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LA TRANSICIN DE CLULAS EPITELIALES A MIOFIBROBLASTOS. MECANISMOS INVOLUCRADOS Y SU POSIBLE RELACIN CON LA FIBROSIS RENAL
Migracin e invasin de las clulas El siguiente paso en el proceso de la EMT es el desplazamiento de las clulas transformadas para penetrar en los compartimentos intersticiales. Para ello es esencial que adquieran la motilidad y la capacidad invasiva que les permita migrar al intersticio peritubular. La reorganizacin del citoesqueleto de la actina y la induccin de la -SMA, le aportan unas caractersticas estructurales que definen la morfologa de las clulas transformadas y que les permite migrar, invadir e incluso adquirir la capacidad de contraerse48. Estas clulas transformadas son ms mviles lo que les permite migrar a travs de la membrana basal degradada44. Adems, los miofibroblastos, desde el punto de vista morfolgico, son clulas intermedias entre los fibroblastos y las clulas del msculo liso49,50. Como fibroblastos, producen componentes de la matriz intersticial tales como colgenos tipo I y III y fibronectina; y como clulas del msculo liso expresan -SMA y tienen la capacidad de contraerse51,52. Esta posibilidad de tener contractilidad implica que la contraccin podra ser otra propiedad que permitiera a las clulas transformadas dirigirse hacia el intersticio3. Este proceso de conversin del epitelio depende de activaciones moleculares que estn bajo el control de la superfamilia de Ras de las pequeas GTPasas53. Las familias Ras y Rho de pequeas GTPasas son activadas por los factores de intercambio de los nucletidos de guanina (Guanine exchange factors, GEFs) y desactivados por las protenas activadoras GTPasas (o Guanine releasing factors, GRFs)54. Las pequeas GTPasas de la superfamilia Rasson la conexin sealizante entre la activacin de los receptores de la superficie celular y el citoesqueleto de actina. Tres de las pequeas GTPasas mejor estudiadas son Rho, Rac y Cdc42. Los cruces entre ellas sugieren que pueden ser activadas independientemente o en serie: Ras o Cdc42 pueden activar a Rac y Rac puede inhibir o activar Rho55. Rho ayuda a reconfigurar las fibras de actina y estimula la contraccin actina-miosina en las clulas; Rac induce el ensamblaje de la actina en las protrusiones de la superficie llamadas lamelopodios y Cdc42 promueve la formacin de extensiones digitales ricas en actina llamadas filopodios y modula la asimetra celular53 (Figura 4). Aparte de las propiedades celulares de contraccin y migracin, la proliferacin y fagocitosis tambin estn bajo el control de las GTPasas56. Las acciones celulares de estas pequeas GTPasas enlazan con las MAP kinasas, alteran la transcripcin de genes y cambian el

fenotipo celular durante la EMT.

EL CITOESQUELETO DE TUBULINA Hallan un nuevo mecanismo de regulacin de migracin de las clulas epiteliales Un aspecto importante en el proceso de la migracin celular es la generacin de un gradiente asimtrico de acetilacin de microtbulos (MT), necesario para el mantenimiento de la polaridad celular.

IDENTIFICAN NUEVO MECANISMO QUE REGULA MIGRACIN DE CLULAS EPITELIALES

19. febrero 2012 | Von universy | Categoria: Entomologa y Nematologa, MEDICINA Y

BIOTECNOLOGIA, MICROBIOLOGIA,ONCOLOGIA, ULTIMAS NOTICIAS

19 febrero 2012. Un estudio, publicado en la revista The EMBO Journal por miembros del Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa y el Instituto de Investigacin Sanitaria La Princesa, proporciona nuevas claves sobre la regulacin del citoesqueleto de tubulina en el control de la migracin celular. La migracin celular es bsica en el desarrollo de todos los organismos. Participa en procesos fisiolgicos fundamentales como la respuesta inmune o la cicatrizacin de heridas. Sin embargo, tambin es una caracterstica de numerosas situaciones patolgicas y resulta clave en la progresin y metstasis tumoral.

La migracin celular se inicia mediante la activacin por mensajeros extracelulares de diversos receptores de membrana pertenecientes tanto a la familia de receptores acoplados a protenas G (GPCRs) como la de receptores tirosina quinasa (RTKs), que promueven cambios profundos y dinmicos en el citoesqueleto celular, lo que permite cambios en la forma y movilidad de las clulas. Un aspecto importante en este proceso es la generacin de un gradiente asimtrico de acetilacin de microtbulos (MTs), necesario para el mantenimiento de la polaridad celular. La acetilacin es una modificacin transitoria de residuos de lisina en las protenas, cuya magnitud depende de la actividad relativa de enzimas denominadas acetilasas y deacetilasas. En este proceso es muy importante la actividad de la deacetilasa de tubulina HDAC6, cuya estimulacin potencia la motilidad y desempea un importante papel en la migracin y progresin tumoral. Estudios previos han demostrado que un modulador de los receptores anteriormente citados, la protena serina/treonina quinasa GRK2, desempeaba un papel clave en la motilidad de las clulas epiteliales. Recientemente, un estudio liderado por los doctores Federico Mayor Menndez, Vanesa Lafarga y Petronila Penela Mrquez miembros del Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) y del Instituto de Investigacin Sanitaria La Princesa, publicado en la revista The EMBO Journal, proporciona nuevas claves sobre la regulacin del citoesqueleto de tubulina en el control de la migracin celular. En este trabajo los autores demuestran que diversas seales quimiotcticas provocan la presencia simultnea y la interaccin de GRK2 y de HDAC6 en el frente de avance de las clulas en locomocin, lo que conduce a aumentar su actividad tubulina-deacetilasa en localizaciones especficas. Este mecanismo de regulacin garantiza la presencia de microtbulos dinmicos e hipo-acetilados en el frente de avance y la actividad protrusiva de las clulas en respuesta a estmulos quimiotcticos. Esta modulacin por GRK2 no slo contribuye a los efectos positivos de HDAC6 en la migracin de clulas epiteliales y fibroblastos, sino tambin a la cintica de la adhesin celular, desvelando un papel funcional novedoso de los microtbulos hiperacetilados durante las primeras fases de extensin de membrana y superficie celular. Estos resultados sugieren la posibilidad de que en determinadas situaciones tumorales en las que HDAC6 participa activamente, la inhibicin de GRK2 podra contribuir a reducir la capacidad de migracin invasiva de clulas tumorales cooperando con diversos inhibidores de HDAC6 que han demostrado eficacia anti-tumoral. Asimismo, este nuevo mecanismo de regulacin abre la posibilidad de que GRK2 pueda alterar tambin otras funciones dependientes de HDAC6 relacionadas con la resistencia a estrs celular y citotoxicidad que contribuiran a la malignidad celular, sealando a GRK2 como una potencial diana terapetica. Referencia bibliogrfica: Lafarga, V., Aymerich, I., Tapia, O., Mayor, F., Jr. & Penela, P. A novel GRK2/HDAC6 interaction modulates cell spreading and motility. EMBO J. (2011) doi:10.1038/emboj.2011.466 FUENTE: UNIVERSIDAD AUTNOMA DE MADRID (UAM)