FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ANEMIA, METABOLISMO DEL HIERRO

DOCENTE: Dr. Pedro Arauco Nava

ASIGNATURA: Seminario de Fisiologa Humana Seccin 07A

INTEGRANTES: Achata Espinoza, Miguel Daz Koo, Cristian Palacios Daz, Rodolfo David Torres Guerrero, Raul Tong Feria, Cristhian

Lambayeque Per 2013

INTRODUCCIN

El hierro es fundamental para una serie de procesos de sntesis y enzimticos. El hierro es un requisito absoluto para la mayora de las formas de vida, incluyendo los seres humanos y la mayora de las especies bacterianas, porque las plantas y los animales todo el uso de hierro, por lo que el hierro se pueden encontrar en una amplia variedad de fuentes de alimentos. El hierro es esencial para la vida debido a su flexibilidad inusual para servir como un donador de electrones y el aceptor. El hierro tambin puede ser potencialmente txico. Su capacidad de donar y de aceptar electrones significa que si el hierro est libre dentro de la clula, puede catalizar la conversin de perxido de hidrgeno en radicales libres. Los radicales libres pueden causar dao a una amplia variedad de estructuras celulares, y en ltima instancia, matar a la clula. Para evitar este tipo de dao, todos los seres vivos que utilizan el hierro unen los tomos de hierro a protenas. Eso permite que las clulas utilicen los beneficios de hierro, y tambin limita su capacidad de hacer dao. La mayor parte del hierro en el cuerpo es parte de la molcula de hemoglobina donde el hierro sirve un papel clave en el transporte de oxgeno. El hierro se recicla y se conserva. El Metabolismo del hierro es el conjunto de reacciones qumicas que mantienen la homeostasis humana de hierro. El control de esta sustancia necesaria pero potencialmente txico es una parte importante de muchos aspectos de la salud humana y la enfermedad. Los hematlogos estn especialmente interesados en el sistema del metabolismo del hierro porque el hierro es esencial para las clulas rojas de la sangre, donde la mayor parte de hierro del cuerpo humano est contenido. La comprensin de este sistema tambin es importante para la comprensin de las enfermedades de sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis y deficiencia de hierro, como la anemia ferropenica

ANEMIA, METABOLISMO DE HIERRO

Transferrina
La transferrina srica (Tf) es una glicoprotena de 78 kD que es secretada principalmente por el hgado, se une a uno o dos tomos de Fe+3. Cada Fe+3 se une a cuatro ligandos de aminocidos de Tf y, adems, une un anin carbonato para estabilizar la unin de hierro, proporcionando dos enlaces de oxgeno. La unin con el carbonato completa las seis posiciones de coordinacin de Fe+3 y por lo tanto estabiliza la unin de Fe+3 a Tf. El Tf enlazado a hierro circula libremente en el suero y en los espacios extravasculares, y sirve como una fuente de hierro para las clulas y los tejidos que son perfundidos por la circulacin sistmica, incluyendo el hgado, corazn, msculo, rin, y mdula sea. La mayora de las clulas modulan la absorcin de hierro mediante la regulacin de la cantidad de receptor de Tf 1 (TfR1) que expresan en la membrana plasmtica. La

expresin del receptor de la transferrina depende de la concentracin de hierro en el citoplasma celular. La mayor concentracin de las molculas de TfR se encuentra en los eritroblastos, que demandan una gran cantidad de hierro para la sntesis de hemoglobina. Despus de que las clulas eritroides han madurado, la parte extracelular de la molcula de TfR se trunca de la superficie celular mediante la escisin de un enlace R100 - L101. El TfR se libera en el torrente sanguneo se compone de 101 a 760 residuos de aminocidos de la TfR celular y se llama receptor de la transferrina soluble (RsTf). La concentracin del receptor soluble de transferrina (RsTf) es proporcional a la cantidad total de receptor de transferrina asociada a las clulas. En la sangre, TfR soluble est completamente unido a Tf y circula como complejo RsTf-Tf. La TfR funciona como un dmero, y cada uno de los monmeros de 90-kD tiene un nico dominio transmembrana. Tras la unin de Tf que lleva hierro, el complejo TfR-Tf se internaliza en un endosoma, donde la acidificacin facilita la liberacin de Fe+3 de Tf y una reductasa reduce Fe+3 a Fe+2, que luego pueden ser exportados al citosol por DMT-1 a finales del compartimento endosomal /lisosomal. Un segundo TfR que se expresa

principalmente por los hepatocitos, TfR2, no est regulada por los niveles de hierro intracelular.

Ferritina
El exceso de hierro intracelular se almacena en la ferritina, una molcula heteropolimrica que tiene una estructura de cscara esfrica y est compuesto de 24 subunidades H y L, que puede almacenar hasta 4500 tomos de hierro como un ncleo mineral dentro de la carcasa. El hierro puede ser liberado de la ferritina cuando las clulas necesitan ms hierro ya sea cuando la ferritina se degrada en el lisosoma o a travs de un poro en la cscara de ferritina. La Apoferritina se une al hierro ferroso libre y lo almacena en el estado frrico. Como ferritina se acumula dentro de las clulas del sistema reticuloendotelial. El hierro de la ferritina se puede extraer para su liberacin por las clulas del sistema RE.

Hemosiderina La hemosiderina es un complejo de hierro depositado que est en el citoplasma de muchas clulas. Lo ms probable es que est formado por los residuos no digeribles de la hemoglobina y su presencia est relacionada con la fagocitosis de eritrocitos. La hemosiderina se detecta con facilidad en el Bazo, donde se fagocitan los eritrocitos envejecidos, pero tambin aparece en los macrfagos alveolares en los pulmones, en especial despus de un periodo infeccioso acompaado de hemorragia leve alveolar. Consiste en agregados micelares de ferritina, cuya funcin es servir de reservorio de hierro. Se detecta mediante la tincin en fresco con Azul de Prusia.

Ciclo del hierro

P50 de oxgeno
El valor P50 define la presin parcial de oxgeno (PO2) en la que la hemoglobina presenta un valor de saturacin de oxgeno del 50%, a 37C, con PCO2 de 40 mmHg y pH de 7,4. As, el valor P50 de un adulto sano oscila entre 26 y 28 mmHg. Su disminucin implica un aumento de la afinidad de la hemoglobina por el O2. Una P50 aumentada indica un descenso en la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. Las P50 de mioglobina y hemoglobina in vivo son aproximadamente 1 y 26 torr respectivamente. En consecuencia, se puede determinar que la mioglobina presenta mayor afinidad por el oxgeno que la hemoglobina. El valor P50 de oxgeno, junto con la saturacin de oxgeno de la hemoglobina y la presin parcial de oxgeno en sangre arterial, permite la caracterizacin del estado de oxigenacin de la sangre arterial y la valoracin de la capacidad de cesin del oxgeno a los tejidos. Por consiguiente, su medicin est indicada en todos aquellos casos en los que se sospeche una alteracin de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno.

Efecto Bohr
El efecto Bohr seala que: El desplazamiento de la curva de disociacin oxgeno-hemoglobina hacia la derecha, en respuesta a los aumentos del CO2 y de los iones de hidrgeno de la sangre, aumenta la liberacin de oxgeno desde la sangre hacia los tejidos El desplazamiento de la curva de disociacin oxgeno-hemoglobina hacia la izquierda, en respuesta a la disminucin del dixido de carbono y de los iones de hidrgeno de la sangre, mejora la oxigenacin de la sangre en los pulmones. As pues, cuando la sangre atraviesa los tejidos, el dixido de carbono difunde desde las clulas tisulares hacia la sangre. Esto aumenta la PCO2 y eleva la concentracin del H2CO3 (cido carbnico) y de los iones hidrgenos. En consecuencia, el pH de sangre se acidifica ligeramente (pH 7,2). La curva de disociacin oxgeno-hemoglobina se desplaza hacia la derecha. Esto deriva en que el oxgeno se disocie de la hemoglobina y se libere en mayores cantidades de oxgeno a los tejidos. Cuando la sangre circula por los capilares pulmonares, el dixido de carbono difunde desde la sangre hacia los alveolos. Esto reduce la PCO2 sangunea y la concentracin de iones hidrgeno. En consecuencia, el pH sanguneo se alcaliniza (pH 7,6). La curva de disociacin oxgeno-hemoglobina se desplaza hacia la izquierda. Esto resulta en el aumento de la cantidad de oxgeno que se une a la hemoglobina a cualquier PO2 alveolar. De esta manera, se da un mayor transporte de oxgeno hacia los tejidos.

Efecto Haldane
Definido como: El enriquecimiento de la sangre venosa en oxigeno favorecer la disociacin de las formas combinadas, bicarbonato y carbohemoglobina, del anhdrido carbnico.

Hb + PO2

HbO2 + H

H + CO3H

CO3H 2

CO2

Este efecto tiene lugar en los capilares de los alvolos pulmonares y explica que la elevada concentracin de O2 que en ellos existe permite que se liberen los H y el CO2 de la hemoglobina de la sangre venosa. El efecto se debe a que la combinacin de oxigeno con la hemoglobina en los pulmones hace que la hemoglobina se convierta en un cido ms fuerte. Esto desplaza el dixido de carbono desde la sangre y hacia los alveolos de dos maneras: a) La hemoglobina, que es mucho ms acida, tiene menor tendencia a combinarse con el CO2 para formar carbaminohemoglobina, desplazando de esta manera de la sangre una gran cantidad CO2 que est presente en forma carbamino. b) La mayor acides de la hemoglobina tambin hace que libere un exceso de iones de hidrogeno, y estos se unen a los iones bicarbonato para formar acido carbonico; este despus se disocia en H2O y CO2, y el CO2 se libera desde la sangre hacia los alvolos y, finalmente hacia el aire. El efecto Haldane aumenta aproximadamente el doble la cantidad de CO2 que se libera desde la sangre en los pulmones y aumenta aproximadamente el doble la captacin de CO2 en los tejidos

Esquema del Metabolismo de la Hemoglobina.

Formacin de Hemoglobina

Catabolismo de hemoglobina

Metabolismo del Hierro

La primera reaccin en la biosntesis del hem toma lugar en la mitocondria e involucra la condensacin de una glicina y un succinilCoA a travs de la enzima con piridoxal fosfato, cido -aminolevulnico sintasa tambin conocido como cido 5-aminolevulnico. Esta reaccin es la reaccin que limita la velocidad de la biosntesis del hem y a su vez es la reaccin ms regulada. Luego de la sntesis mitocondrial, el cido -aminolevulnico sintasa es transportado al citosol donde la ALA dehidratasa (tambin conocida como porfobilingeno sintasa) dimeriza a 2 molculas de ALA para producir un compuesto de anillo de pirrol, porfobilingeno, luego de una condensacin cabeza-cola de cuatro molculas de

porfobilingeno se produce un intermediario lineal tetrapirrol, hidroximetilbilano. El hidroximetilbilano tiene dos destinos principales. El ms importante es regulado por una conversin enzimtica a uroporfiringeno III, el siguiente intermediario en la trayectoria de la produccin del hem. En el citosol, los substitutos de acetato del uroporfiringeno (uroporfiringeno III normal uroporfiringeno I anormal) son todos descarboxilados por la enzima uroporfiringeno decarboxilasa. Los productos de esta reaccin tienen grupos de metil en lugar del acetato y se conocen como coproporfiringenos, siendo el coproporfiringeno III el intermediario ms importante de la sntesis del hem. El coproporfiringeno III es transportado al interior de la mitocondria donde 2 residuos de propionato son descarboxilados, produciendo 2 anillos de pirrol con sustituyentes de vinilo. El producto incoloro es protoporfiringeno IX. En la mitocondria el

protoporfiringeno IX es convertido a protoporfirina IX (la estructura se observa abajo) a travs de la protoporfiringeno IX oxidasa. La reaccin llevada a acabo por la oxidasa requiere oxgeno molecular y resulta en la prdida de 6 protones y 6 electrones, lo cual produce un sistema de anillo completamente conjugado y es responsable del color rojo tan caracterstico de los hemes. La reaccin final en la sntesis del heme tambin toma lugar en la mitocondria e involucra la insercin de un tomo de hierro al sistema de anillo, generando un heme b. Por otro lado, en el medio intracelular del enterocito, el Fe2 puede seguir dos caminos diferentes en dependencia de su unin o no a la ferritina, una protena intracelular de almacenamiento. El Fe2 que se une a la ferritina queda almacenado en la clula y se expulsa en las heces cuando el enterocito se descama, por lo tanto no llega a absorberse por el organismo. El Fe2 que no se une a la ferritina es oxidado a Fe 3 por una protena de la membrana basolateral, la hefaestina. Este Fe3 es expulsado al lquido intersticial por la protena de transporte ferroportina y all es ligado por la transferrina. Un importante sumidero de hierro dentro de la clula es la mitocondria, este orgnulo es el sitio de sntesis del grupo hemo y es el principal sitio de sntesis de hierro-azufre, por lo que la homeostasis del hierro de la mitocondria est ntimamente relacionado con la homeostasis del hierro de la clula entera.

Tipos de hemoglobinas
En el organismo encontramos a los distintos tipos de hemoglobinas, entre las mas importantes tenemos a la Hemoglobina A o hemoglobina del adulto, compuesta por dos globinas alfa y dos globinas beta. Tambin podemos encontrar la hemoglobina A2 que compone el 2.5% de la hemoglobina del recin nacido. Por otro lado tenemos la hemoglobina F o fetal compuesta de dos globinas alfa y dos globinas gamma. De forma circunstancial, pero no patolgica, podemos encontrar a la hemoglobina asociada, ya sea el caso de la oxihemoglobina que es la unin de la hemoglobina con una molecula de 02, la metahemoglobina o tambin conocida como hemoglobina saturada Fe3, la carbaminohemoglobina que es una hemoglobina unida a un Co2,

carboxihemoglobina o hemoglobina unida a un Co y por ultimo una hemoglobina glucosada o unida a una glucosa. Patolgicamente, la hemoglobina S, es una tipo de hemoglobina presente en la anemia de clulas falciformes y es el cambio del cido glutmico por valina, hablando molecularmente.

CONCLUSIONES

La transferrina se une al hierro y sirve como transportador de esta en el suero. El exceso de hierro se une a la ferritina. Esta acta como una reserva de hierro. El P50 seala la presin parcial de oxgeno en el que la hemoglobina presenta un valor de saturacin de oxgeno del 50%. Un aumento o disminucin de este valor implica la disminucin o aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno.

El efecto Bohr explica el desplazamiento de la curva de disociacin oxgenohemoglobina hacia la derecha o izquierda en respuesta a las variaciones del pH en la sangre por cambios en la concentracin de CO2 y de los iones de hidrgeno.

El efecto Haldane es la prdida de la capacidad buffer de la hemoglobina cuando esta oxigenada lleva a una reduccin de la formacin de compuesto carbamnicos. A medida que la Hb se disocia del O2, se combina con ms facilidad con el CO2.

En el organismo encontramos a los distintos tipos de hemoglobinas, entre las mas importantes tenemos a la Hemoglobina A o hemoglobina del adulto, compuesta por dos globinas alfa y dos globinas beta. Tambin podemos encontrar la hemoglobina A2 que compone el 2.5% de la hemoglobina del recin nacido.

Patolgicamente, la hemoglobina S, es una tipo de hemoglobina presente en la anemia de clulas falciformes y es el cambio del cido glutmico por valina, hablando molecularmente.

La primera reaccin en la biosntesis del hem toma lugar en la mitocondria e involucra la condensacin de una glicina y un succinilCoA a travs de la enzima con piridoxal fosfato, cido -aminolevulnico sintasa tambin conocido como cido 5-aminolevulnico. Esta reaccin es la reaccin que limita la velocidad de la biosntesis del hem y a su vez es la reaccin ms regulada

FUENTES DE REFERENCIA

Fuentes bibliogrficas

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