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Lezione del 16/01/2013, Codacci: TRIALS CLINICI Se noi vogliamo che la medicina sia una scienza dobbiamo rispettare

certe regole. Tutta la nostra attivit di medici consiste nellapplicare determinate misure nei confronti dei pazienti, nella maggior parte dei casi si tratta di prescrivere dei farmaci, di prescrivere degli accertamenti o anche di non prescriverli, di saper dire al paziente se una cosa effettivamente utile oppure no. Questo la base di quella che oggi viene definita come Evidence Based Medicine e cio quello che in italiano si dovrebbe dire una medicina basata sui fatti concreti, delle cose dimostrabili. Allora ci sono tantissime cose che non sono dimostrabili, ma noi sappiamo benissimo che sono vere (alcune persone credono ai cartomanti, altre, invece, si mettono a ridere, quindi vedete che ci sono cose vere che non possono essere dimostrabili). Allora, che cosa vuol dire dimostrare? A me piace partire dalle definizioni delle parole, dal dizionario Gazzanti provare o con dei ragionamenti o con dei dati di fatto o con degli esperimenti la verit o di salvezza di qualcosa. Considerando che noi non siamo in una facolt di filosofia, ci accontentiamo del significato di verit e di salvezza senza andare a sfruculiare troppo la metafisica perch altrimenti non finiamo pi. Comunque, il concetto qual ? Che io per dimostrare che vero qualcosa ho bisogno di dati di fatto o di esperimenti. E quindi, la domanda successiva : che cos un esperimento? Perch, vedete, se io dico delle cose che non sono dimostrate, cio il fatto che non siano dimostrate non vuol dire che falso, ma molto spesso in realt si tratta di un mucchio di balle. Allora, un esperimento nel linguaggio scientifico losservazione di un fenomeno naturale o di una situazione creata artificialmente allo scopo di verificare unipotesi. Fate caso che si parla di una situazione creata artificialmente, questa una cosa che ci riguarda molto da vicino perch gli esperimenti in medicina si chiamano studi clinici. Uno studio clinico, quasi per definizione, una condizione artificiale cio, nella maggior parte dei casi, uno studio clinico non riflette pienamente la realt clinica perch se io voglio verificare unipotesi ho bisogno di ridurre al minimo gli elementi che mi possono confondere. Quindi, per esempio, se io voglio verificare se un determinato antibiotico funziona cosa faccio? Prendo cento pz che abbiano delle caratteristiche simili e che abbiano lo stesso tipo di infezione, ma questo vuol dire che i pz che hanno troppi problemi io li escludo. Cio se io sto studiando un antibiotico non vado ad arruolare nel mio studio un pz che ha avuto un infarto la settimana scorsa perch se poi quello muore io non riesco pi a capire niente, la stessa cosa con qualsiasi altra patologia. Questo vuol dire che io non sto utilizzando quel farmaco nella popolazione generale, ma ho selezionato alcuni pz. Ci non vuol dire che questi risultati siano falsi, ma potrebbe voler dire che questi risultati si applicano solo ad un certo tipo di pz. Quando, poi, io utilizzo questo farmaco in quella che viene definita la vita di tutti i giorni magari i risultati potrebbero essere molto peggiori e vedremo in che senso possono succedere queste cose. Noi ci fidiamo di Dio ma tutti gli altri ci devono portare delle prove, una cosa fondamentale, e noi con la nostra testa razionale pensiamo di applicare questa regola praticamente sempre, invece, molto spesso noi le prove le trascuriamo completamente. Allora, che cos uno studio clinico? difficile definirlo, molto pi facile dire che cosa non , perch nella mentalit comune uno studio clinico una cosa orrenda. Cio luomo comune pensa che lo studio clinico sia qualcosa che serve a far divertire i medici o ancora peggio le case farmaceutiche, per cui il concetto io soffro come una bestia perch ho avuto un incidente e invece di darmi un antidolorifico stanno li a contare per quanto tempo strillo .. , non esattamente cos per fortuna. Ma la gente ha paura degli esperimenti. Quando voi proponete ad un pz di essere arruolato in uno studio clinico il primo atteggiamento quello di dire no, quello di sospetto purtroppo. E questa una cosa importantissima, perch come vi ho detto prima tutto quello che noi facciamo deve essere basato su delle prove e queste prove in medicina si possono ottenere solo con gli studi clinici. Quindi, se noi non facciamo gli studi clinici oggi non avremo dati su cui basare la nostra attivit medica domani. Allora a che cosa ci serve? Ci serve ad avere la prova, la dimostrazione che quellatto medico che facciamo utile. Io sono un oncologo e quindi per abitudine tendo a scivolare

nellapplicazione di questi concetti ai farmaci antitumorali, ma questo concetto si applica a qualsiasi cosa, non solo a tutti i farmaci ma: a tutti gli atti medici, a tutti gli atti chirurgici e anche agli screening, alle vaccinazioni, a qualsiasi cosa perch praticamente non c un atto medico che non abbia delle potenziali conseguenze purtroppo anche negative per i nostri pz. Allora noi ci disperiamo perch ormai qualsiasi cosa dobbiamo fare noi dobbiamo chiedere un consenso informato. Io capisco che se voglio fare un intervento chirurgico nuovo su un pz io devo far firmare un consenso informato, ma mi riesce difficile capire perch se io voglio, che ne so, fare una visita dermatologica al pz io devo chiedere il consenso informato. La visita dermatologica per definizione la cosa pi superficiale che c. Comunque qualunque atto pu avere delle conseguenze e quindi colui che subisce latto, il pz, deve essere consenziente. Gli studi normalmente sono degli studi di superiorit, cio io voglio dimostrare che col farmaco nuovo si guarisce meglio. Ci sono dei casi in cui pu essere utile dimostrare unequivalenza, quando, per esempio, voglio dimostrare che il farmaco A che si da per bocca equivalente al farmaco B che si da endovena e ovviamente prendere una compressa per bocca pi comodo che fare unendovena. Allora questi studi di equivalenza possono avere un loro valore. Purtroppo molto spesso gli studi di equivalenza, in realt si traducono in studi di non inferiorit per questioni statistiche. Intanto per uno statistico lequivalenza non esiste, cio io per dimostrare che il farmaco A e il farmaco B funzionano allo stesso modo, cio sono uguali, dovrei arruolare un miliardo di persone in ogni caso. Di fatto non si pu fare, molto pi semplice dire va b, non mi frega niente se sono uguali, a me basta che il farmaco A funzioni almeno quanto il 95% del farmaco B, quindi sostanzialmente che siano uguali. Per questo si pu fare con un numero ragionevole di pz, se io volessi veramente sapere lequivalenza non finirei mai. La maggior parte di questo tipo di studi sono dovuti al fatto che la ditta farmaceutica A sviluppa un farmaco, la ditta farmaceutica B ne sviluppa uno praticamente uguale, che cosa fa? Il farmaco A stato registrato, faccio uno studio per dimostrare che il farmaco B funziona come il farmaco A, in modo che io poi posso vendere anche quel farmaco. E chiaro che questo studio non serve a niente, serve solo alla ditta che produce il farmaco B. Perch chiunque altro dice ma scusa, se il farmaco B uguale al farmaco A, io uso il farmaco A. Ma se il farmaco B costa la met io lo uso. Bene, questo non succede quasi mai! Il costo uguale al farmaco A, c una differenza di 3cent di euro! E questo il problema dei farmaci cosiddetti generici, i farmaci bioequivalenti. Ecco, questo per esempio uno studio di non inferiorit sensato, perch in questo caso veniva confrontato i pz affetti da cancro del colon-retto metastatico, questo farmaco la capecitabina che un farmaco che si da per via orale contro la terapia standard endovenosa che si usava un tempo, vedete che i due trattamenti sono identici. Quindi invece di fare delle iniezioni usiamo il farmaco per via orale. Purtroppo le cose non sono cos semplici per alcuni aspetti: primo non si sa perch ma in oncologia i farmaci orali costano dieci volte i farmaci endovena, ma anche pi di dieci volte; secondo perch questo fa lavorare. Comunque, questo per dirvi che in alcuni casi gli studi di non inferiorit sono giusti, utili. Vi dicevo: noi siamo prigionieri degli statistici, cio abbiamo consegnato la medicina agli statistici. Comunque sono delle entit fantomatiche che analizzano i numeri tirando fuori dei risultati a cui noi ci dobbiamo inchinare. Cio ormai se una cosa non statisticamente significativa non conta niente. O soprattutto falsa o sbagliata. Quindi questa una cavolata, ma purtroppo ormai landazzo cos. Come dice il buon Charlie Brown: gli statistici non mentono, ma certo spesso parlano troppo. Perch gli statistici sono sostanzialmente dei matematici, cio loro analizzano i numeri. Quando loro analizzano i numeri 1 e 2 non gli importa niente di cosa significhino 1 e 2, loro analizzano questi due numeri! Se io ho un studio clinico in cui un braccio ha una sopravvivenza mediana di 1 e laltro braccio ha una sopravvivenza mediana di 2 lo statistico far la sua analisi e mi dir se questa differenza statisticamente significativa o no. Ma se quel 1 vuol dire un anno versus 2 anni o se quel 1 vuol dire un giorno vs due giorni allo statistico non gliene

importa niente. Come diceva Woody Allen a che serve campare un giorno in pi? Poi quel giorno piove o la fidanzata ti lascia.. . Allora provate a fare questo test se cavete un computer con Excel, voi mettete dentro 1 e 1,1. La domanda : questa differenza statisticamente significativa? Di nuovo, questa domanda non ha senso. Se sulla Terra gli esseri umani hanno due occhi e nel pianeta Zigul hanno tre occhi inutile chiedere allo statistico se questa differenza statisticamente significativa, perch 2 e 3 sono due numeri diversi, non ha senso paragonarli. Qui la media 1, qui la media 1,1 non ha senso fare un test statistico. Infatti, se voi dite al computer fai in t-test la risposta questa: il computer dice parolacce. Se io invece di 1 metto 1,00001, allora qui il mio computer contentissimo e guardate che p mi da 7,4*10^(-18), che vuol dire che prima di 7 ci sono 17 zeri. Una p cos piccola la gioia di qualsiasi statista. Ma guardate che la differenza microscopica! Allora se io mettevo 1, il computer mi diceva che non potevo fare il test statistico, se metto un numero vicinissimo ad 1 allora il computer contento perch comunque sia per lui la media di questa colonna non pi 1 ma 1,..vattela a pesca e quindi lui pu fare un conto, cio c una varianza. Come dire guarda che sulla Terra con 5 miliardi di abitanti che hanno 2 occhi ce n 1 che nato con 3 occhi, e sul pianeta Zigul su 350000 abitanti con 3 occhi ne nato 1 con 2 occhi. Allora nel momento in cui c una varianza ha senso fare un confronto statistico. Voi vi direte perch questo sta qui a rompere con queste sottigliezze che tanto non hanno rilevanza da un punto di vista clinico? perch purtroppo la rilevanza ce lhanno! Cio noi ci troviamo con situazioni di questo genere! Allora, queste sono due curve di sopravvivenza libera da progressione di pz con ca. colon-retto metastatico: un gruppo trattato con terapia di supporto, un altro gruppo trattato con questo farmaco che il Tapinucuman(?). Voi vedete che la curva blu leggermente diversa dalla curva arancione. A occhio sono uguali! Ma lo statistico, invece, fa il suo test e dice no, guarda! Guarda che bella p! una p microscopica!! queste due curve sono diverse! . Forse ci avete gi fatto caso, lasse delle x in settimane. La differenza fra queste due curve alla mediana una differenza di 0,7 settimane, 4 giorni! Allora lo sperimentatore fa questo studio, lo pubblica e dice questo farmaco non serve a niente! NO! Questo lavoro stato pubblicato con risultato positivo: questo farmaco migliora la sopravvivenza libera da progressione di questi pz, perch la differenza statisticamente significativa. Questo farmaco io lo metto in vendita a 3000 euro al mese per ogni pz e gli oncologi lo prescrivono. La mia risposta a pz che mi chiedono questo farmaco perch lo hanno letto su internet : io non glielo prescrivo perch questo farmaco non da alcun vero vantaggio sulla sopravvivenza, se lei lo vuole fare vada ad unaltra oncologia e lo faranno sicuramente, saranno ben contenti. Questo lesempio peggiore che io abbia trovato fino ad oggi in oncologia. Ma per farvi capire come la statistica sia diabolica. Questo il forest plot, lanalisi per sottogruppi. Vedete che in tutti i sottogruppi lanalisi a favore del Tapinucuman(?), cio quella differenza statistica confermata in tutti i sottogruppi che sono stati esaminati. Per farvi vedere una situazione analoga, allora tanto per cominciare questa una sopravvivenza globale dei pz con ca. del pancreas, curva arancione la Gemcitabina da sola, curva blu la Gemcitabina con laggiunta dellErlotinib. La sopravvivenza mediana in un caso 5,91 mesi, nellaltro 6,24 mesi. Cio c una differenza di 0,33 mesi = 10 giorni. Per lo statistico mi dice che la p, risicata, inferiore a 0.05 c, quindi questo risultato vero. Ma di cosa stiamo parlando?!?! 10 giorni di vita in pi con le tossicit e i costi che ha questa terapia! E questa lanalisi per sottogruppi, qui vedete che questa differenza esiste per i pz al di sotto dei 65 anni, poi si perde. Cio nello studio di prima era confermato in tutti i sottogruppi, qui una cosa pi plausibile perch in alcuni gruppi s, in altri no. Comunque sia questo farmaco registrato per il trattamento del ca. del pancreas in associazione con Gemcitabina sulla base di questi risultati. Allora io assolutamente non sono contrario alle case farmaceutiche, di questo farmaco che lErlotinib noi poi ne riparleremo perch

nel tumore del polmone in determinati tipi di pz funziona benissimo, ma bisogna selezionare i pz in cui funziona. Adesso vi faccio vedere un esempio opposto. Questo uno studio sulla terapia preoperatoria del ca. della vescica, uno studio pubblicato tanti anni fa, quasi 10 anni adesso. Queste sono le curve di sopravvivenza, vedete che le curve sono nettamente distinte una dallaltra ma la p superiore a 0,05. Quindi queste due curve per lo statistico sono uguali e questo studio stato pubblicato come negativo. Cio abbiamo consegnato la medicina agli statistici, secondo me a questo era meglio andare dagli astrologi. Allora quand che uno studio accettabile, etico? Quando ha degli obiettivi rilevanti, cio io ho un farmaco che nuovo, se poi facciamo in tempo parliamo anche di come nasce un nuovo farmaco antitumorale, e voglio vedere se questo trattamento effettivamente funziona meglio di quello standard. La rilevanza di uno studio si basa sulle sue caratteristiche. Qui lideale uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, o, quando non si pu fare il doppio cieco, il non cieco. E chiaro che quando io confronto una terapia orale con quella endovenosa in oncologia non posso fare lo studio in cieco perch io dovrei prendere i pz del gruppo A, dare in compresse il farmaco e mettere endovena la soluzione fisiologica e poi prendere i pz del gruppo B, dare le compresse di placebo e fare la flebo di farmaco. Questo con lattivit tumorale non accettabile, ma se io studiassi ad es. leffetto antidolorifico allora dovrei fare questo. Cio luso del controllo col placebo indispensabile in tutti quei casi in cui laspetto psicologico del pz pu avere un ruolo importante. Leffetto della psiche sul pz che ha il cancro abbastanza limitato, ma leffetto della psiche sulla percezione del dolore ha un effetto molto importante, quindi se io studio un trattamento contro il cancro me ne frego del placebo, se io studio leffetto di un antidolorifico o di un antidepressivo, quello che sia, ho bisogno di un controllo col placebo. Al secondo posto ci sono degli studi non randomizzati e al terzo posto, in ordine di importanza decrescente, ci sono le serie di casi consecutivi e non consecutivi. Cosa vuol dire questo? Che io normalmente per dimostrare che un trattamento A funziona meglio del trattamento B devo fare uno studio randomizzato controllato. Ma ci sono delle situazioni in cui questo non possibile, per es. i casi rari. Ci sono delle malattie in cui ogni anno in Italia ci sono ad es. 15 casi, come faccio a fare uno studio randomizzato?! Ti metti insieme agli altri paesi! S, ma metti insieme 400 pz.. a meno che io non abbia un trattamento veramente efficace, la differenza sar sempre molto difficile da raggiungere. Quindi in alcuni casi pu essere sufficiente uno studio osservazionale, uno studio non randomizzato cio: ho preso i pz che avevano la malattia X li ho trattati cos e sono andati bene. Salvo casi quali malattie rare questo un concetto che non viene accettato dagli organismi regolatori. Vi hanno parlato della leucemia mieloide cronica? Allora i marchi funzionano in una maniera spettacolare, talmente spettacolare che quando hanno dovuto fare lo studio randomizzato l FBA ha detto: questo un farmaco per una patologia frequente, mi fate lo studio randomizzato. Allora la risposta stata: ma contro che ti randomizziamo? Questo farmaco funziona almeno il doppio della terapia standard e tu vai da una persona a dirgli vuoi essere inserito in uno studio randomizzato con la possibilit al 50% di essere trattato con un farmaco che funziona la met? quello ti risponde no!. E allora si sono inventati uno studio randomizzato in cui in un braccio hanno messo dose standard e in un altro facevano la dose doppia. Cio lhanno fatto solo formalmente per far vedere che serviva lo studio randomizzato altrimenti l FBA non era contenta. Ma sulla base di quei dati potevano tranquillamente fregarsene, chiaro se io ho una patologia rara l FBA mi dice guarda lo studio ha 30 pz, per questa patologia ci sono 300 casi lanno, allora va bene. Cosa vuol dire che uno studio randomizzato? Vuol dire che il fatto di mettere il pz nel braccio a o nel braccio b viene fatto a caso. Questo non vuol dire che la terapia viene data a caso come succede spesso

negli studi medici! Perch deve essere randomizzato? Perch io non posso fare uno studio in cui io dico questo pz fa il trattamento a e questaltro pz fa il trattamento b? non c un motivo scientifico rigoroso, io potrei tranquillamente fare uno studio di questo genere, ma ho il rischio di avere dei bias, cio dei condizionamenti, che in alcuni casi potrebbero essere ininfluenti, in altri, invece, potrebbero essere determinanti. Allora immaginate che io voglia confrontare lantibiotico a con lantibiotico b. Tutti e due sono delle compresse, sostanzialmente sai che dico? Ai pz che vedr il luned gli do lantibiotico a e a quelli che vedr marted lantibiotico b e cos via. Potrebbe funzionare tranquillamente. Ma immaginate invece uno studio sulla terapia standard confrontata con una terapia molto aggressiva. Che cosa succede? Succede che, magari inconsciamente, io se vedo una signora di 65 anni, un po magrolina, mal messa etc cercher di darle la terapia standard, quando mi trovo davanti un pezzo di marcantonio grande e grosso lo metto nel braccio con la terapia aggressiva. Cosa succede alla fine? Che io avr pi pz in buone condizioni generali nella terapia aggressiva, quindi potrebbe essere che la terapia aggressiva risulti pi efficace perch ho adottato una selezione dei pz. Allora uno dice va b allora facciamo che i pz che vedo luned li metto qua e quelli che vedo il marted li metto l . Allora io cosa faccio? Vedo la signora e so che oggi il giorno di terapia aggressiva, allora che dico? signora manca lemocromo, torni domani. Allora uno dice prendo un mazzo di carte lo metto nel cassetto, se esce pari braccio a se esce dispari braccio b. Formalmente perfetto. Vedo la signora magrolina e mi rendo conto che i primi tre sono tutti andati nel braccio standard, per cui probabile che adesso il prossimo vada nel braccio aggressivo, allora manca lemocromo, torni domani. Capito? Cio la randomizzazione serve ad evitare quei bias inconsci, che ci sono quando due trattamenti sono molto diversi dal punto di vista della tossicit e dellimpegno per il pz. Allora che cosa si fa? Si fa in modo che la randomizzazione non la fa lo sperimentatore, non la fa neanche il suo collega nella stanza accanto, ma viene fatta allo scuro, in modo che io non posso sapere, perch quelli randomizzano per tutti i centri nel mondo. E vero che p.e. tutti i miei tre pz sono andati nel braccio standard, ma nel frattempo magari dalla Francia hanno inserito otto pz e quindi per me impossibile prevedere dove andr il prossimo pz. Questo il concetto di randomizzazione. Questa la cosa pi seria. Poi, che il randomizzatore sia al Regina Elena, o a Napoli, o al Circolo Polare Artico il concetto lo stesso. La cosa importante che non mi sia possibile n sapere n prevedere dove cadr il prossimo pz. In doppio cieco, questa una cosa che serve quando io sto valutando un elemento che potrebbe essere condizionato o dallaspetto psicologico (dolore) oppure dal tempismo dellanalisi. P.e. ci sono dei pz che fanno il farmaco a e dei pz che fanno il farmaco b, devono fare lecografia di controllo ogni tre mesi. Io per ho il pz che fa il farmaco b che per non mi sembra che stia tanto bene, allora io posso decidere se fargli oggi lecografia o aspettare i tre mesi. Quando io faccio leco, dimostro la progressione della malattia e quindi dico questo pz progredito, se, invece, io aspetto a fare leco questo pz ufficialmente sar progredito fra tre mesi. Mi sono spiegato? Allora se io propendo per un farmaco piuttosto che per laltro posso, consciamente o inconsciamente, modificare il termine. Cio avete visto per? Basta una settimana ed io un farmaco dico che funziona o che non funziona. Allora, quando possibile, in questi casi, meglio che non solo il pz non sa cosa sta prendendo, ma neanche il medico curante deve sapere il farmaco che sta facendo. Controllato, cosa vuol dire? Vuol dire che in ogni studio ci deve essere il braccio di controllo. Cio se io voglio confrontare il trattamento standard che il farmaco a, io sono la ditta x, ho il farmaco b, faccio uno studio in cui controllo il farmaco b con il farmaco a. La ditta y fa il farmaco c, fa lo studio e confronta il farmaco c con il farmaco a. Cio, salvo condizioni molto particolari, non accettabile dire la ditta x sta facendo il confronto a vs b, io ditta y faccio uno studio solo sul farmaco c, tanto come funziona il farmaco a lo prendiamo dallaltro studio. Perch ogni studio deve avere il suo braccio di controllo, perch i tempi di

arruolamento, et e gestione del pz potrebbero essere diversi. Confrontare tra loro due studi sempre qualcosa di abbastanza discutibile. Multicentrico. E un elemento per molti aspetti positivo, e cio ci sono dei centri particolarmente specializzati per determinati trattamenti, p.e. il centro Mandelli di Via Benevento per il trattamento delle leucemie uno dei centri migliori del mondo. Se loro mettono a punto un trattamento che funziona benissimo, questo non vuol dire che allospedale di Zeppoleti quel trattamento avr gli stessi risultati. Perch? Perch qui sono bravi e sanno gestire le tossicit, invece a Zeppoleti sono un pochino pi rozzi e muoiono i pz. Cio non detto che tutti i centri abbiano le stesse competenze. Poi per questo pu benissimo voler dire che il centro specializzato dica guardate che noi abbiamo questi risultati con questo trattamento che molto aggressivo, quindi se voi non siete attrezzati per fare questo trattamento mandateci i pz. Purtroppo molto spesso, oggi, il concetto di multicentrico assume un valore negativo perch in oncologia abbiamo degli studi enormi con 3000 pz per braccio che vengono condotti a livello mondiale, per cui tutto il mondo occidentale mette dentro pz in modo da poter raggiungere questo numero in tempi accettabili. E questo da una parte positivo, ma dallaltra parte che cosa succede? Che ogni centro mette dentro 5-10 pz quindi i singoli ricercatori non potranno mai avere unidea precisa se il trattamento a funziona meglio del trattamento b. Quando esce il lavoro complessivo dir ah, hai visto? Il trattamento a andava meglio del trattamento b. La dispersione dei pazienti serve ad evitare un controllo come dire di buon senso, cio un piccolo numero di pz non mi pu far predire il preciso andamento che avr lo studio su vasta scala. Domanda: ha un ruolo il non trattamento in questi studi? Il non trattamento ha sempre un ruolo quando non c una terapia standard. Qual la terapia standard per il raffreddore? Niente! Allora, se io ditta x dico che il mio farmaco funziona per il raffreddore faccio uno studio di confronto tra il mio farmaco vs niente, vs t caldo, vs latte e cognac, cose del genere. Il problema opposto esiste, cio una malattia come p.e. lherpes zoster che ha una terapia standard con non mi ricordo mai come si chiama il farmaco che relativamente recente con lo Zovirax ad alte dosi. Allora, tu immagina che la ditta a ha appena dimostrato che il suo trattamento funziona per lo Zoster, io ditta b ho un altro farmaco che penso che funzioni, faccio uno studio in cui io ho confrontato il mio farmaco per il trattamento dello Zoster contro niente. Dice Perch? Eh, perch prima non si usava niente! si, ma adesso c il farmaco di quellaltra ditta devi confrontarlo con quello no, va b ma noi quando abbiamo cominciato ancora i risultati non erano accettati e lo abbiamo fatto contro niente, quindi cos come il farmaco della ditta a funziona per il trattamento anche il mio funziona! si, ma a me interesserebbe sapere se funziona meglio o peggio del farmaco a, tanto ormai il farmaco a lo hanno registrato no, va b tanto poi quello studio lo facciamo, non ti preoccupare, intanto registramelo capito? Ma assolutamente fondamentale! Se non c la terapia standard, non c! Domanda: e per lelaborazione del dato statistico? Ma hai visto lo studio di prima?! Lo studio di controllo era la terapia di supporto! E chiaro che tu fai tutto quello di cui il pz ha bisogno tranne che quello che tu ritieni sia il farmaco attivo. Questo si fa relativamente spesso. Uno studio viene progettato con determinati obiettivi. Questo ovviamente applicato alloncologia, lobiettivo fondamentale quello di prolungare la sopravvivenza, e questo vi porta alla sopravvivenza globale o per lo meno specifica della malattia. Nella maggior parte dei casi, specie in oncologia, questi due aspetti sono equivalenti. Ma non sempre cos, perch p.e. io potrei avere per il tumore della prostata metastatico un farmaco che mi riduce la mortalit per ca. della prostata perch i miei pz muoiono dinfarto. Allora io dico guarda, la mortalit per il ca. della prostata si ridotta del 5%! poi vado a vedere la

sopravvivenza nei due bracci ed la stessa! eh beh! perch c il 5% di infarti in pi! allora, non mi sembra un grosso risultato. Bisogna stare attenti a queste cose. Cera uno studio sul melanoma in cui i pz arruolati nello studio trattati con linterferone sembravano andare meglio, ma avevano pi incidenti stradali. Allora uno dice ma che centrano gli incidenti stradali con il melanoma? purtroppo linterferone pu dare depressione e questi incidenti stradali, in realt, erano dei suicidi mascherati. Quindi bisogna sempre stare attenti, bisogna sempre guardare la sopravvivenza globale che nella maggioranza dei casi corrisponde alla sopravvivenza specifica di malattia, ma non sempre. Al terzo posto c qualcosa di fondamentale ed la qualit della vita. Cio il nostro obiettivo o far vivere i nostri pz di pi o meglio, possibilmente le due cose insieme. Il problema che mentre misurare la sopravvivenza globale facile, la data di morte certa, gi misurare la sopravvivenza libera da progressione diventa un pochino pi arbitrario, perch io posso avere lecografo rotto e anzich fare lecografia oggi la faccio tra due settimane, ma misurare la qualit della vita una cosa da pazzi, cio o tirano fuori dei questionari da cinquanta domande che uno gi quando arriva alla settima comincia a crocicchia a caso, oppure bisogna fare dei questionari molto brevi con dieci domande che sostanzialmente sono come ti senti oggi? Come te butta? Che te pare? .. cio sono rozzi per ti danno delle delucidazioni. Perch il problema della qualit della vita questo: misurarla. Ovviamente quando io rappresento il mio lavoro per la pubblicazione non posso scrivere col trattamento a i pz si sentivano meglio perch la sensazione poi difficile da pubblicare, c bisogno di dire sul questionario validato avevano uno score in aumento rispetto a quegli altri. Questi ultimi elementi che sono la sopravvivenza libera da malattia nella terapia adiuvante o la sopravvivenza libera da progressione per i tumori avanzati o le risposte obiettive dei tumori sono degli elementi indiretti e sono allultimo posto in questa graduatoria. Tanto vero che oggi quasi sempre i farmaci che vengono registrati in oncologia vengono registrati sulla base di questi due parametri. Ci sono gli endpoints principali e gli endpoints secondari. Cio io voglio vedere se il mio farmaco prolunga la sopravvivenza globale dei pz, oppure mi accontento di dimostrare che il mio farmaco prolunga la sopravvivenza libera da progressione. Perch faccio una cosa piuttosto che laltra? Perch io sono la ditta, vado dall FBA e dico cosa devo fare per registrare e vendere il mio farmaco? e la risposta devi dimostrare che funziona, in che senso? devi dimostrare il prolungamento della sopravvivenza globale, ma scusa laltro farmaco lavete registrato e provocava solo la sopravvivenza libera da progressione va b allora dimostra la sopravvivenza libera da progressione bene perch ovviamente lo studio molto pi rapido! La progressione in oncologia in genere si ha nel giro di sei mesi - un anno, la sopravvivenza globale magari devo aspettare due -tre anni. E allora come obiettivo primario io metto quello che ha un tempo pi rapido. Dopo che ho fatto il mio studio arruolando un certo numero di pz, analizzo i dati su tutta la popolazione e dico questo farmaco funziona, o funziona sulla met della popolazione. Dopo di che posso andare a vedere nei vari sottogruppi se il farmaco funziona in maniera particolarmente buona o particolarmente cattiva. Nelle analisi dei sottogruppi gli statistici ci fanno sempre male. Perch lunica che ha validit la valutazione su tutta la popolazione per quanto riguarda lobiettivo primario dello studio. E questo giusto, per andando a vedere i sottogruppi si hanno molte volte delle validazioni molto utili che possono poi essere confermate in uno studio successivo. Perch gli statistici non amano le analisi per sottogruppi? Perch la statistica la scienza che studia la casualit. Allora il caso ha una certa probabilit di accadere in una determinata circostanza ma se io ripeto questa prova un numero x di volte, prima o poi quello che io voglio uscir. Cosa vuol dire? Prendo la moneta la lancio per aria e dico deve uscire T, la lancio, esce C,

dico adesso deve uscire T, la lancio, esce C, due.. tre.. chiaro che dopo che lho lanciata diecimila volte, uscita per novemilanovecentonovantanove volte C e poi T, prima o poi dovr uscire. Quindi se io faccio un numero adeguato di tentativi, prima o poi, ci azzecco. E come le risposte degli studenti agli esami, cominciano ad arrampicarsi sugli specchi, a brancolare nel buio, a buttar dentro tutto quello che gli passa per la testa, prima o poi ci azzeccheranno, nel frattempo sono passati tre giorni. Cosa vuol dire questo? Che io posso o ripetere lesperimento cento volte p.e. io voglio dimostrare che il mio farmaco a funziona meglio del farmaco b, allora io posso o fare cento studi e prima o poi uno di questi studi mi verr fuori lo studio che da i risultati che voglio io e lo pubblico subito. Ma la stessa cosa , piuttosto che ripetere lo stesso studio cento volte, fare uno studio su mille pz ed esaminare a gruppetti di dieci pz per volta, cio fare cento analisi. Ma attenzione ai sottogruppi. Non si possono dividere i pz per cognome o per segno zodiacale! E comunque stare attenti non significa rifiutare a priori. (il professore dice uffa mah!) Vediamo come si disegna uno studio a grandi linee. Di nuovo io sono la ditta x produco il mio farmaco, voglio vedere se funziona. Scelgo il mio trattamento di controllo e deve essere quello standard, come dicevamo prima potrebbe non essere niente perch io ho il primo farmaco per il trattamento del raffreddore, oppure come ho visto qualche giorno fa ho il primo farmaco per il trattamento della sclerosi tuberosa. Io devo dimostrare che il mio farmaco funziona meglio, quindi nel braccio controllo tra le terapie standard metter quella che funziona meno bene, perch cos pi probabile che il farmaco funzioni meglio. Devo scegliere la popolazione da studiare, quindi, devo eliminare gli elementi confondenti per cui metter ad esempio dei limiti di et, non prendo il pz di novantasette anni, anche se oggi in molti studi si tende a dire che se il pz sta bene non ci sono limiti di et, ma diciamo che uno normalmente mette un limite a sessantacinque-settanta anni. I pz che entrano nel mio studio non devono avere altre patologie gravi perch se a me muoiono dinfarto diventa difficile poi valutare i risultati del mio trattamento. Tanto vero che io sto selezionando i miei pz, infatti, uno studio clinico una condizione artificiale. Bisogna vedere cosa succede quando poi lo applichi alla clinica. Bisogna stare attenti ai criteri di selezione dei pz, alcuni possono essere giustificati p.e. io non posso avere un pz cardiopatico grave, per p.e. in molti studi di oncologia i pz con metastasi cerebrali non sono arruolati e allora se io ho un pz con metastasi cerebrali questi risultati che valore hanno? Fondamentali sono le analisi statistiche dei risultati, che non servono a dire se quei risultati sono veri perch, a parte i casi dimbroglio che trascuriamo, non sto giudicando, lanalisi statistica mi serve a rilevare la probabilit che i risultati siano dovuti al caso, cio qual la probabilit che se io ripeto questo studio avr risultato equivalente. E questa probabilit la p. Quando la p <5%, vuol dire che se il trattamento COS e il trattamento COS sono uguali, se io faccio cento studi c una probabilit che solo del 5% per cui il trattamento COS migliore del trattamento COS. A questo serve un analisi statistica: valutare la probabilit che effettivamente questi risultati io me li ritrover anche quando vado fuori. Analogia arrampicamento palestra- Dolomiti, in apparenza la situazione la stessa. La palestra serve per esercitarmi a fare delle cose che poi io trasporter in parete ma sempre con adeguato margine di sicurezza perch le condizioni non sono uguali. E lo stesso vale per gli studi clinici, fuori io devo stare attento perch le condizioni cambiano ad es. non ho nel trial un pz di ottanta anni ma nella realt s. Sono degli studi artificiali, ma allo stesso tempo necessari per il confronto ad es. del farmaco a col farmaco b senza che intervengano altri fattori che falsino i risultati (infarto, dialisi..). Ovviamente poi quando faccio la mediana per valutare la sopravvivenza, allinterno c il 50% dei pz che campata di pi e il 50% dei pz che campata di meno (aveva ragione Trilussa). Non detto che uno cade proprio sulla linea, pu cadere di qua, pu cadere di l.

Allora abbiamo detto il tipo di popolazione da studiare, quante persone devo mettere in ogni studio? Il numero dei pz da studiare inversamente proporzionale allefficacia del mio trattamento. Non che se il trattamento funziona posso mettere dentro lo studio dieci pz, ne metto cinquanta- sessanta ed ottengo due curve ben separate. Se la sopravvivenza mediana dei pz di 11 mesi ed io ho un trattamento che verosimilmente li far campare 11 mesi e mezzo, per avere un differenza statisticamente significativa io devo mettere dentro mille pz. La domanda ma che senso ha fare uno studio per dimostrare una sopravvivenza in pi di due settimane in cui devo mette dentro diecimila pz? lasciamo perdere direttamente! Allora vedete, questo uno studio paradossale. Non sempre le analisi per sottogruppi sono ingannevoli. Questo uno studio del trattamento del ca. del polmone metastatico non microcitoma ed un confronto tra Erlotinib e placebo, perch questi erano dei pz che avevano gi fatto la chemioterapia standard. Vedete in seconda linea non c una terapia efficace, quindi io metto il placebo che vuol dire terapia di supporto, non che se il pz ha dolore non gli faccio il Voltaren! Allora gli statistici hanno calcolato una differenza statisticamente significativa di 0.001, ma queste due curve sono uguali! Cio questo trattamento non serve a niente in questo caso. Ma guardate qua sotto, i ricercatori si erano accorti che invece un gruppo di pz con Erlotinib andavano benissimo e allora sono andati a valutare alcune caratteristiche: non fumatori andavano molto meglio dei fumatori, cos come gli asiatici rispetto ai non asiatici. Allora andiamo a fare uno studio in cui arruoliamo solo dei pz non fumatori, oppure arruoliamo solo i pz asiatici. In realt si visto che i pz in cui il farmaco funzionava, erano pz che avevano una mutazione per il recettore del fattore di crescita epiteliale(EGF-r). E chi erano i pz che avevano questa mutazione? I non fumatori. E normalmente chi sono i non fumatori? Le donne, soprattutto le asiatiche. C quindi una sovrapposizione clinica e biologica sorprendente ed affascinante. Nei fumatori la presenza di questa mutazione minore dell 1%, mentre nei non fumatori pi del 50%. E quindi la sopravvivenza mediana che dellordine di dieci mesi, diventa di ventiquattro mesi. Ricordatevi che tutto deve essere dimostrato. Non bisogna credere a niente, cio in Dio possiamo credere, ma tutti gli altri ci devono portare la dimostrazione. Quello che ci sembra ovvio, logico potrebbe non essere vero. E chiaro che poi ci sono molti studi che sono inutili. Primi fra tutti i farmaci ME TOO! Farmaci identici. La stessa cosa quando il beneficio atteso minimo! Che lo faccio a fare?! Ci sono degli studi di superiorit o di non inferiorit che sarebbero molto interessanti, p.e. nel trattamento del tumore alla prostata localizzato i dati a disposizione sono che la radioterapia sia come radioterapia esterna che come brachiterapia assolutamente equivalente alla chirurgia con tipo di tossicit completamente diverse, quindi uno dice facciamo il confronto, non si riesce a fare. Perch gli urologi sono convinti che la chirurgia va meglio, i radioterapisti sono convinti che la radioterapia va meglio e nessuno dei due accetta di fare lo studio.