Tratamiento fibrinolítico intrapleural

versus manejo conservador para el

tratamiento de derrames y empiema
paraneumónicos en adultos
Cameron R, Davies HR
Esta revisión debe ser citada como: Cameron R, Davies HR. Tratamiento fibrinolítico
intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento de derrames y empiema
paraneumónicos en adultos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue
3, 2008. Oxford: Update Software.

La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez
el 04 Enero 2008. Las revisiones Cochrane se revisan periódicamente y se actualizan de
ser necesario.

Resumen
Antecedentes

Los derrames y el empiema pleural pueden complicar las infecciones del tracto
respiratorio inferior. El tratamiento para estas acumulaciones de pus incluye el drenaje
quirúrgico y el uso de fibrinólisis intrapleural para dividir las bandas de fibrina que
pueden causar loculación.

Objetivos

Realizar una revisión sistemática de los beneficios del agregado de un tratamiento

fibrinolítico intrapleural al drenaje intercostal con sonda para el tratamiento de los
derrames y empiema paraneumónicos complicados para reducir la mortalidad o la
necesidad de desbridamiento quirúrgico de la cavidad pleural.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados

(Cochrane Central Register of Controlled Trials), (CENTRAL), MEDLINE y
EMBASE. Se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener
información y detalles adicionales con respecto a la posibilidad de ensayos no
publicados. La búsqueda más reciente se realizó en noviembre 2006.

Criterio de selección

Todos los estudios en la revisión fueron ensayos controlados aleatorios con pacientes
adultos con empiema o derrames paraneumónicos complicados después de una
neumonía, que no se sometieron a una intervención quirúrgica o presentaron
traumatismos previos. La intervención fue un agente fibrinolítico intrapleural
(estreptoquinasa o uroquinasa) mediante un drenaje torácico intercostal (ICD, por sus
siglas en inglés) versus un control, o una comparación de los dos agentes.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Se contactó con
los autores de los estudios para obtener información adicional.

Resultados principales

Siete estudios cumplían con los criterios de elegibilidad de la revisión, incluyendo 761
participantes. La única variable principal de evaluación consistente en todos los ensayos
fue el fracaso del tratamiento, según se midió por la necesidad de intervención adicional
como la cirugía o la muerte. En los estudios donde los pacientes presentaron loculación
o empiema, no existió ninguna diferencia significativa en el riesgo de muerte con los
fibrinolíticos (CR 1,08; IC del 95%: 0,69 a 1,68). Cuando el fracaso del tratamiento se
consideró como intervención quirúrgica, los fibrinolíticos redujeron el riesgo de este
resultado (CR 0,63; IC del 95%: 0,46 a 0,85), pero existen diferencias entre los estudios
positivos anteriores y el estudio negativo más reciente de Maskell.

Conclusiones de los autores

El tratamiento fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir la

necesidad de cirugía para los pacientes de los estudios previos incluidos en esta
revisión, pero no en el estudio más recientemente publicado de Maskell. Los motivos de
esta diferencia son inciertos. El análisis de subgrupos individual de los derrames
loculados comprobados a partir de los datos disponibles en el metanálisis indica un
posible beneficio general del tratamiento con fibrinolíticos, pero estos resultados deben
interpretarse con cautela, dado que los datos están incompletos y el beneficio no es
significativo en el subgrupo de los ensayos de alta calidad (Cochrane Grado A). No se
demostró que Los fibrinolíticos intrapleurales aumenten de forma significativa los
eventos adversos, pero el intervalo de confianza es demasiado amplio para excluir
firmemente esta posibilidad.

Resumen en términos sencillos

Tratamiento fibrinolítico intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento de
derrames y empiema paraneumónicos en adultos

Los derrames pleurales purulentos infectados (empiema) con acumulaciones aisladas

(loculaciones) de líquido o pus (derrames paraneumónicos complicados) pueden
presentarse con la neumonía. El drenaje de este líquido infectado vía una sonda
intercostal es importante para la curación. Las pruebas de siete ensayos controlados
aleatorios (ECA) con 761 participantes indican que la limpieza de la cavidad pleural con
un agente fibrinolítico como la estreptoquinasa o la uroquinasa puede ayudar a
descomponer las bandas fibrinosas o loculaciones que previenen el drenaje total del
líquido pleural infectado y, por lo tanto, pueden aumentar de forma significativa la
cantidad de pus drenado. El metanálisis de estos ECA indica que el tratamiento
fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio al reducir la necesidad de cirugía para los
pacientes en algunos estudios, pero no en otros. El perfil de seguridad de los
fibrinolíticos intrapleurales permanece incierto.

Antecedentes
El derrame paraneumónico, producido por una neumonía en hasta un 57% de los casos (
Sahn 1993 ), puede constituir un hallazgo incidental poco importante o tornarse amplio
y persistente. Estos derrames, que pueden surgir por una variedad de infecciones, se
clasificaron según su tamaño, las propiedades bioquímicas y microbiológicas y la
presencia de loculaciones fibrinoides - criterios de Light ( Light 1995 ; Light 1998 ).
Para esta revisión, un derrame paraneumónico complicado puede definirse como con un
pH < 7,2; lactato deshidrogenasa (LDH) > 1000 unidades, glucosa < 40 mg/dl o < 25%
de glucemia, tinción de Gram o cultivo positivo y con loculaciones o tabicaciones
comprobadas en una tomografía computarizada (TC) o ecografía. Un empiema puede
ser simple, es decir, con pus de flujo libre, o puede ser loculado (derrame
paraneumónico complicado). Un metanálisis anterior de las pruebas para confirmar el
diagnóstico de derrame paraneumónico halló que el pH posee la mayor precisión para el
diagnóstico, seguido por la glucosa y luego la LDH ( Heffner 1995 ).

El beneficio de drenar los derrames plurales grandes y el empiema se reconoció desde la

época de Hipócrates ( Hippocrates ). Sin embargo, se sabe que la presencia de
loculaciones puede impedir el drenaje libre de los derrames y dificultar la reexpansión
del pulmón. Existen varias opciones terapéuticas ( Light 1998 ). Las opciones de
tratamiento no quirúrgicas para reducir el impacto de las adherencias y loculaciones,
además del tratamiento con antibióticos apropiado, incluyen la toracocentesis simple y
múltiple, o las toracostomías intercostales con sonda simples y múltiples o ambas, con o
sin agentes fibrinolíticos intrapleurales. Las opciones quirúrgicas incluyen la
adhesiólisis quirúrgica toracoscópica por visión directa y asistida por video (VATS, por
sus siglas en inglés), la toracotomía limitada y completa con adhesiólisis y posible
decorticación para el engrosamiento pleural grave.

La formación de derrames paraneumónicos puede dividirse en tres estadios ( Light 1985

; Sahn 1993 ). El primero, o estadío exudativo, se caracteriza por un exudado estéril
pequeño, secundario a un aumento de la permeabilidad de la pleura visceral. La fase
fibrinopurulenta se origina por la infección de este exudado por el microorganismo
invasor inicial. Durante esta fase, se deposita fibrina sobre la pleura visceral y parietal,
con una tendencia a la loculación y las adherencias. La glucosa del líquido pleural y el
pH descienden y aumenta la LDH. El estadío de organización tiene lugar con el
desarrollo de fibroblastos en el exudado, para formar una cáscara pleural inelástica. El
empiema, con la formación de pus franco, puede originarse a partir de un derrame
paraneumónico, pero un 25% de los empiemas pueden aparecer después de un
traumatismo o cirugía ( Light 1985 ). La rapidez y magnitud de este proceso pueden
verse afectadas por el tipo y virulencia del organismo ( Berger 1990 ).

Se demostró que la pleuritis exudativa altera el recambio de fibrina dentro de la cavidad

pleural, lo que favorece un aumento de los procoagulantes y una disminución de la
actividad fibrinolítica, con una propensión a la acumulación de fibrina ( Idell 1991 ).
Mediante el uso de exudaciones pleurales inducidas de forma artificial en los conejos se
mostró que este proceso comienza pronto después de la infección bacteriana ( Strange
1993 ). La intervención temprana con fibrinólisis quizás evite las complicaciones de
adherencia y loculación. El mismo modelo animal sugiere que, aunque el grado de estas
complicaciones se reduce con la estreptoquinasa, permanece probable la formación
residual de adherencias fibrosas.

Aunque existen argumentos en apoyo del tratamiento de los derrames paraneumónicos

complicados con sólo antibióticos, con o sin drenaje intercostal con sonda torácica
( Lemmer 1985 ; Berger 1990 ), ahora se acepta en general que la depuración de las
loculaciones es la base de un tratamiento exitoso. La fibrinólisis química para el
tratamiento de los derrames paraneumónicos complejos y del empiema torácico se
utilizó durante 50 años, inicialmente con una mezcla de estreptoquinasa/estreptodornasa
( Tillett 1951 ). Los efectos secundarios debidos a las impurezas llevaron a una
disminución de su uso, pero la disponibilidad de productos de estreptoquinasa más
purificados llevó a la reevaluación de esta modalidad ( Bergh 1977 ; Fraedrich 1982 ;
Aye 1991 ).

Más recientemente, se ha evaluado con éxito la uroquinasa como fibrinolítico

intrapleural ( Moulton 1995 ; Temes 1996 ). El activador de plasminógeno tisular
recombinante intrapleural (rTPA) se utilizó con seguridad y eficacia ( Thommi 2000 ;
Walker 2003 ; Skeete 2004 ; Idell 2005 ), pero es significativamente más costoso. La
desoxirribonucleasa (estreptodornasa), como un único agente o en combinación con la
estreptoquinasa (según se utilizó inicialmente por Tillett 1951 ) licua el pus más
fácilmente que la estreptoquinasa sola in vitro ( Light 2000 ) e informes de casos
dispersos sugieren que puede desempeñar una función mayor como un fibrinolítico
intrapleural ( Simpson 2003 ); el rTPA y la desoxirribonucleasa son otra combinación
posible ( Zhu 2006 )

Los resultados de un estudio retrospectivo generaron la recomendación de que todos los

casos de empiema complicado deben tratarse con una cirugía temprana ( LeMense 1995
), dado que la tasa de éxito con drenaje con sonda solo fue muy deficiente (11% de éxito
con drenaje con sonda versus 93% para la decorticación). La cirugía temprana también
ha sido propugnada en el caso de que un ensayo corto de drenaje con sonda (sin
tratamiento fibrinolítico) no sea exitoso ( Pothula 1994 ). Últimamente, la técnica
quirúrgica mínimamente invasiva de VATS se utiliza para el drenaje ( Ridley 1991 ), la
adhesiólisis y decorticación ( Landreneau 1995 ). Un ensayo controlado aleatorio
prospectivo pequeño de 20 pacientes que comparó la VATS versus drenaje con sonda
con la estreptoquinasa intrapleural indicó que la VATS redujo de forma significativa el
número de días en el hospital, y produjo una tasa de éxito del tratamiento primario
significativamente mayor que el drenaje con sonda o la estreptoquinasa intrapleural
( Wait 1997 ). Un ensayo reciente de la VATS con drenaje con sonda/estreptoquinasa
intrapleural versus drenaje con sonda/estreptoquinasa intrapleural o drenaje con sonda
solo indicó una reducción significativa en la duración de la estancia hospitalaria en el
primer grupo versus ambas comparaciones, y una mortalidad reducida significativa
versus el drenaje con sonda, pero no versus drenaje con sonda/estreptoquinasa
intrapleural ( Lim 1999 ). A pesar de estos resultados positivos, hay una escasez de ECA
sobre el tratamiento conservador versus quirúrgico, que comparen en particular la
cirugía con el tratamiento fibrinolítico.

Aunque las sondas intercostales grandes (o sea, 24 a 32 francés) inicialmente fueron la

forma óptima para el drenaje máximo ( Light 1985 ), las sondas en cola de cerdo más
pequeñas colocadas estratégicamente bajo orientación con TC o ecografía ( Silverman
1988 ; Kerr 1991 ; Moulton 1995 ) pueden proporcionar un drenaje adecuado. La
instilación de los fibrinolíticos vía la punción con aguja guiada mediante TC en ( Kerr
1991 ; Moulton 1995 ) o adyacente a ( Ogirala 1988 ) la celdilla persistente puede
mejorar aún más su eliminación.

Los efectos secundarios potenciales del tratamiento fibrinolítico incluyen la hemorragia

local y sistémica. Un único informe de casos indica que una dosis alta de 500 000
unidades de estreptoquinasa intrapleural causó hemorragia sistémica ( Godley 1984 ), y
se informó hemorragia pleural ( Temes 1996 ). Un estudio dirigido específicamente a
evaluar este tema con estreptoquinasa intrapleural a un total de 1,5 millones de unidades
concluyó que no causó activación significativa de la fibrinólisis sistémica en los seres
humanos ( Davies 1998 ). De forma similar, una dosis total de uroquinasa de 1,75
millones de unidades no produjo efectos secundarios ( Moulton 1995 ). La uroquinasa
administrada por vía intrapleural a pacientes con coagulopatías no produjo
complicaciones sistémicas ( Idell 1991 ).

La estreptoquinasa es antigénica, y se ha descrito fiebre y dolor en la pared torácica

después de una dosis ( Aye 1991 ). La estreptoquinasa intrapleural genera una elevación
del nivel de anticuerpos séricos antiestreptoquinasa. Un mayor nivel de anticuerpos
antiestreptoquinasa antes del tratamiento no parece reducir la eficacia de la fibrinólisis
intrapleural, pero puede causar una elevación de la temperatura corporal después de su
administración ( Laisaar 2003 ). No se informaron reacciones anafilácticas graves
después de la administración intrapleural. En contraste, la uroquinasa no es antigénica.
La formación de fístulas broncopleurales se produjo a partir del tratamiento con
estreptoquinasa ( Jerjes-Sanchez 1996 ; Chin 1997 ), pero la administración de
uroquinasa dos a ocho días después de la resolución de las fístulas broncopleurales en
cinco pacientes no produjo una reformación de las mismas ( Moulton 1995 ).

Hasta la fecha, se publicaron seis ensayos controlados aleatorios que compararon la

estreptoquinasa o la uroquinasa con un tratamiento más conservador ( Davies 1997 ;
Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Misthos 2005 ; Maskell 2005 ), y uno
que comparó la estreptoquinasa con la uroquinasa ( Bouros 1997 ). Estos ensayos
resaltan los problemas de efectividad del tratamiento y los puntos finales por los que se
juzga ésta, clínicamente y radiológicamente. Los problemas de los efectos secundarios y
costos también son tratados por estos estudios. Esta revisión actualiza una revisión
Cochrane anterior ( Cameron 2004 ).

Objetivos
Realizar una revisión sistemática de la literatura acerca del beneficio y la seguridad de
instilar fibrinolíticos intrapleurales, mediante una sonda torácica intercostal, en
pacientes con derrames paraneumónicos complicados o empiema torácico o ambos.

Criterios para la valoración de los estudios de esta

revisión
Tipos de estudios
Todos los estudios de la revisión son ensayos con asignación al azar controlados.
Debido a la naturaleza de las intervenciones, no siempre fue posible el cegamiento en
los ensayos.

Tipos de participantes

Pacientes adultos mayores de 14 años con empiema o derrames paraneumónicos

torácicos complicados que no recibieron una cirugía anterior, no presentaron neoplasia o
traumatismos previos. No se incluyen los ensayos que compararon tratamiento
fibrinolítico con tratamientos quirúrgicos.

Tipos de intervenciones

1. Fibrinolíticos intrapleurales versus control

a. Estreptoquinasa intrapleural versus solución fisiológica normal intrapleural
b. Uroquinasa intrapleural versus solución fisiológica normal intrapleural

2. Estreptoquinasa intrapleural versus uroquinasa intrapleural

Tipos de medidas de resultado

Las variables principales de evaluación de interés primario en el tratamiento de la

infección pleural son la reducción de la mortalidad y la evitación de una cirugía, ya sea
abierta o torácica. Un estudio ( Bouros 1999 ) presentó un algoritmo de tratamiento en
el que todos los pacientes que fracasaron con el tratamiento conservador recibieron
fibrinólisis antes de considerar una cirugía. La derivación a la fibrinólisis en este grupo,
por lo tanto, se consideró un fracaso del tratamiento. En todos los estudios, las variables
principales de avaluación son secundarias (por ejemplo, una reducción en la duración de
la estancia hospitalaria) o alternativas (por ejemplo, mejoría radiográfica). Los
resultados primarios sólo pueden estudiarse en un número suficientemente grande de
pacientes en ensayos multicéntricos amplios. Los estudios pequeños realizados en un
solo centro tienden a informar otros resultados como los resultados clínicos y
radiográficos. Estos resultados incluyen el volumen diario y total de líquido pleural
drenado antes y después de la instilación del fibrinolítico; la resolución de la sepsis
clínica; la mejoría en las radiografías o exámenes por TC de tórax o ambos. El volumen
de líquido pleural drenado no sirve como guía, ya que la estreptoquinasa por sí misma
aumenta la producción de líquido pleural. Los efectos secundarios del tratamiento se
examinan mediante estudios de coagulación e informes de reacciones adversas al
tratamiento.

Estrategia de búsqueda para identificación de los

estudios
See: Cochrane Airways Group search strategy

Búsquedas electrónicas
El Coordinador de Búsqueda de Ensayos para el Grupo de Vías Respiratorias (Airways
Group) realizó búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE. Las búsquedas se
basaron en las siguientes palabras clave:
Streptokinase OR Urokinase AND Pleural Effusion OR Intrapleural OR Pleur* OR
Parapneumonic Or Empyema.

Para ver las estrategias de búsqueda completas consultar la Tabla 03 .

Otras fuentes
Se revisaron las listas de referencias de todos los estudios primarios y los artículos de
revisión en busca de referencias adicionales. Se estableció contacto con los autores de
los ensayos identificados para obtener otros estudios publicados y no publicados.

Las búsquedas se actualizaron hasta noviembre de 2006.

Métodos de la revisión
Evaluación de los estudios
Se examinaron los títulos y los resúmenes para identificar todos los ECA potenciales y
se obtuvieron las versiones del texto completo de estos artículos. Además, se obtuvieron
versiones del texto completo de artículos de revisión. Se realizaron búsquedas
bibliográficas de todos los artículos recuperados para identificar cualquier ECA
adicional. Los datos complementarios en línea se examinaron cuando se dispuso de los
mismos.

La inclusión de los estudios fue decidida de forma independiente por los revisores,
después de leer la sección de métodos de cada revisión y aplicaron los criterios
mencionados. Los ensayos se calificaron según la evaluación Cochrane de ocultación de
la asignación, y las puntuaciones de Jadad ( Jadad 1996 ).

Extracción y análisis de los datos

Se evaluaron los resultados de los ensayos en lo referente a comparabilidad. Se
introdujeron los datos en el programa informático RevMan para el análisis estadístico.
Los resultados categóricos se evaluaron como cocientes de riesgos (CR) con intervalos
de confianza (IC) del 95% y los resultados continuos se analizaron como tamaños del
efecto. Se usaron modelos de efectos fijos para obtener estadísticas de resumen para la
eficacia global y la seguridad de los fibrinolíticos sobre resultados específicos.

Análisis de subgrupos y de sensibilidad

Los resultados se presentan con datos de todos los estudios, y de los que la ocultación
de la asignación fue adecuada (Cochrane grado A). Se realizaron análisis de subgrupos
en los grupos de participantes con sólo derrames loculados.

Descripción de los estudios

El metanálisis original se actualizó por última vez en 2004 ( Cameron 2004 ). Las
búsquedas de la actualización realizadas entre marzo de 2003 y noviembre de 2006
identificaron un adicional de 290 referencias. Después de la exclusión en base al
resumen y la identificación de referencias duplicadas, siete estudios se recuperaron para
una evaluación del texto completo. Se incluyeron tres estudios a partir de la nueva
búsqueda ( Diacon 2004 ; Maskell 2005 ; Misthos 2005 ).
Un total de siete ECA cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. Seis estudios
de artículo completo en el idioma inglés comparan el fibrinolítico intrapleural con un
control de solución fisiológica normal en un total combinado de 702 participantes
( Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 y Misthos
2005 ) y un artículo completo en el idioma inglés compara directamente la
estreptoquinasa con la uroquinasa ( Bouros 1997 ). Dos ensayos controlados se
excluyeron debido a la ocultación de la asignación inadecuada ( Chin 1997 ; Lim 1999
).

En la tabla "Características de los estudios incluidos", se presentan los detalles de cada

estudio con inclusión de los criterios de elegibilidad y los regímenes de tratamiento.

Diseño de los estudios

Los siete estudios eran aleatorios. El cegamiento se realizó en todos los ensayos.

Participantes
Cinco estudios reclutaron a participantes en el hospital con sólo derrame paraneumónico
( Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Misthos 2005 ), y dos
estudios a participantes con derrames paraneumónicos y empiema ( Diacon 2004 ;
Maskell 2005 ).

Intervenciones
Se presentan los detalles de los tratamientos fibrinolíticos, la dosis y el modo de
administración en la tabla "Características de los estudios incluidos". Después de la
administración de los tratamientos fibrinolíticos, el seguimiento varió entre los ensayos.
Existió variación en la duración de los estudios con Davies 1997 y Tuncozgur 2001 que
realizaron la evaluación de resultados al final de la estancia hospitalaria, mientras que
Bouros 1997 ; Bouros 1999 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 ; Misthos 2005 siguieron a
los participantes más allá del alta hospitalaria.

Seis de los estudios compararon el tratamiento fibrinolítico con la solución fisiológica, y

un ensayo comparó la estreptoquinasa con la uroquinasa ( Bouros 1997 ).

Resultados
El resultado primario de la revisión fue el fracaso del tratamiento que produjo muerte o
requirió cirugía. Se dispuso de estos resultados en seis de los estudios que evaluaron los
fibrinolíticos en comparación con placebo, y en el único ensayo que evaluó la
estreptoquinasa y uroquinasa ( Bouros 1997 ). En un estudio ( Bouros 1999 ), el fracaso
del tratamiento en el brazo de solución fisiológica generó un ensayo posterior sobre el
fibrinolítico intrapleural antes de considerar la cirugía. La necesidad de tratamiento
fibrinolítico en este caso se consideró un fracaso del tratamiento

Las estimaciones del fracaso del tratamiento se extraen de la evaluación a corto plazo (o
sea, al alta hospitalaria) en Davies 1997 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 .

Calidad metodológica
Cada estudio se calificó según la escala de 0 a 5 puntos de Jadad, y el grado de
ocultación de la asignación Cochrane. Los estudios obtuvieron calificaciones altas en la
escala compuesta; seis de los estudios calificaron 5 ( Bouros 1997 ; Davies 1997 ;
Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 ), y también obtuvieron el
grado A para la ocultación de la asignación. Se presenta un resumen del diseño del
estudio y la puntuación de calidad (ver Tabla 01 ).

Asignación al azar y asignación al tratamiento

Después de la correspondencia con los investigadores de los estudios, se pudo confirmar
la generación apropiada de la secuencia de asignación al azar (por ejemplo, por un
sistema generado por computadora) para Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ;
Diacon 2004 . Maskell 2005 informó que la asignación al azar se realizó de forma
centralizada. Tuncozgur 2001 no informó el método de asignación al azar, pero la
asignación se ocultó con sobres opacos. Misthos 2005 informó que la asignación se
realizó en base al número de historia clínica (impar/par). Esta asignación no se ocultó de
forma adecuada y recibió una puntuación de ocultación de la asignación C.

Cegamiento
Seis de los ensayos realizaron un cegamiento e informe del mismo adecuado de los
participantes y el médico. El cegamiento no se informó adecuadamente en Misthos 2005
. El cegamiento del evaluador de resultados se realizó en Bouros 1997 ; Tuncozgur 2001
; Misthos 2005 .

Seguimiento
Los estudios que no informaron retiros fueron Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros
1999 ; Tuncozgur 2001 . Los análisis por intención de tratar (intention to treat analysis)
se informaron para Diacon 2004 ; Maskell 2005 . Misthos 2005 analizó los datos de los
que finalizaron el estudio (ocho participantes se perdieron durante el seguimiento del
grupo control).

Resultados
Se presentan a continuación los resultados según la comparación, la medida de resultado
y luego según el análisis de sensibilidad, con extracción de los estudios donde la
asignación fue incierta o inadecuada.

Tratamiento fibrinolítico versus placebo (loculación y empiema)

Fracaso del tratamiento - Muerte
Todos los estudios: CR 1,08; intervalo de confianza del 95%: 0,69 a 1,68 (tres estudios,
598 participantes)
Estudios Grado A: CR 1,14; intervalo de confianza del 95%: 0,72 a 1,79 (dos estudios,
471 participantes)

Fracaso del tratamiento - Intervención quirúrgica

Todos los estudios: CR 0,63; intervalo de confianza del 95%: 0,46 a 0,85 (seis estudios,
702 participantes)
Estudios Grado A: CR 0,7; intervalo de confianza del 95%: 0,5 a 0,99 (cinco estudios,
575 participantes)

Fracaso del tratamiento - resultado compuesto cirugía o muerte

Todos los estudios: CR 0,71; intervalo de confianza del 95%: 0,56 a 0,90 (seis estudios,
702 participantes)
Estudios Grado A: CR 0,79; intervalo de confianza del 95%: 0,62 a 1,02 (cinco
estudios, 575 participantes)

Eventos adversos
Un estudio ( Maskell 2005 ) informó un exceso de eventos adversos en el grupo
fibrinolítico que no alcanzó significación estadística (7% versus 3%, p = 0,08).

Análisis de subgrupos: Tratamiento fibrinolítico versus placebo (sólo derrames

loculados)
Todos los participantes en los estudios Bouros 1999 , Tuncozgur 2001 y Misthos 2005
presentaron loculaciones comprobadas mediante radiografía o ecografía. Maskell 2005
proporcionó datos sobre el fracaso del tratamiento general (pero no muerte o necesidad
de cirugía) en un subgrupo incompleto de estos participantes donde esta información
estuvo disponible, la cual se incluyó en este análisis.

Fracaso del tratamiento - resultado compuesto cirugía o muerte

Cociente de riesgos 0,69; intervalo de confianza del 95%: 0,52 a 0,92 (tres estudios, 525
participantes)

Los hallazgos de los estudios individuales se resumen en la Tabla 02 .

Discusión
Seis ensayos se incluyeron en este metanálisis de fibrinolítico versus control con
solución fisiológica. Cinco estudios fueron de calidad Cochrane grado A y uno fue de
grado C. El análisis demuestra que:

1. El tratamiento fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir la

necesidad de cirugía para los pacientes con empiema o derrames paraneumónicos
loculados, cuando se incluyen los estudios Cochrane grado A o todos los estudios en el
metanálisis. Sin embargo, existe heterogeneidad significativa en este resultado con el
agregado de los estudios nuevos para esta actualización. Esta heterogeneidad parece
surgir de una diferencia entre los resultados de Maskell 2005 y los otros estudios. Los
motivos de esta diferencia son inciertos.

2. No se demostró que el tratamiento fibrinolítico intrapleural reduzca el riesgo de

muerte en los pacientes con empiema o derrames paraneumónicos loculados.

3. El tratamiento fibrinolítico intrapleural tiene un perfil de efectos secundarios

principales no significativo en el análisis de todos los estudios y subgrupos, con un CR
general de 2,15 (IC del 95%: 0,88 a 5,21). El intervalo de confianza alrededor de esta
estimación es amplio y, por lo tanto, no se puede excluir de forma definitiva un aumento
de los eventos adversos; todos los datos de los eventos adversos provienen de Maskell
2005 .

4. En el análisis de subgrupos de todos los estudios incluidos que proporcionan datos

sobre los pacientes con loculaciones comprobadas, el tratamiento fibrinolítico
intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir el fracaso general del
tratamiento. El análisis individual de los estudios Cochrane grado A de los pacientes con
loculaciones comprobadas, sin embargo, no muestra un beneficio significativo. Por lo
tanto, estos datos deben interpretarse con cautela.

El más grande de estos estudios, Maskell 2005 (que posee la ponderación mayor en este
metanálisis) es un ensayo aleatorio multicéntrico. No demostró ninguna diferencia
significativa entre el tratamiento conservador y la fibrinólisis en los resultados del
tratamiento de muerte o necesidad de cirugía. Los autores del estudio opinaron que la
fibrinólisis puede desempeñar una función en los pacientes individuales, pero no
pudieron identificar un grupo consistente al cual apuntar. Esta opinión se reflejó en el
metanálisis integral ( Tokuda 2006 ) de cinco de los seis ensayos incluidos aquí ( Davies
1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 , los mismos
estudios con una calificación Cochrane A) que excluyó Misthos 2005 . En el análisis
Tokuda, no se demostró que la fibrinólisis sea estadísticamente beneficiosa. Una
inspección visual de un gráfico en embudo (funnel plot) del resultado primario evoca
sesgo de publicación (Figure 01), donde los ensayos pequeños que informan resultados
significativos poseen mayores probabilidades de publicarse que los estudios pequeños
no significativos. La disponibilidad de un estudio negativo amplio ( Maskell 2005 )
proporciona una indicación de que el efecto real de la población podría ser más cercano
a cero que a las estimaciones del análisis, aunque ciertas características importantes de
este estudio y otros metanálisis en esta área merecen discusión.

La discrepancia entre el metanálisis Tokuda 2006 de los mismos datos y esta revisión
puede deberse a Bouros 1999 , donde se contaron como fracasos del tratamiento los 12
pacientes que pasaron del grupo control al grupo fibrinolítico antes de la cirugía;
mientras que Tokuda 2006 consideró como fracasos sólo a seis de los 12 que
posteriormente fracasaron en el paso intermedio de tratamiento fibrinolítico y luego
requirieron una cirugía. Los revisores actuales concluyeron que seis de 16 pacientes
(37,5%) deben considerarse como derivaciones quirúrgicas, pero que el total de 12 de
16 (75%) debe considerarse como fracaso del tratamiento en el brazo de control del
ensayo. Las diferentes variables principales de evaluación para considerar el fracaso del
tratamiento producen una diferencia significativa en el resultado de los dos metanálisis.

Con el número mayor de ensayos, disminuyen los variables principales de evaluación

comunes finales en comparación con los análisis anteriores. Los índices como la
resolución de la pirexia, la resolución de la sepsis, los parámetros para medir la mejoría
en la apariencia de las radiografías de tórax, la duración de la estancia hospitalaria en la
sala o el hospital y si se miden como mediana o media, hacen que estas variables
principales de evaluación sean demasiado diversas para combinarlas en el análisis
actual. El volumen de líquido pleural drenado es una medida muy dudosa de la eficacia
del tratamiento fibrinolítico. El volumen del líquido pleural drenado aumenta
significativamente después de la fibrinólisis, pero este hecho puede deberse
principalmente a una reacción de hipersensibilidad a los fibrinolíticos (demostrada para
la estreptoquinasa, Idell 2005 ), junto con una disminución de la capacidad de
reabsorción de la pleura inflamada ( Strange 1993 ). Su valor como variable principal de
evaluación clínica es, por lo tanto, incierto.

Las únicas variables principales de evaluación coherentes, por lo tanto, son el fracaso
del tratamiento, según se midió por la necesidad de tratamiento de intervención
adicional (cirugía), o muerte; o en el caso de Bouros 1999 , un ensayo de uroquinasa en
caso de fracaso del tratamiento conservador. La variable principal de evaluación de este
metanálisis, por lo tanto, se toma a estos puntos finales. El momento de estos puntos
finales varía significativamente entre los estudios. Aunque los estudios más pequeños
consideran plazos más inmediatos, el estudio más amplio Maskell 2005 examina el
punto final para el fracaso del tratamiento a tres meses. En cuanto al resultado del
paciente, puede ser más significativo para el médico, pero posee mayores
probabilidades de incluir otras causas de mortalidad. La mortalidad del estudio Maskell
2005 es muy alta a 62/427 (14,5%) para todos los pacientes en comparación con los
otros estudios 4/275 (0,15%%) y los motivos para este hecho no son evidentes a partir
de la información proporcionada. La variabilidad de la atención en el ensayo
multicéntrico y el tiempo considerablemente más prolongado hasta el punto final del
estudio pueden contribuir.

El estudio Maskell 2005 se ha criticado por falta de consistencia en los protocolos de

tratamiento, el tamaño pequeño de la sonda de drenaje y la ausencia de variables
principales de evaluación claras con respecto al fracaso del tratamiento, que fue dejado,
dentro de las normas generales, en manos de los médicos tratantes con una variación de
la experiencia quirúrgica in situ consistente. Estos dos últimos puntos, sin embargo,
pueden reflejar cómo se toman las decisiones de la “vida real”, en lugar de reflejar
los límites idealizados de un ECA de único centro. El estudio multicéntrico amplio
negativo Maskell 2005 equilibra los otros estudios amplios positivos de único centro sin
poder precisar los ítems específicos sobre el motivo de estas discrepancias.

El ensayo Misthos 2005 posee inconvenientes significativos. La asignación al

tratamiento en base al número de ingreso al hospital puede haber comprometido
seriamente el sesgo de selección, y por lo tanto, el estudio recibió una calificación
Cochrane C. Además, ocho pacientes del grupo de tratamiento con estreptoquinasa no
recibieron el protocolo total de tratamiento y, por lo tanto, no pudieron incluirse en un
análisis por intención de tratar (intention to treat analysis).

Bouros 1999 , Tuncozgur 2001 y Misthos 2005 seleccionaron a pacientes con derrames
pleurales loculados comprobados mediante ecografía o TC. El estudio Maskell 2005
proporciona datos separados (en línea) para algunos de estos pacientes. Si el análisis se
reduce a los pacientes con sólo derrames loculados, entonces un análisis que excluye el
ensayo Misthos 2005 no muestra ningún beneficio significativo en la reducción del
fracaso del tratamiento general (CR 0,81; IC del 95%: 0,6 a 1,1). La inclusión de
Misthos 2005 en este análisis muestra un beneficio significativo a favor del tratamiento
fibrinolítico (CR 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,92). La diferenciación entre el empiema y
derrame simple y loculado mediante CT o ecografía, por lo tanto, puede resultar
esencial en la selección de los candidatos para los fibrinolíticos intrapleurales. Es
lamentable que las deficiencias metodológicas de Misthos 2005 no permitan una
ponderación más consistente en el metanálisis para clarificar de forma adicional este
tema.

Light 1995 documentó la evolución de la infección desde el derrame exudativo hasta la

formación de fibrina, la coalescencia del coágulo, la formación de tabicaciones y el
tejido fibroso permanente posible. Puede ser producido por una infección persistente
concomitante, con sepsis y la formación de abscesos que produce un proceso paralelo
inflamatorio y curativo. Como el proceso de enfermedad evoluciona a lo largo de esta
vía, los agentes fibrinolíticos pueden tornarse menos capaces de eliminar la loculación y
la formación de tabicaciones, en particular, si los infiltrados celulares se organizan en
tejido fibroso. Mientras que los fibrinolíticos pueden ser útiles para eliminar cordones y
tabicaciones fibrosas tempranas, otros agentes, más agresivos como el TPA y la
desoxirribonucleasa y otros proteolíticos, pueden ser mejores candidatos para
desintegrar las tabicaciones más avanzadas. Esta diferenciación entre el empiema
simple, donde todavía no se produjo una tabicación y los derrames más avanzados con
la presencia de loculación, puede afectar la respuesta al tratamiento.

Es difícil de realizar un control para el tiempo del derrame. Un análisis de los factores
de riesgo para el fracaso del tratamiento con fibrinólisis intrapleural ( Davies 1999 )
indicó que la cronicidad de la infección no fue una variable predictiva del resultado y la
supervivencia en 85 pacientes con derrame paraneumónico o empiema complicado
tratados con estreptoquinasa intrapleural. Hallaron que la purulencia fue más frecuente
en los fracasos médicos que en los éxitos (p < 0,02 ji-cuadrado), pero el 27% de los
pacientes con derrames no purulentos aún requirió cirugía. La ausencia de purulencia
fue un factor útil de predicción del éxito (valor predictivo positivo 93%). Concluyeron
que no existieron características fiables clínicas, del líquido pleural o radiológicas en el
momento de la admisión que pudieran pronosticar de forma confiable el resultado
clínico, con inclusión del espesor de la pleura en la TC.

El seguimiento a largo plazo en estos pacientes sugiere que cuanto más tiempo pasa
desde la finalización del tratamiento inicial, es más probable que los resultados con
placebo y los tratamientos fibrinolíticos sean similares. Bouros 1999 , Diacon 2004 y
Maskell 2005 todos informan datos de seguimiento a largo plazo para sugerir que una
vez que finaliza el evento agudo, los resultados funcionales objetivamente medidos
entre los dos grupos convergen en los meses siguientes.

Los estudios Bouros 1999 , Tuncozgur 2001 y Maskell 2005 presentan una tasa de
fracaso del brazo control significativamente mayor que los otros estudios más pequeños.
Bouros 1997 halló que la elección del agente fibrinolítico (o estreptoquinasa o
uroquinasa) no fue un factor significativo. El número de instilaciones se limitó a tres en
Davies 1997 y Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 usó cinco, hubo seis en Maskell 2005 y
hasta siete en Diacon 2004 .

La mortalidad es baja en la mayoría de estos estudios. Los distintos porcentajes de éxito

del tratamiento y los fracasos en los seis estudios, por lo tanto, sugieren un umbral
variable para la intervención quirúrgica, decidida por los médicos tratantes, a pesar de
los criterios definidos que en todos los estudios son algo diferentes. Este hecho puede
ser particularmente relevante para el estudio multicéntrico Maskell 2005 en el cual, la
decisión de realizar una cirugía se dejó en manos de muchos médicos individuales.

Davies 1997 y Tuncozgur 2001 no proporcionan información sobre la comorbilidad

subyacente del paciente, que es frecuente en otros estudios; con un 38% de casos en
Diacon 2004 , 50% en Bouros 1999 y 74% de los pacientes en Maskell 2005 que
presentaron al menos alguna otra comorbilidad mayor. Esta situación puede repercutir
sobre el fracaso del tratamiento, como se ve en Maskell 2005 que posee la tasa de
mortalidad más elevada. Chin 1997 (no incluido en el metanálisis) muestra una
mortalidad global de 7/52 (13,5%) y una tasa alta general de fracaso del tratamiento de
17/52 (33%) atribuibles a la septicemia en una población de estudio con 75% de
comorbilidad.
La dosis de fibrinolíticos intrapleurales es empírica, sin fundamento experimental en el
ámbito de la enfermedad pleural. En estos estudios se utilizaron 250 000 unidades
diarias de estreptoquinasa y 100 000 unidades de uroquinasa. La frecuencia de las dosis
es igualmente empírica y generalmente se administra una vez por día, pero en vista de
que la vida media eficaz de ambos fibrinolíticos es de menos de media hora ( Moulton
1995 ), es posible que la acumulación de fibrina ocurra dentro de las 24 horas, y una
administración más frecuente que una vez por día puede ser apropiada. Se han usado
dosis más altas de fibrinolíticos intrapleurales de forma segura.

El perfil de seguridad en estos estudios fue generalmente bueno. El único estudio que
informó efectos secundarios significativos atribuibles a un fibrinolítico
(estreptoquinasa) fue Maskell 2005 que informó un aumento no significativo (p = 0,08)
de los eventos graves en el brazo de estreptoquinasa (14/208) versus 6/222 en el brazo
control. Se halló hemorragia similar en ambos brazos, 7/208 versus 6/222.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Los ensayos incluidos en esta revisión mostraron que el tratamiento fibrinolítico

intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir la necesidad de cirugía para los
pacientes de los estudios anteriores incluidos en esta revisión, pero no en el estudio
Maskell más recientemente publicado. Los motivos de esta diferencia son inciertos. El
análisis de subgrupos separado de los derrames loculados/tabicados comprobados a
partir de los datos disponibles en el metanálisis indica un posible beneficio general del
tratamiento con fibrinolíticos, pero estos resultados deben tratarse con cuidado dado que
los datos están incompletos y el beneficio no es significativo en el metanálisis del
subgrupo de ensayos de alta calidad (Cochrane Grado A). No se demostró que los
fibrinolíticos intrapleurales aumenten de forma significativa los eventos adversos, pero
el intervalo de confianza es demasiado amplio para excluir firmemente esta posibilidad.

Implicaciones para la investigación

Un énfasis en los pacientes con derrames paraneumónicos complicados, es decir, con

loculaciones solas en lugar del grupo heterogéneo actualmente estudiado de empiema y
derrames paraneumónicos complicados puede aclarar el área en la que los fibrinolíticos
pueden desempeñar una función. Otros agentes que degradan con más agresividad la
fibrina, como la desoxirribonucleasa o el TPA (actualmente investigados en Davies
2007 ) y posiblemente otros agentes proteolíticos que pueden desintegrar más el tejido
organizado de reparación intrapleural podría considerarse para investigación en este
grupo.

Agradecimientos
Se agradece al Dr. Peter Gibson por su consejo en la preparación y a Toby Lasserson y
Karen Blackall por su apoyo a larga distancia. Se dan las gracias a los autores de Bouros
1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 y Misthos 2005 por
su ayuda en la obtención de información adicional sobre sus estudios.
Potenciales conflictos de interés
No hubo potenciales conflictos de interés.

Tablas
Características de los estudios incluidos

Study Bouros 1997

Methods Double blind, two-armed, parallel group randomised trial.
33 male, 17 female,age 15-92 years Eligibility criteria: Parapneumonic
effusion as defined by the following criteria: purulent fluid with
evidence of bacteria on gram stain or culture, pH <7.0, lactate
dehydrogenase >1000 IU/L, pleural fluid glucose <40 mg/dl with
multi loculation of pleural fluid on CT or ultrasound, or with an
empyema with frank pus on thoracocentesis and multiple locules.
Patients had clinical features of systemic sepsis and chest infection. As
an inclusion criterion, there must have been failure to drain >70 ml via
Participants
thoracostomy tube during the previous 24 hours. Exclusion criteria:
Empyema as defined in Bouros 1999, florid sepsis, bronchopleural
fistula, history of previous thrombolysis with streptokinase (SK group
only), known sensitivity to urokinase, bleeding diathesis, and
contraindication to thrombolytic therapy such as a history of
haemorrhagic stroke, intracranial neoplasm, cranial surgery or head
trauma within the previous 14 days, abdominal or thoracic surgery
within 10 days, or disease making survival <2 months unlikely.
Daily intrapleural streptokinase 250,000 IU vs urokinase 100,000 IU
infusions Intervention group: Intrapleural streptokinase 100 000 IU via
a 28 - 32 French intercostal catheter in 100 ml normal saline on three
consecutive daysControl group: 100 000 IU urokinase in 100 ml
normal saline. After instillation, the drain was clamped for 3 hours.
Interventions Continuous suction of -20 cm water was applied for after each
instillation. The process was repeated if the amount of pleural fluid
was <50 ml in the preceding 24 hours and a persistent effusion was
seen on chest ultrasound or CT scan. The intercostal catheter was
removed when the amount of fluid drained was <50 ml in 24 hours and
no persistence of effusion was seen on chest CT or US.
Primary treatment outcomes were-1) Improvement in chest
radiography (see Notes)3) Improvement in chest CT and/or US4)
Duration and total volume of pleural drainage5) Time in days to
defervescence6) Cost of treatment Secondary outcome was-7) Time to
Outcomes leucocytes < 10 x 109/L8) Significant side effect of therapy9) Number
of instillations required Withdrawal from the trial by continuing with
fibrinolytic therapy or proceeding to surgery was made by the
attending physician on the basis of "substantial" (unspecified) residual
pleural fluid and persistent sepsis.
 Treatment success was defined as pleural fluid drainage <50 ml in 24
hours after 3 days' treatment, without residual pleural fluid collection
on chest imaging. Follow up by chest radiograph and/or chest
Notes ultrasound or thoracic CT ranged from 6 to 30 months (mean 14
months) 2 patient crossover sk to uk due high fever. Allocation
concealment unclear since it is uncertain if allocation protocol
revealed at switch to uk in these patients.
Allocation
A - Adequate
concealment
Study Bouros 1999
Double-blind, placebo controlled, parallel group randomised
Methods
controlled trial. There were no drop outs.
24 male, 7 female, age 21-78 years Participants received antibiotics
which were appropriate for the organisms cultured, or broad spectrum
antibiotics to cover gram positive, gram negative and anaerobic
organisms. Eligibility criteria: parapneumonic effusion as defined by
the following criteria: purulent fluid with evidence of bacteria on gram
stain or culture, pH <7.0, lactate dehydrogenase >1000 IU/L, pleural
fluid glucose <40 mg/dl with multi loculation of pleural fluid on CT or
ultrasound, or with an empyema with frank pus on thoracocentesis and
Participants
multiple locules. The patients also had clinical features of systemic
sepsis and chest infection. Exclusion criteria: Bronchopleural fistula,
known sensitivity to urokinase, bleeding diathesis, and
contraindication to thrombolytic therapy such as a history of
haemorrhagic stroke, intracranial neoplasm, cranial surgery or head
trauma within the previous 14 days, recent major surgery within 10
days. within the previous 6 months, or disease making survival <2
months unlikely.
Daily intrapleural urokinase 100,000 IU for 3 days versus saline
Intervention group: Intrapleural urokinase 100 000 IU via a 28 - 32
French intercostal catheter in 100 ml normal saline on three
consecutive days.Control group: 100 ml normal saline. The drain was
Interventions then clamped for 3 hours. Continuous suction of -20 cm water was
applied for 18 hours after each instillation. The intercostal catheter was
removed after the 4th instillation and when the amount of fluid drained
was <50 ml in 24 hours. Follow-up period: Assessment of chest
radiograph at between 7 and 28 months (mean 14).
Outcomes Primary treatment outcomes were1) Treatment failure, as defined by
death or requirement for surgical intervention. Any patient in the
control (saline alone) arm who was deemed to have failed saline
therapy alone was then given intrapleural urokinase before being
reassessed for surgery. This group were considered to have failed
primary treatment for the purposes of this meta-analysis. Secondary
and surrogate treatment outcomes.1) Improvement in chest
radiography (see Discussion)2) Improvement in CT and/or chest
ultrasound3) Duration and total volume of pleural drainage4)
 Subjective clinical improvement (score 1 for symptom improvement, 2
for no change and 3 for deterioration.)5) Time in days to
defervescence6) Time to leucocytes < 10 x 109/L7) Evidence for
coagulapathy at day 0, 3 and at discharge. Withdrawal from the trial by
continuing with fibrinolytic therapy or proceeding to surgery was
made by the attending physician on the basis of "substantial"
(unspecified) residual pleural fluid and persistent sepsis.Treatment
success was defined as pleural fluid drainage <50 ml in 24 hours after
3 days' treatment, without residual pleural fluid collection on chest
imaging.Follow up by chest radiograph and/or chest ultrasound or
thoracic CT ranged from 7 to 28 months (mean 14 months).
Notes Parapneumonic effusion and empyema
Allocation
A - Adequate
concealment
Study Davies 1997
Methods Double-blind, placebo controlled, parallel group randomised trial
17 male, 7 female, age 18-90 years Eligibility criteria: community
acquired pneumonia, sepsis and a parapneumonic effusion as defined
by the following criteria- purulent fluid with evidence of bacteria on
microscopy or culture, pH < 7.1, lactate dehydrogenase > 1000 IU/L,
pleural fluid/ blood glucose ratio < 0.25 with loculation/septation of
pleural fluid on CT. Exclusion criteria: Previous treatment with
Participants
streptokinase within the previous 2 years, bleeding diathesis, and
significant haemorrhage or stroke within the previous 6 months, or
disease making survival < 2 months unlikely. Participants all received
antibiotics which were appropriate for the organisms cultured, or broad
spectrum antibiotics to cover gram positive, gram negative and
anaerobic organisms.
Daily intrapleural streptokinase 250,000 IU for 3 days versus normal
saline Intervention group: Intrapleural streptokinase 250 000 IU via a
14 French van Sonnenberg catheter in 20 ml normal saline on three
consecutiveControl group: 20 ml normal saline in the control group.
The drain was then clamped for 2 hours. Both groups received a
background of 6 hourly 20 ml normal saline flushes until the
Interventions intercostal catheter was removed. The catheters were inserted into the
most dependent portion of the effusion or into the largest loculation.
Continuous suction of -20 cm water was applied. The intercostal
catheter was removed after the 5th day and when the amount of fluid
drained was < 150 ml for two consecutive days. Further aspiration or
catheter drainage was at the discretion of the admitting physician.
Follow up: three years.
Days to defervescence, duration of hospital stay, duration of pleural
drainage, plural fluid amount over first 3 day's treatment, improvement
Outcomes
in chest radiograph, referal for surgery, death, overall treatment failure,
side effects of treatment. Haemorrhagic complications
Notes Parapneumonic effusion only
Allocation
A - Adequate
concealment
Study Diacon 2004
Double blind randomised controlled parallel group randomised trial.
The results were analysed on the intention-to-treat basis, with all
Methods
patients who received at least one treatment in either arm being
entered into the final analysis of primary outcomes.
33 male, 11 female, age 16 and older All patients received broad
spectrum antibiotic therapy, tailored to organisms grown thereafter.
Eligibility criteria: Adult patients with a lung infection and
concomitant pleural effusion were included if they had an empyema or
complicated para pneumonic effusion with pH less than 7.0 or pH less
Participants than 7.2 with evidence of fluid loculation on chest radiograph or
ultrasound. Exclusion criteria: less than 16 years of age, recent severe
trauma, haemorrhage or stroke, bleeding disorder or anticoagulation
therapy, administration of streptokinase within 2 previous years, likely
survival of less than 6 months or with preceding thoracic drainage
procedures.
Streptokinase 250,000 IU once daily for up to 7 days or until net
drainage less than 100 ml per day. A 24 or 28 French Argyle chest tube
was inserted. Intervention group: 100 ml normal saline with
Interventions Streptokinase 250,000 IUControl group: 100 ml of normal saline The
drain was clamped for 2 hours. The therapy was administered once
daily for up to 7 days or until net drainage was less than 100 ml per
day.
Death, the need for surgery and the response to treatment at day 3 and
day 7 and at discharge with all symptoms and signs improved or
Outcomes normalised,patient temperature less than 37C for 24 hours, Chest
radiograph with no or minimal pleural pathology, drainage less than
100 ml per 24 hours or drain removed. Haemorrhagic complications
Parapneumonic effusions and empyema. Treatment success was
defined as a study in point at Day 3 and Day 7 and at discharge.This
required the following.(1) All symptoms and signs improved or
normalised.(2) Patient temperature less than 37C for 24 hours.(3)
Chest x-ray with no or minimal pleural pathology.(4) Drainage less
Notes than 100 ml per 24 hours or drain removed. Criteria for referral to
surgery were:(1) Deteriorating patient with ongoing or progressive
sepsis in combination with residual pleural fluid.(2) Lack of
satisfactory or clinical radiological improvement beyond 7 days after
chest drain insertions. Referral for surgery required agreement of at
least two physicians involved in the study.
Allocation
A - Adequate
concealment
 Study Maskell 2005
Methods Double blind randomised controlled parallel group trial.
299 male, 131 female aged 18 years or more All patients received
broad spectrum antibiotic therapy, subsequently tailored to
microbiological culture and sensitivity. Eligibility criteria: presence of
pleural fluid which was macroscopically purulent, positive on culture
for bacterial infection, positive for bacteria on gram stain or pH < 7.2
in patients with clinical and laboratory indicators of infection such as
Participants fever, raised white cell count and raised C reactive protein. Exclusion
criteria: < 18 years, coincidental serious illness with survival at 3
months unlikely, previous intrapleural fibrinolytic or surgical therapy,
sensitivity to streptokinase, coincidental stroke or major haemorrhage,
major surgery within 5 days previous, previous pneumonectomy of
same side as pleural infection, known pleural malignancy and females
who were pregnant or lactating.
Daily intrapleural streptokinase 250,000 IU every 12 hours for 6 doses
versus placebo. Intervention group: 30 mls of normal saline delivered
Interventions by an intercostal chest tube (medium size 12 French, interquartile
range 12-20) installed every 12 hours for six doses, or streptokinase
250,000 IU in 30 mls of normal saline using the same regimen.
Primary outcome: treatment failure as defined by either patient death
or requirement for surgical drainage of infected pleural fluid within the
first 3 months after randomisation. Referral for surgery required
substantial residual pleural fluid collection (quantity undefined) and
the presence of persistent infection on clinical or biochemical grounds.
Secondary endpoints were death or the requirement for surgical
drainage 12 months after randomisation, duration of hospital stay; and
Outcomes severity of residual abnormality on chest radiograph expressed as a
percent of base line chest radiograph findings on a categorical
percentage scale with comparison of the non affected hemithorax.
Dynamic lung volumes were checked on admission and at 3 months.
Monitoring for complications of Streptokinase therapy included
assessment of bleeding risk at time of administration, and peri-
operatively in those patients referred for empyema drainage, and an
assessment of anti-Streptokinase antibody response.
Notes Parapneumonic effusions and empyema
Allocation
A - Adequate
concealment
Study Misthos 2005
Double blind randomised controlled parallel group trial. Method of
Methods randomisation was not adequately concealed (odd or even last digit of
hospital number)
Participants 96 men, 37 women, aged 19-77 years Decision to continue with chest
tube thoracostomy with or without fibrinolytic therapy, or to proceed
 to surgery was made by an independent chest physician who was
blinded to the mode of treatment. All patients were assessed with CT
or US scans or both for the presence of loculations. All patients were
managed with antibiotic treatment and thoracocentesis. Eligibility
criteria: Primary bacterial post-pneumonic thoracic empyema,
parapneumonic effusion defined as purulent pleural fluid or positive
effusion gram stain or culture for bacteria, or pH less than 7.2, glucose
less than 40 mg per decilitre and LDH greater than 1000 IU/litre.
Exclusion criteria: Participants who had a contraindication to surgery
or with end stage underlying disease or tuberculous empyema,
bronchopleural fistula, the presence of a lung abscess, a known
sensitivity to Streptokinase or a contraindication to thrombolytic
therapy were excluded.
Daily intrapleural streptokinase 250,000 units for 3 days. All patients
had an Argyle intercostal drain size 28-32 French attached to suction at
minus 20 cm of water. Intervention group: Streptokinase 250,000 IU in
60 mls normal saline. The tube was clamped for 4 hours then re-
opened. SK was given daily for three successive days and treatment
result assessed after 3 days. Drainage was left in place until daily
output fluid was less than 50 mls and the radiographic image remained
unchanged. Absence of fluid at the posterior costophrenic angle at
lateral chest radiograph or at CT scan was considered as adequate
Interventions
pleural fluid evacuation (author communication) The decision to
proceed to surgery (VATS or open thoracotomy decortication) was
indicated by progressive or persistent sepsis and the presence of
substantial residual pleural fluid. Criteria for surgery included
assessment of the amount of pleural fluid that could not drained with
chest tube thoracostomy because of trapped lung or chronicity and
more specifically if the fluid filled the posterior costophrenic angle
and led to atelectasis of the posterior basal segments of the lower lobes
(author communication).
Duration of symptoms and stay in thoracic ward and hospital, duration
of pleural drainage, improvement in chest radiograph, referal for
Outcomes
surgery, death, overall treatment failure, side effects of treatment.
Haemorrhagic complications
Notes Parapneumonic effusions only
Allocation
C - Inadequate
concealment
Study Tuncozgur 2001
Double-blind, placebo controlled, parallel. There were no dropouts.
Methods The study methods and randomisation procedure were well accounted
for, (personal communication with author)
Participants 38 male,11 female, age 15-85 years The participants all received
antibiotics appropriate for the organisms cultured, or empirically
selected broad spectrum antibiotics. Exclusion criteria: Tuberculosis or
 hospital-acquired, post-traumatic or post-operative pneumonia were
excluded. Those older than 85 and younger than 15 were also
excluded.
Interventions Daily intrapleural urokinase 100,000 IU for 5 days
1) Rate of treatment failure as defined by death/referral for surgical
decortication. The decision to proceed to surgery for decortication was
made by the attending physician on the basis of substantial residual
pleural fluid and persistent sepsis.2) Duration and total volume of
pleural drainage. Treatment success was defined as pleural fluid
drainage < 50 ml clear yellow fluid in 24 hours after 5 days' treatment
Outcomes
(personal correspondence)3) Duration of hospital stay.4) Improvement
in chest radiography and CT scan. Only stage 3 improvement,
according to the same criteria as Bouros 1997 (i.e. > 2/3 reduction in
effusion size) was accepted as significant radiological improvement.5)
Time in days to defervescence6) Significant haemorrhagic side
effects.
Notes Parapneumonic effusions only
Allocation
A - Adequate
concealment

CT: computerised topography

IU: international units
LDH: lactate dehydrogenase
US: ultrasound
VATS: video-assisted thoracoscopic surgery

Características de los estudios excluidos

Study Reason for exclusion

Bilaçeroglu Study results found in abstract form only. Too many missing details
1997 regarding all aspects of study to consider inclusion.
Inadequate concealment of allocation excluded this study
This was sequential study in which the patients received either
intrapleural saline or intrapleural streptokinase 250 000 IU. The patients
Chin 1997 were allocated to each of the treatment arms according to temporal
sequence. There was therefore inadequate concealment of allocation and
the study was excluded. These two groups were the first two of the three
in the Lim 1999 study.
Chung 2003 Non-randomised study.
Lim 1999 Inadequate concealment of allocation excluded this study. Three different
treatments were compared in this trial. Simple chest tube drainage versus
chest tube drainage and adjunctive intrapleural streptokinase versus chest
tube drainage
Repetition of study details from Chin 1997, as the first 2 groups were the
 same.
Talib 2003 The study has patients with predominantly tuberculous effusions.
Thomson Trial population fell outside the range of the review - median age: 3.3
2002 years . Review inclusion criteria > 14 years of age.

Estudios en andamiento

Trial
Starting Contact
Study name Participants Interventions Outcomes
date information
or title
Intra-pleural
Alteplase 10
mg bd +
Intra-pleural
DNase 5 mg
bd; or
Intra-pleural
Alteplase
placebo bd +
Intra-pleural
MIST2: DNase 5 mg
primary
Multi- bd; or
endpoint is
centre Intra-pleural Trial
Davies radiographic
Intra- Adults Alteplase 10 2006 already
2007 improvement
pleural mg bd + underway
in pleural
Sepsis Intra-pleural
collection.
Trial DNase
placebo bd; or
Intra-pleural
Alteplase
placebo bd +
Intra-pleural
DNase
placebo bd
All given
twice daily
for 3 days

Tablas adicionales
Table 01 Design and Jadad scores
Jadad
Allocation
Study ID Design score
grade
(0-5)
Bouros Double-blind parallel group. Computer generated A 5
 randomisation sequence. There were no dropouts
from the trial. The patient, treating physicians and
outcome assessors were all blinded. It is unclear
from the data whether 2 patients switched from SK
1997
to UK due to high fever were excluded from the
final analysis. Presumably the trial allocation code
must have been broken to change treatment arms,
but this is unclear.
Double-blinded parallel group trial. Computer
Bouros generated randomisation sequence. There were no
A 5
1999 dropouts from the trial. The patient, treating
physicians and outcome assessors were all blinded.
Double-blind parallel group trial. Computer
Davies
generated randomisation sequence. There were no A 5
1997
dropouts from the trial.
Double blind parallel group trial. Computer
generated sequence (startified by blocks of 4).
Only one author was aware of group assignment
Diacon
throughout the trial and did not participate in A 5
2004
clinical decision making. Randomisation was
concealed to all other participants throughout the
trial.
Multi-centre double blind parallel group trial.
Centrally prepared allocation schedule by
telephone from the study centre. Both the patients
Maskell and treating physicians were blind to treatment
A 5
2005 group assignment. At randomisation, the groups
were balanced by minimisation for the presence of
frankly purulent pleural fluid and the availability of
of thoracic surgery in the recruiting centre
Parallel group trial. Pariticipants allocated to
placebo or treatment arms on the basis of their
hospital admission number. Allocation
Misthos
concealment may have been compromised by this. C 2
2005
The patient and treating physicians do not appear
to have been blinded, but the results assessment
was blinded.
Double-blind parallel group trial. Allocation was
appropriately described by the author in private
Tuncozgur communication, with a randomised, blinded
A 5
2001 opaque envelope allocation. There were no
dropouts from the trial. The patient, treating
physicians and outcome assessors were all blinded.
Table 02 Study results
Study ID Findings
 There were no significant differences between the patients in the two
treatment groups in terms of baseline demographics, pleural fluid
biochemical and microbiological analyses. A microbiological diagnosis
was obtained in 19/50 patients. There was appropriate randomisation into
urokinase and streptokinase groups. The statistical analysis did not
differentiate between complicated parapneumonic effusions and empyema.
Underlying predisposing factors were found in 10/25 patients in the SK
group and 14/25 patients in the UK group. There were no dropouts during
the study.

Improvement in clinical parameters was noted in all but 2 of each group.

Details of these parameters and duration of hospital stay were not
provided.

The final numbers in the SK group were reduced as a result of therapeutic

complications. Two patients were changed from SK to UK after spiking a
pyrexia >39 degrees C, which was deemed to be a result of the SK
instillation. The number of patients in each group on an intention-to-treat
basis was 25 each, but the actual numbers at the end of the trial would be
23 in SK and 27 in the UK group. It appears from the section on
radiographic improvement that the final analysis reflected the intention-to-
treat population. This approach will be used for this analysis.
Bouros
The number of pleural instillations required to effect adequate clinical and
1997
radiological response was equal in both groups at 6 +/- 2.2 for SK and 5.9
+/- 2.1 for UK. The mean volume of pleural fluid drained in the 24 hours
after instillation was comparable with 380 +/- 99 ml in the SK group and
421 +/- 110 in the UK group. The mean total fluid volume drained was
1596 +/- 68 ml vs 1510 +/- 55 ml; this was not statistically significant. The
mean length of stay was not different between treatment groups.

The degree of improvement in chest radiograph was equivalent in both

groups with score 3 (excellent) in 17/25 SK patients vs 19/25 in the UK
patients; score 2 in 5/25 SK vs 4/25 UK and score 1 (minimal) in 3/25 SK
vs 2/25 UK. Mean overall improvement was 2.5 +/- 0.7 vs 2.7 +/- 0.8 was
not significant.

Two patients from each group underwent a surgical drainage procedure,

which constituted treatment failure. One patient in the UK group died of
underlying malignancy, which the authors felt was unrelated to the
fibrinolytic therapy, with a clear pleural cavity on autopsy. For the
purposes of this review therefore, this will not be considered a treatment
failure.

Cost analysis in US dollars showed a lower drug cost of SK vs UK $180

+/- 47 vs $320 +/- 123 but the authors did not factor this into the overall
estimated cost of treatment in hospital.
Bouros There were no significant differences between the 31 patients in terms of
1999 baseline demographics, pleural fluid biochemical and microbiological
 analyses between the urokinase and control groups. A microbiological
diagnosis was obtained in 12/31 patients. There were more complicated
parapneumonic effusion (21) than empyemata (10) with appropriate
randomisation of each into intervention and control groups. The statistical
analysis did not differentiate between these 2 diagnoses. Underlying
morbidity was found. There were no dropouts during the study. Treatment
failure, for the purposes of this analysis was judged either by the
requirement for surgery or the withdrawal from a treatment arm to
administer alternative therapy due to clinical or radiological failure to
progress. 2/15 (13.5%) UK patients vs 12/16 (75%) control patients were
felt to have inadequate pleural drainage. For the purposes of this review,
the analysis goes no further. All 12 failed control patients received UK,
with 6 achieving adequate pleural drainage, and 6 proceeding to surgery.
The 2 failed UK patients also underwent a surgical drainage procedure.
One patient in the UK group had abnormalities in clotting parameters that
resolved after drainage and did not necessitate alteration in therapy. There
were no other significant treatment side effects in either group. All
treatment modalities were well tolerated, with no side effects.
Improvement in clinical parameters significantly favoured the UK group
with mean time to defervescence 6 +/- 4 vs 12 +/- 5 days (p<0.01) and
duration of hospitalisation 13 +/- 4 vs 18 +/- 5 days (p<0.01). The duration
of pleural fluid drainage significantly favoured the UK group at 8 +/- 4 vs
12 +/- 6 days (p<0.05). The net amount of pleural fluid drained was
significantly greater in the UK group in the first 24 hours after instillation
at 410 +/- 99 ml vs 105 +/- 10 ml (p<0.001). This difference was
maintained over the first 3 days: 970 +/- 5 ml vs 280 +/- 55 ml
(p<0.001).The total fluid drained was 1240 +/- 120 vs 350 +/- 80 ml
(p<0.001). Chest radiographs were assessed after 3 days of treatment.
Score 3 (excellent improvement) was seen in 12/15 UK vs 2/16 control
patients, score 2 (moderate improvement) in 2/15 vs 4/16 and score 1
(minimal improvement) in 1/15 vs 7/16 with no improvement seen only in
3/16 patients of the control group. Overall improvement clearly favoured
the UK group with mean score improvement of after 3 days of 2.7 +/- 0.59
vs 1.2 +/- 0.9, (p<0.001).
Davies 24 patients completed the study with no dropouts. 13/24 patents had a
1997 microbiological aetiology established and treated accordingly, and those
who did not were treated with a broad-spectrum antibiotic regimen to
cover gram positive, negative and anaerobic organisms. Treatment failure
with referral to surgery favoured the SK group at 0/13 vs 3/12 in the
conservative group. There was no mortality. The volume of pleural fluid
drained was significantly greater in the streptokinase group. In the first
three days of therapy it was 391 ml +/- 200 (SD) vs 124 +/- 44 ml with a
mean difference of 267 ml, 95% CI 144 to 390 ml (p<0.001). The total
volume of fluid drained was 2564 ml +/- 1663 vs 1059 +/- 502 ml with a
mean difference 1505 ml, 95% CI 465 to 2545 ml (p<0.01). Secondary
end points did not show a significant difference between the intervention
and control groups. The duration of hospital stay was 16 +/- 13 days for
the SK group vs 13 +/- 8 days for the control group. The duration of
pleural fluid drainage was 9 +/- 5 days vs 9 +/- 3 days. There was also no
 difference in the time of return to normal white cell count at 9 +/-11 days
vs 5 +/- 7 days and the time to return to normal C reactive protein levels at
34 +/- 10 vs 7 +/- 17 days. All of these outcomes slightly but non-
significantly favoured the control group. The time of return to consistently
normal temperature at 6 +/- 6 vs 8 +/- 6 days slightly favoured the
intervention group. The large standard deviations in these results indicate
a broad range of results. The changes in pleural fluid volume were gauged
by the reduction of the largest linear dimension of the fluid collection on
chest radiograph. This significantly favoured the SK group at 6.0 +/- 2.7
cm vs 3.4 +/- 2.7 cm; with a difference of 2.6 cm; 95% CI 0.3 to 4.9 cm.
At discharge, 10/12 of the SK group showed >75% improvement from the
original size compared to 4/9 in the control group. Three patients were not
strictly eligible for assessment in the control group as they underwent
surgery, giving >75% improvement in 4/9. The authors suggest however
that these patients would not have improved to that extent (hence the
requirement for surgery) and therefore technically only 4/12 patients in the
control group showed 75% reductions in pleural fluid volume. This
significantly favours the SK group (p<0.05, 2-tailed Fischer's exact test).
No patients were withdrawn due to treatment side effects. There was a
small but significant rise in INR from baseline in the control group from
1.18 +/- 0.08 to 1.32 +/- 0.14, with a mean rise of 0.14 +/- 0.12. This did
not reach statistical significance. The SK group coagulation profile
remained uniformly within normal limits.
Diacon
2004
Maskell Primary endpoints.
2005 454 patients consented to be studied. Of 226 randomised to Streptokinase
intervention, 20 patients were excluded with 18 not receiving the study
drug and 2 lost to follow up. 208 of these patients were therefore included
in the intention to treat analysis. In the control group 228 patients were
randomised to receive placebo, and 6 of these received no trial drug. 1 was
lost to follow up. Therefore 222 of the control patients were included in
the intention to treat analysis. 54 patients did not receive all 6 doses of the
study drug.

At 3 months, 32 of 206 patients (16%) in the intervention group and 30 of

221 (14%) in the placebo group had died (relative risk 1.14 p=0.66).
At 3 months, 32 of 206 patients (16%) in the SK group and 32/221 (14%)
of control had required surgery (relative risk 1.07 p=0.87).

Secondary end points

There was no significant difference in median hospital stay between the
intervention/control groups (13 days, range 1 to 271 versus 12 days range
2 to 152, P=0.16). There was no difference in chest radiograph pleural
fluid reduction between the 2 groups at 3 months. There was a small but
significant difference in favour of placebo in the vertical height of the
thorax on the affected side in millimetres, SK group was 209+/- 30mm
versus 221+/- 33mm, p=0.03. Dynamic lung volumes were similar
 between the 2 groups at 3 months with no significant difference between
forced expiratory volume at 1 second (FEV1) or forced vital capacity
(FVC).
147 patients were assessed for eligibility, 135 included in the study. 75.5%
of cases had positive pleural fluid cultures. There were eight dropouts in
the intervention group who did not recieve the full SK protocol and none
in the control group. The mean age of patients was 45 years (range 19-77).
There were no significant differences between exclusion characteristics of
either the intervention or control groups.

The mean length of stay in the Thoracic Surgical Department was

significantly longer for the control group than the intervention group.
Misthos
Mean 15.5 +/- (SD) 4 days (range 8-24 days) for control versus 7 +/- 1.7
2005
days (range 4-14 days) for the intervention group (p < 0.001).

3/70 (4.2%) patients died in the control group versus 1/57 (1.7%) in the
intervention arm.
Treatment failure (requirement for surgery or death) occurred in 25/70
(35.7%) in the control group and 7/57 (13.3%) in the SK group. (p< 0.05).

There were no serious complications of tube thoracostomy or SK therapy.

9/57 patients noted mild discomfort after SK installation.
All 49 patients completed the trial, with no dropouts. 24 received
urokinase and 25 normal saline control. The patient demographics in both
groups were not statistically different, with a young mean age of 33-34
years (SD 14-16) and p<0.01.

7/27 (29%) of patients in the SK intervention group vs 15/25 (60%) in the

control arm required surgical drainage, and there were no deaths in either
group. No major complications were reported.
Tuncozgur
2001 Mean time to defervescence was significantly shorter in the UK group 7
(SD 3) vs 13 (SD 5) days, p<0.01 as was duration of hospital stay 14 (SD
4) vs 21 (SD 4), p< 0.01.
10 out of 25 (40%) in the saline group, and 17 out of 24 (71%) in the UK
group had radiological improvement i.e. reduction by more than 2/3 of the
original effusion size (author, private communication) and this
radiological success was reflected by the same proportion of treatment
failures i.e. 15/25 (60%) in the control group and 7/24 (29%) in the UK
group (p< 0.001).
Table 03 Search Strategies
CENTRAL search MEDLINE search EMBASE search
1. PLEURAL EFFUSION 1.Pleural Effusion 1. Pleural Effusion/
2. Empyema, Pleural/ 2. Empyema, Pleural/
2. EMPYEMA PLEURAL 3. empyema$.mp. 3. empyema$.mp.
4. (parapneumonic adj5 4. (parapneumonic adj5
3. empyema* effusion$).mp. effusion$).mp.
 5. (pleural adj5
4. (parapneumonic near effusion$).mp.
effusion*) 6. parapneumonic$.mp.
7. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6
5. (pleural near effusion*) 8. exp Fibrinolytic Agents/
9. (antithrombotic or
6. parapneumonic* thrombolytic or
antithrombic or
7. (#1 or #2 or #3 or #4 or fibrinolytic).mp.
#5 or #6) 10. (Alprostadil or
Anistreplase or Enoxaparin
8. FIBRINOLYTIC or Ancrod or Aspirin or
AGENTS Batroxobin or Brinolase or
Heparin or Hirudin or
9. (antithrombotic* or Nadroparin or Plasmin or
thrombolytic* or Plasminogen or Protein C or
antithrombic* or Streptokinase or Tedelparin
fibrinolytic*) or Ticlopidine or Tissue
Plasminogen Activator).mp.
10. alprostadil or 11. exp Streptokinase/
anistreplase or enoxaparin 12. (avelizin or awelysin or
or ancrod or aspirin or celiase or distreptase or
batroxobin or brinolase or Kabikinase or kabivitrum or
heparin or hirudin or Streptase or streptodecase or
nadroparin or plasmin or apsac or anisoylated
plasminogen or "protein c" plasminogen-streptokinase
or streptokinase or activator complex or brl-
tedelparin or ticlopidine or 26921).mp.
"tissue plasminogen 13. exp Urinary
activator" Plasminogen Activator/
14. (Urokinase or
11. STREPTOKINASE plasminogen activator$ or
u-plasminogen activator$ or
12. (avelizin or awelysin Abbokinase or renokinase
or celiase or distreptase or or u-pa).mp.
kabikinase or kabivitrum 15. 8 or 9 or 10 or 11 or 12
or streptase or or 13 or 14
streptodecase or apsac) 16. 7 and 15
5. (pleural adj5
effusion$).mp.
6. parapneumonic$.mp.
7. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6
8. exp Fibrinolytic Agents/
9. (antithrombotic or
thrombolytic or
antithrombic or
fibrinolytic).mp.
10. (Alprostadil or
Anistreplase or Enoxaparin
or Ancrod or Aspirin or
Batroxobin or Brinolase or
Heparin or Hirudin or
Nadroparin or Plasmin or
Plasminogen or Protein C or
Streptokinase or Tedelparin
or Ticlopidine or Tissue
Plasminogen Activator).mp.
11. exp Streptokinase/
12. (avelizin or awelysin or
celiase or distreptase or
Kabikinase or kabivitrum or
Streptase or streptodecase or
apsac or anisoylated
plasminogen-streptokinase
activator complex or brl-
26921).mp.
13. exp Urinary
Plasminogen Activator/
14. (Urokinase or
plasminogen activator$ or u-
plasminogen activator$ or
Abbokinase or renokinase or
u-pa).mp.
15. 8 or 9 or 10 or 11 or 12
or 13 or 14
16. 7 and 15

13. URINARY (This search was combined (This search was combined
PLASMINOGEN with the Airways Group with the Airways Group
ACTIVATOR MEDLINE RCT search EMBASE RCT search
stratgey) stratgey)
14. (urokinase or
"plasminogen activator*"
or "u-plasminogen
activator*" or abbokinase
or renokinase or u-pa)

15. (#8 or #9 or #10 or #11

or #12 or #13 or #14)

16. (#7 and #15)

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Gráficos
Gráficos y tablas
Para ver una tabla o gráfico clicar en el índice el título de la tabla

01 Fibrinolytic versus placebo (loculation and empyema)

Medida de Número de Número de Métodos Tamaño
resultado estudios participantes estatísticos del efecto
Relative Risk
01 Treatment 1.08 [0.69,
6 702 (Fixed) 95%
failure- death 1.68]
CI
02 Treatment Relative Risk
0.63 [0.46,
failure- surgical 6 702 (Fixed) 95%
0.85]
intervention CI
Relative Risk
03 Overall 0.71 [0.56,
6 702 (Fixed) 95%
treatment failure 0.90]
CI
04 Significant Relative Risk
2.15 [0.88,
treatment 6 702 (Fixed) 95%
5.21]
complications CI
02 Fibrinolytic versus placebo (loculated effusions only)
Número
Medida de Número de Métodos
de Tamaño del efecto
resultado participantes estatísticos
estudios
01 Treatment Relative Risk
3 207 0.24 [0.01, 5.00]
failure- death (Fixed) 95% CI
02 Treatment
Relative Risk
failure- surgical 3 207 0.41 [0.25, 0.67]
(Fixed) 95% CI
intervention
03 Overall Relative Risk
4 525 0.69 [0.52, 0.92]
treatment failure (Fixed) 95% CI
03 Streptokinase versus urokinase
Número de Número de Métodos Tamaño del
Medida de resultado
estudios participantes estatísticos efecto
01 Treatment failure- Relative Risk Not
1 48
death (Fixed) 95% CI estimable
02 Treatment failure- Relative Risk 1.09 [0.17,
1 48
surgical intervention (Fixed) 95% CI 7.10]
03 Overall treatment Relative Risk 1.09 [0.17,
1 48
failure (Fixed) 95% CI 7.10]
04 Significant Relative Risk 5.00 [0.25,
1 50
treatment side effects (Fixed) 95% CI 99.16]

Carátula
Tratamiento fibrinolítico intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento
de derrames y empiema paraneumónicos en adultos
Autores Cameron R, Davies HR
Contribuciones de los RC: inicio y desarrollo del protocolo. Selección de estudios para
autores su inclusión. Evaluación del estudio, extracción de datos e
ingreso de los mismos. Interpretación y discusión.

HD: desarrollo del protocolo. Evaluación de los estudios.

Interpretación y discusión.
Número de protocolo 1999 issue 1
publicado inicialmente
Número de revisión 2000 issue 2
publicada inicialmente
Fecha de la modificación 04 Enero 2008
más reciente
Fecha de la modificación 04 Enero 2008
SIGNIFICATIVA más
reciente
Cambios más recientes Julio 2003
Se agregó un ECA adicional (Tuncozgur 2001) y se actualizaron
las secciones de antecedentes y discusión. Estos cambios no
modificaron de forma significativa las conclusiones de la
revisión original.

Mayo 2007
Se incluyeron tres ECA adicionales en la revisión (Diacon 2004,
Maskell 2005, Misthos 2005) y se actualizaron las secciones de
antecedentes y discusión. El estudio Maskell es un estudio
multicéntrico amplio, con resultados menos favorables para el
tratamiento fibrinolítico que los estudios más pequeños, pero los
motivos de esta discrepancia son inciertos, dado que existen
muchas explicaciones potenciales para este hallazgo.
Fecha de búsqueda de Información no ofrecida por el revisor
nuevos estudios no
localizados
Fecha de localización de Información no ofrecida por el revisor
nuevos estudios aún no
incluidos/excluidos
Fecha de localización de 01 Noviembre 2006
nuevos estudios
incluidos/excluidos
Fecha de modificación Información no ofrecida por el revisor
de la sección
conclusiones de los
autores
Dirección para contacto Dr Robert Cameron
PO Box 361
Gosford
NSW
 AUSTRALIA
2250
Teléfono 61 2 43202111
Facsímile: 61 2 43203019
E-mail: rcameron@nsccahs.health.nsw.gov.au
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Editorial

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Fuentes internas de financiación

• No sources of support supplied

Palabras claves
Adult; Humans; Empyema, Pleural [*drug therapy] ; Fibrinolytic Agents
[*administration & dosage] ; Pleural Effusion [*drug therapy] ; Pneumonia
[complications] ; Randomized Controlled Trials as Topic ; Streptokinase
[*administration & dosage] ; Thrombolytic Therapy [methods] ; Urinary Plasminogen
Activator [*administration & dosage]
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