Gastr Latinoam 2004; Vol 15, N 2: 120 - 126

CRISIS GRAVE DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

SEVERE INFLAMMATORY BOWEL DISEASE CRISIS: DIAGNOSIS AND TREATMENT
ROBINSON GONZLEZ D.(1)

GENERALIDADES La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) representa un importante problema mdico, debido principalmente a su efecto en la calidad de vida de los pacientes y a la necesidad de onerosos esquemas teraputicos. La EII rene dos entidades, la Colitis Ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La CU es un proceso inflamatorio que se inicia en la mucosa rectal y que compromete el colon en extensiones variables, pero en forma continua y simtrica, a diferencia de la EC que puede comprometer cualquier segmento del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano. La presentacin clnica de ambas enfermedades es crnica y polimorfa, donde alternan perodos de actividad (con diversos niveles de gravedad) y quiescencia. Una de las complicaciones ms importantes, tanto en la CU como en la enfermedad de Crohn, es la crisis grave debido principalmente al riesgo vital en que se encuentra el enfermo y al desafio diagnstico y teraputico que significa. El trabajo en conjunto de un equipo mdicoquirrgico y la observacin de las variables adecuadas nos permitir no slo diagnosticar la crisis grave y sus complicaciones, sino
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tambin elegir la alternativa teraputica adecuada y su aplicacin en el momento oportuno. Esta aproximacin ha permitido bajar las altas tasas de mortalidad de hace 20 aos y llegar a tasas de remisin, con tratamiento mdico de 60 - 70%, y 0% de mortalidad con aproximacin mdico-quirrgica. En este apartado revisaremos algunos conceptos diagnsticos de la crisis grave de ambas entidades y de los medicamentos utilizados en la induccin de la remisin de esta grave complicacin. No se revisarn aspectos relacionados con crisis no fulminante, an cuando stas estn asociadas a refractariedad o dependencia de corticoides. DIAGNSTICO Cuadro Clnico y Exmenes Colitis Ulcerosa: El principal sntoma en el perodo de actividad de la CU es la diarrea con sangre o el sangrado rectal. Las deposiciones son lquidas o disgregadas, de escaso volumen, con mucus y pus, frecuentemente asociadas a pujo y tenesmo. El dolor abdominal se relaciona ms con la presencia de complicaciones que slo a actividad. En la crisis grave aparece fiebre, postracin, anorexia, baja de peso y

Departamento de Gastroenterologa. Pontificia Universidad Catlica de Chile.

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anemia. En pacientes con CU leve y extensin limitada, el examen fsico es normal. En pacientes con compromiso mayor y actividad moderada o grave, aparece fiebre, anemia, palpitaciones, dolor abdominal y gran nmero de deposiciones lquidas, de pequeo volumen con sangre. La distensin abdominal sugiere complicaciones, como el megacolon txico. En pacientes sin diagnstico previo de colitis ulcerosa la determinacin de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) puede ayudar en el diagnstico diferencial. Para determinar la gravedad de la crisis se han utilizado mltiples ndices. El de mayor uso, por su simplicidad y valor pronstico, es el de Truelove-Witts, que define como grave, un episodio caracterizado por ms de 6 deposiciones al da, con uno o ms de los siguientes hallazgos: temperatura superior a 37,8 C, frecuencia del pulso mayor a 90 por min, hemoglobina menor a 10,5 g/dL y velocidad de sedimentacin superior a 30 mm a la hora. La radiografa simple de abdomen puede mostrar dilatacin colnica en casos graves, sugiriendo el diagnstico de megacolon txico. Es posible adems evidenciar signos de obstruccin, perforacin o leo. La enema baritada no est indicada durante los perodos graves de actividad, porque puede precipitar la aparicin de un megacolon txico, sin embargo, puede ser realizado en forma relativamente segura en casos de actividad leve, pudiendo mostrar, entre otras alteraciones, lceras, pseudoplipos y prdida de las haustras. El ultrasonido percutneo puede ser til en el diagnstico de la EII y de algunas de sus complicaciones, pero es de poca utilidad en la determinacin de la gravedad de una crisis. La Tomografa de abdomen es un valioso examen en el diagnstico diferencial de la EII, as como en la deteccin de algunas complicaciones, sin embargo, su aporte es limitado en la etapificacin de la gravedad de la enfermedad. Estudios cintigrficos pueden ser tiles en colitis fulminante aguda, cuando la colonoscopa o la enema baritada estn contraindicados, aportan valiosa informacin en relacin a la actividad y extensin de la enfermedad.

Deteccin de agentes infecciosos en deposiciones o en sangre son importantes, especialmente en la bsqueda de posibles patgenos asociados a la crisis de CU, entre ellos E. histolytica, Clostridium difficile y Citomegalovirus (CMV). Especial importancia ha alcanzado en los ltimos aos la deteccin de infeccin por CMV en pacientes con crisis graves refractarias a corticoides. Takahashi et al, encontraron que 21% de los pacientes sometidos a colectoma por CU presentaba infeccin por CMV. El diagnstico precoz de la infeccin y su tratamiento oportuno cambia el pronstico de esta grave complicacin. Sin lugar a dudas el examen ms importante despus de la evaluacin clnica es el estudio endoscpico. La realizacin de una colonoscopa completa nos entrega informacin acerca de la intensidad, extensin y posibles diagnsticos diferenciales, sin embargo, puede tericamente agravar la enfermedad por s sola o por la aparicin de complicaciones inherentes al procedimiento (perforacin). La sigmoidoscopa en cambio con riesgos mnimos nos entrega evidencias acerca del diagnstico diferencial, tipo de lesiones y su profundidad. El estudio histolgico nos ayuda en el diagnstico diferencial y en la bsqueda de infecciones coexistentes (CMV, Herpes, amebas). Durante los ltimos aos ha sido un importante desafo, la caracterizacin de variables que puedan no slo definir la presencia de una crisis grave, sino adems predecir la evolucin durante la crisis. Travis et al, demostraron que la presencia al tercer da, despus de iniciado los corticoides, de ms de 8 deposiciones por da, o de 3 a 8 en el da, ms protena C reactiva elevada, se correlaciona con falla a la terapia. LennardJones demostr que la fiebre, taquicardia, hipoalbuminemia, nmero de deposiciones y dilatacin del colon, se asocia con falla de la terapia y con alto riesgo de colectoma. Enfermedad de Crohn La EC es ms heterognea en cuanto a los sntomas, evolucin y pronstico; por estos motivos no tenemos un sistema de etapificacin de la gravedad, con la simplicidad, accesibilidad y capacidad pronstica de la CU. En su defecto,
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se han utilizado mltiples sistemas con la intencin de graduar la gravedad de la crisis, el ms utilizado es el ndice de Actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI), que considera el nmero de deposiciones lquidas, el dolor abdominal, presencia de hallazgos que sugieran EC (artritis, artralgia, iritis y eritema nodoso entre otros), la ingesta de medicamentos para disminuir la diarrea (opiceos) y el hematocrito. Si bien la frmula del clculo es compleja, en el sitio www.ibdjohn.com/cdai/, se colocan los datos solicitados y se clcula automticamente el CDAI. Se considera de mejor pronstico un CDAI inferior a 150 (remisin) que uno superior a 150, sin embargo, algunos grupos han utilizado niveles superiores, 200 250. La dificultad y la complejidad del clculo, sumado a lo complicado que resulta establecer los lmites de los distintos estadios, lleva a que su principal utilidad radica en comparar un ndice previo al inicio a la terapia con el obtenido durante ella, o resultados semana a semana del CDAI. Hanauer y Present en un intento de simplificar la definicin de una crisis grave, han denominado pacientes con EC en crisis aguda de alto riesgo, a aquellos que se presentan con fiebre alta, vmitos persistentes, evidencias de obstruccin intestinal, sensibilidad de rebote, caquexia o evidencia de abscesos. La determinacin de anticuerpos antiSaccharomyces cerevisiae ayuda en el diagnstico diferencial al apoyar el diagnstico de EC. Tratamiento El tratamiento de la EII debe ser integral y depende de la gravedad de la crisis. El reposo en los perodos de actividad moderada es importante, dejando la hospitalizacin para las crisis graves o con complicaciones. No existen restricciones alimentarias especficas en las fases de remisin o de actividad leve. Si el paciente presenta intolerancia a algunos alimentos, stos deben ser suspendidos (lactosa). La va ideal de aporte nutricional es el tubo digestivo, oral o nutricin enteral; la va parenteral debe utilizarse slo en aquellos pacientes con contraindicaciones para el uso de la va oral-enteral o en la EII grave. Sin embargo, Dickinson et al, demostraron que el
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reposo intestinal puede no cambiar significativamente el resultado de la terapia, pero si disminuye en forma ostensible el nmero de deposiciones en el da. Debe evitarse el uso de antidiarreicos y anticolinrgicos, por el riesgo de desarrollar un megacolon txico. El apoyo psicolgico del tratante es siempre necesario. Terapia Farmacolgica Corticoides Colitis Ulcerosa: los corticoides son el frmaco ms importante en las crisis moderadas y graves. Las tasas de respuesta varan entre 60 90%. La dosis recomendada es de 0,75 - 1 mg/kg. El perodo de tratamiento con corticosteroides es variable segn los grupos, pero generalmente oscila entre 5 y 10 das, tratamientos ms prolongados con esteroides no han mostrado mayores beneficios. No hay estudios randomizados controlados que hayan comparado diversas formas de administracin. Sus principales inconvenientes son los efectos adversos. La respuesta clnica se produce entre el quinto y sptimo da, momento en el que de haber respuesta, se realiza el cambio a terapia oral. Si el paciente no responde y de no existir protocolos con otros medicamentos (ej: ciclosporina), se indica ciruga. Los corticoides se mantienen en dosis altas hasta que la enfermedad entre en remisin, en ese momento se inicia la suspensin, la que debe ser lenta y gradual, de 5 a 10 mg cada 1 - 2 semanas, an cuando no existe acuerdo en este punto. Enfermedad de Crohn: el estudio nacional cooperativo para la enfermedad de Crohn, fue el primer gran estudio controlado que mostr que 60% de los pacientes que recibieron prednisona entraron en remisin, versus menos de la mitad en el grupo placebo. En pacientes con crisis grave, los corticoides son la piedra angular de la terapia, con respuestas que alcanzan el 76%. Antibiticos Colitis Ulcerosa: es aceptado el uso de antibiticos durante un episodio grave de actividad de la CU, especialmente basado en la existencia de bacteremias y en la eventual alternativa quirrgica, sin embargo, las

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evidencias son bastante dbiles y controversiales. Se ha utilizado ciprofloxacino o metronidazol, sin demostrar claros beneficios, tampoco la utilizacin de vancomicina oral fue superior al placebo en la colitis grave. La tobramicina oral mostr una tasa de remisin de 70% en comparacin con el 43% en el grupo placebo, similar resultado tuvo el uso de la rifaximina. Enfermedad de Crohn: el uso de antibiticos durante la crisis aguda grave depende de los mismos principios que en la CU. Se ha utilizado tambin antibiticos en otras situaciones, como por ejemplo en la enfermedad perianal, enfermedad fistulizante y abscesos, aspectos que van ms all de la intencin de este apartado. Aminosalicilatos (AS) Colitis Ulcerosa y Enfermedad de Crohn: los aminosalicilatos no juegan un papel importante durante la induccin de remisin de una crisis grave, pero si son importantes para ambas enfermedades en las crisis leves y moderadas, y en la mantencin de la remisin. El mecanismo final de accin es desconocido. Debe usarse una dosis entre 1,5 y 3 g. El AS ms antiguo, la Sulfasalazina (Azulfidine), no puede ser utilizado en dosis altas, debido a efectos adversos como alergia, nuseas, cefalea y oligoespermia reversible. Los AS de segunda generacin se diferencian dependiendo de su sistema de liberacin en: AS de liberacin tiempo-dependiente que entregan 5 aminosaliclico (5-AS) a lo largo del tubo digestivo (Pentasa), otros de liberacin pH-dependiente (Salofalk), que entregan 5-AS en leon y colon y aquellos que lo liberan en el colon (Azulfidine, Dipentum). Inmunomoduladores Los agentes ms utilizados son la Mercaptopurina, la Azatioprina, el Metotrexato y la Ciclosporina. Las indicaciones son refractariedad a la terapia habitual o dependencia de corticoides. No discutiremos el uso de los tres primeros porque no se utilizan en la induccin de la remisin de la crisis grave. Recientemente la ciclosporina ha sido postulada como una posible alternativa a la

ciruga inmediata en pacientes con crisis graves y/o refractarias. Es un potente inhibidor de la produccin de citokinas, que es posible utilizar en las crisis agudas graves debido a su rpido comienzo de accin (1 - 2 semanas). Colitis Ulcerosa: Lightigert y Present en un estudio randomizado placebo-controlado de ciclosporina intravenosa, en 20 pacientes que no respondieron a altas dosis de corticoides, demostraron que en la fase aguda, sobre el 80% de los pacientes tratados (4 mg/kg/d ev. en infusin continua por 7 das), pudieron evitar la colectoma. A pesar de los buenos resultados iniciales, alrededor del 50% de los que respondieron inicialmente, recaen dentro del primer ao y deben ser sometidos a colectoma. Otra interrogante con respecto de la ciclosporina, es cmo proseguir, una vez que el paciente responde. Se han propuesto varias alternativas como el uso de 6 mercaptopurina, azatioprina o metotrexato oral, sin embargo, no existen suficientes datos que apoyen alguna postura en desmedro de las otras. Debido a la falta de informacin, el tratamiento con ciclosporina debera realizarse slo en centros de referencia y bajo estrictas normas de protocolo. Debido al riesgo de convulsiones deben medirse niveles de colesterol y magnesio. Los efectos adversos incluyen nuseas, vmitos, nefrotoxicidad, hipertensin y parestesia. Debe prestarse especial atencin a la prevencin y deteccin precoz de infecciones por Pneumocystis carinii y Citomegalovirus. Enfermedad de Crohn: en casos muy seleccionados se puede utilizar la asociacin de corticoides y AZA o 6-MP, con la intencin de inducir remisin en pacientes con enfermedad moderada o grave. Sin embargo, no corresponden a crisis agudas graves-fulminates, sino realmente a crisis refractarias, pero que nos dan el tiempo suficiente para esperar la respuesta a estos inmunomoduladores (4 - 16 semanas). El tratamiento con 7,6 mg/kg/d de ciclosporina en enfermedad grave ha demostrado un 59% de induccin de remisin en comparacin con 32% en el grupo placebo. Algunos autores como Feagan han utilizando metotrexato, alcanzando tasas de 39,4% de induccin de remisin, sin embargo, este medicamento se ha utilizado en el contexto de refractariedad a la terapia, o dependencia de
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corticoides y no en el contexto de crisis gravefulminante. El macrlido Tacrolimus, ha mostrado en algunos estudios abiertos beneficios en crisis graves refractarias, sin embargo, requiere un tiempo de latencia (2,4 semanas) antes de comenzar su efecto, y el tiempo de respuesta completa es de 12,2 semanas, por lo tanto, no es una alternativa plausible en la crisis fulminante. El Micofenalato mofetil en estudios tambin abiertos, ha mostrado algunos efectos benficos tanto en crisis refractarias de CU como de EC, si bien requiere menos tiempo que la azatioprina en manifestar su efecto, no es suficiente para ser utilizado en la crisis fulminante de ninguna de las dos enfermedades. Terapias Inmunobiolgicas Se ha descrito el uso de Interleuquina 10 e inhibidores de las molculas de adhesin (ICAM-1). Sin embargo, el ms importante es sin duda el uso de anticuerpos anti TNF (InfliximabR), terapia que ha logrado tasas de respuesta de hasta un 60%, segn el tipo y extensin de la enfermedad. Colitis Ulcerosa: este tipo de terapia se us inicialmente en EC, sin embargo, Chey et al, utiliz anticuerpos anti-TNF en 16 pacientes con CU refractaria, con una mejora clnica y endoscpica en el 88% de los casos y evit la ciruga en 6 de 7 candidatos. Lo ms importante es que la remisin se mantuvo por ms de 4 meses en el 88% de los pacientes. Kohn et al, public un estudio abierto en 13 pacientes con anticuerpos anti TNF y CU refractaria a corticoides, el 77% de los casos entr en remisin despus del tratamiento. A pesar de los interesantes datos expuestos, se necesita ms informacin para poder respaldar el uso de este tipo de terapia en la crisis grave de CU. Enfermedad de Crohn: la terapia con infliximab est indicada en pacientes con crisis moderada o grave, con una falta de respuesta a la terapia convencional o para la reduccin del nmero de fstulas en la variedad fistulizante. Targan et al, en 108 pacientes con EC encontr una tasa de 65% de induccin de remisin en comparacin con 17% del grupo placebo. En los ltimos dos aos han aparecido otras indicaciones, terapia de mantencin despus
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de la respuesta parcial o completa en la enfermedad fistulizante (reduccin o cierre de las fistulas perianales o enterocutaneas), dependencia de esteroides, uso precoz en pacientes hospitalizados, pero ya no slo en aquellos que no han respondido a terapia tradicional, sino tambin en los que debutan con una enfermedad grave, en aquellos en los que se desee una respuesta clnica de comienzo rpido y tambin en manifestaciones extraintestinales de la EC. Aparece por lo tanto, un cambio conceptual muy importante, de un esquema teraputico escalonado y piramidal, nos hemos desplazado a sugerir el uso de algunos medicamentos, especialmente terapias biolgicas con la intencin de cambiar la historia natural de la enfermedad. Este cambio de conducta an no tiene evidencias slidas que la apoyen, sin embargo, es comparable con lo ocurrido con el tratamiento de la artritis reumatoide, que ha experimentado en los ltimos aos profundos cambios conceptuales debido a las terapias biolgicas. La dosis inicial recomendada de infliximab es de 5 mg/kg, pero algunos pacientes pueden requerir dosis de mantencin ms altas, entre 5 y 15 mg/kg. El esquema ms frecuentemente utilizado consiste en 3 dosis, la primera a la semana 0, y luego nuevas dosis 2 y 6 semanas posterior a la primera dosis. El intervalo ptimo de las dosis en la fase de mantencin, si es que fuese necesario era alrededor de 8 semanas, sin embargo, Sands et al, publicaron un estudio en el que sugieren la necesidad de mantener a los pacientes con dosis de refuerzo de Infliximab cada 8 semanas, independiente de si estn activos o no. El perodo durante el cual los pacientes deben recibir terapia de mantencin, an no ha sido definido. Algunas evidencias sugieren que el uso simultneo de inmunomoduladores, como azatioprina, 6 mercatopurina y metotrexato podra ser favorable, al disminuir, la frecuencia de aparicin de anticuerpos contra el infliximab, el nmero y gravedad de las reacciones durante la infusin, el riesgo de reacciones de hipersensibilidad tarda y la formacin de anticuerpos antinucleares. Los pacientes con signos evidentes de infeccin no controlada no deben recibir terapia con Infliximab.

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Ciruga Colitis Ulcerosa: la ciruga es un excelente y curativo tratamiento de la CU, slo hay que saber mantener la oportunidad y proporcionalidad de la terapia. La ciruga de urgencia puede tener tasas de mortalidad que superan el 15%, en cambio muchos grupos con experiencia presentan 0% de mortalidad en ciruga electiva. El tratamiento mdico de la crisis grave de CU debe mantenerse por 10 das, si no existe una respuesta adecuada o el paciente presenta empeoramiento durante ese lapso, debe indicarse la ciruga. Enfermedad de Crohn: la ciruga no es la cura de la EC, se debe entonces ser bastante prudente en la indicacin de la ciruga y conservador a la hora de resecar. En el contexto de una crisis grave fulminante de EC, la falta de respuesta a la terapia debe hacer plantear la alternativa quirrgica, sin embargo, no hay plazos tan claramente establecidos como en la CU. Por lo tanto el seguimiento clnico, el clculo del CDAI y la aparicin de complicaciones como hemorragia, perforacin, fistulizacin u obstruccin inclinarn la balanza hacia la mantencin del tratamiento mdico o hacia una oportuna pero conservadora ciruga. CONCLUSIONES La crisis grave-fulminante de CU y EC corresponde a una emergencia en Gastroenterologa. Las elevadas tasas de mortalidad de antao han sido reducidas progresivamente debido al tratamiento de esta complicacin, por grupos experimentados con una aproximacin mdico-quirrgica y con esquemas de diagnstico y tratamiento estructurados. Los corticoides son la piedra angular del tratamiento mdico de la crisis grave, con tasas de respuesta que alcanzan el 65%. En los pacientes con crisis grave fulminante que no responde a la terapia con corticoides una oportuna indicacin quirrgica es la mejor eleccin. La utilizacin de ciclosporina debe realizarse en el contexto de protocolos estandarizados que permitan obtener el mximo beneficio con el mnimo riesgo, debe recordarse siempre que nuestra intencin primordial debe ser salvar el paciente y no slo el colon. En relacin a las terapias

biolgicas (infliximab) existen subgrupos que son claramente beneficiados especialmente en EC, sin embargo, debe ser utilizado bajo condiciones de seguridad que permitan su adecuado uso. En relacin a terapia biolgica y crisis grave de CU se necesitan ms y mejores evidencias que apoyen su indicacin. BIBLIOGRAFA
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