ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE), PARACETAMOL Y ANTIGOTOSOS

Prof. Marcela Knox www.farmacologia.cl

Temario

Objetivos Inflamacin Aspirina y otros AINEs Frmacos antirreumticos Paracetamol Anti-gotosos

Temario

Objetivos Inflamacin Aspirina y otros AINEs Frmacos antirreumticos Paracetamol Anti-gotosos

Objetivos

Contrastar la funcin de COX-1 y COX-2 Describir los efectos de aspirina sobre la sntesis de prostaglandinas Contrastar las acciones y toxicidad de aspirina, los antiguos AINE y los frmacos de accin selectiva sobre la COX-2 Enumerar los efectos txicos de aspirina Nombrar cinco frmacos antirreumticos y comparar su mecanismo de accin y toxicidad con los AINE Contrastar el tratamiento agudo y crnico de la gota Describir el mecanismo de accin y toxicidad de tres diferentes grupos de frmacos utilizados en la gota Describir los efectos y la toxicidad de paracetamol

Temario

Objetivos Inflamacin Aspirina y otros AINEs Frmacos antirreumticos Paracetamol Anti-gotosos

Inflamacin

La inflamacin es una manifestacin comn e inespecfica de muchas enfermedades. Puede ser aguda o crnica, y las dos formas pueden ocurrir independientemente. En la mayoria de los tipos de inflamacin est involucrado una respuesta inmune, de manera que muchas de las estrategias utilizadas para disminuir la inflamacin apuntan a los procesos inmunes.

Frmacos utilizados para el tratamiento de condiciones inflamatorias

Anti-inflamatorios no esteroidales (AINE), paracetamol y anti-gotosos

Anti-inflamatorios

Paracetamol

Anti-gotosos

AINE

Antireumticos

Aguda

Crnica

Aspirina

Otros AINE no selectivos

Inhibidores selectivos de la COX-2

Colchicina, AINE, glucocorticoides

Uricosricos

Alopurinol

Temario

Objetivos Inflamacin Aspirina y otros AINEs Frmacos antirreumticos Paracetamol Anti-gotosos

Aspirin and related compounds inhibit the enzyme cyclooxygenase and prevent the formation of prostaglandin endoperoxides, PGG2 PGH2, which are normally formed from arachidonic acid.

Aspirina y otros AINE

Clasificacin y Prototipos

La aspirina (cido acetilsaliclico) es el prototipo de los salicilatos Los antiguos AINE (ibuprofeno, indometacina y otros) varan principalmente en su potencia y efectividad analgsica y antiinflamatoria, como en la duracin de su accin Ibuprofeno y naproxeno tienen una efectividad moderada; indometacina tiene mayor efectividad anti-inflamatoria, mientras que ketorolaco tiene mayor efectividad analgsica. Celecoxib y rofecobix son inhibidores selectivos de la COX-2

Aspirina y otros AINE

Mecanismo de Accin

La ciclooxigenasa (COX), tiene al menos dos isoformas: COX1 y COX-2 COX-1 se expresa principalmente en clulas no inflamatorias COX-2 se expresa en linfocitos activados, polimorfonucleares y otras clulas inflamatorias Aspirina y los antiguos AINEs inhiben ambas isoformas de COX, disminuyendo la sntesis de PGs y TXs en todos el cuerpo Tericamente, los inibidores selectivos de la COX-2 deberan tener menos efectos sobre las PG involucradas en funciones celulares normales como aquellas en el tacto GI.

Aspirina y otros AINE

Mecanismo de Accin

A diferencia de los otros AINE, aspirina produce una inhibicin irreversible de la COX La accin irreversible de aspirina da cuenta de su actividad prolongada como antiagregante plaquetario

Aspirin prevents platelet aggregation and may be helpful in the treatment of thromboembolic disease.

Aspirina y otros AINE

Efectos

Los derivados de Acido Araquidnico son importantes mediadores de la inflamacin Los inhibidores de la COX, reducen las manifestaciones de la inflamacin, aunque no tienen efectos sobre el dao celular subyacente o sobre las reacciones inmunolgicas La sntesis de PGs en el SNC, estimulada por el pirgeno, es suprimida por los AINE, resultando asi una accin antipirtica

Aspirina y otros AINE

Efectos

Los mecanismos analgsicos de los AINE son menos comprendidos Es probable que esten involucrada la activacin de sensores del dolor perifricos que se estimulan por PG en situaciones de injuria tisular. Adems hay mecanismos centrales asociados Los AINE interfieren con las funciones homeostticas de PGs. Los AINE reducen la citoproteccin del tracto GI mediada por PGs y la autoregulacin de la funcin renal

Aspirina y otros AINE

Farmacocintica y Uso Clnico: Aspirina

Dosis <300 mg/dia: antiagregante plaquetario Dosis 300-2400 mg/dia: analgsico y antipirtico Dosis 2400-4000 mg/dia: anti-inflamatorio La aspirina es absorbida rpidamente y es hidrolizada en el plasma y tejidos a acetato y cido saliclico. Los salicilatos son inibidores reversibles de la COX La eliminacin de los salicilatos sigue una cintica de orden uno a dosis bajas (t1/2 3-5 hr) y una cintica de orden cero a dosi altas (t1/2 15 hr) La excrecin se produce via renal

Aspirina y otros AINE

Farmacocintica y Uso Clnico: Otros AINE

Son bien absorbidos luego de la administracin oral Ibuprofeno: t1/2 2 hr, relativamente seguro Naproxeno y piroxicam: t1/2 12-24 hr Estos AINE son utilizados para el tratamiento del dolor moderado, especialmente asociado a inflamacin (artritis reumatodea y gota) Los inihibores de la COX-2 son principalmente utilizados en desrdenes inflamatorios Algunos AINE se utilizan para tratar condiciones como dolor de cabeza, dismenorrea El ketorolaco se utiliza principalmente como analgsico sistmico. Es el nico AINE disponible para administracin parenteral

FIGURE 251 Metabolism of arachidonic acid. The cyclooxygenase (COX) pathway is highlighted in gray. The lipoxygenase (LOX) pathways are expanded in Figure 252. Cyclic endoperoxides (PGG2 and PGH2) arise from the sequential cyclooxygenase and hydroperoxidase actions of COX-1 or COX-2 on arachidonic acid released from membrane phospholipids. Subsequent products are generated by tissue-specific synthases and transduce their effects via membrane-bound receptors (gray boxes). Dashed lines indicate putative ligandreceptor interactions. EETs (shaded in blue) and isoprostanes are generated via CYP activity and nonenzymatic free radical attack, respectively. COX-2 can use modified arachidonoylglycerol, an endocannabinoid, to generate the glyceryl prostaglandins. Aspirin and tNSAIDs are nonselective inhibitors of COX-1 and COX-2 but do not affect LOX activity. Epilipoxins are generated by COX-2 following its acetylation by aspirin (Figure 252). Dual 5-LOX COX inhibitors interfere with both pathways. See text for other abbreviations.