INTRODUO AO

SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

FRMACOS QUE ATUAM NA TRANSMISSO COLINRGICA

Prof. Enilton A Camargo

(eniltoncamargo@ufs.br) Disciplina de Farmacologia Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:

Rever conceitos relacionados a anatomorfofisiologia do
sistema nervoso autnomo; Relembrar a fisiologia da transmisso colinrgica para servir de base para o estudo de como os frmacos agem nessas transmisses. Entender a ao dos agonistas e antagonistas

colinrgicos e anticolinestersicos.

Diviso do sistema nervoso

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Perifrico

Sistema Nervoso Central

Nervos (aferente) Sensoriais

Nervos (eferente) Autonmicos

Nervos (eferente) Somticos

Simptico

Parassimptico

Introduo ao SNA
Sistema Nervoso Autnomo Parassimptico Simptico

Predomina durante respostas passivas repouso e digesto

Predomina durante respostas ativas stress, luta e fuga

Parassimptico
Contrai a pupila

Simptico

Olho
Estimula glndulas excrinas Glndulas Diminui atividade cardaca

Adaptado de Despopoulos & Silbernagl Color Atlas of Diltata a pupila Physiology, Inibe glndulas 5a ed, 2003 excrinas

Olho Nervo Vago Glndulas

Acelera o corao

Corao
Contrai os brnquios

Corao
Relaxa os vasos

Brnquios Torcico
Estimula a atividade do estmago e pncreas Estimula liberao de glicose

Vasos sanguneos
Relaxa os brnquios

Trato gastrointestinal

Brnquios Pncreas

Lombar Ureter

Fgado colinrgica

Inibe a atividade do estmago e pncreas

Intestino

Glndulas sudorparas Sacral Bexiga

Secreo de Adrenalina e NA

Relaxa a bexiga

Genitais
Promove ejaculao

Genitais
Promove ereo

Bexiga
Contrai a bexiga

Ps-ganglionar colinrgica

Pr-ganglionar colinrgica

Medula adrenal Ps-ganglionar adrenrgica

todo neuronio pr-ganglionar secreta acetilcolina receptores muscarnicos

aceticolina

no glanglio os receptores ~s nicotinicos

Noradrenalina

execeo ganglio de glandulas sudoriparas pois libera acetilcolina

Sinapse no gnglio

Sinapse no rgo efetor

Adaptado de Katzung, BG. Farmacologia Bsica e Clnica, 9 ed, 2006.

Aes SNA Autnomo

Parassimptico Aes opostas:
Miose Freq. Cardaca contratilidade Midrase Freq.Cardaca contractilidade

Simptico

Aes semelhantes ou sinrgicas:

acH do parassimptico NE do simptico

(++) secreo
(+) ereo

(+) secreo
(+) ejaculao

Inervao seletiva:
n tem inervao parassimptica

(-)

(+)

Sinapse
Axnio
Glia Terminal nervoso Vesculas sinpticas Membrana pr-sinptica Fenda sinptica Membrana ps-sinptica

Membrana ps-sinptica
8

Principais transmissores no SNA

Acetilcolina (ACh) Noradrenalina (NA)

Terminaes Parassimpticas (Colinrgicas)

Terminaes Simpticas (Adrenrgicas)

Outros transmissores: Adenosina trifosfato (ATP) Neuropeptdio Y (NPY) xido ntrico (NO) Peptdio intestinal vasoativo (VIP)
9

Co-transmisso
Co-transmisso:
ATP NPY NO VIP

coliberados com NA
diferentes subs. vao mediar respostas de diferesntes velocidades

coliberados com ACh

10

Transmisso Colinrgica

Efeitos muscarnicos e nicotnicos da acetilcolina

dose pequena era degradada, j a maior vencia degradaao e chega no ganglio de receptores nicotnicos.

Presso arterial de gato

Primeiro pico deve a ativao dos ganglios do simptico. os recepto res nicotinicos estimulam a liberao de noradrenalina e a vasoconstrio

segundo pico deve-se li berao da de Adrenalina e noradrenalina da suprarenal, devido a ativaao dos receptores nicotinicos da mesma.

antagonista de receeptor muscarinico.

Efeitos muscarnicos

Antagonista de receptor muscarnico

Efeito nicotnico

Teminao nervosa pr-sinptica

AcetilCoa+Colina ChAT

Na+
CHT

ACh
VAT

1 2

ACh
ATP

Ca2+

Ca2+

+ -

3
Protenas auxiliares na fuso das vesculas (SNAP e VAMP) botox diminui a liberao de acetilcolina
antagonistas de receptores muscarinicos inibiria a Ach

Etapas na transmisso: Colina 1- Sintese da ACh; 2- Armazenamento da ACh; 3- Liberao da ACh 4- Interao com os receptores colinrgicos. 5- Remoo rpida da ACh da vizinhana dos receptores receptor acoplado a nicotnicos. protena Gi

M2*

ACh

Colina Acetato
acetilcolina AChE degrada rapidamente.

Terminaes nervosas ps-ganglionares

Membrana pssinptica Receptores colinrgicos

CHT= transportador de colina ChAT= colina acetiltransferase VAT = transportador vesicular AChE = acetilcolinesterase

Efeitos

Subtipos de receptores colinrgicos

Nicotnico (ionotrpico) (3)2( 4)3 gnglio autonmico (7)5

Muscarnico (metabotrpico)

M1 SNC, gnglio autonmico neurnios enterticos M2 M3 M4, M5 Msculo cardaco e liso

(1)21 (1)2 1
(4)2( 4)3 (7)5 (7)5

placa terminal JNM

neurnios SNC
clulas sist. imune? macrfago

Msculo liso, glndulas SNC (< proporo),

SNC

=9 subtipos; =4 subtipos. Outras combinaes so possveis SNC= sistema nervoso central; JMN= juno neuromuscular

Receptores nicotnicos (nAChR)

Canal inico regulado por ligante

Receptor nicotnico na fibra muscular

Ativao: aumento da permeabilidade a ctions (Na+) nos gnglios (levando ao peps rpido) ou na fibra muscular (levando ao ppm)
Adaptado de: Rang et al; Farmacologia; 5 ed. 2004

Receptores muscarnicos (mAChR)

N

ACh

exterior interior
GDP C

exterior interior

Protena G
inibitrio M2 e M4 (Gi) Canal inico Adenilil ciclase

GTP (Gq)
excitatrio M1, M3 e M5

Fosfolipase C

PIP2

Efetores

K+

ATP cAMP GTP IP3 DAG Receptores muscarnicos so sujeitos a dessensibilizao.

Gnglios e medula supra-renal: receptores nicotnicos rgos efetores: receptores muscarnicos Placa motora: receptores nicotnicos

Aes da Acetilcolina
rgo Efeito
Reduo da frequncia cardaca (M2) Reduo da contratilidade Reduo da velocidade de conduo AV
Contrao do msculo ciliar: miose (M3 e M2) Secreo das glndulas lacrimais Ativao da NO sintase endotelial (M3)
(endotlio vascular)
Relaxamento do msculo liso: dilatao arteriolar

Contrao msculo liso brnquico Aumento da secreo brnquica

(M3 e M2)

Aes da Acetilcolina
rgo Efeito

***

Tremor, hipotermia (M2) Despertar, Aprendizado Memria a curto prazo

(mAChR)

Aumento da motilidade e secreo

(M3 e M2)

Aumento da motilidade e secreo Relaxamanto dos esfncteres

(M3 e M2)

Contrao do msculo detrursor da bexiga Relaxamento do trgono e esfncter (M3 > M2)

Como as drogas atuam na transmisso colinrgica

Na+ Teminao Nervosa pr-sinptica CHT AcetilCoa+Colina ChAT Colina

ACh
VAT

ACh
Ca2+ Ca2+ +

Drogas que afetam a sntese, transporte ou

ATP

liberao da ACh

ACh

Drogas que afetam a

Colina Acetato

hidrlise da ACh

AChE
Membrana ps-sinptica

Receptores colinrgicos

Drogas que atuam como agonistas ou antagonistas dos receptores colinrgicos

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Substncias com ao pr-sinptica Substncias que atuam nos receptores colinrgicos
Ao Direta Vesamicol Hemicolnio Toxina botulnica Colinomimticos Antagonistas colinrgicos (agonistas) Ao Indireta (anticolinestersicos)

Drogas que bloqueiam a sntese, armazenamento e liberao de ACh

Axnio
Na+ CHT AcetilCoa+Colina ChAT ACh VAT Colina

Hemicolnio*
Bloqueio da captao de colina

Vesamicol*
Bloqueio do armazenamento de ACh

ACh Ca2+

+
Ca2+
VAMP
SNAP

Co-T

Toxina botulnica
Bloqueio da liberao de ACh

ACh AChE

Colina Acetato

*usados apenas em pesquisa

Membrana Ps-sinptica

Receptores colinrgicos

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Substncias com ao pr-sinptica Substncias que atuam nos receptores colinrgicos
Ao Direta Vesamicol Hemicolnio Toxina botulnica Colinomimticos Antagonistas colinrgicos (agonistas) Ao Indireta (anticolinestersicos)

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Colinomimticos
Nicotnicos

Ao Direta (agonistas)
Muscarnicos steres de colina Alcalides

Ao indireta

Inibidores
da AChE

Carbamatos

Organofosfatos

Agonistas colinrgicos

Agonistas Colinrgicos
Estrutura da acetilcolina O C H3C CH3 N
+

CH3

O
CH3 Grupo amnio quaternrio

Grupo ster

Hidrlise pela colinesterase

grupos substituintes seletividade rec. musc.

steres de colina: Relao estrutura-atividade

Seletividade
O
C CH3 N O O CH3 CH3 N O O CH3 O O CH3 CH3 N
+ +

Musc
CH3

Nic

Hidrlise (AChE)

AcetilcolinaH3C
Carbacol
C H2N

+++
++

+++
+++

+++
_

CH3

Metacolina Betanecol

C H3C

CH3

+++ +++

+ _

++ _

CH3
O

CH3 CH3 N
+

C H2N

CH3

CH3

steres de colina: Efeitos e Usos teraputicos I

Miose Reduo da presso intraocular

Cloreto de ACh (Miochol-E): miose rpida (cirurgia catarata); Carbacol: causa miose (cirurgia oftlmica).

- Motilidade peristltica TGI (causa clicas) (+) secreo HCl Contrao do msculo detrusor Relaxamento do esfncter e trgono

Betanecol (Urecholine, Liberan) -tratamento da reteno urinria ou esvaziamento inadequado da bexiga (ps-operatrio). -tratamento da hipotonia do TGI: estimulador da motilidade (p.o./s.c.).

steres de colina: Efeitos e Usos teraputicos II

Estimulao de glndulas excrinas
Cevimelina (Evoxac): agonista seletivo M3 - Tratamento da xerostomia (odontologia).

Broncoconstrio

Frequncia cardaca contratilidade trial (reduz DC) Vasodilatao (via NO) = queda da PA

steres de colina
Contraindicaes
Asma ( reatividade das vias areas) Insuficincia coronariana ( queda da resistncia perifrica)

lcera pptica ( atividade TGI/secreo HCl)

Obstruo mecnica da bexiga ou TGI ( fora de esvaziamento)

Efeitos indesejados

Sudorese

Alcalides: Muscarina
Origem: Fungo (Amanita muscaria)

Muscarina

Ao prolongada; > 100x mais potente que ACh Lipossolvel: alta absoro no TGI Mimetiza as aes da ACh em msculo liso, cardaco e glndulas.

Sem uso clnico

Alcalides: Pilocarpina

Pilocarpina

Agonista parcial de receptores muscarnicos Ao predominantemente muscarnica em glndulas salivares, sudorparas, lacrimais.

Importncia clnica: Tratamento da Xerostomia Tratamento do Glaucoma

-Reduz a presso intraocular (longa durao)

Miose

Tratamento com pilocarpina

Glaucoma
Presso intraocular: normal entre 10-15 mmHg (olho distendido) No glaucoma: aumento da presso intraocular: risco cegueira Drenagem do humor aquoso impedida quando a pupila se dilata

. .. ..

.. ....
Rede trabecular

Agonistas colinrgicos: contraem o msculo ciliar e aumentam a porosidade da rede trabecular

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Colinomimticos
Nicotnicos

Ao Direta (agonistas)
Muscarnicos
steres de colina Alcalides

Ao indireta

Inibidores da AChE

Carbamatos Organofosfatos

Agonistas Nicotnicos
NICOTINA Origem: Tabaco (Nicotiana tabacum) Amina terciria; > penetrao no SNC
Aes: Estimula receptores nicotnicos

-nos gnglios autnomos (>)

-na placa terminal motora

Sem uso clnico

-Nicotina coadjuvante no tratamento antitabagismo

Outros agonistas nicotnicos:

-Dimetilfenilpiperaznio (DMPP);
-Epibatadina (altamente potente) -Lobelina preferenciais para o receptor ganglionar.

-Ferramentas farmacolgicas

SUBSTNCIAS ESTIMULANTES GANGLIONARES

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Colinomimticos
Nicotnicos

Ao Direta (agonistas)
Muscarnicos
steres de colina Alcalides

Ao indireta

Inibidores da AChE

Carbamatos Organofosfatos

Anticolinestersicos
Axnio
Na+ CHT AcetilCoa+Colina ChAT ACh VAT Colina

ACh
Co-T

Ca2+

Ca2+

ACh

ACh ACh

ACh

ACh
AChE
Membrana Ps-sinptica

Colina Acetato

Anticolinesterticos
Gnglios autnomos Neurnios colinrgicos JNM

Receptores colinrgicos

Colinesterases
1.Acetilcolinesterase: colinesterase verdadeira, eritrocitria ou especfica. -Presente nas sinapses colinrgicas. -Hidrolisa a ACh. 2. Pseudocolinesterase: butirilcolinesterase, inespecfica, colinesterase srica. -Presente no soro, LCR, fgado, pele, crebro e msculo liso GI.

-Hidrolisa ACh e outros compostos do tipo ster: procana,

suxametnio etc.

Stio esterico

Stio aninico

Acetato ACh 3- Hidrlise do acetato

1- ACh se liga

2- Grupo acetil transferido para serina-OH

100s!
Colina

Carbamatos: durao intermediria

Inibio reversvel da AchE
Durao do efeito 2-4 horas

(ligao ao stio aninico)

Aes farmacolgicas semelhantes aos

Tempo mdio: minutos - horas

colinomimticos de ao direta. Farmacocintica: Pouco absorvida via oral; Destrudos por esterases plasmticas; Excreo urinria.
Outros: Piridostigmina (3-6h) Rivastigmina Galantamina

Usos teraputicos dos Carbamatos

Usos teraputicos: Glaucoma (ngulo aberto; fisostigmina);

Atonia de bexiga (neostigmina);

Intoxicao por antimuscarnicos (atropina),

antidepressivos tricclicos e fenotiazinas (fisostigmina); Reverter bloqueio neuromuscular (i.v.; neostigmina). Doena de Alzheimer: diminuio dos neurnios

colinrgicos (rivastigmina, galantamina: aumentam ACh)

Organofosforados: irreversveis
Compostos lipossolveis Ao longa (inibio irreversvel

da AChE e butirilcolinesterase)
colinrgicas.

Estrutura geral

DFP: isofluorofato

Ao: aumentam a Ach nos gnglios autnomos ou outras sinapses

Compostos: isofluorofato e ecotiopato* *ecotiopato no irreversvel mas a ligao duradoura

Uso teraputico:
Ecotiopato: Tratamento glaucoma ngulo aberto: aplicao local; efeito de longa durao (1 semana). Efeitos txicos: Usados como armas qumicas (gs) e pesticidas.

Reativadores de Colinesterase
Pralidoxima (PAM)

PAM

H2O

C3H7OH Envelhecimento

Anticolinestersicos
Efeitos adversos:
Secrees de glndulas (salivares, lacrimais e brnquicas)

Aes

Atividade peristtica
Broncoconstrio

perifrica
e central

ACh

Bradicardia Miose Dificuldade de acomodao da viso Dificuldade respiratria

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Substncias que atuam nos receptores colinrgicos

Colinomimticos Antagonistas colinrgicos
Muscarnicos Nicotnicos

Antagonistas muscarnicos
Axnio
Na+ CHT AcetilCoa+Colina ChAT ACh VAT Colina

ACh
Co-T

Ca2+

Ca2+

+
VAMP

SNAP

Antagonistas muscarnicos

ACh AChE

Colina Acetato

Membrana Ps-sinptica

Receptores muscarnicos

Efeito

Antagonistas muscarnicos
O que esperar de um antagonista muscarnico???
Efeito da Ach Efeito do antagonista muscarnico

Miose
de motilidade GI

Midrase
midrase diminuio da motilidade do GI/ constipao intestinal

Constipao

de salivao
Broncoconstrio Bradicardia

Boca seca
Broncodilatao

diminuio da salivao/ boca seca

Broncodilatao Taquicardia

taquicardia

Envenenamento

Antdoto!!!

antidoto contra agonista muscarnico

mecanismos de ao ser antagonista nos receptores muscarnicos.

Atropina

Alcaldie da Atropa belladona Bloqueio de receptores muscarnicos por competio. Usos teraputicos:

Pr-medicao anestisca: efeito antissecretor;

Antdoto para agentes colinrgicos;
agonistas muscarnicos

Atropa belladona

Envenenamento por pesticidas ou cogumelo;

Tratamento da bradicardia sinusal;

Doena de Parkinson*;
farmacos antimuscarinicos para tratamento alternativo em vez de levodopa, benztropina o mais usado.

Efeito midritico no olho.

Midrase Tratamento com atropina

Outros antagonistas
Ciclopentolato, tropicamida:
Aminas tercerias Uso: Dilatao da pupila (colrios)

Ipatrpio:
Derivado sinttico: amnio quaternrio Usos: Efeito broncodilatador: usado no tratamento da COPD (aerossol ou inalao) Tratamento de rinorra
escorrimento nasal

doena cronica obstrutiva da vias aereas.

Benztropina:
Usos: Tratamento de doenas de Parkinson; Tratamento de distrbios de movimento causados por antipsicticos.

Outros antagonistas
Escopolamina (Buscopan):
antagonista muscarnico

Alcalide de Datura stramonium Amina terciria: penetrao > no SNC Usos: Tratamento de clicas TGI ou TGU; Cinetose, antiemtico; Contra-indicao: glaucoma
tratamento de vmito
enjo de movimento (navios)

Datura stramonium

Dicicloverina:
Usos: Tratamento da sndrome do clon irritvel (antiespasmdico).

Pirenzepina:
Seletiva para receptores M1; Uso: Tratamento da lcera pptica (inibe a secreo gstrica).
antagonista muscarinico seletivo para receptor M1 responsvel pela secreo de HCl na mucosa gastrica

Efeitos adversos dos antagonistas muscarnicos

CONFUSO

MIDRASE

- Boca seca
- Taquicardia

- Agitao
-Altas concentraes podem causar bloqueio ganglionar, causando hipotenso.
perde as especificidade do receptor muscarinico, pequena liberao de Noradrenalina, aumenta a vasodilitao, que leva a hipotenso.

Atropina
Efeitos dose-dependentes da atropina (t1/2= 4 h)

Alucinaes e delrio; coma >10 mg

5 mg

Frequncia cardaca aumentada; palpitaes; secura da boca acentuada; midrase; dificulldade de viso prxima

2 mg 0,5 mg

Leve depresso cardaca; alguma secura da boca, inibio da sudorese

atropina n puramente um antagonista, tema atividade intriseca, pode ser agonista parcial com ao pequena.

efeito paradoxal da atropina

Drogas que atuam na transmisso colinrgica

Substncias que atuam nos receptores colinrgicos

Colinomimticos Antagonistas colinrgicos
Muscarnicos Nicotnicos

Drogas que afetam os gnglios autonmicos Antagonistas nicotnicos

Substncia
Hexametnio

Local
Gnglios autnomos
Gnglios autnomos

Tipo de ao
Bloqueio da transmisso

Observaes
Sem aplicao clnica Reduo da presso arterial em emergncia

Trimetafana*
Usado por infuso i.v.
usada em situao emergencial

Bloqueio da transmisso

atuam especificamente nos receptores nicotinicos dos ganglios, mas n na placa motora, pois subunidade diferente.

Toxicidade: hipotenso (bloqueio dos gnglios simpticos), hipotenso postural.

Quiz 1
A- Os receptores da placa motora no msculo esqueltico repondem : A. Acetilcolina e muscarina B. Acetilcolina e adrenalina C. Acetilcolina e nicotina D. Somente acetilcolina E. Somente adrenalina
x

Um agonista de receptores muscarnicos no deve causar qual (is) dos seguintes efeitos? A. Salivao B. Aumento da motilidade gastrointestinal C. Miose D. Diminuio da frequncia cardaca E. Relaxamento do msculo detrusor da bexiga
causa contrao e h esvaziamento da bexiga

55

Quiz 2
Um paciente com um ataque agudo de glaucoma tratado com pilocarpina. A razo desse tratamento :
agonista muscarinico

A. A inibio da acetilcolinesterase pela pilocarpina e

consequente reduo da presso intraocular;

B. O antagonismo de receptores nicotnicos e consequente reduo da presso intraocular; C. A habilidade de inibir secrees, como lgrimas, salivao e suor e tambm a presso intraocular;

D. O agonismo de receptores muscarnicos e consequente

reduo da presso intraocular;
X contrair o musculo ciliar e consequente miose.

E. A incapacidade de entrar no crebro.

Quiz 3
Uma unidade militar sofreu um ataque com um agente neurotxico. Os sintomas foram paralisia muscular, secreo brnquica abundante, miose, bradicardia e convulses. Qual deve ser a causa? A. Um agonista adrenrgico B. Uma antagonista muscarnico C. Um organofosforado D. Um poluente atmosfrico em excesso
sintomas causados por excesso de acetilcolina x inibe a acetilclinesterase, e h maior quantidade de acetil na fenda sinptica.

Qual o tratamento adequado? A. No fazer nada pois o efeito reversvel B. Administrar bastante lquidos C. Administrar atropina (um agente antimuscarnico) D. Administrar pralidoxina E. Administrar atropina e pralidoxina
no reversvel

reposta C,D e E

contra indicado para secreo abundante

trata sintomas

Retira o organofosforado do sitio da acetilcolinesterase

resposta mais completa

Quiz 4
O glaucoma de ngulo aberto e a reteno urinria podem ser tratados adequadamente com quais agonistas muscarnicos, respectivamente?
acetilcolina administrada sistemicamente j era, logo pilocarpina e betanecol s as respostas.

A. Betanecol e pilocarpina
B. Pilocarpina e acetilcolina C. Acetilcolina e nicotina D. Nicotina e betanecol E. Pilocarpina e betanecol.

Quiz 5
Alguns frmacos antimuscarnicos podem ser utilizados para o tratamento da clicas do trato gastrointestinal ou para o tratamento de lcera pptica. Quais so estas frmacos, com o

mecanismo de ao correto, respectivamente?

Escopolamina ( no seletiva) e pirenzenpina (antagonista de m1)

A. Atropina (antagonista no seletivo) e escopolamina (antagonista no seletivo). B. Dicicloverina (antagonista no seletivo) e atropina (antagonista seletivo M1).

C. Escopolamina (antagonista seletivo M1) e Pirenzepina

(antagonista no seletivo). D. Escopolamina (antagonista no seletivo) e Dicicloverina (antagonista M1).

Quiz 6
Um paciente diagnosticado com esquizofrenia est em tratamento com um frmaco antipsictico. Aps 3 meses de tratamento, o paciente passou a apresentar tremores, um efeito

bem conhecido dos antipsicticos. Os tremores podem ser

tratados com qual frmaco antimuscarnico? A. Atropina.
a atropina tb poderia ser usada.

B. Dicicloverina. C. Escopolamina.

D. Benztropina

E. Tropicamina.