Qumica Farmacutica Medicinal (FFI-401) Aula 1 Eliezer J.

Barreiro
Professor Titular UFRJ
eliezer 2012

Bibliografia
Livro "Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos
http://www.artmed.com.br/

Glossrio Medicinal

de

trmos

de

Qumica

http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/

Qumica Nova http://www.scielo.br/qn

Blog com histrias & fofocas sobre frmacos

Definio: Qumica Farmacutica Medicinal

a disciplina que estuda os aspectos relacionados descoberta/inveno de

frmacos.

Estuda os fatores moleculares do seu modo de ao, incluindo a compreenso da relao entre a estrutura qumica e a atividade (REA/SAR), e aqueles relacionados absoro, distribuio, metabolismo, eliminao (ADME) e toxicidade.
Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996)

Chemistry and Human Health Division (VII)

Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development. A Qumica Medicinal uma disciplina chave, de vital importncia para a indstria farmacutica. Os Qumicos Medicinais participam do processo da descoberta de novos frmacos e solucionam problemas relacionados otimizao das propriedades farmacolgicas das molculas.

IUPAC

http://www.iupac.org

C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163 Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121

O processo de descoberta/inveno & desenvolvimento de frmacos complexo

CH3

OH HO O

Escopolamina 1887

morfina

H 3C

1806 CH3

Hyoscyamus niger

Alcalide tropnico

N
atropina 1833

CH3 O O atropina CH3

Estriquinina 1817

Strychnos nux vomica

huperzina-A

Pilocarpina 1887
Huperzia serrata. Pilocarpus jaborandi

Produtos Naturais & Frmacos: Alcalides

Alcalides fenantrnicos e benzilisoquinolnicos (papaverina 0,2%)

1493-1541 Marco Polo (Veneza) pio

1803 Friedrich WA Sertrner isola a

morfina (Morpheus) hipno-analgesia!
Papaver somniferum

H3C
1 N
1924 Diidromorfinona (DilaudidR) (Knoll)

1925 Sir Robert Robinson (estrutura)

1827 - Darmstadt , Alemanha (Merck)

H
4

1952 M. Gates primeira sntesis total 1954 - Beckett & Casey, Un. London Identificao dos receptores opiides: , ,
P. W. Schiller, Progr. Med. Chem. 1991, 28, 301

HO

OH

analgesia central; tolerncia & dependncia qumica; Sndrome de abstinncia;

morfina

Domesticando produtos naturais

Simplificao molecular

morfina

Striptease molecular

meperidina

Produto natural como prottipo

esterases

CNS
1940 agonista

retro-ster

2 gerao de hipno analgsicos

retro-ster

Aspectos conformacionais e a atividade

Domesticando Produtos Naturais

H H2C

Morfina CH N
H

Quinina
HO H3CO N H

H3CO

OH

Streptease molecular
CH3 N HO N H

O O

CH3 CF3

CF3

4-fenilpiperidinas

mefloquina

* *

rubano

quinolina

anti-arritmco

Cinchona officinalis

1 Antimalrico (Farmacopia Britnica, 1677); Isolada em 1820 por P.J. Pelletier & J. B.Caventou cole de Pharmacie de Paris

Leia: M.Delepine, J. Chem. Ed. 1954, 28, 454

CH3 CH3 H N N CH3

Cl

N 1934

C4H6

1970

Biodisponibilidade oral ~98%; Dose nica; t1/2= 2-3 semanas; Nuseas, vmitos & vertigens. toxidez (Com doses distrbios no SNC alucinaes, depresses, convulses)

Produtos naturais com propriedades anti-cncer

Cncer

Cncer
-hdrxiaminocido

taxano

M. C. Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325

Res. Triangle Park, 1967

M. E. Wall,, Chronicles of Drug Discovery, D. Lednicer, vol.3, ACS, 1993, pp. 327-348

Taxus brevifolia

M. E. Wall & M. C. Wani

blockbuster 1996 - National Cancer Institute Award of Recognition

O N N
Wall & Wani

O H3C
Alcalide quinolnico citotxico
RM Mohammad, J. Nat. Prod. 2008, 71, 492

OH
2007

1994

irinotecan
Taxus bacatta

topotecan

A marcha hierrquica com produtos naturais

1964-sintetizada H3C

O NH
timina

HO Jerome Horwitz O

N O

N N AZIDA N

Novo Frmaco anti-cncer

Derivado tetraidroquinolnico 100 vezes mais ativo que taxol

Yondelis

TM

(trabectedina)

Cncer

Patrimnio gentico brasileiro

amaznia semi-rido pantanal cerrado Mata Atlntica > 8300 km2

Grupo farmacofrico

carbapeneno
H H3C H S N O COOH

Farmacforo

O H

H N O O OH O penicillin G H3C N O CO2H

azetidinona

S N

CH3 S CH3

NH2

monobactama

N H N O O O

CH3

monobactama

H3C

N S

OH O

aztreonam-

Antibitico -lactmico monocclico Nocardia uniformis Ativo via oral

atorvastatina

rosuvastatina

pitavastatina

Grupamento farmacofrico

Biforos
F F N N
Pontos farmacofricos

Grupamento auxofrico

Grupamentos auxofricos
CH3 H N N NH2

H3CO

Grupamentos toxicofricos

Toxicforo

Conceito de grupamento farmacofrico Grupamentos auxofricos e toxicofricos Pontos farmacofricos Conceito de composto-prottipo

Conceito de composto-prottipo
a primeira substncia de uma srie congnere i.e. estruturalmente relacionada que apresentou perfil teraputico adequado i.e. ativo em modelos farmacolgicos validados in vivo - que pode ser subsequentemente otimizado por modificaes Leiam moleculares racionais.

Otimizao do prottipo