neurocincia

Os novos astros do

crebro
Luciana Christante
cach dessas clulas, principalmente o dos astrcitos (seu tipo mais comum), estaria em franca valorizao. Novas pesquisas vm mostrando que sem eles as sinapses dos neurnios no seriam possveis. E sugerem que os astrcitos podem estar por trs de processos cerebrais complexos como a formao da memria e talvez at mesmo da conscincia. Como sugere o prprio nome, o foco da neurocincia sempre esteve nos neurnios, clulas que originam e propagam impulsos eltricos. Elas se conectam por meio de fendas qumicas (sinapses) para formar redes complexas, por onde transitam os sentidos, os movimentos, a memria, o pensamento e tudo mais que acontece no crebro. So a unidade funcional do sistema nervoso, conforme prega a doutrina neuronal, proposta em 1871 e chancelada com os trabalhos do espanhol Santiago Ramn y Cajal, pelos quais ele recebeu o Nobel de Fisiologia e Medicina em 1906 (dividido com o italiano Camillo Golgi). De l para c, a eletrofisiologia o registro da atividade eltrica dos neurnios e do crebro como um todo firmou as bases da neurocincia moderna e foi o carrochefe de seu extraordinrio desenvolvimento no sculo 20. Nos ltimos dez anos, porm, novas funes da glia emergiram, de tal forma que j no mais possvel ignorar sua importncia no funcionamento cerebral. Diversos especialistas defendem que a doutrina neuronal precisa ser revisitada. Do contrrio, a neurobiologia como um todo progredir muito lentamente, como escreveu Ben Barres, da Universidade Stanford, em reviso publicada na revista Neuron em novembro de 2008. Atualmente o termo glia (do grego glue;

Considerados coadjuvantes dos processos neurais, os astrcitos esto mostrando que so essenciais para as sinapses e ameaam roubar a cena dos neurnios na formao da memria e da prpria conscincia

e tempos em tempos, a cincia d saltos e passa a enxergar coisas que at ento passavam despercebidas embaixo de seu nariz. Foi assim quando Robert Koch estabeleceu que micro-organismos, e no miasmas, eram a causa de infeces (1876). Ou quando Francis Crick e James Watson romperam o lacre do DNA (1953), o cdigo que explicou as leis de Mendel sobre hereditariedade. A neurocincia do sculo 21 passa por um momento parecido. Trata-se, na verdade, de uma redescoberta. Tcnicas mais apuradas de biologia celular esto conferindo novo status s chamadas clulas da glia, que durante muito tempo foram vistas como meras coadjuvantes na cena cerebral, desprovidas de brilho e sempre subordinadas aos protagonistas absolutos os neurnios. Se o estudo do crebro fosse um filme de Hollywood, o
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Astrcitos do crtex cerebral humano, desenhados por Santiago Ramn y Cajal em 1913

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que deu origem palavra cola em ingls) serve para designar cinco tipos de clulas muito distintas que formam o sistema nervoso central. Os astrcitos, assim chamados por causa dos prolongamentos que lhe do aspecto de estrela, so os mais abundantes e conhecidos e tambm os que esto surpreendendo mais, por participarem de uma enorme gama de tarefas cerebrais, principalmente das rotinas sinpticas.
Tringulo sinptico

Mltiplos papis de uma estrela emergente

A mais comum das clulas da glia, o astrcito ganha cada vez mais espao nos laboratrios e nas perguntas dos neurocientistas

Astrcito Astrcito

ROTINAS SINPTICAS Um crebro sem astrcitos no funcionaria bem. Eles participam ativamente da formao, da diferenciao e do funcionamento das sinapses em todas as fases do desenvolvimento cerebral. No crebro adulto, cada astrcito pode se conectar a mais de 100 mil sinapses

Desde a poca de Ramn y Cajal, os astrcitos eram descritos apenas como clulas de sustentao, que do suporte fsico e nutricional aos neurnios. No deixa de ser verdade. Mas, conforme os neurobilogos desvendam novas interaes moleculares, os laos entre um e outro esto ficando cada vez mais estreitos, em todas as fases do desenvolvimento cerebral. O amadurecimento e o funcionamento do neurnio dependem muito do ambiente (em torno dele), que modulado pelos astrcitos, afirma Flvia Gomes, do Laboratrio de Neurobiologia Celular da UFRJ. E o lugar de maior interao entre eles a sinapse. Em linhas muito gerais, h dois tipos bsicos de sinapse: as excitatrias (que estimulam a transmisso do impulso nervoso) e as inibitrias (que desestimulam essa transmisso). As pesquisas mostram que os astrcitos interagem com os neurnios nas primeiras, quando est em ao o glutamato, o neurotransmissor excitatrio mais abundante no sistema nervoso central (derivado do mesmo aminocido usado para fabricao do famoso realador de sabor usado na cozinha oriental). Agora sabemos que as sinapses de glutamato no se reduzem a uma conversa de dois neurnios, mas constituem um tringulo do qual participa o astrcito, destaca Alfredo Pereira Jr., do Instituto de Biocincias da Unesp em Botucatu. Este fenmeno vem sendo chamado de sinapse tripartite (veja ilustrao ao lado). A conversa no tringulo sinptico envolve uma srie de sinalizadores celulares descobertos nos ltimos anos, como as tromboespondinas, reveladas ao pblico pelo grupo de Ben Barres na revista Cell em 2004. Essas protenas so secretadas
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Glutamato Receptor de glutamato

CONVERSA QUMICA Astrcitos e neurnios conversam por meio de sinalizadores celulares, que estimulam a gnese

Neurnio Neurnio

de sinapses, a diferenciao de astrcitos e neurnios, entre outras funes. Entender essa comunicao pode ajudar a tratar certas doenas neurodegenerativas nas quais o mau funcionamento

SINAPSE TRIPARTITE Astrcitos so sensveis a glutamato, o neurotransmissor excitatrio mais comum no crebro. Envolvendo os neurnios, escutam a conversa entre eles, podendo influenciar a transmisso do impulso nervoso ONDAS DE CLCIO A membrana dos astrcitos tem receptores de glutamato. Por meio deles, essas clulas detectam a presena do neurotransmissor na fenda sinptica, o que ativa a liberao sbita de grande quantidade de ons de clcio em seu citoplasma MEMRIA E CONSCINCIA Essas evidncias sugerem que a sinapse pode no ser a ltima etapa do processamento das informaes.
Erika Onodera

dos astrcitos evidente

Vaso sanguneo

em grande quantidade pelos astrcitos durante o desenvolvimento do crebro e so essenciais para a gnese de sinapses. Outras pesquisas mostraram que animais que tiveram os genes destas protenas deletados (conhecidos como knockout) ficaram com a formao de sinapses comprometida. O dado sugere que sem os astrcitos, os neurnios no teriam como transmitir os impulsos nervosos. A pesquisadora Flvia Gomes, do Laboratrio de Neurobiologia Celular da UFRJ, coordena estudos pioneiros sobre duas outras molculas que tambm tomam parte do dilogo astro-neuronal. A primeira o TGF beta-1, uma protena secretada pelos astrcitos em resposta ao glutamato liberado pelos neurnios e que age no processo de diferenciao dos prprios astrcitos. A especializao dessas clulas parece to grande quanto a dos neurnios, diz. A outra molcula estudada no laboratrio carioca o cido lisofosfatdico (LPA), um lipdeo que por vrias razes um dos queridinhos da neurocincia atual. Produzido nos neurnios, ele age nos astrcitos, deixando-os mais responsivos aos primeiros. Alm disso, o LPA importante para a diferenciao neuronal e esse efeito depende de astrcitos, como demonstraram Gomes e o neurocientista Stevens Rehen, tambm da UFRJ, junto com pesquisadores do The Scripps Research Institute, em La Jolla, Califrnia, em artigo publicado no The Journal of Biologial Chemistry h dois anos.
Papel nas doenas

FONTE DE ALIMENTO Os neurnios no se conectam diretamente aos vasos sanguneos; so os astrcitos que captam nutrientes e oxignio da circulao e alimentam a rede neuronal

Segundo a hiptese astrocntrica, o estgio final, que levaria conscincia e formao de memrias, dependeria da propagao de ondas de clcio dentro da rede de astrcitos

Estudos com animais knockout mostram que um crebro sem glia ou astrcitos no funciona bem. Problemas no funcionamento dessas clulas esto associados a um grande nmero de distrbios psiquitricos, neurolgicos e neurodegenerativos, como depresso, epilepsia, doena de Alzheimer e de Parkinson. Na esclerose lateral amiotrfica (ELA), doena que afeta o fsico britnico Stephen Hawking, uma falha nos astrcitos a causa primria da falncia progressiva dos neurnios responsveis pelos movimentos. Em casos de derrames, isquemias
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Noal Walton /Universidade da Flrida

crtex, a camada externa do crebro ligada ao processamento cognitivo e emocional; e, por fim, a capacidade dessas clulas de monitorar (ou escutar, como dizem os cientistas) simultaneamente a atividade de muitos neurnios. Cada astrcito pode se conectar a mais de 100 mil sinapses.
Mente duplicada?

reteno de memrias Modelos tericos sugerem que os astrcitos (verde) podem definir se um estmulo vai ser lembrado ou esquecido

e traumatismos cerebrais, os cientistas procuram nessas clulas as pistas que ajudaro a regenerar conexes sinpticas destrudas por leses. Espera-se que nos prximos anos surjam procedimentos e medicamentos cujos alvos sejam a glia e suas molculas sinalizadoras. As clulas em formato de estrela tambm esto organizadas numa imensa e complexa rede, mas, diferentemente dos neurnios, no produzem potenciais de ao, ou seja, no so eletricamente excitveis (e, portanto, passavam invisveis pelos mtodos da eletrofisiologia). Mas j se acredita que elas tambm transmitam, processem e integrem informaes, devido a sua alta sensibilidade ao glutamato. Toda vez que esse neurotransmissor liberado na fenda sinptica, os astrcitos respondem com um aumento sbito da concentrao de ons clcio no seu citoplasma Essas ondas de clcio atravessam a clula e atingem outras extremidades dela. O astrcito, ento, libera glutamato, que, por sua vez, pode influenciar os neurnios que esto nas redondezas, explica Alfredo Pereira Jr. Os cientistas supem que, com esse mecanismo, os astrcitos podem determinar se os neurnios vo entrar em processo de potenciao ou depresso o
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que est intimamente associado formao de memrias. Os modelos disponveis de sinapse tripartite apoiam a hiptese de que o astrcitos seriam o componente que definiria se um determinado estmulo vai ser lembrado ou esquecido, especula o pesquisador de Botucatu. Descobertas como essa tm atrado o interesse de neurocientistas ligados cincia cognitiva, como Pereira Jr., para quem os astrcitos parecem estar envolvidos com funes cognitivas consideradas superiores, como memria e conscincia. Vrias evidncias reforam essa ideia, como o aumento da complexidade da rede de astrcitos na escala evolutiva; o fato de ganharmos astrcitos ao longo da vida (e no perdermos, como ocorre com os neurnios); sua abundante presena no

H quem diga que os limitados progressos das redes de inteligncia artificial sejam decorrentes da ausncia de elementos que simulem as funes das clulas da glia

Estudos sobre os novos astros do crebro em papis como memria e conscincia ainda so tericos, mas algumas especulaes so audaciosas. Existe at uma hiptese astrocntrica, segundo a qual a rede de astrcitos seria uma espcie de cpia da rede neuronal, instante a instante, mas codificada numa outra linguagem. Enquanto os neurnios conversam por meio de descargas eltricas, os astrcitos se comunicariam atravs das descargas de ondas de clcio. A ideia foi proposta em 2002 no Journal of Physiology pelo americano James M. Robertson, que curiosamente no um acadmico e dirige a empresa Artificial Ingenuity (de sistemas de inteligncia artificial), em Phoenix, Arizona. Para ele, a sinapse o penltimo passo no processamento de informao. O estgio final, que leva conscincia, formao de memrias e a outras funes do crtex, ocorreria dentro da rede astrocitria cortical, depois que a informao transferida para os receptores dos astrcitos em cada sinapse tripartite. Traduzindo para uma linguagem leiga, como se os astrcitos estivessem escutando tudo o que os neurnios falam, captassem e integrassem essas informaes para gerar a conscincia. H quem diga que os limitados progressos das redes de inteligncia artificial decorram da ausncia de elementos que simulem os astrcitos. Sedutora, a hiptese astrocntrica espera comprovao experimental. At agora as ondas de clcio s foram observadas em astrcitos isolados, cultivados in vitro. No se sabe se, in vivo, elas se propagam pela rede atravessando os sinccios, as fuses de membranas que conectam um astrcito a outro. Ao contrrio do impulso eltrico dos neurnios, as ondas de clcio precisam de um meio fsico para passar

de um astrcito para outro. A limitao para comprovar isso metodolgica. Em artigo de maro de 2009 no Journal of Biological Physics (numa edio inteiramente dedicada glia), Pereira Jr. expe um modelo biofsico que poderia explicar a proposta de Robertson. Test-lo na vida real implica o emprego de novas tecnologias, como a microscopia fluorescente de dois ftons (que permite enxergar o tecido vivo com mais profundidade), combinada com a marcao dos receptores de clcio e a engenharia gentica de protenas astrogliais, enumera o autor. Desafios para um futuro prximo. A resposta para a pergunta mais antiga e essencial da neurocincia se existe uma sede material da conscincia talvez seja encontrada, quem diria, fora dos neurnios. At l, porm, outra indagao mais bsica merece soluo: quantos astrcitos h no crebro humano adulto? As estimativas ainda so grosseiras. Em textos mais antigos, fala-se em at dez astrcitos para cada neurnio. Nos mais recentes, no entanto, estima-se que a proporo entre eles seja de 1:1. O problema que at a quantidade de neurnios matria de debate recente. O nmero mgico de 100 bilhes ainda prevalece no imaginrio cientfico, apesar de um estudo de pesquisadores do Rio ter apontado que ele est por volta de 86 bilhes. As clulas no neuronais, que incluem toda a glia e tambm clulas vasculares, devem somar nmero equivalente, segundo Roberto Lent, do Instituto de Cincias Biomdicas da UFRJ, um dos autores do artigo publicado no Journal of Comparative Neurology em abril do ano passado. Nosso mtodo bom porque leva em conta a distribuio heterognea das clulas no tecido cerebral, mas tem a desvantagem de no diferenciar os astrcitos e as outras clulas da glia, esclarece o cientista. Estamos trabalhando para encontrar marcadores de ncleo que permitam essa distino, completa. Por ora, o que se pode afirmar, portanto, que os astrcitos representam um pouco menos da metade do crebro e que eles e suas companheiras de glia devem dar o que falar na prxima dcada.

Resolvido o mistrio da ressonncia magntica funcional

Frequentes no noticirio de cincia e sade, imagens de ressonncia magntica funcional (fMRI) mostram regies do crebro que se acendem ou se apagam em resposta a estmulos sensoriais, movimentos, emoes ou estados de humor, dependendo do estudo. Em qualquer um deles, entretanto, o objetivo dos neurocientistas encontrar correlatos neurais do comportamento, isto , saber quais neurnios so recrutados para a realizao desta ou daquela tarefa. Em junho de 2008, um artigo publicado na Science por pesquisadores do MIT colocou ponto final num antigo debate: o que a imagem de fMRI mostra no a atividade dos neurnios, mas a dos astrcitos. A controvrsia se arrastava havia alguns anos. Vrios pesquisadores vinham criticando o uso inadequado da fMRI nas cincias cognitivas e comportamentais porque ela mede, de fato, no a atividade neuronal, e sim o aumento do aporte local de oxignio ao tecido cerebral. A premissa bsica do mtodo era a de que a concentrao de oxignio refletiria a intensidade de atividade dos neurnios adjacentes. O estudo mostrou, porm, que o aumento da concentrao de hemoglobina oxigenada (que o sinal captado na fMRI) cumpre a funo de fornecer energia primeiramente aos astrcitos e, por meio destes, aos neurnios (que no tm conexes diretas com vasos sanguneos e dependem dos astrcitos para serem alimentados). Os cientistas verificaram que as clulas em forma de estrela localizadas no crtex de fures respondem a estmulos visuais. As evidncias animaram neurocientistas partidrios da hiptese astrocntrica, que coloca os astrcitos como protagonistas do processamento cognitivo e da conscincia.

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Marc Hermier/Hospital Neurolgico de Lion