Rev Metab seo y Min 2010;8(2):60-71

Artculo de revisin

Biologa molecular de la remodelacin sea: implicaciones para los nuevos blancos teraputicos de la osteoporosis*
J Chris Gallagher, AJ Sai

RESUMEN
La osteoporosis es un importante problema de salud pblica para los adultos de ms de 55 aos de edad, que causa costos de millardos de euros/dlares. Durante los ltimos 20 aos los medicamentos antirresortivos fueron el tratamiento de eleccin contra la osteoporosis y la mayor parte se derivaban de la molcula del bisfosfonato. En los ltimos siete aos, algunos notables avances en biologa molecular y gentica han llevado a un detallado entendimiento del ciclo de remodelacin sea y, como resultado, han surgido nuevos blancos teraputicos. Estos nuevos compuestos poseen distintos mecanismos de accin que dependen de su papel en el ciclo de remodelacin sea. Uno de los principales descubrimientos fue el importante papel de RANKL (ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa B) secretado por los osteoblastos y responsable de estimular la resorcin sea osteoclstica. Esto condujo al desarrollo de un potente anticuerpo monoclonal que bloquea dicha accin. Este medicamento debe encontrarse disponible en corto tiempo como un nuevo tratamiento contra la osteoporosis. Se han identificado otros blancos moleculares de la resorcin y diversos antagonistas especficos como potenciales tratamientos. Sin embargo, un significativo factor limitante para un nuevo medicamento antirresortivo es el costo de introducirlo en el mercado, debido a los altos costos de un estudio de fracturas. Aunque los agentes antirresortivos han sido el eje del tratamiento de la osteoporosis, stos no reconstituyen la arquitectura sea y se necesita el desarrollo de agentes anablicos. Es posible que evolucionen a partir del entendimiento de la va de sealizacin LRP/Wnt. En la actualidad un anticuerpo contra la esclerostina se ha mostrado prometedor en estudios con animales, sin olvidar la hormona paratiroidea, que fue el primer tratamiento anablico clnicamente til contra la osteoporosis. Palabras clave: remodelacin sea, osteoporosis, nuevos tratamientos.

ABSTRACT
Osteoporosis is a major public health problem for adults over age 55 years costing billions of euros/dollars. Over the last 20 years anti-resorptive drugs were the treatment of choice for osteoporosis and most were derived from the bisphosphonate molecule. In the last 7 years remarkable advances in molecular biology and genetics have led to a detailed understanding of the bone remodeling cycle and as a result new therapeutic targets for treatment emerged. These new compounds have different modes of action depending on their role in the bone remodeling cycle. A major discovery was the important role of RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) secreted by osteoblasts and responsible for stimulating osteoclastic bone resorption. This led to development of a potent monoclonal antibody that blocks its action. This drug should be available soon as a new treatment for osteoporosis. Other molecular targets in resorption have been identified and several specific antagonists are potential treatments. However, a significant limiting factor for a new antiresorptive drug is the cost of bringing it to the market because of the huge costs of a fracture trial. Although anti-resorptive agents have been the backbone of osteoporosis treatment they do not rebuild bone architecture and development of anabolic agents is needed. These are likely to evolve from an understanding of the LRP/

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Wnt signaling pathway. Already an antibody against sclerostin has shown promise in animal studies, and not to forget parathyroid hormone which was the first clinically useful anabolic treatment for osteoporosis. Key words: bone remodeling, osteoporosis, novel therapies.

a osteoporosis es un importante problema de salud pblica para los adultos de ms de 55 aos de edad y una por cada dos mujeres sufrir una fractura por osteoporosis, en comparacin con uno por cada cuatro hombres. En Estados Unidos se estima que aproximadamente 10 millones de adultos mayores de 50 aos tienen osteoporosis y 34 millones estn en riesgo de la misma.1 Es probable que sin una estrategia de intervencin, el nmero de personas con osteoporosis aumentar tres veces en los prximos 25 aos debido a un aumento en la poblacin que envejece en todo el mundo. Con la edad, la incidencia de fractura tiende a ser similar en muchos pases, aunque existe una considerable variacin geogrfica en dicha incidencia (~7 a 10 veces) en Europa.2 La supervivencia despus de una fractura de cadera o columna se redujo en 20%.3,4 La osteoporosis y especialmente las fracturas de cadera tienen un gran impacto econmico; los costos directos de las fracturas por osteoporosis de Estados Unidos en 2005 se estimaron en 19 millardos.5 Existen diversos tratamientos eficaces disponibles contra la osteoporosis y esto ha reducido la incidencia de las fracturas por osteoporosis. Sin embargo, se siguen investigando nuevos y ms potentes tratamientos. Los avances recientes en la biologa del hueso han identificado a las molculas implicadas en el proceso de la resorcin y la formacin seas, lo que conducir a nuevos tratamientos contra la osteoporosis y la presente revisin se enfocar en el proceso de remodelacin sea y los prximos blancos moleculares,
* Traducido de: Gallagher JC, Sai AJ. Molecular biology of bone remodeling: Implications for new therapeutic targets for osteoporosis. Maturitas 2010;65:301-307. www.nietoeditores.com.mx

as como una breve visin general de los tratamientos existentes. Debido al estrs diario sobre el esqueleto que produce microfracturas, es esencial que exista un proceso eficiente que repare el hueso y reemplace el hueso antiguo con uno nuevo. El hueso es un tejido muy dinmico y el proceso de reparacin ocurre en las unidades de remodelacin sea de la superficie del hueso cortical y trabecular. La remodelacin sigue una secuencia de tiempo que dura aproximadamente seis meses. En ella hay cuatro etapas: 1) activacin de los precursores de osteoclastos que maduran hacia osteoclastos multinucleados bajo la direccin de citocinas y hormonas, 2) resorcin de hueso por los osteoclastos, lo que causa una cavidad por resorcin, un proceso que dura aproximadamente tres semanas, 3) inversin de la seal de resorcin y 4) formacin de hueso nuevo que llena la cavidad por resorcin con hueso nuevo y dura varios meses (figura 1). Los precursores de osteoclastos y los osteoclastos maduros se derivan del linaje de los monocitos/macrfagos de las clulas madre hematopoyticas en la mdula sea. Estas clulas requieren la activacin a travs de dos citocinas esenciales, el M-CSF (factor estimulante de colonias de macrfagos) y RANKL (el ligando del activador del receptor NF kappa B) que producen las clulas estromales y los osteoblastos de la mdula sea. El M-CSF es responsable de la proliferacin, supervivencia y diferenciacin de los precursores de osteoclastos y RANKL es la citocina ms importante que prepara a las clulas precursoras para su diferenciacin en osteoclastos. Se une al receptor RANK en la superficie de los precursores de osteoclastos y los osteoclastos, por lo que es un activador clave de la formacin y accin de los osteoclastos. Las clulas T tambin secretan RANKL. Dicha regulacin de la formacin y la accin de los 61

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Figura 1. Remodelacin sea. Se muestran los diversos estadios y factores implicados. Tambin se muestra el desarrollo de los osteoblastos y los osteoclastos a partir de sus precursores. Los factores en rojo se utilizan en la actualidad o estn bajo investigacin activa en estudios clnicos; aqullos en verde son potenciales blancos con base en los estudios en animales e in vitro. RANK: activador del receptor del factor nuclear kappa B; RANKL: ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa B; OPG: osteoprotegerina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; IL: interleucina; PGE 2: prostaglandina E 2; PTHrP: pptido relacionado con la hormona paratiroidea; PTH: hormona paratiroidea; 1,25(OH)2 D3: 1,25-dihidroxivitamina D3; CBF A1: factor de unin al ncleo alfa 1; BMP: protena morfognica sea; TGF-: factor de crecimiento transformante beta; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; m-CSF: factor estimulante de colonias de monocitos; NF-kB: factor nuclear kappa B; NFAT: factor nuclear de clulas T activadas. * La funcin de la vitamina D3 en el hueso es compleja y depende del calcio srico. Si el calcio srico es bajo, la vitamina D aumenta la resorcin sea y si es alto o normal, la vitamina D promueve la formacin de hueso.

osteoclastos es antagonizada por un inhibidor local llamado osteoprotegerina (OPG) que secretan las clulas mesenquimales y los osteoblastos y se fija al RANKL. En resumen, RANKL/OPG es la va central comn que regula la diferenciacin y activacin de los osteoclastos a travs de los osteoblastos (figura 1).6-8 62

Una vez que los osteoclastos multinucleados han madurado, se fijan a la superficie del hueso a travs del receptor de la integrina v3. Dicha fijacin cierra una zona de resorcin; los osteoclastos secretan diversas enzimas y cidos en esta zona, lo que causa resorcin. La catepsina K es una proteasa que degrada la matriz sea y otros factores como el cido causan

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la disolucin del mineral seo. En este proceso se utilizan una bomba de protones H+K+ ATPasa que secreta cido y la enzima anhidrasa carbnica (tipo 2) [figura 2]. En la fase de inversin, las clulas mononucleares cubren la cavidad resortiva y forman un recubrimiento slido (glucoprotena) que ayuda en la fijacin de los osteoblastos. Los precursores de osteoblastos se derivan de las clulas del mesnquima estromal y se convierten en osteoblastos maduros bajo la influencia de diversos factores de crecimiento, hormonas y citocinas. Los osteoblastos sintetizan la matriz de

colgena del hueso y luego completan su mineralizacin, lo que conduce a la formacin de protenas de la matriz sea como la colgena tipo 1, la osteopontina, la osteocalcina, la fosfatasa alcalina especfica del hueso y la sialoprotena sea. La investigacin reciente ha demostrado que muchas protenas son esenciales para la proliferacin, diferenciacin y supervivencia de los osteoblastos. Son de particular importancia la de tipo wingless y la integrasa 1 (va de la Wnt/b-catenina)9,10 [figura 2]. Las mutaciones en la protena LRP5 pueden conducir a osteoporosis o a una masa sea alta. Los

Figura 2. Osteoclastos, osteoblastos y osteocitos: las diversas molculas implicadas en la remodelacin sea. Los que se muestran en rojo se prescriben actualmente o se encuentran bajo investigacin en estudios clnicos; aqullos en verde son blancos potenciales con base en los estudios animales e in vitro. CA II: isoenzima 2 de la anhidrasa carbnica; canal Cl: canal de cloro; TRAP: fosfatasa cida resistente al tartrato; Trph1: hidroxilasa de triptofano 1; CREB: cAMP adenosina monofosfato cclico en respuesta al elemento fijador de protenas; Wnt: tipo wingless e integrasa 1; Dkk: Dickkopf-1; WIF: factor inhibidor de Wnt; sFRP: protena secretada relacionada con el receptor frizzled; Lrp5/6: protena relacionada con el receptor de la lipoprotena de baja densidad 5/6.

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diversos factores de esta va regulan la formacin de los osteoblastos, inhiben la apoptosis de los mismos y aumentan su tiempo de vida. Al continuar la formacin sea, los osteoblastos quedan en lo ms profundo del hueso y se convierten en osteocitos que estn interconectados a travs de procesos dendrticos en los canalculos del hueso. En realidad los osteocitos representan aproximadamente 95% de las clulas seas. Son sensibles al estrs mecnico. Los osteocitos pueden resorber el hueso adyacente a las clulas, promueven la mineralizacin y tambin inhiben la formacin de hueso al secretar esclerostina, la cual acta sobre la va de sealizacin WnT en los osteoblastos. Adems de dichos efectos locales, los osteocitos tienen efectos sistmicos. Ahora se sabe que los osteocitos son un regulador importante de la homeostasia del fosfato a travs de la secrecin de FGF23 (factor de crecimiento de fibroblastos), DMP1(protena de la matriz de dentina) y PHEX. Las mutaciones de la DMP1 son la causa del raquitismo hipofosfatmico recesivo. Una dieta alta en fosfato aumenta el FGF23, el cual, en respuesta, aumenta la excrecin de fosfato en el rin. Aunque una concentracin baja de fosfato usualmente estimula la 1,25-dihidroxivitamina D srica, el FGF23 inhibe su produccin. As, los osteocitos juegan un papel importante en la homeostasia del calcio y el fsforo. En un estado normal de remodelacin sea, la formacin de hueso concuerda estrechamente con la resorcin sea, en otras palabras, cada paquete de hueso que se remueve se reemplaza con la misma cantidad de hueso. El mayor cambio en la remodelacin sea ocurre en la menopausia, cuando hay un aumento en el nmero de cavidades por resorcin, pero no aumenta la formacin de hueso en forma proporcional y las cavidades por resorcin no se llenan por completo con hueso nuevo, lo que conduce a una prdida permanente de la masa sea. La diferencia es mayor en los primeros cinco aos despus de la menopausia y coincide con un aumento en las citocinas.11 El cambio negativo en el calcio seo total es de aproximadamente 100 mg/da durante los primeros 64

tres aos y esto disminuye alrededor de cinco aos despus, lo que hace un promedio de 30 mg/da.12 Esta prdida posmenopusica se puede atribuir a la deficiencia de estrgenos. Un posible mecanismo para el efecto de los estrgenos en el hueso es que estimulan la osteoprotegerina que bloquea la actividad de RANKL y viceversa, la deficiencia de estrgenos conduce a una regulacin a la alta de RANKL.
TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA OSTEOPOROSIS Tratamientos establecidos (cuadro 1) Agentes antirresortivos

La mayor parte de los agentes antirresortivos disponibles hoy en da tambin inhiben la formacin de hueso despus de varios meses y esto limita el efecto sobre el aumento de la masa sea. Los medicamentos que desacoplan la resorcin sea con la formacin de hueso potencialmente tienen un mayor efecto en trminos de aumento de la masa sea. (1) La terapia estrognica (TE) ha demostrado ampliamente poseer un efecto benfico sobre la masa sea, la prevencin de la prdida sea y las fracturas en mujeres posmenopusicas con o sin osteoporosis establecida. Dichos efectos se ejercen a travs de los receptores estrognicos (RE) y , que estn presentes en las clulas del linaje de los monocitos y los osteoblastos. Los estrgenos conducen a la supresin directa de los osteoclastos al reducir la expresin de RANKL en las clulas de la mdula sea y al aumentar la secrecin de osteoprotegerina de los osteoblastos que se une e inactiva a RANKL.13 Otros efectos indirectos comprenden la supresin de la interleucina 1 (IL-1), IL-6, IL-7 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y aumenta la produccin de IGF-1 y TGF- de los osteoblastos. La preocupacin acerca de los eventos adversos de los estrgenos (TE) o la terapia con estrgenos y progestina (TH) ha limitado la administracin de la TH para la

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Cuadro 1. Tratamientos establecidos contra la osteoporosis Agentes Bisfosfonatos Estrgenos Moduladores selectivos del receptor de estrgeno (SERM) raloxifeno Calcitonina Estudios clnicos Aprobados por la FDA para la prevencin y el tratamiento Aprobados por la FDA slo para la prevencin de la osteoporosis posmenopusica Aprobados por la FDA para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica Aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica en mujeres con ms de cinco aos desde la menopausia y que no pueden tomar otros medicamentos Aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis Aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos Aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos Tipo Antirresortivos Antirresortivos Antirresortivos

Antirresortivo

PTH Estroncio Anticuerpo contra RANKL

Anablico Anablico y antirresortivo Antirresortivo

prevencin y el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica, especialmente en mujeres mayores, pero la TE/TH es an altamente efectiva en el manejo de la osteoporosis. (2) Los SERM o moduladores selectivos del receptor de estrgeno probablemente ejercen su efecto sobre el hueso en forma similar a los estrgenos. Estos compuestos reducen la incidencia de las fracturas de columna pero no la de las fracturas no vertebrales, mientras los estrgenos reducen ambos tipos de fractura, lo que sugiere que la eficacia de los SERM es similar a la de las dosis bajas de estrgenos. (3) La calcitonina suprime directamente la funcin osteoclstica al fijarse a un receptor de calcitonina en los osteoclastos y suprime su funcin. En un estudio grande que incluy 1,255 mujeres posmenopusicas con osteoporosis establecida, el atomizador nasal de calcitonina redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en 33%.14 El efecto en las fracturas no vertebrales no fue significativo. Esto caus una rinitis leve a moderada cuando se utiliz en atomizador nasal. En la actualidad se est eva-

luando una formulacin con base en estudios de bioequivalencia para tratar la osteoporosis. Debido a la relativamente baja potencia de la calcitonina, generalmente se reserva slo para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres con ms de cinco aos desde la menopausia y que no pueden tomar otros medicamentos o en hombres con prdida sea leve. (4) Actualmente los bisfosfonatos son el medicamento de eleccin para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis primaria. Reducen las fracturas de la columna y en sitios no vertebrales en 50 a 60%. Los bisfosfonatos se fijan a la hidroxiapatita en el hueso y cuando se resorbe ste los osteoclastos capturan el medicamento. Los bisfosfonatos que no tienen un tomo de nitrgeno en la molcula (etidronato, clodronato, tiludronato) se incorporan por el ATP y causan apoptosis de los osteoclastos, mientras los bisfosfonatos con un tomo de nitrgeno en la molcula (pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato, zolendronato) alteran el citoesqueleto de los osteoclastos y disminuyen su actividad y funcin al inhibir a una enzima de la va del mevalonato. 65

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Hormona paratiroidea (PTH). La PTH juega un papel principal en la homeostasia del calcio y la remodelacin sea. Una diferencia importante en el efecto de la PTH sobre el hueso se observ hace varios aos cuando se demostr que las concentraciones crnicamente elevadas de PTH causaban resorcin sea, lo cual hace al fijarse al receptor de PTH de los osteoblastos y aumentar la produccin de RANKL, la cual activa la resorcin sea (figura 1). Sin embargo, cuando se administran pequeos pulsos intermitentes de PTH tienen una accin anablica a pesar de aumentar la resorcin sea. Esto se demostr por los cambios en los marcadores seos, inicialmente existe un rpido aumento en los marcadores de la formacin sea, seguido de un aumento en los marcadores de la resorcin, esto a menudo se refiere como ventana anablica. Las biopsias de hueso muestran un aumento en el ancho del hueso cortical sin un aumento en la porosidad cortical. Estas acciones de la PTH ocurren a travs de dos mecanismos, en el hueso trabecular donde la tasa de apoptosis de los osteoblastos es alta, la PTH conduce a una disminucin en la apoptosis osteoblstica y, en el hueso peristico, donde la tasa de apoptosis osteoblstica es baja, la PTH aumenta la supervivencia de los preosteoblastos posmitticos.15 Un potencial mecanismo para la accin anablica es que la PTH reduce la produccin de esclerostina de los osteocitos, lo que permite que los osteoblastos se diferencien y aumente su supervivencia. En un estudio de tratamiento con PTH1-34 que incluy ~1,600 mujeres con osteoporosis, se redujo la incidencia de fractura vertebral en 65% y la de fracturas no vertebrales se redujo en 35% con una dosis de 20 microgramos.16 Otros estudios demostraron que la PTH produjo un mayor aumento en la densidad del hueso trabecular en comparacin con el alendronato segn la medicin con TC cuantitativa; 20 vs 5%, respectivamente al final de 18 meses.17 Se han encontrado resultados similares en trminos de la mejora de los resultados de fractura y mejora en la microarquitectura sea en estudios con 66

Agentes anablicos

hPTH(1-84). El PTHrP (pptido relacionado con la hormona paratiroidea) parece tener la misma accin y puede desarrollarse como un medicamento contra la osteoporosis en los aos por venir. La investigacin contina desarrollando anlogos de la PTH ms potentes que puedan permitir la optimizacin del tiempo de duracin de la sealizacin, lo que reducira el potencial para las acciones resortivas de la PTH sobre el hueso. La administracin transdrmica de la PTH est finalizando estudios clnicos y esta forma de tratamiento puede ser pronto otra opcin. A pesar de las primera preocupaciones en estudios con animales, slo se han reportado dos casos de osteosarcoma en humanos tratados con teriparatida, ambos tuvieron historias clnicas complejas y antecedente de radiacin plvica en el segundo caso.18 Ranelato de estroncio. El ranelato de estroncio es un agente oral que reduce la resorcin sea y puede aumentar la formacin de hueso. Se incorpora a la hidroxiapatita con un tomo de estroncio que reemplaza un tomo de calcio. La investigacin bsica demuestra que el estroncio inhibe la accin de los osteoclastos a travs de un efecto sobre el receptor que detecta el calcio causando apoptosis.19 En modelos celulares el estroncio aumenta la proliferacin de osteoblastos, la fosfatasa alcalina y la sntesis de colgena, lo que demuestra un efecto anablico.20 En dos estudios de fase 3 que incluyeron 1,649 y 5,092 mujeres con osteoporosis, el ranelato de estroncio a dosis de 2 g/da redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en aproximadamente 50 y 39%, respectivamente.21,22
Nuevos tratamientos antirresortivos contra la osteoporosis (cuadro 2) Inhibidores de la catepsina K

La catepsina K es una proteasa de cistena que se expresa selectivamente en los osteoclastos y conduce a la degradacin de las protenas de la matriz sea (figura 2). La deficiencia de catepsina K en el humano ocasiona picnodisostosis, que se caracteriza por osteoesclerosis y disminucin de la resorcin

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Cuadro 2. Nuevos tratamientos contra la osteoporosis Agentes Inhibidores de la catepsina K (balicatib y odanacatib) Pptido similar a glucagn (GLP-2) Osteoprotegerina (OPG) Antagonistas de la integrina v3 Anticuerpos neutralizantes de la esclerostina (AMG 167) rhBMP Anticuerpo contra activina (ACE-011) Fase 1 Estudios clnicos Los estudios de fase 1 con balicatib se finalizaron debido a eventos adversos graves como morfea, se estn realizando estudios de fase 2 con odanacatib Fase 1 Fase 1 Tipo Antirresortivo

Antirresortivo Antirresortivo Antirresortivo Anablico Anablico

Fase 1

Anablico

sea23 y se ha observado en ratones nocaut para la catepsina K.24 En un estudio fase 2 controlado con placebo en mujeres posmenopusicas con osteopenia, se relacion el inhibidor balicatib con una significativa dosis respuesta con aumento en la DMO de la columna y la cadera, as como una reduccin en los marcadores de la resorcin sea y un efecto menor en los marcadores de la formacin de hueso. Hubo un aumento en las reacciones dermatolgicas graves (exantemas, cambios en la piel similares a la morfea, esclerodermia [una forma de fibrosis]), lo que condujo a la suspensin del estudio.25 En un estudio que evalu otro compuesto, odanacatib, un inhibidor selectivo de la catepsina K, que se administr en dosis orales semanales durante dos aos ~400 mujeres posmenopusicas con osteopenia u osteoporosis, hubo un aumento dependiente de la dosis en los marcadores de la DMO de la columna (5.5%) y la cadera (3.2%) y disminucin en los marcadores de la resorcin sea, el NTx/Cr urinario y el CTx srico;26 en este estudio no hubo aumento de las reacciones dermatolgicas.
Pptido similar al glucagn 2 (GLP-2)

La remodelacin sea sigue un ritmo circadiano con la mayor resorcin sea durante la noche, la cual se inhibe con el ayuno.27 El GLP-2 es una hormona trfica intestinal liberada en respuesta a los alimen-

tos. Probablemente acta al suprimir la secrecin de PTH; sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual lo hace; un aumento en la absorcin de calcio inducida por GLP-2 en el intestino o algunas otras molculas liberadas en el intestino delgado.28 En dos estudios de mujeres posmenopusicas se observ una reduccin significativa relacionada con la dosis en el CTx srico despus de la inyeccin de GLP-2, lo que demuestra los efectos antirresortivos del GLP-2 sin efectos significativos en la formacin de hueso. Otro estudio clnico aleatorio de 14 das en 60 mujeres posmenopusicas y dos dosis distintas de GLP-2 mostr resultados similares.29 Los eventos adversos ms comunes comprendieron la cefalea, el dolor abdominal y el sncope. No se reportaron eventos adversos graves y no hubo abandonos. Despus nosotros condujimos otro estudio de cuatro meses que reclut a 160 mujeres posmenopusicas con osteopenia. 30 Hubo un aumento significativo dependiente de la dosis en la DMO de 1.1% con respecto a las cifras basales para la dosis ms alta (3.2 mg/da) as como una disminucin en el CTx srico. Los eventos adversos incluyeron sntomas gastrointestinales, dolor muscular e infecciones. Los resultados se deben interpretar cuidadosamente, ya que los estudios realizados fueron muy pequeos y cortos. El beneficio, en trminos de la DMO, fue modesto y se necesita informacin a largo plazo de la inocuidad y eficacia. 67

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Denosumab (anticuerpo contra RANKL)

La vital importancia de RANKL en el control de la resorcin sea se ha discutido antes. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra RANKL que bloquea la activacin de los osteoclastos y as disminuye la resorcin sea (figuras 1 y 2). Es un poderoso inhibidor de la resorcin sea. En un estudio que se realiz recientemente e incluy 7,868 mujeres con osteoporosis, denosumab 60 mg, administrado por va subcutnea cada seis meses, redujo el riesgo de una nueva fractura vertebral radiogrfica en 68%, las fracturas de cadera en 40% y las fracturas no vertebrales en 20%.31 No hubo diferencias significativas en la incidencia del nmero total de eventos adversos graves en comparacin con el placebo, excepto por un pequeo aumento en las infecciones de la piel, como la celulitis. Denosumab tambin puede prescribirse para disminuir la resorcin sea en pacientes con artritis reumatoide y cncer, ya que RANKL es la principal causa de aumento en la resorcin sea en ambas enfermedades. La informacin preliminar en pacientes con cncer de prstata y mama parece ser prometedora.
Osteoprotegerina (OPG)

osteoclastos con las protenas de la matriz sea (figura 2). El L-000845704 es un antagonista no peptdico de accin oral del receptor de la integrina v3 en los osteoclastos y causa la inhibicin de la resorcin sea. En un estudio de fase 2 que incluy 227 mujeres con osteoporosis posmenopusica, el L-000845704 disminuy significativamente los marcadores de la resorcin sea en 40% y aument la DMO de la columna en 3.5% a dosis de 200 mg b.d.33 No hubo eventos adversos graves. Sin embargo, no se han continuado los estudios a largo plazo.
Otros agentes antirresortivos potenciales

La OPG se une a RANKL y previene su fijacin a RANK y as la activacin de los osteoclastos (figura 1). Se puede considerar un anticuerpo natural para RANKL. En un estudio clnico de fase 1 que incluy 52 mujeres posmenopusicas sanas (edad de 40 a 70 aos), la OPG redujo la resorcin del marcador NTx urinario en 80% al da cuatro despus de una sola dosis y el efecto disminuy gradualmente a 17% despus de seis semanas de seguimiento.32 Sin embargo, se observ que los anticuerpos para OPG aparecieron despus de varios meses y esto, por tanto, ha limitado su uso futuro como tratamiento contra la osteoporosis.
Antagonistas de la integrina v3 (L-000845704)

El receptor de la integrina v3 o el receptor de vitronectina se encuentra en la superficie de los osteoclastos y es necesario para la fijacin de los 68

La osteopetrosis es un grupo de enfermedades humanas caracterizadas por un defecto en la resorcin sea de los osteoclastos, debido a defectos en la produccin o capacidades funcionales. Las mutaciones en la subunidad TCIRG1 de la bomba de protones vacuolar son responsables de aproximadamente 50% de los casos graves de osteopetrosis autosmica recesiva.34 Esta bomba es necesaria para que los osteoclastos secreten cido y para la digestin del mineral seo (figura 2). Los osteoclastos a menudo son normales en nmero pero disfuncionales. Las mutaciones del canal de cloro ClC7 son responsables de la osteopetrosis intermedia, dominante y grave recesiva.35 Este canal se necesita para la secrecin de cido de los osteoclastos (figura 2) y su deficiencia tiene efectos similares a las mutaciones de TCIRG1. Los canales de cloro se expresan en gran medida en los osteoclastos, especialmente el ClC7 y ClICI; los canales ClC7 parecen estar restringidos a algunos pocos tejidos, mientras los canales ClICI estn en muchos tejidos. En un modelo experimental de osteoporosis en rata la administracin de un inhibidor del canal de cloro bloque la acidificacin osteoclstica y la resorcin sea sin afectar la formacin de hueso y la prdida sea se redujo en 50%. Es posible que se requiera un inhibidor ms potente en humanos. De forma semejante, las mutaciones de la anhidrasa carbnica (CA II) [figura 2] conducen a una disminucin en la produccin de cido de los osteoclastos. Tambin los estudios recientes han

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establecido un papel de las fosfatasas proteicas de tirosina (PTP) en la regulacin de la funcin y la supervivencia de los osteoclastos. Cyt-PTP-epsilon, PTP-PEST y PTP-oc son reguladores positivos de la actividad osteoclstica, mientras SHP-1 es un regulador negativo.36 Dichas molculas son esenciales para la migracin de los osteoclastos y la fijacin de la integrina v3 en la superficie de los osteoclastos con la matriz sea.
Nuevos tratamientos anablicos contra la osteoporosis (cuadro 2) Anticuerpos neutralizantes de la esclerostina

La esclerostina es una protena secretada por los osteocitos despus de la mineralizacin primaria para limitar la mayor formacin de hueso de los osteoblastos (figura 2). La deficiencia de esclerostina debido a una mutacin en el gen SOST causa esclerosteosis, la cual se caracteriza por aumento en la densidad sea en todo el esqueleto.37 Normalmente la esclerostina que producen los osteocitos acta en los osteoblastos a travs de los receptores Lrp5 y Lrp6 para inhibir la va Wnt. La prdida de las mutaciones de la funcin en Lrp5 tiene por resultado osteoporosis y sndrome de pseudoglioma38 y la ganancia de una mutacin de la funcin en el gen de Lrp5 causa una masa sea alta. En los modelos de rata y mono de osteoporosis, el tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra esclerostina (Scl-AbII) aument marcadamente la formacin de hueso en las superficies trabecular, peristica, endocortical e intracortical despus de cinco semanas de tratamiento.39 Los anticuerpos contra esclerostina pueden comenzar a utilizarse pronto en estudios clnicos contra osteoporosis.
Protenas morfogenticas seas (BMPs)

intraperitoneales (ip) de rhBMP-2 aumentaron el nmero de clulas madre mesenquimales adultas, la actividad osteognica, la proliferacin y la actividad de formacin sea.40 Rolipram es un inhibidor especfico de la fosfodiesterasa-4, el cual aumenta la eficacia del rhBMP-2; sin embargo, tambin aumenta las concentraciones de cAMP en el cerebro y tiene potentes propiedades antidepresivas. En un estudio que analiz los efectos de la liberacin local en ratones, la liberacin local de rolipram estimul la capacidad del rhBMP-2 para inducir la formacin sea, segn se midi con el contenido mineral seo del hueso formado.41 Como lo describen los autores, estos hallazgos tienen fuertes implicaciones para los estudios clnicos, ya que la administracin de rolipram disminuye los efectos secundarios sistmicos. La activina que acta a travs del receptor soluble de activina IIA (ActRIIA) estimula los osteoclastos e inhibe a los osteoblastos. La ACE-011 (ActRIIAIgG1) es una protena de fusin dimrica glucosilada humana que consiste en ActRIIA ligada al dominio Fc de la IgG1 humana. Al unirse a la activina, la ACE-011 previene que la activina se una a los receptores endgenos y as, acta como un seuelo. En un estudio clnico de fase 1 que incluy 48 mujeres posmenopusicas sanas, una sola dosis de ACE-011 caus un rpido y sostenido aumento dependiente de la dosis en las concentraciones sricas de la fosfatasa alcalina especfica del hueso (16.6% durante cuatro meses con la dosis ms alta de 3 mg/kg iv) y una reduccin dependiente de la dosis en las concentraciones sricas de CTx y TRACP-5b.42 Los eventos adversos ms comunes fueron: cefalea, reacciones en el sitio de infusin y dolor dental, los cuales fueron leves y transitorios.
RESUMEN

Las BMP son factores de crecimiento que pertenecen a la superfamilia del TGF-. Estn implicadas en mltiples procesos, incluido el desarrollo embrionario y posnatal. Son potentes inductores seos y se estn utilizando en estudios clnicos para la cicatrizacin local de fracturas. En modelos murinos de osteopenia-osteoporosis, las inyecciones

Debido a los recientes avances en biologa molecular y a un exhaustivo entendimiento del proceso de remodelacin sea, se han descubierto muchas molculas que tienen importantes papeles en la biologa sea. Nuestra comprensin de los mecanismos actuales 69

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Gallagher JC y Sai AJ

que subyacen a la fisiopatologa de la osteoporosis ha crecido y cada vez ms compuestos se mueven de la investigacin traduccional hacia los estudios clnicos. Sin embargo, con estos nuevos agentes biolgicos tambin viene el potencial de eventos adversos, posiblemente debido a que se desconocen las acciones tisulares sistmicas no dirigidas de dichos nuevos compuestos, como lo ilustraron anteriormente los estudios del inhibidor de la catepsina K, balicatib. Al pasar de la investigacin traduccional a la clnica se debe estar consciente que las citocinas y protenas implicadas en la remodelacin sea tambin estn presentes en otros tejidos a lo largo del cuerpo y la administracin de anticuerpos puede causar eventos adversos inesperados. Sin embargo, surge un nuevo papel para los compuestos como denosumab, odanacatib, los anticuerpos contra esclerostina y los anlogos de la PTH, en el tratamiento de la osteoporosis. Traduccin: Delia Bernal Cerrillo
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Biologa molecular de la remodelacin sea

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Normas para autores

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comit Internacional de Editores de Revistas Mdicas (N Engl J Med 1997;336:30915) y se ajustan a las siguientes normas: 1. El texto deber entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamao carta (21 27 cm), a doble espacio, acompaado del disquete con la captura correspondiente e indicando en la etiqueta el ttulo del artculo, el nombre del autor principal y el programa de cmputo con el nmero de versin. (Ejemplo: Estrgenos en el climaterio. Guillermo Martnez. Word 6.0). 2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: pgina del ttulo, resumen estructurado, abstract, introduccin, material y mtodo, resultados, discusin, referencias, cuadros, pies de figuras. 3. La extensin mxima de los originales ser de 15 hojas, de los casos clnicos 8 hojas y cuatro figuras o cuadros. Las revisiones no excede rn de 15 hojas. En la primera pgina figurar el ttulo completo del trabajo, sin superar los 85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e institucin (es) a que pertenece (n) y la direccin del primer autor. Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institucin el nombre de sta se pondr una sola vez y al final. La identificacin de los autores deber hacerse con uno hasta cuatro asteriscos (*,**,***,****); si son ms autores utilice nmeros en super ndice. 4. Para fines de identificacin cada hoja del manuscrito deber llevar, en el ngulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del primer autor y en el ngulo derecho el nmero progresivo de hojas. 5. Todo material grfico deber enviarse en diapositivas, en color o blanco y negro, ntidas y bien definidas. En el marco de cada diapositiva se anotar, con tinta, la palabra clave que identifique el trabajo, el nmero de la ilustracin, apellido del primer autor y con una flecha se indicar cul es la parte superior de la figura. Si la diapositiva incluyera material previamente publicado, deber acompaarse de la autorizacin escrita del titular de los derechos de autor. 6. Las grficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profe sionalmente o elaborarse con un programa de cmputo y adjuntarlas al mismo disquete del texto sealando en la etiqueta el programa utilizado. 7. Los cuadros (y no tablas) debern numerarse con caracteres arbigos. Cada uno deber tener un ttulo breve; al pie del mismo se incluirn las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No se usarn lneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros debern citarse en el texto. 8. Tipo de artculos: la revista publica artculos originales en el rea de investigacin clnica o de laboratorio, editoriales, artculos de revisin, biotecnologa, comunicacin de casos y cartas al editor. Se reciben artculos en los idiomas espaol e ingls. 9. Resumen. La segunda hoja incluir el resumen, de no ms de 250 palabras y deber estar estructurado en antecedentes, material y mtodo, resultados y conclusiones. Con esta estructura se debern enunciar claramente los propsitos, procedimientos bsicos, metodologa, principales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadstica), as como las conclusiones ms relevantes. Al final del resumen proporcionar de 3 a 10 palabras o frases clave. Enseguida se incluir un resumen (abstract) en ingls. 10. Abstract. Es una traduccin correcta del resumen al ingls. 11. Texto. Deber contener introduccin, material y mtodos, resultados y discusin, si se tratara de un artculo experimental o de observacin. Otro tipo de artculos, como comunicacin de casos, artculos de revisin y editoriales no utilizarn este formato. a) Introduccin. Exprese brevemente el propsito del artculo. Resuma el fundamento lgico del estudio u observacin. Mencione las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisin extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que est dando a conocer. b) Material y mtodo. Describa claramente la forma de seleccin de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los mtodos, aparatos (nombre y direccin del fabricante entre parntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los mtodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los mtodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos qumicos utilizados, con nombres genricos, dosis y vas de administracin. c) Resultados. Presntelos siguiendo una secuencia lgica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; slo destaque o resuma las observaciones importantes. d) Discusin. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra informacin ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigacin futura. Establezca el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstngase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hiptesis cuando haya justificacin para ello. e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparicin en el texto (identifique las referencias en el texto colocando los nmeros en superndice y sin parntesis). Cuando la redaccin del texto requiera puntuacin, la referencia ser anotada despus de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revista utilizar las abreviaturas que aparecen enlistadas en el nmero de enero de cada ao del Index Medicus. No debe utilizarse el trmino comunicacin personal. S se permite, en cambio, la expresin en prensa cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la informacin provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado an, citarse como observaciones no publicadas. Se mencionarn todos los autores cuando stos sean seis o menos, cuando sean ms se aadirn las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o et al.(si son extranjeros). Si el artculo referido se encuentra en un suplemento, agregar Suppl X entre el volumen y la pgina inicial. La cita bibliogrfica se ordenar de la siguiente forma en caso de revista: Torres BG, Garca RE, Robles DG y col. Complicaciones tardas de la diabetes mellitus de origen pancretico. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9. Si se trata de libros o monografas se referir de la siguiente forma: Hernndez RF. Manual de anatoma. 2 ed. Mxico: Mndez Cervantes, 1991;pp:120-9. Si se tratara del captulo de un libro se indicarn el o los autores del captulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro, ao y pginas. 12. Transmisin de los derechos de autor. Se incluir con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente prrafo: El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que ser propietaria de todo el material remitido para publicacin. Esta cesin tendr validez slo en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podr reproducir ningn material publicado en la revista sin autorizacin. Revista Metabolismo seo y Mineral se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensin del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artculos y toda correspondencia relacionada con esta publicacin pueden dirigirse al e-mail: articulos@nietoeditores.com.mx

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