QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA. 4.1. Introduccin.

La destruccin celular por parte de los agentes quimioterpicos sigue una cintica de primer orden, es decir, destruye un porcentaje fijo de clulas, pero no todas. La mayor parte de los agentes antineoplsicos son ms eficaces sobre las clulas que se estn dividiendo que sobre las que estn en reposo. Existe una relacin inversa entre el nmero inicial de clulas (masa tumoral) y la curabilidad. Fases del ciclo celular. Fase G1: perodo postmittico en el que cada clula comienza su crecimiento. Tiene lugar la sntesis de ARN y protenas. Esta fase est en equilibrio con la fase de reposo G0. Fase S: se sintetiza el ADN. Fase G2: perodo premittico, en el que contina la sntesis de ARN y protenas. Fase M: fase de mitosis, al final de la cual tiene lugar la divisin celular. La duracin del ciclo celular vara de un tipo celular a otro, en un amplio rango de 16 a 260 horas. Los frmacos quimioterpicos se pueden dividir segn su actividadsobre la cintica celular en: fase especficos o no especficos de fase (cicloespecficos, destruyen las clulas que estn dentro del ciclo celular o cicloinespecficos, efectivos tanto para las clulas en divisin como para las clulas en reposo). 4.2. Agentes alquilantes. Es el grupo de antineoplsicos ms utilizados. Se unen de forma covalente al nitrgeno de la guanina del ADN, alterando la transcripcin y la replicacin del mismo. Por el mismo mecanismo son citotxicos, carcinognicos y mutagnicos. Afectan a clulas que estn en ciclo celular en cualquier fase. La alquilacin del ADN es mutagnica y carcinognica. A largo plazo puede producir azoospermia y amenorrea con atrofia ovrica en las mujeres. Inducen la aparicin de leucemias mieloblsticas en el 2%, lo cual aumenta si se aade radioterapia al tratamiento. El principal efecto adverso es la mielosupresin, dosis dependiente. Son muy emticos. Se dividen en cinco familias: 1. Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, clorambucil y melfaln. 2. Etilaminas: tiotepa. 3. Alquilsulfonatos: busulfn. 4. Nitrosureas: carmustina, lomustina, estreptozocina. 5. Triazinas: dacarbacina. Ciclofosfamida. Es un antineoplsico de muy amplio espectro. Indicado en: neoplasias hematolgicas (tanto leucemias como linfomas), cncer de mama, cncer microctico de pulmn, sarcomas, neuroblastoma y retinoblastoma. Adems est indicado en el acondicionamiento de transportes medulares. Como agente inmunosupresor es de eleccin en el lupus, vasculitis necrotizantes, rechazo de trasplantes, artritis reumatoide y citopenias inmunes. Su efecto secundario ms caracterstico es la cistitis hemorrgica (5-10%), que se previene con hiperhidratacin y la administracin de MESNA; adems de la mielosupresin, pigmentacin cutnea y de uas, alopecia y estomatitis, insuficiencia gonadal y sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. Se puede administrar por va oral (biodisponibilidad de 90%) y por va venosa. Ifosfamida. Es un anlogo del anterior utilizado en neoplasias testiculares (germinales), cncer de mama y sarcomas de partes blandas. Es neurotxico (de forma reversible) y ms urotxico (cistitis hemorrgica) que la ciclofosfamida. c. Mecloretamina (mostaza nitrogenada). Est indicado en la enfermedad de Hodgkin (forma parte del MOPP), en la micosis fungoide (tpico) y como agente esclerosante intrapleural. Contraindicado en el embarazo. Es un frmaco que provoca la aparicin de vesculas si se extravasa y es mielosupresor. d. Melfaln. Indicado en el mieloma mltiple, melanoma, cncer de ovario y mama y en el acondicionamiento de trasplantes de mdula para neoplasias slidas. Tiene toxicidad acumulada en las clulas pluripotenciales (stem) y es el que con mayor frecuencia produce leucemias secundarias y sndromes mielodisplsicos. En el cncer de mama interacciona con el tamoxifeno (este le resta actividad). e. Clorambucil. Biodisponibilidad oral del 100%. Se emplea en el tratamiento de sndromes linfoproliferativos como la leucemia linftica crnica o la macroglobulinemia

de Waldenstrm. Puede producir: erupcin cutnea, neumonitis intersticial, neuropata perifrica, adems del resto de efectos secundarios de agentes alquilantes. Es hepatotxico. f. Busulfn. Su uso principal son los sndromes mieloproliferativos crnicos y acondicionamiento para el trasplante medular en leucemia y mieloma. En la toxicidad destaca: aplasia medular (por dao a la clula madre), fibrosis pulmonar progresiva, sndrome pseudoaddison, cataratas y convulsiones. g. Tiotepa. Se utiliza en el cncer superficial de vejiga en instilaciones vesicales y en derrames pericrdicos y pleurales malignos de forma local. h. Nitrosureas (carmustina, semustina y lomustina). Son muy liposolubles y atraviesan muy bien la barrera hematoenceflica, por lo que son muy tiles en tumores cerebrales. Otras indicaciones: linfomas Hodgkin, no Hodgkin y melanomas. Toxicidad: hepatotoxicidad (20%), neuritis ptica y fallo renal progresivo. La estreptozocina es una nitrosurea que se utiliza en tumores endocrinos (tumores de los islotes pancreticos y carcinoide).

4.3. Compuestos de platino (cisplatino y carboplatino). Son los nicos metales pesados que se utilizan como antitumorales. Se unen de forma covalente al ADN y a las protenas nucleares. Sus indicaciones son: los cnceres testiculares, el cncer de mama y linfomas (segunda lnea) y el carboplatino tambin en el cncer de ovario. El cisplatino se acumula en las clulas tubulares renales produciendo un fracaso renal agudo. Para evitarlo se hidrata abundantemente al paciente y se le administra manitol para forzar diuresis. Tambin puede provocar insuficiencia renal crnica. Adems produce sordera y neuropata perifrica. El carboplatino es menos nefrotxico, pero es hepatotxico. Ambos son mielosupresores. El cisplatino es el antineoplsico ms emetgeno. 4.4. Antimetabolitos. Son sustancias que, debido a su similitud con compuestos naturales, actan como falsos sustratos interfiriendo en el metabolismo celular. Son activas durante el ciclo celular y en la fase S (sntesis de ADN). 1. Metotrexato. Es un anlogo del cido flico que inhibe la dihidrofolato reductasa. Es un medicamento que se elimina slo por va renal y no se elimina por dilisis, por lo que no se debe administrar si existe insuficiencia renal. Se acumula en el lquido pleural y peritoneal liberndose posteriormente y causando toxicidad. No pasa al LCR, por lo que hay que administrarlo intratecalmente. Est indicado en: leucemias linfoblsticas agudas, linfomas, profilaxis y tratamiento de la afectacin menngea por leucemias o carcinomatosis, tumores de cabeza y cuello y coriocarcinoma. Toxicidad: mielosupresin importante (se rescata con cido folnico), muy emtico, fibrosis heptica crnica, nefrotoxicidad, mucositis grave. En la administracin intratecal produce aracnoiditis, alteraciones de los pares craneales y encefalopata desmielinizante. Como inmunosupresor se utiliza en la artritis reumatoide deformante. 2. Anlogos de las pirimidinas (citarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina). a) Citarabina (ARA-C). Su indicacin principal son las leucemias mieloides agudas. Tambin se utiliza en las leucemias linfoblsticas agudas y como segunda lnea en linfomas. La mielosupresin, los vmitos y la estomatitis son importantes. Adems es neurotxico (cerebelo y neuropata perifrica) y hepatotxico (ictericia colestsica). b) 5-Fluorouracilo (5-FU). Interfiere la sntesis de timidilato. Su principal indicacin es el cncer colorrectal. En el cncer gstrico, esofgico y en el de mama tambin se utiliza. El cido folnico aumenta su actividad. Toxicidad: produce mielosupresin y toxicidad gastrointestinal, con estomatitis y diarrea. Se ha descrito un sndrome de isquemia miocrdica y ataxia cerebelosa. 3. Anlogos de purinas (fludarabina, pentostatina, cladribina, 6-mercaptopurina, tioguanina).

a) Fludarabina. Anlogo de la adenosina, derivado del antiviral vidarabina (ARA-A). Se emplea en sndromes linfoproliferativos crnicos (leucemia linftica crnica, linfoma no Hodgkin de bajo grado) y la macroglobulinemia de Waldenstrm. Es neurotxico (20%), mielotxico e inmunosupresor (habindose dado infecciones oportunistas). Puede provocar anemia hemoltica autoinmune. b) Pentostatina (2-desoxicoformicina). Anlogo de la adenosina. Inhibidor de la adenosindesaminasa. Sus principales indicaciones son la tricoleucemia y sndromes linfoproliferativos crnicos T (linfomas y leucemias). Es un potente inmunosupresor. Es hepatotxico y provoca toxicidad gastrointestinal. c) 6-Mercaptopurina. Interfiere en la formacin de cidos guanlico y adenlico. Se utiliza en las fases de mantenimiento del tratamiento de leucemia linfoblstica aguda y leucemia promieloctica. Produce hepatotoxicidad (necrosis celular y colestasis intraheptica), eosinofilia y pancreatitis. d) 6-Tioguanina. Se utiliza en el tratamiento de las leucemias agudas. Tiene la misma toxicidad que la 6-mercaptopurina. 4.5. Alcaloides de origen vegetal. 1. Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina y vinorelbina). Impiden la formacin de microtbulos, unindose a la tubulina e inhibiendo su polimerizacin; con ello alteran la metafase en el proceso de divisin celular. Adems inhiben la sntesis de ARN. Se utilizan en: leucemias linfoblsticas agudas, linfoma no Hodgkin y Hodgkin y mieloma mltiple. La vincristina se utiliza como inmunosupresor en citopenias inmunes y tumor de Wilms. La vinblastina se emplea adems en el cncer de testculo y mama. La principal toxicidad de la vincristina es la neuropata perifrica y autonmica. Adems puede provocar sndrome de secrecin inadecuada de ADH y mielotoxicidad. La vinblastina produce hepatotoxicidad y fotosensibilidad, es menos neurotxica. 2. Taxanos (docetaxel y paclitaxel). Alteran los microtbulos (los fijan). Se utilizan como frmacos de segunda lnea en el carcinoma de ovario resistente y cncer de mama metastsico. Entre los efectos adversos destacan reacciones de hipersensibilidad, neuropata perifrica y arritmias cardacas (bloqueo A-V y taquicardia ventricular). 4.6. Inhibidores de la topoisomerasa. 1. Epipodofilotoxinas (etopxido,tenopxido).Inhiben la topoisomerasa II, enzima que repara el ADN. El etopxido (VP-16) se emplea en linfomas no Hodgkin, cncer testicular, ovario, mama y leucemias mieloides. El tenopxido en leucemias linfoblsticas. Producen intensa leucopenia y reacciones de fiebre, hipotensin y broncoespasmo. 2. Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina). Se clasifican tambin como antibiticos antitumorales. Inhiben la topoisomerasa II. Se emplean en neoplasias hematolgicas y otros muchos tumores (cncer de mama, sarcoma). El principal efecto adverso es la cardiotoxicidad, que puede ser aguda (arritmias, pericarditis, miositis) o crnica irreversible (dependiente de la dosis acumulada) con insuficiencia cardaca refractaria. Se potencia con la ciclofosfamida y la radioterapia. Adems producen mielosupresin, estomatitis y alopecia intensa. Son frmacos muy vesicantes, con la extravasacin pueden producir necrosis cutneas. 4.7. Antibiticos antitumorales. 1. Mitoxantrona. Inhibe la sntesis de ADN y ARN. Es un frmaco de segunda lnea en leucemia aguda mieloblstica, linfomas y cncer de mama y pulmn. Causa cardiotoxicidad y neutropenia severa. 2. Dactinomicina. Inhibe la sntesis de ARN. Se utiliza en el rabdomiosarcoma, tumor de Ewing y carcinoma trofoblstico. 3. Bleomicina. Rompe el DNA. Se emplea en el tratamiento de linfomas no Hodgkin y Hodgkin, cncer de cabeza y cuello y testculo. Se utiliza para pleurodesis en derrames pleurales malignos. La toxicidad principal es la neumonitis intersticial (10%), relacionada con la edad y dosis, reacciones alrgicas y toxicidad mucocutnea. 4. Mitomicina C. En cnceres gastrointestinales. Como efecto secundario sndrome hemoltico urmico (con fracaso renal y anemia microangioptica).

5. Mitramicina (plicamicina). Se emplea en la hipercalcemia tumoral porque bloquea la accin de la PTH sobre los osteoclastos. Es muy txica (medular, renal, heptica...). 4.8. Otros agentes. 1. Hidroxiurea. Se utiliza en el tratamiento de los sndromes mieloproliferativos crnicos, donde es el tratamiento de eleccin. El principal efecto txico es la mielosupresin, que limita la dosis, pero se recupera rpidamente al suspenderla. Inhibe la enzima nucletido reductasa, y por lo tanto la sntesis de ADN. 3. Procarbacina. Es un medicamento usado en la enfermedad de Hodgkin (MOPP) y menos en los linfomas no Hodgkin y tumores cerebrales. Es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y puede precipitar crisis hipertensivas con alimentos ricos en tiramina o con frmacos simpaticomimticos (antidepresivos tricclicos). Con el etanol produce efecto disulfiram. Es carcinognico y neurotxico (neuropata perifrica). 3. Dacarbacina. Es un agente alquilante que sustituye a la procarbacina en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. Tambin se utiliza en el tratamiento del melanoma. 4. L-asparaginasa. Es la nica enzima que se utiliza como antitumoral. Depleciona los niveles extracelulares de asparagina, de la que dependen los linfocitos. Su indicacin es la leucemia linfoblstica aguda. Es muy txico: reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia), hemorragias (por disminucin de factores de coagulacin), necrosis heptica, hiperlipemia, fracaso renal agudo y pancreatitis (5%). 5. Amsacrina. Frmaco de segunda lnea en las leucemias mieloblsticas. 6. Mitotane. Agente txico para las mitocondrias, que se utiliza en la suprarrenalectoma mdica en el carcinoma suprarrenal y sndrome de Cushing ectpico. 7. Tretinona (cido alo-trans-retinoico-ATRA). Es un frmaco que induce la diferenciacin y maduracin de clulas tumorales. Induce remisiones cortas en leucemia promieloctica aguda. Como efecto secundario ms llamativo: el llamado sndrome del agujero capilar (fiebre, infiltrados pulmonares, edema cutneo). 4.9. Tratamiento endocrino. 1. Glucocorticoides (prednisona, metilprednisolona y dexametasona). Son utilizados en casi todos los tratamientos de linfomas y leucemias linfoides (son linfocitolticos). No son mielotxicos, pero s inmunosupresores. Efectos secundarios: sndrome de Cushing, inmunosupresin, osteoporosis, retencin hidrosalina. 2. Antiandrgenos (flutamida). Bloquea los receptores de los andrgenos en tejidos perifricos. Indicado en el tratamiento del cncer de prstata metastsico, junto con leuprolide. 3. Estrgenos (dietilestilbestrol y etinilestradiol). Se utilizan como antiandrgenos en el cncer de prstata diseminado y como tratamiento paliativo en el cncer de mama. Favorecen la cardiopata isqumica y el tromboembolismo venoso. 4. Antiestrgenos (tamoxifeno y toremifeno). Se emplea como adyuvante en mujeres postmenopusicas con cncer de mama y como tratamiento paliativo de la enfermedad metastsica en mujeres pre y postmenopusicas. Se une al receptor de estrgenos y funciona como un agonista/antagonista dbil. Puede causar amenorrea, aumenta el riesgo de tromboembolismos y carcinoma de endometrio. Disminuye el riesgo de muerte de causa cardiovascular y evita la osteoporosis. 5. Progestgenos (acetato de megestrol y medroxiprogesterona). Se utilizan en el tratamiento del carcinoma de mama y de endometrio. 6. Inhibidor de la aromatasa (aminoglutetimida). Inhibe la va enzimtica que convierte los andrgenos en estrgenos en los tejidos perifricos. Funciona como una suprarrenalectoma farmacolgica, por lo que se precisa tratamiento de mantenimiento con esteroides. Se utiliza como tratamiento paliativo en el cncer de mama metastsico. Puede provocar neurotoxicidad y afectacin cutnea. 7. Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (leuprolide). Se utiliza en el tratamiento del cncer de prstata metastsico, ya que disminuye los niveles de andrgenos. 8. Anlogos de la somatostatina (octretide). Se utiliza en el tratamiento sintomtico de los pacientes con tumor carcinoidemetastsico o tumores secretores de pptido intestinal vasoactivo. Suprimen la liberacin de pptidos gstricos y pancreticos. Puede aparecer hiperglucemia.