FARMACOLÓGIA DE LOS ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS (AINEs)

Mster del Dolor 2008.
Mdulo 6
Tema 6. FARMACOLGIA DE LOS ANALGSICOS NO OPICEOS (AINEs )
I. II. III.
Introduccin a la terapia con frmacos analgsicos ............................................................. 3 Analgsicos no opiceos (AINEs) ....................................................................................... 4 Evolucin histrica ............................................................................................................ 5 3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIN EN CLINICA .......................................... 6
IV. Utilidad clnica de los analgsicos no opiceos........................................................................ 9 4.1. Efectos farmacolgicos deseables (analgesia) .................................................................. 9 4.2. Efectos farmacolgicos no deseables .............................................................................. 10 4.2.1. Hepatotoxcidad ....................................................................................................... 10 4.2.2. 4.2.3. 4.2.4. 4.2.5. 4.2.6. V. Sndrome de Reye ............................................................................................... 12 Nefropata ........................................................................................................... 12 Reacciones hematolgicas .................................................................................. 13 Complicaciones gastrointestinales ...................................................................... 14 Intolerancia ......................................................................................................... 17
Analgsicos no opiceos de uso ms frecuente. Caractersticas. ...................................... 18 5.1. Acido acetilsaliclico ......................................................................................................... 18 5.1.1. Farmacologa ............................................................................................................ 19 5.1.2. Uso Clnico ................................................................................................................ 19 5.2. Ibuprofeno................................................................................................................... 21 Uso Clnico ........................................................................................................... 22 Uso clinico ........................................................................................................... 23 5.2.1. Farmacologa ............................................................................................................ 21 5.2.2. 5.3. 5.4. 5.3.2. Naproxeno ................................................................................................................... 23 Diclofenaco sdico ...................................................................................................... 24 Uso Cnico ............................................................................................................ 25
5.4.1. Farmacologa ........................................................................................................... 24 5.4.2. 5.5. Indometacina .............................................................................................................. 26 Uso clnico ........................................................................................................... 26
5.5.1. Farmacologa ............................................................................................................ 26 5.5.2. 5.6. Sulindaco ..................................................................................................................... 28 Uso clnico ........................................................................................................... 29
5.6.1. Farmacologa ............................................................................................................ 28 5.6.2. 5.7. Peroxicam .................................................................................................................... 30 1
Mster del Dolor 2008. 5.7.1. 5.7.2. 5.8.
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Farmacologa ........................................................................................................... 30 Uso Cnico ............................................................................................................ 30 Ketorolaco ................................................................................................................... 31 Uso clnico ........................................................................................................... 33
5.8.1. Famacologa .............................................................................................................. 31 5.8.2. 5.9. Paracetamol ................................................................................................................ 34 Uso Clnico ........................................................................................................... 34 Metamizol ............................................................................................................... 36 Uso clnico ........................................................................................................... 36
5.9.1. Farmacologa ............................................................................................................ 34 5.9.2. 5.10. 5.10.2. VI.
5.10.1. Farmacologa ......................................................................................................... 36 Otros Analgsicos no opiceos de nueva generacin ........................................................ 38 6.1. Inhibidores preferenciales de la COX 2 .......................................................................... 39 6.1.1. Meloxicam ................................................................................................................ 39 6.2. Inhibidores selectivos de la COX-2 .............................................................................. 40 Parecoxib-Valdecoxib .......................................................................................... 42 Etoricoxib............................................................................................................. 45 6.2.1. Celecoxib .................................................................................................................. 41 6.2.2. 6.2.3. VII.
Fuentes de consulta ........................................................................................................ 49
Autores: Prof. Clemente Muriel Dr. Juan Santos Dr. Francisco J. Snchez-Montero
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I.
Introduccin a la terapia con frmacos analgsicos
Lo analgsicos no opiceos constituyen junto a los opiceos, los planes bsicos del tratamiento farmacolgico del dolor debido a su accin sobre los mecanismos que generan el dolor tanto a nivel central como perifrico. Toda aproximacin al complicado tema del tratamiento farmacolgico de los sndromes de dolor crnico debe tener en cuenta la relativa importancia de cada uno de los factores, que integran: la percepcin del dolor, el miedo, el estrs, la depresin, el medio social en que se desenvuelve el paciente, el sueo nocturno, etc., antes de intentar construir un plan farmacolgico. Cmo se usan los analgsicos, es probablemente ms importante que cules se usan. Existiendo en la actualidad conceptos claves que deben ser respetados. Un planteamiento preventivo que significa que el frmaco debe ser administrado antes de que el dolor aparezca o aumente, lgicamente ello implica "Ir por delante del dolor". Conocimientos bsicos de la farmacologa nos harn conducir de forma ms correcta el tratamiento en el dolor. El individualizar la medicacin y el permitir al paciente que controle sus cuidados El ajustar la dosis e intervalo para lograr mayor eficacia en el alivie el dolor con mnimos efectos secundarios.
Esto unido al declogo en la administracin de frmacos para el tratamiento del dolor nos llevara a la obtencin de resultados positivos.
1. Elegir un frmaco especfico para un tipo especfico de dolor, identificar el origen del dolor. 2. Conocer la farmacologa clnica del medicamento prescrito. - Clase de frmaco. - Duracin del efecto analgsico. - Propiedades farmacocinticas del medicamento. - Dosis equivalentes del frmaco y via de administracin. - Conocimiento de las dosis equianalgsicas con respecto a otros frmacos. 3. Elegir una va para lograr el mximo efecto analgsico y reducir efectos secundarios. 4. Administrar el analgsico en forma regular, despus de la titulacin inicial de la dosis, iniciando el tratamiento con el frmaco ms dbil al que pueda responder el dolor. 5. Utilizar combinaciones de frmacos para proporcionar analgesia aditiva y reducir efectos secundarios. 6. Evitar combinaciones de frmacos que aumentan la sedacin sin incrementar la analgesia. 7. Anticipar y tratar los efectos secundarios. - Depresin respiratoria. - Nuseas y vmitos. - Sedacin. - Estreimiento. - Retencin urinaria. - Mioclono multifocal. 8. Revalorar la naturaleza del dolor. 9. Prevenir y tratar la supresin aguda. - Disminuir los frmacos lentamente. 10. Respetar las diferencias individuales en el dolor y la reaccin al tratamiento. Ajustar las dosis del frmaco en pacientes geritricos y en nios
Declogo de empleo de frmacos analgsicos en el tratamiento del dolor
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II.
Analgsicos no opiceos (AINEs)
Los analgsicos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen uno de los grupos de medicamentos ms prescritos, presentan una gran variedad de indicaciones teraputicas. Slo en 1999 se consumieron en Espaa 635 millones de unidades de aspirina, con una media de 17 comprimidos/ao por habitante, lejos an de los 100 comprimidos por ao y habitante que se consumen en Estados Unidos. Se trata adems del grupo de frmacos ms consumido como automedicacin en nuestro pas. Existen estudios epidemiolgicos que muestran la prescripcin de AINEs en diferentes pases europeos; as, durante 1999 esta proporcin oscil desde el 4-5% del Reino Unido hasta el 11% en Italia, con el 7% en Espaa y una media general de 7,7%.. Los AINEs son frmacos antinflamatorios, analgsicos y antipirticos que constituyen un grupo heterogneo de compuestos, con frecuencia no relacionados qumicamente (aunque muchos de ellos son cidos orgnicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas acciones teraputicas y efectos colaterales. Sin embargo, difieren en la importancia relativa que cada una de estas propiedades representa en el conjunto de su efecto farmacolgico. Por ejemplo, el metamizol es efectivo como analgsico y antipirtico pero tiene escaso poder antiinflamatorio, por el contrario el diflusal tiene efectos antiinflamatorios y analgsicos pero mnimo efecto antipirtico y el paracetamol es buen antipirtico, analgsico y carece de actividad antiinflamatoria, el Ketorolaco predomina su actividad analgsica sobre la antiinflamatoria.
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I. De carcter cido a) Baja potencia y rpida eliminacin Salicilatos (cido acetilsaliclico, cido saliclico) cidos arilpropinico (ibuprofeno) cidos antranlico (cido mefenmico, cido niflmico) b) Alta potencia y rpida eliminacin cidos arilpropinicos (flurbiprofeno, ketoprofeno) cidos arilactico (diclofenaco, indometacina, ketorolaco) Oxicam (lornoxicam) c) Potencia intermedia, eliminacin intermedia Salicilatos (diflunisal) cidos arilpropinicos (naproxeno) cidos arilacticos (6MNA, metabolito de nabumetona) d) Alta potencia, lenta eliminacin Oxicams (meloxicam, piroxicam, tenoxicam) II. De carcter no cido a) Derivados anilnicos (paracetamol: baja potencia, rpida eliminacin) b) Derivados pirazolnicos y pirazolidindinicos (metamizol: baja potencia, eliminacin intermedia; propifenazona, fenilbutazona) c) Derivados coxib (celecoxib: potencia y eliminacin intermedias; rofecoxib: alta potencia,eliminacin intermedia)
Clasificacin funcional de los farmacos no opiaceos (tomado de Frmacos y dolor de J. Flores, 2004)
III.
Evolucin histrica
La historia de los analgsicos con mayor o menor actividad antipirtica es la historia del mdico tratando de aliviar el dolor humano. Desde los tiempos de Galeno (siglo 11 de nuestra era) hasta Edward Stone en 1763, se han empleado empiricamente cocimientos o polvos de hojas de sauce en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. Se tuvo que llegar a 1827, en plena poca de los alcaloides, y a Leroux, para extraer del sauce un principio activo: la salicina. Un paso ms, y en 1838 Piria descubre el cido saliciico, y en 1858 Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato sdico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Este mismo ao Stricker y Reiss, y en 1877 German de See, demuestran la accin teraputica del salicilato sdico en el dolor y la inflamacin de la fiebre reumtica. Veinte aos ms tarde Flix Hoffmann, qumico de la Bayer, tiene un hermano con artritis reumatoidea que no tolera el salicilato, y a la bsqueda de nuevos derivados sintticos obtiene el cido acetilsaliclico, al que, segn parece, su director Dreser, en honor del obispo de Npoles San Asprinus, patrono de los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Este frmaco, que goza de una gran popularidad se fabrica en cantidades que hoy en da superan las cien mil toneladas/ao, con un consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los pases desarrollados. En relacin con el mecanismo de accin de los antiinflamatorios no opiceos, hay oscuridad hasta la dcada de los setenta, cuando Vane y cols. ofrecen una explicacin de la actividad analgsica y antiinflamatoria de estos frmacos por la interferencia con la biosntesis
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de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa enzima responsable de dicha biosntesis a partir del cido araquidnico. Sin embargo, durante los ltimos aos se ha podido comprobar la importancia de otros mecanismos distintos a la inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas. As podemos destacar la inhibicin de la formacin de leucotrienos, sustancias con un gran poder quimiotctico que contribuyen al proceso proliferativo celular en el locus de la inflamacin. Los leucotrienos se obtienen por transformacin de la lipooxigenasa y se ha demostrado que determinados frmacos con actividad antiinflamatoria inhiben su accin. El concepto actual de Ferreira y cols. sobre la hiperalgesia ha modficado sustancialmente la clasificacin de estos frmacos.
3.1.
MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIN EN CLINICA
El mecanismo de accin ntimo comn a todo el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su efectividad clnica es la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formacin de prostaglandinas (particularmente PGE, y PGL) a partir del cido araquidnico membranario de distintos tipos celulares La caracterizacin de la estructura tridimensional de estas enzimas mediante estudios cristalogrficos y de fluorescencia han permitido conocer ms profundamente el mecanismo de accin de los AINEs. Un paso adelante en el conocimiento de las acciones de los AINEs fue la comprobacin de la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX) .As, hoy sabemos que existen dos isoformas de esta enzima con distinto patrn de distribucin y sntesis, ligadas a genes presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un nmero: COX- 1 y COX-2.
Estructura de la cicloosigenasa. Mecanismo de accin de los AINE
Ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi imperceptibles (un solo aminocido) de forma que los lugares activos para la unin al cido
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araquidnico (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muy distinto su papel fisiolgico.
Se sabe que este grupo de frmacos compiten con el cido araquidnico, liberado en la respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimticos. Se ha postulado que los AINEs bloquean la COX al ligar enlaces de hidrgeno a la arginina polar en posicin 120. Para explicar la selectividad de los AINEs, parece crtica la presencia de un aminocido clave en la posicin 523 de estas enzimas, concretamente la isoleucina para COX-1 y la valina para COX-2, que deja una abertura en la pared del canal, que permite el acceso a un lugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2 como las sulfonas o la sulfonamida. Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamao de la isoleucina en posicin 523 de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal. La diferencia ms importante entre ambas enzimas desde el punto de vista farmacolgico estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el rin y en el tracto gastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participacin de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiolgicas; as, es responsable de proteger el epitelio gstrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las plaquetas. La COX-2, por el contrario, parece manifestarse en algunas clulas bajo el efecto inductor de determinados estmulos como algunos mediadores qumicos de la inflamacin; por tanto, mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las seales dolorosas que surgen en las reas de inflamacin. La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la pretensin de lograr frmacos especficos con acciones limitadas pasa, en el caso de la inflamacin, por la sntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser sta la que resulta inducida en circunstancias patolgicas. De esta forma, podra plantearse la hiptesis , de 7
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evitarse efectos asociados a la inhibicin de la COX-1 que no participan en el espectro teraputico (cuando de inflamacin se trata) y s en las reacciones indeseables, muy particularmente, en los efectos gastrointestinales. As, la inhibicin de la COX-2 se ha constituido en el objetivo de una nueva generacin de frmacos AINEs que conservando las propiedades teraputicas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad, particularmente digestivo, reducido. La COX-2 tambin es constitutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos procesos inflamatorios, la expresin de la COX-2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX- 1 no lo hace o en menor grado. La expresin constitucional de la COX-1 en la mayora de las clulas sugiere su responsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por las prostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediacin de la agregacin plaquetaria, la fisiologa reproductora, la proteccin de la mucosa gstrica y, posiblemente funciones centrales. Tambin la COX-2 tiene numerosas funciones fisiolgicas en la que pueden contribuir tanto la enzima constitucional como la inducida, as participa en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias patgenas o diversas lesiones, el mantenimiento de la funcin renal (particularmente en la perfusin), en el embarazo y el parto y posiblemente con procesos integradores centrales y la nocicepcin. La capacidad de un medicamento para inhibir la actividad de COX se determina cuantificando la reduccin de los productos catalizados por dicha enzima. Para COX-2, se expone el lipopolisacrido bacteriano frente a leucocitos y se expresa como concentracin inhibitoria (COX-2 IC50) aquella que inhibe el 50% de la sntesis de PGE2. En el caso de COX-1, se mide la concentracin del frmaco que reduce al 50% la sntesis de tromboxano plaquetario durante la coagulacin (COX-1 IC50).La selectividad a COX-2 viene dada por un cociente entre COX-2 IC50 y COX-1 IC50 inferior a 111. El cociente disminuye cuanto ms selectivo es el compuesto9.Los nuevos inhibidores de COX-2 (meloxicam, y celecoxib), altamente selectivos, presentan cocientes menores o iguales a 0,1 aproximadamente12. La definicin de la especificidad de la Cox-2 sirve para distinguir compuestos farmacolgicos y no fundamentos clnicos La inmensa mayora de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben, de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibicin no sean idnticos para todos los miembros de este numeroso grupo farmacolgico. As, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la prctica totalidad del resto de los AINEs inhiben la enzima de forma estereoespecfica, competitiva y reversible aunque no selectiva. Excepciones singulares a la accin ms comn de inhibicin indistinta de ambas isoformas la constituyen el meloxicam y los nuevos Cox -2 , que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la CQX-2 frente a la COX-1. Sin embargo, su selectividad no es total. Los intentos de reclasificar todos los AINEs previos segn su selectividad por la ciclooxigenasa o prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera de correlacin con las reacciones indeseables no han originado, hasta hoy, una clasificacin homognea, sino distintas propuestas, al depender de trabajos realizados en condiciones diferentes. Sin embargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos AINEs en relacin a la inhibicin relativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxicam parecen tener una relacin COX-2/COX-1 menos favorable.
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Entre los primeros AINEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidor de la COX-2 figuran nabumetona, y meloxicam. Nahumetona es un profrmaco no acdico, cuyo metabolito (el 6-me-toxi-2-naftilactico) resulta un potente COX-2-inhibidor De esta forma, hemos llegado hasta la introduccin de los primeros frmacos considerados antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib, , valdecoxib y Parecoxib . Entre los problemas ms importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibicin de la COX-2 en clulas donde es constitutiva, algo que hasta ahora est en vigilancia.
IV. Utilidad clnica de los analgsicos no opiceos

4.1. Efectos farmacolgicos deseables (analgesia)
Estos frmacos ocupan en la Escala de la OMS el espacio correspondiente a situaciones de dolor leve e intermedio. Qu no opiceo usar? Lamentablemente no hay una respuesta absoluta para esta pregunta tan a menudo formulada, la farmacocintica y la posologa nos sern de gran ayuda. Es imposible predecir qu pacientes, con un problema especfico de dolor respondern favorablemente a los efectos de los analgsicos no opiaceos y qu paciente responder mejor a qu frmaco en particular. La seleccin de un no opiaceo con perfil antiinflamatorio para su uso como analgsico es ciertamente una cuestin ms sencilla que seleccionarlo para el tratamiento a largo plazo de estados inflamatorios como la artritis reumatoide. Con todo, el empleo de los antiinflamatorios simplemente como analgsico, es una idea relativamente nueva. El cido acetilsalicilico y el metamizol se han usado como analgsicos simples durante muchos aos, pero slo recientemente se han estudiado los antiinflamatorios como analgsicos per se. Por tanto, las guas existentes para la seleccin se basan principalmente en la necesidad de un efecto antiinflamatorio y de un frmaco que sea tolerado durante un largo periodo. Adems, aunque el mecanismo de la analgesia pueda estar separado del mecanismo antiinflamatorio, ambos pueden muy bien solaparse cuando se administra un medicamento a un paciente individual. El efecto analgsico mximo ocurre normalmente a las pocas horas de la dosis inicial recomendada, pero el efecto antiinflamatorio puede que no se produzca durante una semana o ms. Cuando ste se produce, puede dar lugar a un aumento de la analgesia. As pues, la pregunta de en qu medida el efecto antiinflamatorio del frmaco contribuye al efecto analgsico complica la respuesta . Si a esto se aade el hecho de que la eficacia de los antiinflamatorios en el alivio del dolor depende del tipo de dolor, la cuestin se vuelve sumamente compleja. Se ha dicho que no hay ningn analgsico no opiceo que sea superior al cido acetilsaliclico, lo cual tal vez sea cierto si el paciente puede tolerar dosis suficientemente altas del mismo. Una clara ventaja que algunos AINE tienen sobre el cido acetilsaliclico es simplemente que se toleran mejor y tienen menos efectos secundarios o stos son menos intensos; algunos analgsicos no opiceos son ms fciles de tomar por el paciente y menos peligrosos que el cido acetilsaliclico.
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La existencia de un techo analgsico para todos ellos, impide el subir la dosis ms all de un cierto lmite ya que no conseguiremos una analgesia mayor. La va de administracin tambin puede ser una limitacin para algunos de estos frmacos ya que muchos slo estn disponibles por va oral y unos pocos aaden la va rectal. Actualmente, las numerosas publicaciones sobre investigacin y experiencias clnicas con el uso de los analgsicos no opiceos han dado como resultado, amplios y variados informes sobre estas sustancias como agentes analgsicos y como antiinflamatorios. Con respecto a todos los analgsicos no opiceos, el grado de alivio del dolor es variable, y algunos individuos con patologas aparentemente similares son ms sensibles que otros. Los analgsicos no opiceos del mismo grupo qumico pueden afectar de distinta forma a pacientes individuales. Se han sugerido varias explicaciones: La influencia de los ritmos circadianos. Probablemente hay diferencias en la forma en que los individuos absorben y metabolizan estos frmacos. La existencia de diferencias genticas en las respuestas inflamatorias de los individuos. Algunas vas inflamatorias pueden usarse preferentemente sobre otras en ciertos estadios del proceso patolgico.
Aunque no hay ninguna investigacin que lo verifique, nosotros pensamos que cuando hay una mala respuesta analgsica a un no opiceo, puede ser ms til cambiar a otro de una categora qumica distinta, en oposicin a la seleccin de otro de la misma categora qumica.Cuando el paciente no puede ser aliviado slo con un no opiaceo, se combina con opiceos por va oral, intramuscular, intravenosa o intradural.
4.2. Efectos farmacolgicos no deseables

La utilizacin de estos frmacos se ve limitada, por la posible aparicin de efectos adversos que han sido conocidos desde su introduccin, prcticamente a la par que sus propiedades teraputicas; la primera reaccin adversa a aspirina se describi en 1902 por Hirschberg. Los AINEs como grupo farmacolgico son responsables de 70.000 ingresos hospitalarios y 7.000 fallecimientos anuales como consecuencia de sus diversos efectos secundarios. Los efectos adversos gastrointestinales de estos frmacos son posiblemente los ms comunes, seguido de las reacciones adversas renales (alteraciones en la hemodinmica renal e insuficiencia renal), las cutneas (fenmenos de hipersensibilidad, urticaria o eritema multiforme), neurolgicas (cefaleas, tinnitus) o hepticas (elevacin de enzimas hepticas) y las cardio-vasculares.
4.2.1. Hepatotoxcidad
La popularidad del paracetamol como antipirtico y analgsico seguro y eficaz ha aumentado en el ltimo tiempo. Su uso ha subido rpidamente y el incremento en la disponibilidad lo ha transformado en uno de los agentes ms comunes en las sobredosis accidentales como intencionales. Coincidiendo con el uso sin prescripcin medica, la incidencia de hepatotoxicidad por paracetamol est en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad por paracetamol se estima que represent el 50% del total intoxicaciones por medicamentos. En el 10
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Reino Unido la intoxicacin por paracetamol parece ser la causa ms comn de insuficiencia heptica aguda. La hepatotoxicidad por cido acetilsaliclico es dosis dependiente. Las mujeres jvenes con trastornos tales como fiebre reumtica y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo ms alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clnicamente relevante en los usuarios de cido acetilsaliclico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de los enzimas hepticos en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de cido acetilsaliclico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad. El primer caso informado de hepatotoxicidad por paracetamol fue en el ao 1966, Inglaterra. La toxicidad por paracetamol afecta mayoritariamente a personas de mediana edad (42 aos), ms frecuentemente en mujeres (3:2). La sobredosis con paracetamol es la causa ms frecuente de insuficiencia heptica aguda (40%), seguida de las reacciones idiosincrticas (12%), y de origen viral (HVA y HVB). En un 20% se desconoce la etiologa. A dosis habituales es prcticamente nulo su efecto hepatotoxico. El acetaminofn presenta efectos txicos dependientes de la dosis, causando necrosis de los hepatocitos predominantemente en la regin centrolobulillar, correspondientea la zona 3 del acino heptico de Rappapport. Las bases de la toxicidad por paracetamol estn bien estudiadas. Al ingerir dosis grandes de la droga el citocromo P450 (CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A) genera cantidades de NAPQI capaces de agotar las reservas hepticas de glutation. Este metabolito ejerce su toxicidad al unirse de forma covalente a macromolculas y produciendo radicales libres, desarrollando necrosis heptica en tan slo 12 horas. En mucha menor medida, el mismo proceso puede ocurrir en el rin y contribuir a la nefrotoxicidad. La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450 (etanol CyP2E y CYP3A -;fenobarbital -CYP2B y CYP3A-, carbamacepina, fenitona, rifampicina, zidovudina) o aquellos que compitenen la conjugacin (dicumarol, morfina, rednisona, salicilatos, estrgenos) incrementando la formacin del metabolito txico. El consumo crnico de etanol, que tambin provoca lesin centrolobulillar, altera el metabolismo del paracetamol por dos mecanismos. Por un lado, agota las reservas de glutation per se, disminuyendo la capacidad de detoxificacin del NAPQI. Adems, como inductor del citocromo P450 (CYP2E1 Y CYP1A2) incrementa la transcripcin de este grupo enzimtico, aumentando la proporcin de la droga que es convertida en NAPQI. Otro factor que predispone a la toxicidad por acetaminofn es el ayuno prolongado, situacin frecuente en los alcoholicos crnicos, cuya fisiopatologa se postula como multifactorial. Adems el paracetamol tambin es peroxidado por la mieloperoxidasa y la COX-1, produciendo tambin metabolitos hepatotxicos y provocando dao heptico en pacientes con insuficiencia renal crnica y asma en particular por la supuesta seguridad del paracetamol en estas enfermedades. La expresin fenotpica del a-factor de necrosis tumoral est implicada como un factor de severidad en la toxicidad por paracetamol. Este enfoque es parte del desarrollo de la farmaco-gentica , se manifiesta en el paciente de 4 etapas: I. Durante las primeras 24 horas el paciente se encuentra asintomtico o con sntomas inespecficos como malestar general, nuseas, dolor abdominal, vmitos, sudoracin; es el perodo de toxicidad potencial. 11
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IV.
Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y tpicamente comienzan a elevarse las transaminasas hepticas. Alrededor del tercero o cuarto da es cuando se produce el mximo dao heptico, pudiendo presentarse ditesis hemorrgica, encefalopata, convulsiones, hipoglucemia, mostrando valores de transaminasas extremadamente elevados (fueron imformados valores mayores de 30.000 UI/l) y marcadores de insuficiencia heptica. La insuficiencia heptica aguda se desarrolla en esteperodo, y se caracteriza por encefalopata y deterioro severo de la funcin heptica en pacientes sin hepatopata crnica. Esta entidad es potencialmentereversible. Los que sobreviven hasta este perodo comienzan la recuperacin clnica y el descenso de los niveles enzimticos. El proceso se puede prolongar por tres semanas o ms. Por otra parte, si el dao ha sido extenso se pueden presentar complicaciones como sepsis, coagulacin intravascular diseminada, insuficiencia renal (tambin mediada por NAPQI), infarto agudo de miocardio, y hemlisis.
Se debe valorar y monitorizar la funcin heptica y renal, el estado cido-base y el medio interno, y el trazado electrocardiogrfico. El tratamiento oportuno con NAC disminuye notablemente la morbi-mortalidad de esta entidad. Los objetivos para el futuro se centran en disminuir la cantidad de casos, difundir la educacin, identificar los a los pacientes en riesgo, optimizar el tratamiento rpido, el desarrollo de los dispositivos de soporte heptico y el advenimiento de las terapias frmacogenticas.
4.2.2. Sndrome de Reye

El primer estudio de casos y controles que demostr una asociacin entre el sndrome de Reye y los salicilatos en nios con enfermedad vrica previa, especialmente resfriado y varicela, apareci en 1980. Esta se sigui de tres estudios adicionales de casos y controles publicado en 1982. En todos estos estudios, se encontr una fuerte asociacin y ms del 95% de los casos haban estado expuestos a los salicilatos. Aun as, se suscitaron crticas sobre los mtodos empleados y se plantearon artefactos de seleccin y clasificacin errnea. Eventualmente, se inici un nuevo estudio por parte del grupo de trabajo del Servicio de Salud Pblica de los EEUU sobre el sndrome de Reye. En la fase piloto, as como en el estudio global publicado , se encontr una asociacin clara con la exposicin a salicilatos durante la enfermedad precedente (varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del inicio del sndrome de Reye. La tasa de riesgo era de 40 (lmite inferior de confianza del 95%: 5,8) para los salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el cido acetilsaliclico. En 1985, cuando el empleo de cido acetilsalicico en nios ya se hallaba en declive, slo se describieron 91 casos de sndrome de Reye en los US Centers for Disease Control, en comparacin con 1.003 caso durante los aos 1981-1985. Es evidente que los salicilatos juegan un papel etiolgico en la mayora de los casos de sndrome de Reye (fraccin etiolgica superior al 90%). Sin embargo, sigue sin contestar la intrigante pregunta de por qu se presenta particularmente en nios y adolescentes con varicela y resfriados. En todos los estudios no se hall ninguna asociacin entre el empleo de paracetamol y sndrome de Reye.
4.2.3. Nefropata
La Cox-2 se forma en el rion y es inhibida tanto por los clsicos AINEs como por los inhibidores especficos. Esta inhibicin es probablemente responsable al menos en parte de los 12
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ocasionales casos de edemas perifricos vistos en algunos estudios. Un metaanlisis sobre los efectos de los AINEs en la funcin renal nos ofrece datos sobre una importante reduccin transitoria de la funcin renal en el grupo de inhibidores especificos. La nefropata por analgsicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular intersticial crnica. Parece haber una importante variacin geogrfica en la incidencia de la enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes urmicos resultaron ser consumidores de analgsicos en exceso. Constituye la enfermedad renal crnica ms frecuente relacionada con frmacos presentando niveles superiores de creatinina srica que puede llegar a mortalidad de causa renal y urogenital. Sandler y cols. describieron recientemente que los consumidores habituales de analgsicos tenan significativamente ms enfermedades renales que los usuarios espordicos. Para los consumidores habituales de paracetamol la frecuencia era de 3,2 (1,05). Las tasas con el empleo diario y semanal de mezclas a base de cido acetilsalicilicofenacetina-cafena tambin son significativamente elevadas. Todava hoy, 37 aos despus de que se describiera por primera vez la nefropata por analgsicos por Spuhler y Zollinger, permanecen varias preguntas sin respuesta. Cul es el papel los no opiaceos en la neuropata? y cul es el riesgo para las diversas combinaciones farmacolgicas?
4.2.4. Reacciones hematolgicas

Se han publicado varios casos de anemia hemoltica en personas con dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa expuestos a cido acetilsaliclico y paracetamol. Tambin la dipirona (metamizol), sin ninguna prueba, aparece en las listas de los libros de textos sobre medicamentos que provocan este trastorno. En el momento actual el papel causal de todos los analgsicos antipirticos en este tipo de anemia hemoltica no se ha demostrado. No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgsicos antipirticos provocan agranulocitosis. Todos estos frmacos apareceran en las historias farmacolgicas en pacientes con agranulocitosis puesto que la fiebre y el dolor son los sntomas iniciales de esta enfermedad. La relacin de casualidad entre los derivados de la pirazolona y la agranulocitosis ha sido bien establecida. Adems, en la mayor parte de trabajos se haban administrado mltiples frmacos que podan ser la causa potencial de la enfermedad y los juicios sobre cul era el frmaco causante, tendieron a realizarse segn la sospecha previa ms que en base a criterios cientficos. Los intentos realizados en los aos 60 y 70 para cuantificar el riesgo, resultaron insatisfactorios y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la pirazolona no se basaron en datos cientficos. Esta situacin provoc el primer estudio epidemiolgico analtico clsico sobre la etiologa farmacolgica de la agranulocitosis y de la anemia aplsica, el International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo) se estim en 1,6 pero tena una significacin estadstica limtrofe (intervalo de confianza del 95%:1,0). Para el paracetamol no se hall ninguna asociacin (tasa: 1,0). Se present una variabilidad regional en las estimaciones de la tasa de riesgo para el empleo de la dipirona. En Ulm, Berln y Barcelona (agrupadas conjuntamente) fue de 23,7 (i.c. inferior 95%: 8,7), para Israel (1980-1986) 2,0 (0,9). En Budapest y Sofa las estimaciones eran cercanas a la unidad, en Miln los datos eran demasiado dispersos, mientras que en Estocolmo la dipirona no se empieaba. La fraccin etiolgica para el empleo de la dipirona para Ulm, Berln y Barcelona signific el 27% y la estimacin del exceso de riesgo de tales regiones en conexin con los ingresos hospltalarios por agranulocitosis a partir de cualquier tipo de empleo de la dipirona en un periodo de 7 das signific 1,1 casos por milln de usuarios. 13
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La razn de la variacin geogrfica en el riesgo de agranulocitosis inducida por la dipirona es muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores para detectar hasta que punto la variacin refleja problemas metodolgicos o sesgos ocultos no ha proporcionado una respuesta. Caso de que sean reales, las diferencias regionales podran aportar una importante referencia cientfica para comprender la etiologa de la enfermedad. Se han publicado casos clnicos de trombocitopenia autoinmune en individuos expuestos a cido acetilsaliclico y paracetamol. Estos fenmenos son raros y no hay estimaciones cuantitativas del riesgo. De forma parecida, no se dispone de estimaciones cuantitativas con respecto al riesgo de hemorragia por cido acetilsaliclico en pacientes con trastornos tales como hemofilia, enfermedad de Von Willebrand y telangiectasia hereditaria.
4.2.5. Complicaciones gastrointestinales

Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de efectos secundarios gastrointestinales por AINES que estn en relacin con el propio paciente, con la utilizacin de otros frmacos y con los AINES en s mismos (tipo, dosis y tiempo de tratamiento). Los mecanismos por los cuales se generan las complicaciones al emplear AINEs es debido al que al ser cidos dbiles en al contacto con el medio cido gstrico adquieren protones, convirtindose en una forma protnica, no ionizada, altamente liposoluble, que atraviesa fcilmente la capa de moco y las membranas plasmticas. En el interior celular (alcalino) los AINES se ionizan (liberan H+) convirtindose en formas ionizadas hidrosolubles que no difunden fcilmente a travs de la membrana y quedan atrapadas en el interior celular.
Factores propios del paciente Edad > 60 aos Antecedentes ulcerosos Antecedentes de hemorragia digestiva Grado de discapacidad (artritis reumatoide) Frmacos asociados Corticoides Anticoagulantes Relativos a los AINES Tipo Dosis Sexo femenino Alcohol y tabaco No confirmados
Tiempo de tratamiento
Enfermedades crnicas Helicobacter pylori
Factores de riesgo de los efectos secundarios digestivos por la ingesta de AINES
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Mecanismos de lesin gastroduodenal de los AINES)
El atrapamiento inico daa la clula secundariamente por alteracin de su metabolismo y de la permeabilidad celular con retrodifusin de hidrogeniones e inhibicin de la fosforilacin oxidativa, manifestndose morfolgicamente como cariolisis, disrupcin de las uniones intercelulares, necrosis, erosiones y finalmente hemorragia . Por tanto el proceso fisiopatolgico generador de lesiones a nivel gastroduodenal sera doble. De forma directa mediante el acmulo intracelular del frmaco y mediante la estimulacin de la secrecin de cido y pepsina. Indirectamente tambin causan lesin debido a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. De forma ms detallada, al inhibir la isoenzima COX-1, encargada de la sntesis de las prostaglandinas, el dao se producira en tres niveles: Preepitelial: disminuye la secrecin y viscosidad del moco, los fosfolpidos de membrana y la hidrofobicidad, as como la sntesis de bicarbonato. Epitelial: disminuye la proliferacin celular e inhibe la formacin de factores de crecimiento plaquetario Postepitelial: disminuyendo el flujo vascular, produciendo adhesin leucocitaria y aumentando los radicales libre y la sntesis de leucotrienos. Duodenitis erosiva lcera gstrica
Gastritis Erosiva
Lesiones endoscpicas por no opiceos Grado 2 y 3
En cuanto a la clnica de las complicaciones gastroduodenales por ingesta de AINES, puede ser de un amplio espectro . Aunque son muy variadas la prevalencia de sntomas y lesiones endoscpicas proporcionadas en la literatura, los que toman un AINE presentarn 15
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clnica dispptica aproximadamente un 20% y algo ms del 50% presentarn lesiones endoscpicas. Aunque es ms probable la presencia de lesiones entre pacientes sintomticos, se encontraran lesiones en casi el 50% de los pacientes asintomticos si se les realizar una endoscopia . Para clasificar las lesiones endoscpicas asociadas a AINE, segn Graham, distingue 4 grados de menor a mayor severidad. As, en el grado 0 no existen lesiones endoscpicas, grado 1 con presencia de mltiples petequias sin lesiones erosivas de la mucosa, grado 2 con erosiones de la mucosa y grado 3 en donde se objetiva la presencia de una lcera.. La medida primordial en el manejo de los efectos secundarios digestivos por AINES es individualizar el tratamiento en cada caso y prescribir estos frmacos cuando estn realmente indicados para evitar en la medida de lo posible la aparicin de efectos secundarios severos. Se deber siempre que sea posible, utilizar otros frmacos (AINES selectivos inhibidores de la COX-2) y si esto no es posible utilizar los AINES menos gastroerosivos, a la dosis mnima eficaz y durante el menor tiempo posible. AINE Ibuprofeno Aspirina Diclofenaco Sulindac Diflunisal Naproxeno Indometacina Piroxicam Ketoprofeno RIESGO RELATIVO 1 1,6 1,8 2,1 2,2 2,2 2,4 3,8 4,2
Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales segn el tipo de AINE no selectivo
Cuando se produce una gastropata por AINE, la primera decisin a tomar es qu hacer con respecto al AINE. Siempre se que sea posible es preferible suspender y cuando esto ocurre debemos recurrir a utilizar el AINE con menor capacidad lesiva, a la mnima dosis que sea eficaz evitando la asociacin con corticoides u otros AINES. En la actualidad, existe numerosa evidencia cientfica que aconseja la utilizacin de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento y prevencin de la gastropata por AINES . Adems se ha comprobado que su administracin reduce la sintomatologa aunque sta no est asociada a lesiones endoscpicas . El misoprostol, anlogo sinttico de la prostaglandina E 1, ha demostrado tambin en numerosos estudios su efectividad en la profilaxis de la gastropata por AINES. Se desaconseja su administracin en ancianos debido a los efectos secundarios habituales que presenta (sobre todo diarrea) que provocan la suspensin del tratamiento. El papel del Helicobacter pylori (otro factor fisiopatolgico clave en la gnesis de lesiones gastroduodenales) no est totalmente clarificado en la actualidad, si bien se 16
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recomienda erradicar en el caso de iniciar un tratamiento con AINES de novo y en el caso de que el consumo sea crnico no es preciso siempre y cuando se administren IBP. Con respecto al tipo de IBP a utilizar y las dosis, existen estudios que muestran la efectividad de todos los utilizados actualmente, si bien ser preciso identificar posibles interacciones medicamentosas, habituales en pacientes polimedicados como pueden ser los ancianos, realizando el seguimiento oportuno. Por tanto, es preciso individualizar el tratamiento antiinflamatorio-analgsico en cada paciente, tratando de evitar en la medida de lo posible la utilizacin de los AINES. La utilizacin de los IBP (a dosis estndar) en la prevencin de efectos adversos digestivos por la ingesta de AINES (profilaxis primaria) est plenamente indicada. De igual manera, su administracin es la mejor opcin teraputica en el caso de presentar estas complicaciones o evitar su nueva aparicin una vez resueltas aquellas.
4.2.6. Intolerancia
Esta entidad nosolgica se define como una enfermedad inflamatoria de la mucosa precipitada por la ingesta de aspirina y otros AINEs y que se caracteriza en su forma ms clsica por la aparicin de crisis de asma y rinitis. Aunque la primera descripcin de la llamada trada ASA se atribuye a Widal, Abrami y Lermoyez en 1922, fueron Samter y Beers quienes popularizaron en 1968 la asociacin caracterstica entre asma bronquial, poliposis nasal y la intolerancia a AINEs. Aunque su patogenia es desconocida, la hiptesis ms aceptada es la teora de la cicloxigenasa desarrolladapor Szczeklik a partir de 1975, la cual propone que estos episodios no se deben a una reaccin antgenoanticuerpo, sino a un efecto farmacolgico del medicamento, concretamentea una inhibicin especfica de la enzima cicloxigenasa. De forma caracterstica, estos pacientes presentan reactividad cruzada entre las diferentes familias de AINEs, por lo que el paciente deber evitar la ingesta de cualquier frmaco perteneciente a ella. Si bien la forma clsica es la que cursa con clnica respiratoria, tambin se han descrito dentro de la intolerancia a analgsicos manifestaciones cutneas en forma de episodios agudos de urticaria y angioedema, as como exacerbacin de los sntomas en pacientes con urticaria crnica. En algunos casos, pueden aparecer de forma simultnea sntomas respiratorios y cutneos, en las denominadas formas mixtas. Por otra parte, se ha visto que algunos pacientes reaccionan de forma especfica a un determinado AINE, por ejemplo pirazolonas y pueden presentar cuadros sistmicos graves de anafilaxia. Los inhibidores de la COX-2 forman una nueva familia de AINEs y, por tal motivo, inicialmente deben considerarse como no permitidos en este tipo de pacientes. Su actividad selectiva para la isoforma COX-2, sin embargo, ofrece la posibilidad de que en determinados casos puedan ser tolerados, lo cual es impredecible a priori. Esta variabilidad en la tolerancia puede ser explicada por una selectividad incompleta por la COX-2. La primera comunicacin que descarta la implicacin de la inhibicin selectiva de COX2 en los sntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizada por Yoshida , en el ao 2000. En 2001, miembros del The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Group, confirmaron la tolerancia a 200mg de celecoxib en pacientes con asma por aspirina previamente confirmada por provocacin bronquial con acetilsalicilato de lisina. El 0,02% de pacientes en tratamiento con celecoxib presentaron cuadros de hipersensibilidad manifestados como urticaria, angioedema, o edema de laringe. 17
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Levy y Fink documentan mediante historia clnica el primer caso de anafilaxia atribuible a celecoxib, obteniendo, sin embargo, pruebas cutneas negativas a dicho frmaco. Grob confirmael primer caso de anafilaxia a celecoxib en una paciente de 56 aos, que al igual que en el caso anterior present pruebas cutneas en prick negativas .El hecho de quelas pruebas cutneas a celecoxib fueran negativas, la alta dosis necesaria para desencadenar los sntomas y el perodo de latencia (40 minutos), hace pensar que en estas reacciones podra estar implicado un mecanismo desconocido de hipersensibilidad no-inmediata a este frmaco. Las reacciones anafilcticas y anafilactoides, incluyendo el edema larngeo y angioneurtico, urticaria generalizada, broncoespasmo, colapso vasomotor y muerte se han descrito, especialmente tras la inyeccin parenteral de derivados de la pirazolona y AINES. Kewitz y cols. describieron que el riesgo asociado con los derivados de la pirazolona no es ms alto que el de los opiceos. La hipersensibilidad del AAS es ms frecuente en personas con asma, plipos nasales, rinitis y urticaria crnica. Puede presentar reacciones cruzadas con los derivados de la pirazolona y los AINES. Los rash cutneos inducidos por dipirona, son relativamente frecuentes . En resumen, se han realizado algunos progresos durante esta dcada en la investigacin frmaco epidemiolgica de los efectos adversos de los frmacos analgsicos antipirticos. Para algunos de los efectos importantes tales como hemorragia gastrointestinal , y agranulocitosis, se ha podido disponer de estimaciones cuantitativas. Desgraciadamente, las consideraciones farmapolticas no siempre han garantizado acciones legislativas con base cientfica. Se han producido retrasos innecesarios al desvelar la etiologa farmacolgica del sindrome de Reye. Sin embargo, la historia del sndrome de Reye ejemplific la importancia y el potencial de la investigacin epidemiolgica, igualmente en los problemas alteraciones cardiovasculares. Las reacciones adversas importantes a los analgsicos no opiaceos todava deben considerarse raras, pero la hemorragia gastrointestinal inducida por el no opiaceos parece ser ms frecuente de lo que se pensaba previamente y tambin puede presentarse tras el empleo ocasional. Todava quedan cuestiones para contestar con respecto a la etiologa y patgena de estos efectos adversos. Para una reaccin que se presenta una vez cada milln de exposiciones (algunas veces en individuos con un historial de empleo frecuente en el pasado sin que se presentaran efectos adversos) debe pensarse en una etiologa multifactorial. Otros factores tales como los genticos o los relacionados con una predisposicin ambiental se sugieren importantes en la incidencia de algunas de estas reacciones.
V.
Analgsicos no opiceos de uso ms frecuente. Caractersticas.
Citaremos los ms empleados, de lo que expondremos las caractersticas farmacolgicas ms determinantes y los consejos sobre el uso clnico, con el fin de respetar la opcin de empleo en funcin de la historia del paciente.
5.1. Acido acetilsaliclico
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5.1.1. Farmacologa
Con absorcin muy rpida, estando en relacin con el pH del medio, aumentada por la existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos.
Sntesis del cido acetilsaliclico
Aparecen niveles plasmticos mximos entre 1-2 horas con un volumen de distribucin para el cido acetilsaliclico 0,15-0,2 l/Kg y de 0,13 lI/Kg para el cido saliclico. La vida media plasmtica es para el cido acetilsaliclico de 15-20 minutos, normalmente la cintica es de primer orden, siendo hidrolizados a cidos saliclicos en estmago, sangre e hgado, la eliminacin: es por va renal en un 50-70% como cido salicilrico, 10-20% como glucurnidos fenlicos, 5-10% como derivados acdicos 1-5% como cido gentsico y 10% como cido salicilico.
IC 50 (M) cultivo celular (1) cultivo celular (2) sangre total COX-1 9.6 0.3 4.4 COX-2 16.6 50 13.9 RATIO 0.6 0.006 0.3
(1) Nberg y cols 1997 (2) Mitchell y cols 1993
COX selectividad del cido acetilsaliclico
5.1.2. Uso Clnico

El cido acetilsaliclico es, sin duda el ms representativo de todos los salicilatos y el ms comnmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los analgsicos no opiceos. Cuyas acciones ms importantes son: Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del cido acetilsaliclico se admiti de forma oficial y unnime en el simposio sobre analgsicos celebrado en Miln en 1965, a dosis superiores a 4 g/da. Antipirtica cuando la temperatura se encuentra patolgicamente elevada. Analgsica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares, musculares..., a dosis entre 1-3 g/da. 19
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Sobre metabolismo del cido rico: a dosis altas (6 a 10 g/da 0) aumentan la eliminacin de cido rico; por inhibir la secrecin tubular de cido rico lo retiene y por inhibir la reabsorcin tubular proximal de cido rico lo elimina. -Sobre SNC estimula el centro respiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de alcalosis respiratoria, con metabolismo tisular alterado. Estimulando la produccin de CO2 y metabolitos cidos por desacoplamiento de la fosforilizacin oxidativa, dando un cuadro final de: acidosis mixta. Desplazan a las hormonas tiroideas de su unin a protenas plasmticas. -Accin tpica: irritantes-revulsivos, esclerosantes, bacteriostticos, antifngico, queratoltico. Hematolgica: dosis superiores a 5 g/da, disminuyen la sntesis de protrombina. Siendo antiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5 g/da.
Efectos secundarios
Digestivos: dando lugar a irritacin en mucosa gstrica, la cual puede erosionar, ulcerar con hematemesis, y melenas. Este cuadro va acompaado de dispepsias, nuseas y vmitos, cefaleas, zumbidos de odos, y disminucin de la agudeza auditiva. Hipersensibilidad: a salicilatos que cursa con edema angioneurtico, rinitis, poliposis nasal, urticaria, brocoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es cruzada con otros AlNEs. En sangre: alteracin de la coagulacin, adhesividad plaquetaria, anemia hemoltica por dficit de Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia. Salicilismo: por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones clnicas son: nuseas-vmitos, somnolencia, confusin mental, sed, parestesias, sudoracin, hiperventilacin, taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal en papilas, a veces alteraciones hemorrgicas. Intoxicacin aguda: si las concentraciones plasmticas son superiores a 200 mg/ml. Se inicia con un cuadro de hiperventilacin que da lugar a alcalosis respiratoria, que es compensada con acidosis metablica que favorece la hipocaliemia. Posteriormente se produce una depresin del centro respiratorio, con acidosis respiratoria y metablica, con disminucin de la reserva alcalina. La traduccin clnica viene definida por: vrtigo, colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia, miopa transitoria, fiebre hemorragia en sbana gastrointestinal, anemia, alucinaciones, convulsiones; si es grave, depresin del SNC y coma
Tratamiento
Recuperar la homeostasis orgnica. Corrigiendo: la acidosis metablica, la hipoglucemia, la hipocaliemia, la hipertermia. Mediante rehidratacin alcalinizacin de la orina, dilisis, lavado de estmago, bicarbonato sdico intravenoso o THAM.
Indicaciones
Como analgsicos en: algias postoperatorias, algias postparto, sndrome paraneoplsico, cefaleas, mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales (no viscerales), migraa. En apartado locomotor: ostetis deformante (Paget), enfermedades reumticas. En alteraciones del aparato cardiovascular: infarto de miocardio (dolor anginoso), procesos tromboemblicos, prpuras trombocitopnicas trombticas, ductus arterioso persistente, varices.
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Contraindicaciones
Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gstrica, gota, insuficiencia renal, insuficiencia heptica. Extremar las precauciones en: nios, deshidratados, alrgicos. Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemoflicos. Enfermos con dficit de vitamina K y coagulopatas, si existe hipersensibilidad a salicilatos, nios menores de 1 ao. Potencian sus efectos txicos: los dicumarnicos, el alcohol, las sulfonilureas, los barbitricos, el metrotexato, los sedantes. Acortan la eficacia teraputica: el probenecid, la sulfinpirazona. Los salicilatos, ms hidrxido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmticos de salicilatos. Los salicilatos ms xido de Mg, retrasan la absorcin. Disminuyen la unin a protenas plasmticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la nafcilina, la oxacilina, la bezilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan con: los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los corticoides, el diclofenac, la furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la espirolactona. Interfieren: la determinacin de: albmina srica, bilirrubina, compuestos cetnicos, glucosa, ac. 5-hidroxiindolactico, ac. vanilmandlico en orina. Altera los niveles plasmticos de: teofilina, iodo, T3 T4, acido rico, amilasa. Altera la eliminacin de bromoftaleina.
Interacciones

Dosificacin
Adultos: Accin analgsica-antipirtica 500 mg/4-6h va oral hasta un maximo de 4 g/da. Accin antiinflamatoria 3-8 g/da en 4-6 tomas. Nios: 10-25 mg/kg/da v.o. en dosis fraccionadas cada 4-6 horas. Si existe proceso reumtico podemos incrementar hasta 60-80 mg/kg/da.
5.2. Ibuprofeno
5.2.1. Farmacologa
Administrado por va oral se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, llegando a los niveles plasmticos mximos a la 1-2 horas de haber sido ingerido. Por va rectal se tarda ms en alcanzar esos niveles mximos. Se suele unir a protenas en un 99%. Volumen de distribucin de 0,1 a 0,15 I/Kg. Su vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega al lquido sinovial, y se elimina por orina., inhibe la cicloxigenasa.
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Sntesis del Ibuprofeno
5.2.2. Uso Clnico

Igual que el resto de los antiinflamatorios antitrmicos analgsicos. Sus efectos gastrointestinales parecen tolerarse mejor que los de los salicilatos.el efecto secundario ms frecuente son las molestias gastrointestinales, incluso llegando a la ulceracin y a la hemorragia.
(1) Mitchell y cols 1993 (2) Berg y cols 19997 (3) Brideau y cols 1996 COx seletividad del Ibuprofeno
Tambin podemos encontrarnos con un Sndrome de Stevens-Johnson, caracterizado por: prurito, rash cutneo, broncoespasmo, eritema multiforme, edema larngeo y urticaria.
Se han descrito casos de: hepatitis txica, alopecia, insuficiencia renal, trastornos hematolgicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemoltica. Sndrome menngeo asptico. Alteraciones de la visin: escotoma, visin borrosa, ambliopa txica, modificaciones en la percepcin de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipacin. A veces hace resurgir un proceso tuberculoso antiguo. Entre las indicaciones nos encontramos: artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota, osteoartrosis, coxartrosis, gonartrosis, osteoartrosis, Sndrome de Bartter, dismenorrea, dolores postparto, contunsin de tejidos blandos, ciruga oral y oftlmica, lumbago, bursitis, 22
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periartritis. Todas estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgsico antitrmico que posee el Ibuprofeno. Se administrara con precaucin en enfermos con vasculopatas, problemas de coagulacin y ulcus pptico.No se debe administrar a los alrgicos a salicilatos ni junto con aspirina. Dosis de ataque: 200-400 mg. Dosis de mantenimiento: 600-1.200 mg/da en varias tomas con comida. Dosis mxima/da 2.400 mg. Dosis en nios: 10-20 mg/Kg. Dosis maxima de 500 mg/da en los nios, que pesen menos de 30 Kg. Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis.
5.3. Naproxeno
5.3.1. Farmacologa
De absorcin rpida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmticos mximos, 2-4 horas postadministracin. Vida media de 12-15 horas. Unin a protenas plasmticas en un 99%. Se elimina en orina el 95%, y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y la hematoenceflica.
Estructura del Naproxeno
5.3.2. Uso clinico

Suele ser de los AINES mejor tolerados. Trastornos digestivos ms frecuentes son: nuseas, vmitos, diarreas, constipacin, si por va rectal molestias anales, melenas, lcera gastroduodenal y lesiones hepticas. Alteraciones nerviosas: cefaleas, vrtigos, somnolencia, prdida de conocimiento transitorio, irritabilidad, depresin, insomnio. Sordera pasajera. Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutneas, reaccin alrgica, descompensacin de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder de contraccin uterina en parto.
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(1) Giersen y cols 1995 (2) Mitchell y cols 1993 (3) Brideau y cols 1996 Cox Selectividad del Naproxeno Est contraindicado en pacientes con lcera gastroduodenal, en embarazadas y mujeres lactantes, en los pacientes con insuficiencia renal y en los que poseen alergia a los antiinflamatorios acdicos. Disminuye el poder de la furosemida como diurtico, con los anticoagulantes dicumarinicos desplazndolos en su unin a protenas plasmticas,los anticidos disminuyen su absorcin por va digestiva, la asociacin naproxeno y aspirina disminuye los niveles plasmticos de aspirina, la asociacin naproxeno y probenecid aumenta los niveles plasmticos de naproxeno. Se puede emplear, como antitrmico y analgsico su efecto es semejante a la aspirina pero con mejor tolerancia, como antiinflamatorio est indicado en: Espondiloartritis, Sndrome de Bartter, poliartritis, fiebre reumtica, dismenorreas, menorragia, como uricoeliminador en la gota.
Posologa:
250 mg/da en dos tomas cada 12 horas. Se puede llegar a 1.000 mg. En nio > 5 aos 10 mg/Kg peso/da en dos tomas cada 12 horas.
5.4. Diclofenaco sdico

5.4.1. Farmacologa
Con niveles mximos plasmticos a las 2 horas de administrarlo. 90% unido a protenas. Eliminacin por va renal y tambin por bilis. Volumen de distribucin: 0,15-0,25 I/Kg. Semivida plasmtica de 1,5 horas.
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Sntesis del Diclofenaco Sdico
5.4.2. Uso Cnico

A veces aparecen nuseas, vmitos, diarreas y gastralgia, que ceden sin necesidad de retirar el tratamiento. Raramente existe elevacin de transaminasas, exantema, edemas, alergias en enfermos sensibles a la aspirina.
(1) Churchill y cols 1996 (2) Mitchell y cols 1993 (3) Brideau y cols 1996 Cox Selectividad del Diclofenaco Sdico
El cuadro de intoxicacin se manifiesta con: irritabilidad, mioclonias, cefaleas, vrtigos, ataxias, convulsiones, agitacin motora; alteraciones digestivas con nuseas, vmitos, diarrea, ulcus gastroduodenal; oliguria, ictericia. Su tratamiento consistir en: retirar el frmaco del estmago mediante lavado gstrico, en evitar las convulsiones mediante diazepam o fenobarbital y descender los niveles plasmticos con dilisis. Diclofenac puede dar lugar a alteraciones de la coagulacin, por ser antiagregante plaquetario, lo que plantea un cuidado espedai con la asociadn de anticoagulantes oraies. Las indicaciones son como antiinflamatorio y analgsico en procesos osteoarticulares como: artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis...
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Se utiliza como analgsico y antitrmico en traumatismos que han producido tumefaccin inflamatoria. Est contraindicado en enfermos con ulcus gastroduodenal. No se han descartado posibles efectos teratgenos, por lo que, no se recomienda en embarazadas. En pacientes alrgicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidad cruzada con ellos.
5.5. Indometacina
5.5.1. Farmacologa
Por va oral se absorbe bien por intestino, con bicarbonato sdico y con hidrxido de aluminio. Los niveles plasmticos mximos se alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administracin. Vida media plasmtica: 2-3 horas. Se une el 90% a protenas plasmticas. Es capaz de cruzar la barrera hemato-enceflica. El metabolismo es heptico y se elimina por heces, orina, bilis y secrecin lctea.
Sntesis de la Indometacina
5.5.2. Uso clnico

Los niveles txicos se manifiestan cuando existe en sangre 10 mg/ml, encontrndose efectos secundarios con niveles 6 mg/ml., segn estadsticas recientes el 35% de los pacientes tratados con indometacina presentan algn efecto secundario y el 20% se agravan, siendo necesario retirar el tratamiento.
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(1) Churchill y cols 1996 (2) Berg y cols 1999 (3) Brideau y cols 1996 Sntesis de la Indometacina
Efectos secundarios
Cefaleas frontales pulstiles. Gastrointestinales: nuseas, vmitos, ulcus gstrico, sangrado intestinal, diarrea y rectorragia si se administra por va rectal. Pancreatitis aguda (frecuente). Hepatitis txica cuadro ictrico (muy grave). Vrtigos, acfenos, relacionados con SNC: obnubilacin, somnolencia, temblores, confusin mental, visin borrosa, insomnio... Con menor frecuencia encontramos: depresiones, psicosis, confusin, convulsiones, sncope y coma. Se han descrito suicidios. Neuropata perifrica. Reacciones de hipersensibilidad. Existen cuadros cruzados con la hipersensibilidad a aspirina. (Broncoespasmo, rashes, edema angineurtico). Hematolgicamente: anemia por sangrado intestinal crnico, neutropenia, trombocitopenia (sobre todo), anemia aplsica y agranulocitosis. Alteraciones de coagulacin: epxtasis y hemorragias vaginales. Oftalmologa: retinopata, opacidad corneal, alteracin agudeza visual. Metabolismo: hiperkaliemia, hiperglicemia e hipoaldosteronismo. A veces cuadros de porfiria. Efecto paradjico en artropata agravndola.
Esta indicado en patologa reumtica, como antiinflamatorio en procesos inflamatorios de partes blandas, dismenorreas, gota aguda, prevencin del parto prematuro, fiebres resistentes en enfermedad de Hodgkin, edemas musculares, osteomielitis; como analgsico en la enfermedad de Reiter, en neonatos en los que la persistencia del ductus les implique una insuficiencia cardiaca, hipotensin ortosttica, tambin es til en reaccin lepromatosa, migraa, clicos nefrticos y glomerulonefritis, asmticos con enfermedad respiratoria asociada.
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Mdulo 6
Contraindicaciones
Contraindicado en enfermos con ulcus pptico e hipersensibilidad a los salicilatos, en pacientes que vayan a utilizar maquinaria peligrosa o conducir, en insuficientes hepticos. En: nefropata, coagulopata, epilepsia, parkinsonismo, trastornos de ndole psiquitrico en el anciano. En pacientes con tratamientos prolongados deben ser sometidos a controles oftalmolgicos y sanguneos. No se recomienda en embarazadas y en mujeres lactantes. No debe darse junto a diflunisal. Los anticidos como el carbonato magnsico, hidrxido de aluminio e hidrxido magnsico disminuyen su absorcin. Puede reducir la accin antihipertensiva de betabloqueantes, diurticos tiazdicos y furosemida. Asociados a glucocorticoides las ulceraciones gastrointestinales son ms frecuentes. Por va Oral la dosis es de 20-50 mg/2-3 veces/da asociando leche o anticidos o tomndolo tras las comidas. Para dolor nocturno y/o rigidez matutina 100 mg al acostarse. Dosis mxima 200 mg/da. Duracin del tratamiento: 5-14 das, las dosis de mantenimiento se ajustarn en funcin del paciente y resultados. Va Rectal: 100 mg al acostarse y otros 100 mg al levantarse a la maana siguiente. En un cuadro de gota: 50 mg/3-4 veces/da/2-3 das (5). En un ductus arterioso persistente: 2-3,75 mg/kg/durante 2 das.
Posologa

5.6. Sulindaco
5.6.1. Farmacologa
Insoluble en agua, su poder de actuacin se debe a su metabolismo sulfurado, 500 veces ms potente como inhibidor de la ciclooxigenasa. Pero en general su poder teraputico es menor que el de la indometacina. Por otra parte posee rapidez de accin, buena tolerancia gastrointestinal y vida media ms prolongada (permite dosificacin cada 12 horas).
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Mdulo 6
Sntesis del Sulindaco
5.6.2. Uso clnico Indicaciones

Procesos reumatolgicos. Enfermedades inflamatorias osteoarticulares: osteoartritis, espondilitis anquilosante, periartritis escapulohumeral, tenosinovitis, artritis gotosa, traumatismos artioculares y de partes blandas, inflamaciones en general.
(1) Riendeau y cols. 1997 (2) Warner y cols. 1999 Cox selectividad del Sulindaco
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Mdulo 6
Contraindicaciones
En enfermos con hipersensibilidad al frmaco. En pacientes que han sufrido ataques de asma con antiinflamatorios no esteroideos. Pacientes con sangrado activo gastrointestinal. No dar a nios, embarazadas o lactantes. Precaucin en enfermos con: lcera pptica activa, tratamiento anticoagulante o hipoglucemiantes orales. Incompatibilidades: el probenecid aumenta los niveles plasmticos de sulindac y de su metabolito sulfona y menos del metabolito sulfuro. En general es mejor tolerado que la indometacina, pudiendo provocar los mismos efectos secundarios que sta, remitiendo generalmente al reducir la dosis.
Se han descrito cuadros de neumonitis txica y de necrlisis epidrmica, siendo las dosis de 200 mg cada doce horas, junto a alimentos. No se recomiendan dosis superiores a 600 mg/da.
5.7. Peroxicam 5.7.1. Farmacologa

Presenta una absorcin oral y rectal buena. Vida media de unas 38 horas por va oral y 40 horas por va rectal, pero en funcin de variaciones en cada individuo. Se une en un 99,3 a protenas plasmticas. Eliminacin por aclaramiento renal.
Sntesis del Peroxicam
5.7.2. Uso Cnico

Sus acciones son como analgsico, antipirtico, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario. Dentro de los efectos secundarios los ms frecuentes son:
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Mdulo 6
Efectos secundarios
Gastrointestinales: son los ms frecuentes, pero normalmente no es necesario retirar el tratamiento. Necrosis papilares renales. Interaccin con el periodo motor del parto. Alargan el tiempo de Quick al asociarlos a anticoagulantes. Cefaleas y mareos.
(1) Giersen y cols. 1995 (2) Berg y cols. 1997 (3) Patrignani y cols. 1996 Cox selectividad del Peroxicam
Indicaciones
Esta indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones msculo esquelticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos msculo esquelticos, dolores postparto. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus pptico.
Posologa
La dosis oral es de 10-20 mg/da. Puede aumentarse a 40 mg/da en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el primer da y 40 mg/da en varias tomas los das siguientes.
5.8. Ketorolaco
5.8.1. Famacologa
La absorcin de ketorolaco es rpida y completa. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre los 30 40 minutos despus de su administracin oral, y a los 40 50 de la administracin intramuscular.
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Mdulo 6
Sntesis del Peroxicam
Ketorolaco no sufre un grado significativo de metabolismo presistmico, y estudios realizados en voluntarios sanos indican que la biodisponibilidad oscila entre el 81 y casi el 100%. La vida media de ketorolaco en el plasma oscila entre las 5 y 7 horas, segn la edad del paciente; en sujetos jvenes sanos la vida media en plasma es de 5,3/1 hora y sujetos ancianos sanos es de 7/1,4 horas. El volumen de distribucin de ketorolaco es bajo, ya que ms del 97% se liga a protenas plasmticas. La va de eliminacin metablica ms importante de ketorolaco es la conjugacin con cido glucurnico. Acta inhibiendo la ciclooxigenasa, en el metabolismo del cido araquidnico, y de ese modo inhibiendo la sntesis de prostaglandinas. Como consecuencia, desensibiliza los receptores nerviosos sensitivos perifricos y amortigua la gnesis de la sensacin dolorosa a nivel de receptores nociceptivos perifricos; este bloqueo impide la captacin y propagacin de la sensacin dolorosa hacia los centros nerviosos medulares y cerebrales. La intensidad del dolor es aliviada o totalmente eliminada.
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Mdulo 6
(1) Jett y cols. 1999 (2) Berg y cols. 1999 Cox selectividad del Peroxicam
5.8.2. Uso clnico

La casustica de reacciones adversas ha sido establecida a travs de la amplia experiencia clnica mundial con ketorolaco. Las reacciones adversas detectadas con ketorolaco tanto en la fase experimental como en la fase de postcomercializacin, son las atribuibles a cualquier AINE; y se centran principalmente en el tracto gastrointestinal (estreimiento, diarrea, dispepsia dolor gastrointestinal, nuseas) y en el sistema nervioso central (vrtigos, cefaleas, insomnio, excitabilidad, somnolencia). Las reacciones adversas suelen ser reversibles, de baja intensidad y dosis dependientes. En diferentes estudios se ha comprobado que la RAM (reacciones adversas por milln de prescripciones) para ketorolaco sera: RAM totales 31 casos por milln de prescripciones. RAM digestivas 11 casos por milln de prescripciones. Muertes 1,9 casos por milln de prescripciones.
En cuanto a otros AINE de uso frecuente, los RAM totales oscilan desde 13,2 para el ibuprofeno hasta 68,1 para el piroxicam; las RAM digestivas de 6,6 para ibuprofeno hasta 58,7 para piroxicam; en cuanto a las muertes van de 0,7 para ibuprofeno hasta 6,2 para piroxicam; comprobando segn estos datos que ketorolaco se encuentra siempre en el rango inferior de riesgo. A instancias de la FDA se ha realizado en Estados Unidos un estudio sobre la seguridad de ketorolaco comparada con la de analgsicos opiceos (estudio del profesor Strom), este estudio se llev a cabo durante casi dos aos en 35 hospitales, en pacientes hospitalizados que requeran analgesia. Al tratarse de frmacos con mecanismos de accin y perfil distintos los efectos adversos encontrado en ambos grupos fue diferente, tal como ya se haba previsto. En el grupo de ketorolaco apareci un ligero aumento del sangrado gastrointestinal y postoperatorio especialmente en pacientes ancianos, ya que estas reacciones adversas son atribubles a cualquier AINE. Por otro lado, tambin en el grupo ketorolaco, se constat una 33
Mdulo 6
disminucin en el riesgo de reacciones alrgicas, en el riesgo de complicaciones clnicas, un marcado descenso en el riesgo de infarto de miocardio y una disminucin en el riesgo de muerte. El Ketorolaco trometamol, es un AINE con un marcado efecto analgsico y una potencia antiinflamatoria mucho menor, por lo tanto est especialmente indicado para el tratamiento del dolor agudo. Ketorolaco pertenece al grupo de los derivados del cido pirrolacticQ Ketorolaco ha demostrado ser una alternativa teraputica en el tratamiento del dolor desde leve o moderado hasta severo. La dosis orales de 10 mg, tambin ha mostrado ser tan efectivo como 1.000 mg de paracetamol asociado a 60 mg de codena, 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de fenilbutazona, 50 mg de diclofenaco, 100 mg de propoxifeno asociado a 100 mg de AAS, y 100 mg de defenazona. Se debe contraindicar en pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos. Existe la posibilidad de hipersensibilidad cruzada con el AAS. No se recomienda durante el embarazo o la lactancia.: Administracin oral: 10 mg hasta cuatro veces al da hasta siete das. Administracin parenteral: IM o IV, 50 mg hasta 90 mg al da, durante dos das.
5.9. Paracetamol
5.9.1. Farmacologa
Con buena absorcin gastrointestinal. Se une un 20-50% a protenas plasmticas. Siendo la vida media de 1-4 horas. Con metabolizacin heptica y eliminacin renal.
Sntesis del Paracetamol
5.9.2. Uso Clnico

Las acciones son: analgsico, antitrmico, no antiinflamatorio, no antiplaquetario.
Efectos secundarios:
Poco frecuentes y de menor gravedad:
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Mdulo 6
Las lesiones en piel y mucosas, necrosis heptica si damos de 10-15 g, alteraciones sanguneas: agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, metahemoglobinemia, anemia hemoltica ligada al dficit de Glu-6-P-dH. Fiebre farmacolgica. Nefritis intersticial. Intoxicacin aguda: nuseas, vmitos, cianosis. anorexia y dolor abdominal. Posteriormente encontramos aumento de la bilirrubina con ictericia y aumento del tiempo de protrombina. Un estado de acidosis metablica con intolerancia a la glucosa y glucosuria. Puede surgir una encefalopata heptica que puede conducir al coma y muerte.
(1) Mitchell y cols. 1993 (2) Warner y cols. 1999 (3) Cryer y cols. 1998 Cox selectividad del Paracetamol
Tratamiento
Vaciado y lavado gstrico con un purgante (sulfato sdico 30 mg en 250 ml de agua) y carbn vegetal. Forzar la diuresis.
Contraindicaciones
Contraindicado en individuos alrgicos al paracetamol, en pacientes con insuficiencia renal y/o heptica. Se usa como antilgico y antipirtico en pacientes donde no se pueden administrar los derivados acdicos. Util en: cefaleas, algias estomatolgicas, cuadros gripales febriles. Posee unas ventajas sobre el AAS por poder utilizarse: en alrgicos a saliciiatos, enfermos con coagulopata e intolerancia gstrica, en tratamientos con anticoagulantes orales y en pacientes con asma, uicus, hiperuricemia, aritis gotosa. Interacciones: paracetamol ms alcohol o fenobarbital pueden dar un cuadro de hepatotoxicidad. Con anticoagulantes orales, cloranfenicol y antiepilpticos. Posologa es de 500-1000 mg/4-5 horas, siendo la dosis mxima: 600-800 mg/3 horas. 35
Mdulo 6
5.10.
Metamizol
5.10.1. Farmacologa
El metamizol se absorbe bien por va oral con un Tmax de 1-1,5 horas que se acorta cuan- I do se ingiere en solucin (tabla 5-2). El me tamizol no es detectable como tal en el plasma porque se metaboliza de forma inmedia-I ta. Ya en el tubo digestivo es hidrolizado no enzirnticamente para convertirse en 4-metilaminoantipirina, la cual pasa despus a taminoantipirina, ambas activas. Adems es netabolizado en 4acetil y 4-forrnilaminoan:ipirina y en otros productos, todos ellos inac:ivos. Se distribuye por todo el organismo a :avor del agua corporal; los metabolitos actiTOS se unen escasamente a protenas plasmicas (40-60 %) y tienen una semivida de 3-6 loras, la cual llega a duplicarse con la edad. el aclaramiento renal del metamizol es de 50 nJ/mm y su volumen de distribucin es de 1,2 l/kg.
Sntesis del Metamizol
5.10.2.
Uso clnico
Algunos autores consideran que el metamizol es un profrmaco que en el organismo se convierte en dos productos activos. El metamizol se utiliza fundamentalmente por su actividad analgsica y antitrmica. La accin analgsica es dosis-dependiente, alcanzndose el mximo con metamizol a la dosis de 2 g.; esta dosis consigue efectos antilgicos comparables a 36
Mdulo 6
los de dosis bajas de opiceos (50-75 mg de meperidina, 6-8 mg de morfina). En su accin analgsica parece existir un componente sobre el SNC.
(1) Campos y cols. 1999 Cox selectividad del Metamizol
Aunque es difcil hacer comparaciones en los tipos de dolor moderado/medio, la eficacia del metamizol (en base al peso) y el techo antilgico son superiores a los del paracetamol, si bien en dolores moderados el paracetamol tiene otras ventajas. En comparacin con el AAS, la eficacia parece ser similar a igualdad de base y de va de administracin, pero las pirazolonas son menos agresivas sobre la mucosa gstrica y no producen complicaciones hemorrgicas. En las plaquetas produce inhibicin de la ciclooxigenasa, por lo que reduce la sntesis de TXA2, pero, a diferencia del AAS, la inhibicin es competitiva. El metamizol ejerce una ligera accin relajante de la fibra muscular lisa, por lo que es til en dolores de tipo clico, sola o asociada a otros espasmolticos o anticolinrgicos. Destacan como efectos secundarios , la agranulocitosis provocada por ant1ticuerpos antileucocitarios especficos y la anemia aplsica, razn por la que su empleo fue muy restringido en otros pases, pero en Espaa se utilizan muy ampliamente, sobre todo el metamizol. La incidencia real de agranulocitosis, sea cual fuere la causa, es baja: alrededor de 5-8 casos por milln de habitantes y ao; la de anemia aplsica es de 2-3 casos por milln de habitantes y ao. El riesgo relativo de agranulocitosis por metamizol es alto, superior al de otros analgsicos, mientras que el de anemia aplsica con cualquier pirazolona es muy bajo. El riesgo de agranulocitosis es mayor en la mujer que en el hombre y aumenta con la edad. Pueden producir otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutneas (International Study, 1986). Su accin sobre la mucosa gstrica es escasa si se compara con la de otros AINE, pero si se fuerza la dosis de metamizol (p. ej., tomando con frecuencia por va oral la solucin de una ampolla que contiene 2 g) llega a producir claras lesiones gstricas. A dosis elevadas el metamizol produce decaimiento, aturdimiento e hipotensin,alteraciones renales Puede potenciar la accin de otros depresores del SNC. En la intoxicacin aguda puede llegar a provocar convulsiones y coma, parada respiratoria y cuadros de insuficiencia heptica. 37
Mdulo 6
La aplicacin ms importante de la dipirona es la antilgica, debido a que no produce tantas molestias gstricas como el AAS y a que, dentro de los analgsicos menores, su eficacia es elevada. Su empleo habitual debe ser por va oral (500 mg cada 6-8 h), pero en dolores de mediana intensidad (postoperatorios no intensos, clicos, ciertos dolores neoplsicos, crisis de jaquecas, etc.), se administra por va i.m. o i.v. lenta, a dosis de 1 a 2 g cada 8 horas.
VI.
Otros Analgsicos no opiceos de nueva generacin
Existen un grupo de frmacos de reciente aparicion que actuan de forma ms o menos especfica sobre la Cox-2. En teora, los inhibidores especficos de la COX-2 ofreceran la perspectiva de una mejor tolerancia y seguridad digestiva al precio de una eficacia conservada en el tratamiento de enfermedades con dolor crnico corno la artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante. Por tanto, la aparente ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de la COX-2 sugiere un uso incrementado en la clnica en los prximos aos. Sin embargo, dada la implicacin de la COX-2 en diversas enfermedades, adems de la inflamacin y de las enfermedades reumticas, queda an mucho por aprender sobre las acciones pleiotrpicas de este enzima. Aunque la idea existente en la actualidad del efecto beneficioso de la inhibicin especifica de la COX-2 esta bien consolidada, datos recientes sugieren que en algunos modelos experimentales las prostaglandinas pudieran ser beneficiosas en la resolucin de la inflamacion o en el dao tisular. En un modelo de inflamacin pleural inducido por la inyeccin local de carragenina se observ que durante la fase temprana, en la cual existe acmulo de clulas polimorfonucleares, la COX-2 puede ser proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tarda, en la cual predominan las clulas mononucleares, la COX-2 podra regular la inflamacin aguda generando una serie de prostaglandinas tales como las de la familia de la ciclopentenona. Aunque los datos de este estudio no son extrapolables a las enfermedades con dolor crnico de origen inflamatorio, sugieren, por el contrario, la necesidad de estudios aclecuados a largo plazo en este tipo de pacientes pacientes. de AINEs clsicos durante varios meses, e incluso aos, no ha logrado demostrar de manera . Est an por determinar si dosis mayores de los inhibidores de la COX-2 utilizadas de manera crnica evitaran la aparicin de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibicin crnica de la COX-2 a nivel renal tampoco son conocidos y deben ser estudiados, en particular en pacientes de riesgo (enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras). Como es lgico, tampoco son conocidas las repercusiones a largo plazo de una inhibicin crnica de la COX-2 en los tejidos en que no exista inflamacin. Aunque es esperable que los inhibidores especficos de la COX-2 tengan un gran impacto en el tratamiento de la inflamacin y la analgesia, no esta an plenamente demostrada su superioridad real en relacin a los inhibidores preferenciales de la COX-2 en situaciones clnicas concretas. En la actualidad ycomo consecuencia de las complicaciones cardiovasculares hay que mantenerse expectante pendiente de los nuevos datos que aporte la FDA y la EMEA (la agencia europea del medicamento) decida a lo largo de este mes si finalmente tomar algn tipo de accin acerca de esta familia de modernos analgsicos, no obstante pensamos como Sandra Kweder que hasta el momento "no creemos que haya suficientes datos disponibles que sugieran un 'efecto de clase'". Las diferencias en el diseo en los estudios clnicos publicados (dosis, duracion del tratamiento, enfermedades estudiadas, etc.) hace difcil obtener conclusiones directas sobre la 38
Mdulo 6
superioridad manifiesta en materia de seguridad de los inhibidores especficos versus los preferenciales. Nosotros por el interes que tienen estos frmacos y las espectativas que presentan los citaremos de forma somera, divididos en dos grupos.
6.1. Inhibidores preferenciales de la COX 2

6.1.1. Meloxicam Farmacologa
Es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam. En diversos ensayos se ha estimado que el meloxicam es entre 3 y 7 veces ms selectivo para la COX-2. Por esta selectividad restringida algunos autores han denominado a este AINE como inhibidor preferencial de la COX-2. El meloxicam tiene una vida media de alrededor de 20 horas, lo que permite una dosificacin diaria.
Sntesis del Meloxicam
Uso clnico
Su efecto antiinflamatorio es similar o mejor que los de otros AINEs en modelos animales y su ndice teraputico es mayor. En voluntarios sanos, dosis de 7,5 o 1 5 mg de meloxicam indujeron menos lesiones en la mucosa gastroduodenal, observada por gastroscopia, que 20 mg de piroxicam, aprecindose una diferencia significativa entre la dosis de 7,5 mg de meloxicam y piroxicam. En ensayos clnicos comparativos, el meloxicam fue por lo menos tan eficaz como piroxicam y naproxeno en pacientes con artritis reumatoide, y que diclofenaco y piroxicam en pacientes con osteoartritis. En ensayos de tolerahilidad en gran escala, 7,5 mg diarios de meloxicam causaron significativamente menos efectos adversos que 100 mg diarios de diclofenaco.
39
Mdulo 6
(1) Churcill y cols. 1996 (2) Campos y cols. 1999 (3) Patrignani y cols. 1997 COx selectividad del Meloxicam
En un modelo experimental de artritis en el conejo se ha observado que 1 mg/kg da de meloxicam es tan eficaz como 1 5 mg/kg de diclofenaco en la reduccin del nmero de polimorfonucleares en el lquido sinovial. Por el contrario, slo meloxicam fue capaz de disminuir los niveles de la COMP (cartilage oligomeric matrix protein), protena que est siendo considerada como un marcador de dao articular. Por tanto, estos datos preliminares sugeriran que el meloxicam, por mecanismos an desconocidos, ejercera un cierto efecto condroprotector. Esta indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones msculo esquelticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos msculo esquelticos, dolores postparto. Las contraindicaciones son :pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus pptico.
Por va oral se emplea a dosis 20 mg/da. Puede aumentarse a 40 mg/dia en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el primer da y 40 mg/da en varias tomas los das siguientes.
6.2. Inhibidores selectivos de la COX-2

Los inhibidores selectivos COX-2 (COXBIX) surgieron hacia el final de la dcada pasada con el objetivo de constituirse rpidamente en los medicamentos de eleccin en el tratamiento del dolor agudo y crnico. Tales expectativas no solo estaban basadas en los diferentes estudios donde se comprueba su eficacia, sino en su excelente tolerabilidad a nivel gastrointestinal. Una segunda ventaja respecto de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) tradicionales esta cifrada en el hecho de que no disminuyen la agregacin plaquetaria lo cual los posiciona como atractivos medicamentos para uso perioperatorio. Si a todo esto se agrega el que generalmente estn exentos de los efectos secundarios asociados a los opiceos (nausea, mareo, vomito, 40
Mdulo 6
constipacin, somnolencia, depresin cardiorrespiratoria, etc...) resulta fcil entender el auge que han tomado estos frmacos a lo largo de los ltimos cuatro aos. En la actualidad estn comercializados o prximos Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib y Parecoxib; este ltimo es el nico de presentacin parenteral (endovenosa o intramuscular). Se espera que a mediano plazo contemos con un sexto protagonista: Lumiracoxib. A pesar de sus bondades, este grupo de medicamentos ha sido impugnado en diversas reas entre las que destacan la cicatrizacin de las ulceras y heridas, el remodelamiento seo, por ejemplo despus de una fusin espinal, y finalmente su seguridad cardiovascular. Ninguno de estos sealamientos ha aportado pruebas suficientes; de cualquier manera, los estudios controlados, sobre todo en lo referente a la seguridad gastrointestinal y cardiovascular siguen su curso; los nuevos resultados estarn listos para su anlisis en fecha prxima.
6.2.1. Celecoxib Farmacologa

Fue aprobado por la FDA en diciembre de 1998 como frmaco para a artritis reumatoide y osteoartritis. Basados en ensayos con enzima recombinante humano, el celecoxib es alrededor de 375 veces ms selectivo para la COX-2. Es rpidamente absorbido con un pico plasmtico 2 horas, y presenta una vida media alrededor de 11 horas. Es metabolizado por la va de la citocromo P450,es excretado en heces ( 57%) y orina ( 27%). -Uso clinico El celecoxib o pirazol diaril-sustituido, con un potente efecto analgsico, antipirtico y antiinflamatorio. Dosis superiores al 50% de las recomendadas en la prctica clnica no tienen efecto sobre el tromboxano srico y plaquetarjo, careciendo de efecto antiagregante, como puede suponerse de su perfil farmacodinmico. Es de destacar su posible interaccin farmacocintica con diversos frmacos como consecuencia del establecimiento de una competencia entre ellos por su metabolizacin a travs del sistema de citocromos P-450 hepticos (isoforma 2C9). Es el caso de fluconazol, fluvastatina y zafirlukast que pueden inhibir su metabolismo y aumentar sus concentraciones sricas. En tales casos se recomienda usar dosis menores de celecoxib.
Sntesis del Celecoxib
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Sus reacciones adversas son pocas, destacando por su frecuencia las molestias digestivas que incluyen diarrea, dispepsia y dolor abdominal. Segn se desprende de la revisin de los ensayos clnicos publicados, las complicaciones por lcera gastrointestinal es significativamente menor que la arrojada por otros AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco). La incidencia de lceras gastroduodenales, evaluada por endoscopia, despus de un perodo de tratamiento prolongado de 3-6 meses (200, 400 y 800 mg por da en dos tomas) fue similar a la del placebo e inferior a la del naproxeno (1000 mg en dos tomas al da) o diclofenaco retard (160 mg da en dos tomas).
(1) Penning y cols. 1997 (2) Riendeau y cols. 2001 COx selectividad del Celecoxib
Parece que los pacientes ms beneficiados del diferente perfil bioqumico de estas molcu!as seran aquellos con factores de riesgo previos . Se han publicado algunos casos de insuficiencia renal aguda desencadenada por el celecoxib en pacientes con insuficiencia renal crnica o trasplante renal ; de los estudios de vigilancia postcomercial parece desprenderse que los efectos de la inhibicin de la COX-2 renal son similares a los observados con AINE clsicos. Una preocupacin adicional de este grupo la constituye la posibilidad de aumento de accidentes tromboemblicos cardiovasculares por inhibicin de la prostaciclina endotelial, sin demostrar clnicamente. De los ensayos clnicos publicados se desprende que la eficacia analgsica de celecoxib es similar a la de otros AINE (ibuprofeno, naproxeino, diclofenaco). Han mostrado su eficacia en patologa articular y reumtica, aliviando el dolor y la inflamacin con poca afectacin significativa del aparato digestivo. El celecoxib por via oral se administra a dosis de 200-400 mg / da.
6.2.2. Parecoxib-Valdecoxib
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Mdulo 6
Farmacologa
En la actualidad existen muy pocos AINE de administracin parenteral, a excepcin del ketorolaco etamizol y, recientemente, el dexketorofeno trometamol, pero son preferentemente inhibidores selectivos de la COX-l. Por ello, la aparicin en el mercado de un inhibidor especfico de la COX-2 como el parecoxib sdico ha despertado una gran expectacin en el tratamiento del dolor por va parenteral. Las estructuras qumicas de parecoxib sdico y valdecoxib difieren de las de los AINE convencionales. Una porcin de la molcula de los AINE encaja en el canal principal (denominado canal hidrfobo) tanto de la COX-1 como de la COX-2, siendo inhibidores no espacficos. Sin embargo, contrariamente a los AINE convencionales, parecoxib sdico posee tambin una cadena lateral que afecta a su afinidad de unin a la COX-l y COX-2. Parecoxib es un profrmaco hidrosoluble que sufre una biotransformacin completa y rpida para dar lugar a valdecoxib (un inhibidor potente y selectivo oral de la COX-2). La dosis de valdecoxib necesaria para inhibir la actividad enzimtica en un 50% fue de 0,0005 mmol/l frente a la isoforma de COX-2 humana recombinante, en comparacin con 140 mmol frente a la isoforma de COX-1. Las concentraciones plasmticas mximas (Cmax) de valdecoxib fueron un 25 y un 30% superiores tras la administracin endovenosa de parecoxib 20 y 40 mg, en comparacin con la administracin intramuscular, en pacientes con dolor dental postoperatorio moderado o intenso, en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, el tiempo hasta alcanzar la Cmax (Tmax) fue de 0,5 h tras la administracin endovenosa y de 1,5 h tras la administracin intramuscular.
Sntesis del Valdecoxib
Parecoxib sufri una conversin rpida tras la administracin endovenosa de 50 mg en 12 voluntarios sanos; el tl/2 fue de 0,69 h 13. La Cmax de valdecoxib con una dosis endovenosa de parecoxib 50 mg fue de 1,02 mg y se alcanz a las 0,6 h de la administracin del 43
Mdulo 6
profrmaco. Con el empleo de dosis mltiple (50 mg 1 o 2 veces al da), la Cmax de valdecoxib fue de 1,40 mg (da 10); las concentraciones plasmticas de equilibrio estable se alcanzaron el da 7. Valdecoxib mostr un t1/2 de 7,88 h Y fue el principal compuesto recuperado en la orina a las 48 h siguientes a la administracin de parecoxib. La farmacocintica de valdecoxib se ha estudiado con varios grados de insuficiencia renal. Debido a que la eliminacin renal de valdecoxib no es importante para la disponibilidad del frmaco, no se observaron cambios en el aclaramiento de valdecoxib incluso en pacientes con insuficiencia renal grave o sometidos a dilisis. Slo se actuar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal con predisposicin a presentar retencin de lquidos. Parecoxib es rpidamente hidrolizado en el hgado a su forma activa valdecoxib. Valdecoxib es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y 2C9.
Uso clnico
La incidencia de lesiones (erosiones y lceras) fue significativamente inferior en los individuos tratados con parecoxib que con ketorolaco.La valoracin endoscpica indic que no haba diferencias significativas en los efectos gastrointestinales de parecoxib y placebo. La agregacin plaquetaria no se modific de manera significativa respecto a los valores basales al administrar parecoxib 40 mg 2 veces al da durante 3 das y una dosis nica el 4 da.En comparacin con placebo, parecoxib 40 mg no afect de manera significativa al efecto antiagregante plaquetario de cido acetilsaliclico en respuesta a diversos factores agregantes. El recuento plaquetario y el tiempo de protrombina con la administracin conjunta de parecoxib y heparina fueron similares a los observados tras la perfusin de heparina. IC 50 () Enzima recomb. Sangre total COX-1 140 1,120 25,4 >50 COX-2 0,005 0,18 0,89 0,329 Ratio 28000 6222 28,6 >152
COx selectividad del Valdecoxib
Muchas interacciones farmacolgicas son el resultado de la inhibicin o la induccin de isoenzimas CYP450. Como valdecoxib es un sustrato de las isoenzimas CYP 3A4 y 2C9, parecoxib tiene un potencial de interaccin con otros frmacos metabolizados por dichas isoenzimas. Entre las posibles interacciones con frmacos utilizados en pacientes afectos de dolor, debemos tener en cuenta frmacos como el Omeprazol (sustrato CYP2C19) ya que la exposicin plasmtica a 40 mg de omeprazol diarios aument un 46% tras la administracin de 40 mg de valdecoxib durante 7 das, mientras que la exposicin plasmtica a valdecoxib no se vio afectada. Segn estos resultados, parecoxib debe administrarse con precaucin junto a omeprazol y sustratos parecidos como fenitona, diacepam o imipramina. La coadministracin de valdecoxib y litio provoc una disminucin significativa en el aclaramiento plasmtico (25%) y aclaramiento renal (30%) de litio; la exposicin plasmtica fue un 34% superior comparativamente a litio solo. En pacientes tratados con litio, la 44
Mdulo 6
concentracin srica de litio deber monitorizarse cuidadosamente al iniciar y al cambiar la dosis de parecoxib. Se recomienda una dosis de 40 mg endovenosa o intramuscular seguida de 40 mg /12 h.La dosis mxima diaria es de 80 mg.
6.2.3. Etoricoxib
Es un frmaco anti-inflamatorio no esterodico los estudios clnicos han demostrado que el etoricoxib produce una inhibicin dosis-dependiente de la COX-2 sin inhibir la COX-1 hasta en dosis de 150 mg/da. El etoricoxib no inhibe la sntesis de las prostaglandinas gstricas ni afecta la funcin plaquetaria.
Farmacologa
Despus de su administracin oral, el etoricoxib se absorbe muy bien, siendo su biodiponibilidad prxima al 100%. Despus de dosis repetidas de 120 mg/da en adultos en ayunas y una vez alcanzado el estado de equilibrio (steady-state) las concentraciones plasmticas mximas, Cmax de 3.6 g/ml, se alcanzan al cabo de una hora. El rea bajo la curva concentraciones plasmticas-tiempo (AUC 0-24 h) es de 37.8 g/hr/ml. En el rango de dosis utilizadas en la clnica, la farmacocintica del etoricoxib es lineal. Los alimentos no afectan la extensin de la absorcin del frmaco aunque s su velocidad. En presencia de una comida grasa, absorcin es ms lenta, con una Cmax un 36% ms baja y una Tmax con un retraso de 2 horas. Sin embargo, estas variaciones carecen de importancia clnica y, a todos los efectos se considera que el etoricoxib no resulta afectado por el alimento. El etoricoxib se une a las protenas del plasma en un 92% y su volumen de distribucin en la situacin de equilibrio alcanza los 120 litros. El frmaco atraviesa la barrera placentaria en las ratas y las conejas y la barrera hematoenceflica en las ratas. El etoricoxib se metaboliza extensamente recuperndose menos del 1% sin alterar en la orina. In vivo, el metabolismo se debe al sistema CYP3A4 aunque algunos estudios in vitro han puesto de manifiesto que tambin pueden participar los sistemas CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19. En el ser humano, se han identificado 5 metabolitos, de los cuales el ms importante es el derivado 6carboxilado. Ninguno de estos metabolitos tiene actividad inhibidora significativa de la COX2. Despus de una dosis de producto marcado con carbono-14 de 25 mg por va i.v. a voluntarios sanos, el 70% de la radioactividad fu recuperada en la orina y el 20% en las heces, sobre todo en forma de metabolitos. Menos del 2% de la radioactividad recuperada correspondi la etoricoxib como tal. La mayor parte de la eliminacin de etoricoxib tiene lugar, por lo tanto, por va renal. Despus de dosis repetidas de etoricoxib de 120 mg/da, la situacin de equilibrio (steady-state) se consigue a los 7 das, lo que corresponde a una semi-vida plasmtica de unas 22 horas. No se han observado variaciones significativas de la farmacocintica del etoricoxib segn la edad (jovenes/viejos) o sexo (hombres/mujeres). En los pacientes con insuficiencia heptica ligera (ndice de Child-Pugh entre 5 y 6) la AUC despus de dosis de 60 mg/da fu un 16% ms elevada que la de los pacientes normales. En los pacientes con insuficiencia heptica moderada (ndice de Child-Pugh entre 7-9) la administracin de 60 mg etoricoxib en dias alternos ocasion unas AUC similares a los pacientes normales. Se desconoce la farmacocintica del etoricoxib en pacientes con insuficiencia heptica ms severa. En los pacientes con insuficiencia renal entre moderada y severa y en los pacientes con enfermedad renal terninal y hemodilisis no se han observado diferencias significativas con los pacientes normales. La hemodilisis practicamente no contribuye a la eliminacin de etoricoxib.
45
Mdulo 6
(1) Riendeau y cols. 2001 (3) Riendeau y cols. 2001 COx selectividad del Etoricoxib
No se conoce la eficacia y seguridad del etoricoxib en pediatra (nios de < de 12 aos). En adolescentes de 12 a 17 aos que fueron tratados con dosis de 40 a 60 mg/da de etoricoxib, la farmacocintica fu similar a la de los adultos.
Uso Clnico
En los estudios realizados en ms 3000 pacientes no se observaron diferencias significativas entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo que se refiere a la incidencia de episodios cardiovasculares trombticos. Sin embargo, en comparacin con el naproxen (500 mg dos veces al da), con el etoricoxib se observ una mayor incidencia de estos episodios. Esto es debido probablemente a que, a diferencia de los inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la formacin de la prostaciclina sin afectar el tromboxano plaquetario. En los pacientes con osteoartritis, el etoricoxib en dosis de 60 mg una vez al da mostr una reduccin del dolor y una mejora del estado general del paciente a partir de la segunda dosis, y estos efectos beneficiosos se mantuvieron durante al menos 52 semanas. Igualmente, en la artritis reumatoide, las dosis de 90 mg/da de etoricoxib fueron eficaces suprimiendo el dolor y la inflamacin y mejorando la movilidad. Los efectos beneficiosos se mantuvieron durante las 12 semanas que duraron los estudios.
En varios estudios endoscpicos realizados en doble ciego, el etoricoxib mostr a lo largo de 12 semanas de tratamiento con dosis de 120 mg una incidencia de ulceracin gastroduodenal significativamente menor que la producida por el naproxen (500 mg dos veces al da) o el ibuprofen (800 mg tres veces al da. Sin embargo, en comparacin con el placebo, se observ una mayor incidencia de ulceraciones en los pacientes tratados con etoricoxib. La experiencia clnica existente hasta el momento demuestra que la necesidad de discontinuar el tratamiento debido a efectos gastrointestinales o de utilizar frmacos gastroprotectores es de aproximadamente la mitad que con los AINES tradicionales (naproxen, diclofenac, etc), no existiendo diferencias significativas entre el etoricoxib y el placebo. Los estudios preclinicos han puesto de manifiesto la ausencia de genotoxicidad del etoricoxib que tampoco fue carcinognico en los estudios realizados en el ratn. En las ratas 46
Mdulo 6
tratadas durante dos aos con dosis dos veces mayores que las clnicas se observaron adenomas hepatocelulares y de clulas foliculares del tiroides. Estos adenomas se consideraron como la consecuencia de un mecanismo especfico de la rata, relacionado con la induccin del sistema enzimtico CYP. Por el contrario, en el hombre, el etoricoxib no ha mostrado ocasionar ningn tipo de induccin del sistema CYP3A. El etoricoxib est indicado para el tratamiento sntomtico de las osteoartritis, artritis reumatoide y dolor e inflamacin asociados e la artritis gotosa aguda Las dosis recomendadas son de 60-90 mg / dia , pudiendo llegarse de 120 mg que se debe administrar solo durante el perodo agudo. Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes en las dosis si el aclaramiento de creatinina es > 30 ml/min. En pacientes con una mayor disfuncin renal, el uso del etoricoxib est contraindicado. Las prostaglandinas renales pueden jugar un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusin renal. El etoricoxib puede ocasionar en determinadas circunstancias una reduccin de la sntesis de prostaglandinas y, en consecuencia, una reduccin del flujo y de la funcin renal. Los pacientes con un mayor riesgo son aquellos en los que existe una alteracin previa de la funcin renal, una insuficiencia cardiaca no compensada o un cirrosis. Se deber monitorizar la funcin en renal en estos pacientes durante un tratamiento con etoricoxib. Pacientes con insuficiencia heptica: en los pacientes con un ndice de Child-Pugh entre 5-6 no se deben administrar dosis de mas de 60 mg una vez al da. En pacientes con una insuficiencia heptica moderada (indice de Child-Pugh entre 7-9, las dosis mximas no deben ser superiores a 60 mg cada dos das. En estos enfermos la experiencia clinica es limitada, por lo que el etoricoxib se debe utilizar con precaucin. Se desconocen los efectos del etoricoxib en la insuficiencia heptica severa (ndice de Child-Pugh > 9) por lo que se recomienda no utilizar este frmaco en estos enfermos.
No se conocen la eficacia y la seguridad del etoricoxib en nios y adolescentes de menos de 16 aos, por lo que su uso est contraindicado. Etoricoxib est contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al etoricoxib, en aquellos pacientes que se presenten con ulceracin pptica o gastroduodenal activa, en pacientes con grave disfuncin heptica y en pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min. Se deber administrar con precaucin en pacientes que hayan desarrollado sntomas de asma, edema o urticaria despus de la administracin de aspirina o de otros frmacos antiinflamatorios no esteroidicos. La administracin de etoricoxib est contraindicada durante el embarazo y la lactancia. La ausencia de efectos antiagregantes plaquetarios del etoricoxib deber ser tambin tenida en cuenta en los pacientes con historia de accidentes vasculares cerebrales Al igual que ocurre con otros frmacos que inhiben la sntesis de las prostaglandinas el etoricoxib ocasiona una cierta retencin de lquidos y edema. Por ello, se debern tomar precauciones si se administra este frmaco a sujetos con historia de insuficiencia cardaca, disfuncin del ventrculo izquierdo o hipertensin. Algunos de los pacientes tratados con etoricoxib desarrollaron durante los estudios hemorragias gastrointestinales, lceras y perforaciones. Los pacientes con historia de ulceras o perforaciones gastrointestinales y los pacientes de ms de 65 aos tienen un riesgo mayor de que aparezcan estos efectos. Durante el tratamiento con etoricoxib el 1% de los pacientes mostraron una elevacin de las transaminasas de unas 3 veces el valor normal con la dosis de 60 y 90 mg/da durante un 47
Mdulo 6
ao. Se recomienda vigilar la funcin heptica discontinuando el tratamiento con etoricoxib si se detectan signos o sntomas de insuficiencia heptica. La administracin de anti-inflamatorios no esteroidicos con ciclosporina o tacrolimus aumenta la nefrotoxidad de estos inmunosupresores. Aunque esta interaccin no ha sido estudiada especficamente en el caso del etoricoxib se recomienda vigilar la funcin renal si el frmaco se administra conjuntamente con el tacrolimus o la ciclosporina Los AINES disminuyen la excrecin renal de litio y por lo tanto aumentan los niveles plasmticos de esta frmaco. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles plasmticos de litio y ajustar las dosis convenientemente durante y despus de un tratamiento con etoricoxib La administracin de 120 mg de etoricoxib con un anticonceptivo oral conteniendo 35 g de etinil estradiol y 0.5 a 1 mg noretindrona durante 21 das, bien simultneamente, bien con una separacin de 12 horas, aument la AUC del etinil estradiol en un 50-60% mientras que los niveles plasmticos de la noretindrona no fueron afectados. Este aumento de las concentraciones de etinilestradiol puede resultar en un aumento de las reacciones adversas a este frmaco (por ejmplo episodios tromboemblicos en mujeres con alto riesgo). Estos efectos debern ser tenidos en cuenta al elegir un mtodo anticonceptivo para las pacientes tratadas con etoricoxib El ketoconazol es un potente inhibidor del sistema enzimtico CYP3A4 que tambin metaboliza el etoricoxib. Sin embargo en un estudio en voluntarios sanos que recibieron 400 mg/da de ketoconazol no se observaron cambios clnicamente signicativos en la farmacontica de una dosis de 60 mg de etoricoxib, aunque la AUC aument en un 43%. El etoricoxib es un inhibidor de las sulfotransferasas humanas y ha demostrado aumentar los niveles plasmticos del etinilestradiol que se metaboliza a travs de estas enzimas. Por ello, se recomienda precaucin al administrar el etoricoxib con frmacos que son metabolizados por estas enzimas (por ejemplo el salbutamol o el minoxidil) Durante los estudios clinicos se han observado un cierto nmero de reacciones adversas que han sido categorizadas de acuerdo con los siguientes criterios: comunes: > entre el 1% y 10%; poco frecuentes; entre el 0.1% y el 1%. Raras: entre el 0.01% y el 0.1%. Muy raras: menos de 1: 10.000 Infecciones: gastroenteritis, infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario : poco frecuentes Alteraciones del sistema inmunolgico: hipersensibilidad al frmaco: muy raras Alteraciones del metabolismo: aumento del apetito, ganancia de peso, edema o retencin de lqudios: poco frecuentes Alteraciones del comportamiento: ansiedad, depresin, disminucin de la agudeza mental: Poco frecuentes Reacciones sobre el sistema nervioso central: mareos y cefaleas: frecuentes. Disgeusia, insomnio, parestesias y somnolencia: poco frecuentes; visin borrosa: poco frecuente; tinnitus; poco frecuente Reacciones sobre el sistema cardiovacular: insuficiencia cardaca congestiva, cambios del ECG inespecficos, flush, hipertensin: poco frecuentes. Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular: muy raros. Reacciones sobre el aparato respiratorio: tos, disnea, epistaxis: poco frecuentes Reacciones sobre el aparato disgestivo: dolor abdominal, flatulencia, diarrea, dispepsia, molestias epigstricas: comunes; distensin abdominal, reflujo, constipacin, sequedad de boca, lcera gastoduodenal, sndrome del colon
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Mdulo 6
irritable, esofagitis, vmitos: poco frecuentes; perforacin y hemorragias gastrointestinales: muy raras Reacciones dermatolgicas: equimosis, edema facial, prurito y rash: poco frecuentes Reacciones sobre el sistema musculoesqueltico; espasmos o calambre musculares, rigidez, dolor musculoesqueltico: poco frecuentes Otras reacciones adversas frecuentes: astenia, fatiga, aumento de las transaminasas
En algn caso aislado se ha comunicado la aparicin de proteinuria y nefritis intersticial con sndrome nefrtico e insuficiencia renal cuando el etoricoxib se administr concomitantemente con un antiinflamatorio no esteroidico. Tambin se han descrito hepatotoxicidad con fallo heptico e ictericia y reacciones mucocutneas asociadas a la administracin de etoricoxib con otros anti-inflamatorios.
VII.
Fuentes de consulta
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FARMACOLÓGIA DE LOS ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS (AINEs)

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Mster del Dolor 2008.

Tema 6. FARMACOLGIA DE LOS ANALGSICOS NO OPICEOS (AINEs )

5.6.1. Farmacologa ............................................................................................................ 28 5.6.2. 5.7. Peroxicam .................................................................................................................... 30 1

Mster del Dolor 2008. 5.7.1. 5.7.2. 5.8.

5.9.1. Farmacologa ............................................................................................................ 34 5.9.2. 5.10. 5.10.2. VI.

Fuentes de consulta ........................................................................................................ 49

Mster del Dolor 2008.

Introduccin a la terapia con frmacos analgsicos

Declogo de empleo de frmacos analgsicos en el tratamiento del dolor

Mster del Dolor 2008.

Analgsicos no opiceos (AINEs)

Mster del Dolor 2008.

Mster del Dolor 2008.

MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIN EN CLINICA

Estructura de la cicloosigenasa. Mecanismo de accin de los AINE

Mster del Dolor 2008.

Mster del Dolor 2008.

Mster del Dolor 2008.

IV. Utilidad clnica de los analgsicos no opiceos

Mster del Dolor 2008.

4.2. Efectos farmacolgicos no deseables

Mster del Dolor 2008.

Mster del Dolor 2008. II. III.

4.2.2. Sndrome de Reye

Mster del Dolor 2008.

4.2.4. Reacciones hematolgicas

Mster del Dolor 2008.

4.2.5. Complicaciones gastrointestinales

Enfermedades crnicas Helicobacter pylori

Factores de riesgo de los efectos secundarios digestivos por la ingesta de AINES

Mster del Dolor 2008.

Mecanismos de lesin gastroduodenal de los AINES)

Lesiones endoscpicas por no opiceos Grado 2 y 3

Mster del Dolor 2008.

Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales segn el tipo de AINE no selectivo

Mster del Dolor 2008.

Mster del Dolor 2008.

Analgsicos no opiceos de uso ms frecuente. Caractersticas.

5.1. Acido acetilsaliclico

Mster del Dolor 2008.

Sntesis del cido acetilsaliclico

(1) Nberg y cols 1997 (2) Mitchell y cols 1993

COX selectividad del cido acetilsaliclico

5.1.2. Uso Clnico

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Mster del Dolor 2008.

Sntesis del Ibuprofeno

5.2.2. Uso Clnico

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Estructura del Naproxeno

5.3.2. Uso clinico

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5.4. Diclofenaco sdico

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Sntesis del Diclofenaco Sdico

5.4.2. Uso Cnico

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5.5.2. Uso clnico

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Mster del Dolor 2008.

Sntesis del Sulindaco