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REGULACION DE LA FUNCION TIROIDEA Dra. Adriana Marcela Vzquez

Grupo de Trabajo Tiroides, Divisin Endocrinologa, Hospital C. G. Durand

Biosintesis y transporte de hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas son derivados yodados del aminocido tirosina y las nicas hormonas entre los vertebrados que contienen yodo en su molcula. El yodo, factor limitante para su biosntesis es aportado por la alimentacin, que depende a su vez de la presencia del mismo en el suelo y en el agua. Existen en el mundo varias regiones con yododeficiencia debido a la escasez de esta sustancia en la naturaleza, por lo tanto el hombre a lo largo de su evolucin debi desarrollar reservorios fisiolgicos de yodo a fin de protegerse del cretinismo y del bocio endmico, problemas que an afectan a millones de personas en el mundo. El yodo es indispensable para un correcto desarrollo y funcionamiento de la tiroides. La tiroides es una glndula endocrina constituida por miles de folculos, vesculas cuya pared est
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formada por una capa de clulas denominadas tirocitos que rodean una cavidad donde se almacena una sustancia amorfa, el coloide tiroideo. Este est compuesto principalmente por una protena, la tiroglogulina. El coloide es el primer reservorio de yodo.
Tir oides coloide tiroideo 1er. reservorio de yodo

Los tirocitos son clulas encargadas de la biosntesis de las hormonas tiroideas. Estn constituidos por una membrana basal en contacto con el tejido conectivo, vasos sanguneos y linfticos, y una membrana apical con un ribete en cepillo en ntimo contacto con el coloide tiroideo. Estas clulas poseen la capacidad de captar y concentrar yodo y asimismo de sintetizar y liberar hormonas tiroideas al torrente circulatorio. Para la biosntesis de yodotironinas se requiere:

 Yodo Tiroglobulina Tiroperoxidasa Los tirocitos captan el yodo en la membrana basal por medio de un transporte activo contra un gradiente electroqumico. Dicho transporte es efectuado por medio de un transportador perteneciente a la familia de los cotransportadores de Na+-glucosa denominado Sodio Ioduro Symporter (NIS) cuya expresin es regulada por la tirotrofina (TSH). El gradiente inico que servir como fuerza de impulso ser generado por una ATPasa Na+-K+ dependiente. La concentracin de yodo dentro de la tiroides puede llegar a ser 20-40 veces mayor que en el plasma. En la membrana apical de la clula tiroidea el yoduro es traslocado al coloide en forma pasiva donde luego de oxidarse se incorporar a la molcula de tiroglobulina. El pool de yoduro libre intratiroideo tambin deriva de la deshalogenacin de los precursores de las hormonas tiroideas pudiendo as ser reutilizado. La tiroglobulina (Tg) es una glicoprotena de alto peso molecular (660 KD) en cuya estructura existen residuos tirosilo que son yodados secuencialmente en la superficie luminal de la membrana celular apical. Sirve como matriz para la biosntesis hormonal ya que la yodinazin de dichos residuos en sta molcula dar lugar a la formacin de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), los cuales son precursores de las hormonas tiroideas. El gen de Tg se halla en el brazo largo del cromosoma 8 y la sntesis de la misma se llevar a cabo dentro de los polirribosomas del retculo endoplsmico del tirocito. Tanto la sntesis como la glicosilacin de esta protena sern estimuladas por la TSH. El transporte de la Tg hasta la membrana apical se efecta dentro de vesculas de membrana que la secretan a la luz folicular a travs de un mecanismo de exocitosis dando lugar a la formacin del coloide. Asimismo durante el proceso de secrecin de hormonas tiroideas el coloide es englobado dentro de vesculas endocticas que se unirn a microsomas intracitoplasmticos que contienen una proteasa cida encargada de hidrolizar a la Tg liberando triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) que pasarn a la circulacin. La tiroperoxidasa (TPO) es la enzima hemoproteica unida a la membrana apical encargada de catalizar las reacciones de oxidacin del yoduro en presencia de perxido de hidrgeno, la yodinacin de los residuos tirosilo y del acoplamiento de dos DIT para formar T4 o de un DIT y un MIT para formar T3.

Pasos de la biosntesis de T

y T3 :

Transporte de yodo (NIS) Yodinacin del aminocido tirosina de la Tg (TPO) Acoplamiento de las Yodotironinas (TPO) Secrecin de T3 y T 4 y protelisis de la Tg (proteasa cida) Deshalogenacin intratiroidea (deshalogenasa) Las hormonas tiroideas son casi insolubles en agua y circulan en sangre ligadas a protenas transportadoras y en una menor proporcin libres. Estas protenas juegan un importante rol en la distribucin de las yodotironinas en los distintos tejidos. Este sistema de transporte est conformado por tres protenas que varan en su concentracin, afinidad y velocidad de disociacin de las hormonas: globulina fijadora de tiroxina (TBG), transtiretina (TTR) y albmina. Las hormonas se unen a las protenas por enlaces no covalentes y se mantienen en un equilibrio reversible constante con una pequea cantidad de hormona libre (0,03% de la T4 y 0,3 % de la T3). Es la fraccin libre la que atravesar las membranas y ejercer sus efectos metablicos. La T4 tiene una vida media larga (8 das) y presenta una alta afinidad de unin a las protenas, constituyndose en el 2 reservorio de yodo.
T4 unida a protenas 2do. reservorio de yodo

La T3 es la hormona activa. Se unir a receptores nucleares y regular la expresin de distintos genes. El 65% proviene de la deyodinacin en los tejidos perifricos de la T4 a travs de una 5 deyodinasa tipo I. Existe otro tipo de 5 deyodinasa, la tipo II que catalizar el pasaje de T4 a T3 a nivel de hipfisis, cerebro y grasa parda. Asimismo la 5 deyodinasa o tipo III presente en la placenta, en cerebro fetal y en la piel constituye una va de inactivacin de las hormonas tiroideas.

Factores que controlan funcin y crecimento tiroideo I- Eje Hipotlamo Hipfiso Tiroideo El hipotlamo ejerce en forma indirecta, un control regulatorio positivo sobre la funcin tiroidea a travs del estmulo de liberacin y sntesis de TSH. Dicho control es mediado por un factor liberador de TSH (TRH), tripptido
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sintetizado en neuronas hipotalmicas y volcado al sistema porta hipofisario. La TSH se sintetiza en el tirotropo (clula basfila) de la hipfisis anterior y es la principal responsable del control tiroideo normal. Es secretada por pulsos siguiendo un ciclo circadiano con mayor frecuencia y amplitud de pulsos entre las 23:00 y las 4:00 hs. El otro principal componente de la regulacin de este eje es el potente efecto inhibitorio (feed-back negativo) ejercido por las hormonas tiroideas sobre los tirotropos y en menor medida sobre las neuronas hipotalmicas productoras de TRH. a) Control Neuroendcrino de la secrecin de TSH o TRH: El TRH es un tripptido que estimula la sntesis y liberacin de TSH. Est presente en hipotlamo, cerebro, mdula espinal y otros tejidos donde ejerce efectos neuromoduladores y parcrinos. Tambin modula la sntesis de otras hormonas adenohipofisarias. Se sintetiza en las neuronas del ncleo paraventricular como un pptido precursor de mayor peso molecular que sufrir un clivaje postranscripcional previo a ser liberado. Posee una vida media plasmtica corta y luego de una exposicin crnica tiene capacidad de reducir el numero de sus propios receptores (down regulation). El TRH induce la expresin del gen que codifica la subunidad TSH- y la liberacin de la TSH al torrente circulatorio. Asimismo, influencia la actividad biolgica de TSH, ya que regula el procesamiento postranscripcional de los oligosacridos de TSH. Estas acciones las ejerce a travs de su unin a receptores especficos de membrana, estimulando a la proteinlipasa C (PLC). Las hormonas tiroideas modulan el nmero de receptores para TRH en el tirotropo y disminuyen la expresin del RNA mensajero (RNAm) deTRH en las neuronas del ncleo paraventricular del hipotlamo. o Somatostatina: Es el inhibidor fisiolgico de la secrecin de TSH, inhibe tanto la liberacin de TSH basal como la estimulada por TRH. Abole el pico nocturno de TSH. Se une a 2 tipos de receptores de membrana (hipfisis y cerebro). Su uso crnico o el de su anlogo no es causa de hipotiroidismo secundario. o Neurotransmisores (su accin sobre la liberacin de TSH): Mltiples neurotransmisores regulan en condiciones
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fisiolgicas, pero fundamentalmente farmacolgicas, la liberacin de TSH. Entre ellos cabe mencionar los efectos inhibitorios de la dopamina, serotonina, GABA, opioides y adenosina, y los estimulantes de la epinefrina ( 1) o Citokinas (su accin sobre la liberacin de TSH): Algunas citokinas como el TNF-, el interfern y la ILK-1 ejercen un control regulatorio negativo sobre la secrecin de TSH y probablemente jueguen un rol en la mediacin de la respuesta tiroidea en el sndrome del enfermo eutiroideo. b) TSH La TSH es una glicoprotena constituida por 2 subunidades ( y ) unidas en forma covalente. - Subunidad : codificada en gen localizado en el cromosoma 6. Es comn a otras hormonas glicoproteicas (LH, FSH y HCG) - Subunidad : codificada en gen localizado en el cromosoma 1. Es especfica y posee el sitio de unin al receptor. No es biolgicamente activa si no est unida a la subunidad . Ambas subunidades a su vez, estn unidas en forma covalente a tres oligosacridos (2 unidos a TSH- y 1 unido a TSH-) o Regulacin pretranscripcional de TSH: La T3 es el mayor regulador inhibitorio de la expresin de TSH y . Disminuye el RNAm de ambas subunidades, aunque inhibe ms rpido y con mayor intensidad a la TSH-. La inhibicin de la expresin del gen es fundamentalmente a nivel de la transcripcin ya que se unir a receptores intranucleares y al DNA. Otros reguladores negativos de menor importancia son la somatostatina, la dopamina, la hormona antidiurtica, los glucocorticoides y la testosterona. El TRH es el mayor factor estimulante de la sntesis de TSH. Induce la transcripcin de ambas subunidades a travs de la va de la PLC. o Procesamiento postraduccin de TSH: Est relacionado con el procesamiento de los oligosacridos, sulfacin y sialacin de la molcula precursora de TSH. Estos procesos generan variaciones en la actividad biolgica y el clearence metablico de TSH. La unin de las subunidades comienza en el retculo endoplsmico rugoso del tirocito. Los precursores, con residuos oligosacridos de alto contenido de manosa, son procesados lentamente a

formas de oligosacridos ms complejas (resistentes a enzimas endoglicosidasas). Por otra parte la sulfacin de la molcula en la regin N-terminal y la sialacin le confieren cargas negativas. Segn la composicin de los hidratos de carbono tendremos formas heterogneas de TSH con distinta actividad biolgica. La TSH deglicosilada se une a su receptor con igual afinidad que la TSH nativa, sin embargo tiene mucho menor capacidad de activarlo. El TRH altera la estructura de los oligosacridos de TSH. Faglia demostr la presencia en el hipotiroidismo terciario de TSH de escasa actividad biolgica. Por otra parte, la vida media de la TSH, y por lo tanto su clearence metablico disminuye con la deglicosilacin o con el elevado contenido de cido silico en la molcula. o Mecanismo de accin: Aunque la tiroides tiene cierto grado de autonoma funcional, es la TSH la principal responsable de las funciones diferenciadas y del crecimiento celular. La TSH se une en forma monovalente al receptor de membrana del tirocito por atraccin de cargas. El receptor de TSH forma parte de la gran familia de receptores acoplados a la protena G. Se caracteriza por la presencia de un gran dominio extracelular que contiene la porcin N-terminal, un dominio transmembrana con siete segmentos que configuran una serpentina con tres loops intracelulares y tres loops extracelulares y una cola intracelular con la regin COOH-terminal. El dominio extracelular es el responsable de la unin al ligando y el transmembrana permite la interaccin con la protena G y la activacin del receptor. La unin de la TSH a su receptor activa tanto al sistema de la adenilatociclasa (AC) como al de la PLC. La va de la AC (Figura 1) es mediada por el AMPC, activa la proteinkinasa A (PKA) rpidamente

y requiere bajas concentraciones de TSH. Es el mecanismo de regulacin de la mayora de las funciones celulares diferenciadas. La va de los fosfolpidos de membrana o de la PLC (Figura 2) se activa en forma lenta y a mayores concentraciones de TSH. La hidrlisis del fosfatidilinositol (PIP2) estimula la formacin de diacilglicerol (DAG), que va a activar a la proteinkinasa C (PKC), y de inositol trifosfato (IP3) que va a generar un aumento de la concentracin de calcio intracelular. A travs de esta va se estimula principalmente el crecimiento celular y se inhiben las funciones diferenciadas.

Figura 2: VA DE LOS FOSFOINOSITOLES PLC TSH + TSH-(R): TSH unida al receptor

IIFactores de regulacin independientes del eje a) Autorregulacin tiroidea: Yodo

tiroidea

El yodo no slo es el sustrato principal para la sntesis de hormonas tiroideas sino que directamente influencia el crecimiento de la tiroides y la mayora de sus funciones especficas. A pesar de la amplia variabilidad que existe en la ingesta diaria de yodo en reas yodosuficientes las funciones tiroideas se mantienen intactas y en general sin cambios en los niveles de TSH circulante. Esto es debido a que la tiroides tiene cierto grado de autonoma del eje. Dicho fenmeno se denomina autorregulacin. o Autorregulacin tiroidea: Es la capacidad de la tiroides de regular sus propias funciones y crecimiento, y de modular la respuesta a factores tirotrficos, dependiendo de la disponibilidad intratiroidea de yodo y en forma independiente de TSH.

Figura 1: ViA DE LA ADENILATOCICLASA TSH-(R): receptor de TSH Gs - GDP: Protena G inactiva Gs - GTP: Protena G activa (subunidad tiene actividad GTPasa intrnseca)

o Exceso de yodo: Ante la exposicin aguda a un exceso de yodo se produce una acumulacin intratiroidea de yodocompuestos que inhiben el transporte y
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organificacin del mismo (Efecto Wolff-Chaikoff); sin embargo debido a la inhibicin del transporte, cuando la concentracin de estos compuestos comienza a descender, ocurre el Escape del Wolff-Chaikoff. Este ltimo mecanismo previene el bocio y el hipotiroidismo en tiroides normales ante un exceso de yodo. Otros efectos inhibitorios del exceso de yodo son la disminucin de la secrecin hormonal, flujo sanguneo, protelisis de Tg y crecimiento tiroideo. Los efectos inhibitorios del yodo sobre la vas de la AC y la PLC son independientes de TSH. Tambin se inhibe la va de la Tirosinakinasa (mediada por EGF) y la accin de insulina, IGF-1, bFGF y steres del forbol. Asimismo el yodo estimula al TGF1 que ejerce un efecto inhibitorio del crecimiento tiroideo y de las funciones diferenciadas. Estos efectos son mediados por compuestos orgnicos e intracelulares denominados yodolpidos. Yodolpidos: Son derivados yodados de cidos grasos poliinsaturados, fundamentalmente, cido araquidnico y actan como mediadores intracelulares de los efectos del yodo. Los principales derivados son las yodolactonas y el yodo-hexadecanal ( -IHDA). Se sintetizan en tiroides y su sntesis es inhibida por las tionamidas. o Deplecin de yodo: En esta situacin la glndula es hipersensible a la accin de TSH. No son bien conocidos, an, los mecanismos biomoleculares por los que ello ocurre. En situaciones de yododeficiencia leve puede existir bocio con TSH normal.

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Resumen De lo anteriormente expuesto se desprende que para una adecuada regulacin de las funciones y el crecimiento tirodeo ser necesario un aporte suficiente de yodo, as como la integridad del eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo, permitiendo la accin sinrgica de TSH con los distintos factores moduladores, entre ellos, otras hormonas, citokinas y neurotransmisores que actan, en algunos casos, en forma parcrina. La interpretacin de las diferentes patologas tiroideas deber tener en cuenta las interacciones del conjunto de todos estos elementos regulatorios.

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