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Revista Espaola de Anestesiologa y Reanimacin
www.elsevier.es/redar

Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012;xxx(xx):xxx-xxx

REVISIN

Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina
J. Pascual-Ramrez , M. Aguirre Snchez-Covisa, F. Araujo, S. Gil Trujillo, L.G. Collar y S. Bocharn
Unidad de Reanimacin Postquirrgica, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, Espa na Recibido el 6 de abril de 2010; aceptado el 8 de mayo de 2012

PALABRAS CLAVE
Suero salino hipertnico; Vasopresina; Terlipresina; Shock sptico; Resucitacin hdrica

Resumen La seguridad en el uso del suero salino hipertnico ha sido comprobada por estudios en el campo de la reanimacin con peque nos volmenes para el shock hipovolmico y en el tratamiento de la hipertensin intracraneal. En el mbito del shock sptico, ha sido poco experimentado en seres humanos. Existen efectos inmunomodulatorios beneciosos detectados en estudios preclnicos. Las interacciones con el eje hiposario-adrenal y con la secrecin de la hormona antidiurtica son diversas y sugerentes, pero insucientemente entendidas. Por otra parte, la vasopresina ejerce acciones cardiovasculares, osmorreguladoras, sobre la coagulacin y tambin sobre el eje hipotlamo-hiposario-adrenal. En el shock sptico hay un dcit relativo de vasopresina. Su uso en estos pacientes no parece presentar ventajas en cuanto a la mortalidad, pero puede ser benecioso en pacientes en riesgo de insuciencia renal aguda o en aquellos que reciben corticoides. La terlipresina es un anlogo de la vasopresina que tambin se ha estudiado. La sinergia entre la vasopresina y el suero salino hipertnico es una hiptesis que se fundamenta, sobre todo, en estudios preclnicos. El uso del suero salino hipertnico en el shock sptico sigue siendo experimental, aunque prometedor, y debe quedar restringido al campo de los ensayos clnicos controlados. 2010 Sociedad Espa nola de Anestesiologa, Reanimacin y Teraputica del Dolor. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Hypertonic saline solution; Vasopressin; Terlipressin; Septic shock; Fluid resuscitation

Septic shock. Update of treatment using hypertonic saline and antidiuretic hormone-vasopressin
Abstract Safety in the use of small volumes of hypertonic saline solution for hypovolaemic shock and in the treatment of intracranial hypertension has been demonstrated in studies in the eld of resuscitation. There is little experience of this for septic shock in humans. Benecial immunomodulatory effects have been detected in pre-clinical studies. Interactions with the pituitary-adrenal axis and with the secretion of anti-diuretic hormone are varied

Este artculo pertenece al Programa de Formacin Mdica Continuada en Anestesiologa y Reanimacin. La evaluacin de las preguntas de este artculo se podr realizar a travs de internet accediendo a la siguiente pgina web: www.elsevierfmc.com. Autor para correspondencia. Correo electrnico: pascrib@hotmail.com (J. Pascual-Ramrez).

0034-9356/$ see front matter 2010 Sociedad Espa nola de Anestesiologa, Reanimacin y Teraputica del Dolor. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.037

Cmo citar este artculo: Pascual-Ramrez J, et al. Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.037

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and suggestive, but are not sufciently understood. On the other hand, vasopressin has cardiovascular, osmoregulatory, and coagulation effects, and also acts on the hypothalamicpituitary-adrenal axis. There is a relative decit of vasopressin in septic shock. Its use in these patients does seem to have any advantages as regards mortality, but may be benecial in patients at risk from acute renal failure, or those who receive corticosteroids. Terlipressin is a vasopressin analogue that has also been studied. The synergy between vasopressin and hypertonic saline is a hypothesis that is mainly supported in pre-clinical studies. The use of hypertonic saline solution in septic shock, although promising, is still experimental, and must be restricted to the eld of controlled clinical trials. 2010 Sociedad Espa nola de Anestesiologa, Reanimacin y Teraputica del Dolor. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
La experiencia clnica con el suero salino hipertnico (SSH) proviene del concepto de reanimacin con peque no volumen en el shock1 , as como del tratamiento de la hipertensin intracraneal2 . An en estos casos las recomendaciones no son unnimes. En el mbito del shock sptico existen indicios preclnicos sobre su capacidad inmunomoduladora y sobre interesantes interacciones endocrinolgicas. La hipotensin en el shock sptico se debe a niveles elevados de xido ntrico, disminucin del ATP disponible y dcit relativo de arginina-vasopresina (AVP) endgena. Nuestro objetivo es revisar las indicaciones del SSH y su camino desde el laboratorio hasta la clnica, as como la literatura disponible sobre el papel de la AVP y sus derivados en el tratamiento del shock sptico, con atencin especial a su interaccin con el suero salino hipertnico.

fueron sistematizadas segn niveles de evidencia y clases de recomendacin (Anexo A [material adicional, [tabla 1]).

Reanimacin hdrica en el shock sptico

La hipovolemia en la presentacin inicial del paciente sptico es tanto relativa como absoluta. La terapia hdrica inicial dirigida por objetivos cuantitativos como precarga, poscarga, contractilidad, el transporte de oxgeno e indicadores del balance metablico se ha demostrado til. Rivers et al.3 comunicaron una reduccin absoluta del 16% en la mortalidad hospitalaria entre pacientes con sepsis grave y shock sptico que recibieron reanimacin hdrica inicial dirigida por principios cuantitativos en comparacin con los pacientes manejados de forma convencional. Mientras la evidencia cuestiona la preferencia de coloides por encima de cristaloides en los pacientes crticos, surge la pregunta sobre la composicin y la concentracin de sales en los cristaloides. El lquido intravenoso ideal para pacientes spticos debera: a) maximizar la ecacia en la replecin de volumen; b) no ejercer efectos intrnsecos procoagulantes, anticoagulantes o brinolticos; c) ser una solucin cido-bsica equilibrada; d) tener una mnima extravasacin y almacenamiento en tejidos; y e) fcil eliminacin sin afectacin renal.

Material y mtodos
Se realiz una bsqueda electrnica en las bases de datos MEDLINE, LILACS y CENTRAL con los descriptores (hypertonic) AND (saline) AND (septic) AND (shock), as como (vasopressin) OR (terlipressin) AND (septic) AND (shock) de 1993 a 2010. Tambin se busc en la Cochrane Database y en clinicaltrials.gov. Se incluyeron fuentes primarias (estudios experimentales en animales, ensayos clnicos, revisiones y estudios descriptivos no controlados en pacientes) as como revisiones clnicas (el periodo de bsqueda para estas se restringi a los a nos 2001-2009). De los estudios en pacientes fueron excluidos los que incluyeron enfermos neurolgicos, neuroquirrgicos y neurotraumticos. Los casos clnicos fueron tambin excluidos. Los innumerables estudios experimentales en animales fueron cribados atendiendo a un criterio temtico: macro y microcirculacin, inmunomodulacin, coagulacin y endocrinologa del eje hipotlamo-hipsis-adrenal. Uno de los participantes seleccion y confeccion las chas correspondientes a las referencias, que fueron supervisadas por el resto de los participantes, atendiendo a la descripcin de los hallazgos principales, as como a su validez y utilidad para los objetivos determinados mediante los descriptores. Dada la heterogeneidad en la naturaleza de los estudios utilizados y la diversidad de resultados analizados, se opt por realizar una revisin narrativa. No obstante, las conclusiones

Suero salino hipertnico

Efectos microcirculatorios y macrocirculatorios del suero salino hipertnico
La dosis estndar de SSH en la mayora de los estudios es de 4 mL/kg de NaCl 7,5%4 . Representa una carga de 5,12 mEq/kg de sodio. El coeciente de reexin del endotelio para el ion sodio es de 0,1, por 0,95 que corresponde a la membrana celular. Por lo tanto, el sodio exgenamente aportado se distribuye equitativamente del espacio intravascular al extravascular, pero no pasa al compartimiento intracelular. El aumento inmediato de sodio plasmtico observado cuando se da el bolo estndar de carga es de 11 a 25 mEq/L. En 2 min el sodio del plasma disminuye y normalmente se sita alrededor de 152 mEq/L. El agua es atrada osmticamente desde el espacio intracelular para ampliar el extracelular. Esta es la base de la reanimacin por peque no volumen de lquido. Mientras que 1 mL de solucin

Cmo citar este artculo: Pascual-Ramrez J, et al. Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.037

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3 estudio prehospitalario sobre suero salino hipertnico en politraumatizados fue interrumpido tras anlisis provisional con 209 pacientes, ya que no hubo diferencias signicativas en el nmero de das libres de SDRA o supervivencia. Sin embargo, disminuy la incidencia de SDRA en el subgrupo de pacientes que necesitaron transfusin de 10 o ms unidades de concentrados de hemates (RR 2,18; IC95% 1,09-4,36)12 .

Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina salina 0,9% expande el plasma 0,33 mL, 1 mL de NaCl 7,5% expande el plasma 2,75 mL. Las principales fuentes para la expansin del volumen de plasma despus de la inyeccin de un bolo de NaCl 7,5% son los hemates y el endotelio, que ceden el 8% de sus volmenes directamente al compartimiento intravascular, reduciendo la viscosidad de la sangre y la resistencia hidrulica a lo largo de los vasos, mejorando el suministro de oxgeno a los tejidos. Estos mecanismos microcirculatorios explican que en pacientes con quemaduras del 40% o ms de la supercie corporal sin lesin inhalatoria5 la incidencia de presin intraabdominal y presin inspiratoria de va area elevadas 24 h despus de la lesin fue un 36% menor en un grupo con SSH comparado con Ringer lactato, manteniendo una diuresis adecuada con una menor cantidad de volumen de lquido por va intravenosa (3,1 0,9 frente a 5,2 1,2 mL/kg/da). A nivel macrocirculatorio, estos cambios podran dar cuenta de una mejora de la precarga, una reduccin de la poscarga y resistencia vascular perifrica y, consecuentemente, una mejora del gasto cardiaco sin cambios intrnsecos de contractilidad6 . El SSH 7,2% con hidoxietilalmidn (HES) 6% en ni nos sometidos a ciruga cardiaca elev el ndice cardaco un 64% y volvi a los valores previos solo despus de 4 h7 , mientras que la solucin salina isotnica qued en gran medida sin efecto sobre los parmetros estudiados. En paralelo, el ndice de agua extravascular pulmonar disminuy (con SSH de 10,6 a 5,6 mL/kg; con suero salino normal [SSN] se increment de 12,3 a 18,1 mL/kg).

Inuencia del suero salino hipertnico en la coagulacin

El SSH como agente de reanimacin de peque no volumen fue ventajoso en relacin con los efectos anticoagulantes atribuibles a la mera dilucin en cerdos13 . Grados moderados de hemodilucin in vitro tanto con cristaloides como con coloides inducen una hipercoagulabilidad inicial en pruebas viscoelsticas. No queda claro si este efecto es un artefacto o tiene alguna relevancia clnica. Pero si la hemodilucin progresa, ir comprometiendo cada vez ms la coagulacin de la sangre. La reanimacin hdrica de cerdos en shock hemorrgico con SSH-HES 200/0,6 result en menos deterioro en la formacin del cogulo comparado con la administracin de HES 6% 130/0,4 o gelatina 4%14 . No obstante, un ECA peque no compar el HES 200/0,6 solo o asociado a SSH 7,5% y conrm en este ltimo caso una prolongacin del tiempo de formacin de cogulos por tromboelastografa (incluyendo una reduccin de la mxima amplitud), un enlentecimiento de la agregacin plaquetaria y un aumento de la liberacin de ATP15 .

Efectos immunoduladores del suero salino hipertnico

El nmero de estudios preclnicos que describen los efectos del SSH en mecanismos inmunes, particularmente amortiguamiento de la activacin de neutrlos, es elevado. El SSH minimiza la translocacin bacteriana y mejora las defensas al aumentar la expresin de los receptores tipo toll-like en pacientes quemados y spticos8 . No obstante, la correlacin de datos preclnicos y clnicos es inconsistente. As en un ensayo clnico aleatorizado (ECA) en pacientes para histerectoma abdominal abierta, en contraste con los datos de laboratorio, la infusin de solucin salina hipertnica no interfera en la expresin en la membrana de molculas de adhesin endotelial, ni amortiguaba el reclutamiento de neutrlos9 . Por el contrario, en 27 pacientes con shock hemorrgico por traumatismo, la intervencin de SSHdextrano frente a SSN s amortigu la expresin de CD11b y de CD62L inducida por el shock en polimorfonucleares. Tambin alter el fenotipo inamatorio de los monocitos reduciendo el perl de citocinas proinamatorias (factor de necrosis tumoral) y favoreciendo el antiinamatorio (IL1ra e IL-10)10 . Bulger encontr tambin menor expresin de CD11b y tendencia a mayores niveles de IL-1 e IL-10 en pacientes en shock traumtico hemorrgico tratados inicialmente con 250 mL de SSH en comparacin con Ringer lactato11 . A partir de lo anterior se ha hipotetizado que un amortiguamiento del sndrome de respuesta inamatoria sistmica reducira el da no sobre rganos-diana y posiblemente la incidencia del sndrome de distrs respiratorio agudo (SDRA).Un

Perl de seguridad del suero salino hipertnico

El SSH tiene inconvenientes (sobre todo sin objetivos claros, lmites precisos o monitorizacin insuciente) que pueden incluir2 : 1. Hipernatremia, hiperosmolaridad, hipokaliemia y acidosis metablica hiperclormica. En los estudios de dosis en bolos, el nivel ms alto de sodio registrado en un sobreviviente ha sido 169 mEq/L. En todos los casos el sodio volvi a la normalidad 24 h tras el uso de la solucin salina hipertnica y en la mayora ya lo haba hecho a las 4 h. La mayora de los pacientes tienen niveles pico < 155 mEq/L. 2. Alteracin del nivel de conciencia, convulsiones, hemorragia intracraneal, en relacin con hipernatremia no controlada y deshidratacin neuronal. No se ha descrito mielinolisis central pontina en relacin con el uso de SSH, pero no se puede descartar desde un punto de vista terico. 3. Insuciencia cardaca congestiva, cuando se utiliza sin monitorizacin hemodinmica. 4. Insuciencia renal grave. Descrita en un estudio con controles histricos16 en un grupo de 65 pacientes quemados (40% en SSH frente a 10% con Ringer lactato, p < 0,001) y una mortalidad hospitalaria superior a la esperada (53,8% frente a 26,6%, p < 0,001), no ha podido ser comprobado en estudios posteriores.

Cmo citar este artculo: Pascual-Ramrez J, et al. Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.037

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J. Pascual-Ramrez et al Interaccin suprarrenal del suero salino hipertnico durante el shock sptico En la sepsis grave se ha descrito un cierto grado de insuciencia suprarrenal23 . Aunque est descrito en animales, no est probado que el SSH induzca secrecin de cortisol en la sepsis en humanos. Interaccin del suero salino hipertnico con la arginina-vasopresina durante el shock sptico Entre los mecanismos vasodilatadores en el shock sptico se incluye el agotamiento de la vasopresina en la hipsis24 : elevacin transitoria hasta 500 pg/mL y agotamiento 36 h ms tarde hasta niveles de 3,1 0,4 pg/mL, que son normales en condiciones basales, pero insucientes en el contexto de hipotensin grave. Lin et al.25 estudiaron la vasopresina en las primeras 6 h de sepsis, sepsis severa y shock sptico en 182 pacientes. Los niveles de vasopresina fueron ms altos en la sepsis grave y ms bajos en pacientes con shock sptico. Los mecanismos que pueden explicar estos bajos niveles son una accin represiva en el hipotlamo por el xido ntrico (NO)26 secretado en el shock sptico as como una limitada disponibilidad de vasopresina almacenada, ya mencionada. En animales con shock endotxico27,28 se encontr una recuperacin inmediata de la presin arterial y de los niveles de vasopresina despus de una inyeccin de un bolo de 4 mL/kg de 7,5% NaCl hipertnico solo o asociado al HES 450/0,7 en comparacin con solucin salina isotnica o HES 450/0,7 (en este caso la presin arterial no cambi y la AVP disminuy cuando el bolo administrado fue de 16 mL/kg pero no disminuy con bolos ms peque nos). Si se administraba un antagonista de los receptores, V1 de la vasopresina, se bloqueaba la respuesta presora a ambas soluciones hipertnicas. Por tanto, el SSH actu a travs de la secrecin de AVP. Ha sido comprobado que los niveles de AVP en el shock sptico se correlacionan con la osmolaridad29 . Una insuciente respuesta hemodinmica a la reanimacin con lquidos puede ser un marcador indirecto de deciencia de vasopresina en el shock sptico. Los niveles de vasopresina efectivos que se requirieron en este estudio fueron considerablemente bajos (15pg/mL), lo que sugiere que en el shock sptico sera preferible una infusin temprana mejor que tarda, antes de que se agoten las reservas de AVP o que su secrecin sea interferida por el NO. El ensayo clnico VASST no encontr ninguna ventaja en la mortalidad con el uso exgeno de AVP en pacientes spticos pero no fue utilizada de forma temprana30 .

4 En ensayos clnicos controlados relacionados con shock hemorrgico e hipertensin intracraneal2 , la incidencia de efectos colaterales con el uso de SSH fue muy baja siempre que la osmolaridad del plasma se mantuviera alrededor de 300-320 mOsm/L y los niveles de sodio de plasma por debajo de 155-160 mEq/L mediante el uso de un algoritmo preciso. El uso en Austria del SSH ha sido seguido durante 9 a nos y solo han sido 5 las reacciones adversas observadas por 100.000 unidades y 8-16 por cada 100.000 pacientes tratados17 (Anexo A [material adicional [tabla 2]).

Aspectos endocrinolgicos de la utilizacin de suero salino hipertnico

Interaccin suprarrenal del suero salino hipertnico En perros18 la infusin de 5 mL/kg de NaCl 10% comparado con suero salino normal, con almidn y con ausencia de infusin como control, a las 4 h de la infusin de SSH origin valores altos de osmolaridad, de cloruro de sodio y de cortisol, pero no cambios en la concentracin de corticotropina (ACTH). El potasio disminuy en el grupo SSH de forma signicativa. Los niveles de aldosterona descendieron en los 3 grupos en comparacin con el control. Hipopotasemia, hiperosmolaridad y la pltora de volumen intravascular son los incentivos ms potentes para la desactivacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona y podran explicar por qu esta fue baja en todos los grupos excepto en el control. El aumento en los niveles de cortisol asociados a la infusin de SSH no fue mediado por la ACTH, porque esta no vari. La causa de este fenmeno no est clara. La hiptesis del autor es un posible efecto mediador de la vasopresina (AVP) para explicar el aumento de cortisol, pero esto no sucedera a travs de receptores V3, puesto que estos actan a travs de la ACTH. En un estudio de sujetos sanos comparados con pacientes con diabetes inspida central19 (DI), se encontr que en los primeros la infusin de SSH elev la AVP y no cambi los niveles de ACTH, mientras que en pacientes con DI el SSH elev la ACTH y el cortisol signicativamente y de forma correlativa a la osmolalidad. Los autores interpretan que el aumento de la osmolalidad del plasma provoca la secrecin de ACTH en pacientes con DI, mediada por la AVP y/o urocortina, a travs del sistema portal pituitario, independientemente de la secrecin de AVP directa de las neuronas magnocelulares. Esta hiptesis es importante y sugestiva en el caso del shock sptico y la sepsis grave por las razones que a continuacin exponemos.

El uso clnico del suero salino hipertnico en el shock sptico

Interaccin del suero salino hipertnico con la arginina-vasopresina La respuesta siolgica a la hiperosmolaridad causada por el SSH es aumentar la secrecin de AVP20 . En un modelo experimental de ictus se comprob que la AVP estaba reducida en suero a las 72 h del tratamiento con SSH21 . Esto no es necesariamente contradictorio con el hallazgo de Goy-Thollot18 , ya que el perodo de estudio se limit a 6 h. Reuniendo estos datos, puede plantearse que en los enfermos crticos podra haber una respuesta AVP agotable o bifsica. Solo el 10% de las reservas de AVP pueden ser liberadas de forma aguda22 . Un estudio de casos y controles (n = 114) de SSH frente a isotnico en enfermos no spticos en el postoperatorio mostr una disminucin de infecciones (p = 0,04) sin aumento de mortalidad (p = 0,08) con el lquido hipertnico31 . Los estudios sobre SSH en sepsis en humanos son escasos (particularmente, no se han utilizado en la reanimacin hdrica temprana): 2 estudios observacionales, 2 ensayos clnicos y un estudio prospectivo experimental. Estos estudios han mostrado hipernatremia de 24 h32 y mejora hemodinmica de corta duracin33 . En un estudio de 29 pacientes,

Cmo citar este artculo: Pascual-Ramrez J, et al. Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.037

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5 a tener una deciencia relativa de vasopresina que aquellos con la funcin suprarrenal normal. En un ECA se compar la vasopresina infundida a 0,040,20 U/min con otra infusin de noradrenalina (NA) para el shock sptico38 . Despus de 24 h, los niveles de cortisol fueron inferiores en el grupo tratado con NA. Por el contrario, en otro estudio llevado a cabo en pacientes en estado de shock vasodilatado avanzado39 , la infusin continua de 4 U/h de AVP no tuvo efectos sobre los niveles plasmticos de ACTH, cortisol ni aldosterona. La razn que se adujo fue una posible regulacin a la baja de la V3 en la glndula pituitaria debido a que el shock estaba en estadio avanzado.

Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina mejor la presin arterial pulmonar y el ndice cardaco y reduccin de las resistencias vasculares sistmicas durante 180 min del seguimiento, con aumento del sodio plasmtico de 6 h34 , tras recibir 250 ml de SSN (n = 16) o SSH (NaCl 7,5%/dextrano) (n = 13). En otro estudio en 94 pacientes con sepsis grave e hipotensin arterial35 a los que se infundi SSN, 5 mL/kg (n = 32), SSH 3,5% 5 mL/kg (n = 30), y bicarbonato sdico al 5%, 5 mL/kg (n = 32) no se hall ningn benecio hemodinmico, pero se adujo baja potencia y una poblacin heterognea, y quiz una carga de sodio baja. Siami et al.36 en 35 pacientes en shock sptico con ms de 72 h de evolucin, administraron un bolo de 500 mL de SSH 5% en 2 h y midieron los niveles de AVP subsecuentes. En la mitad de los pacientes se elevaron sus niveles de AVP y en la otra mitad no, pero ninguno modic su presin arterial ni frecuencia cardiaca, ni se elev el cortisol, ACTH, procalcitonina, IL-6 e IL-10. La mitad de los pacientes que elevaron sus niveles de AVP partan de niveles ya superiores a los que no lo hicieron, tenan peor Pa/FiO2 y mayor nivel de bilirrubina, y, adems, tuvieron una mayor duracin de su enfermedad. Los autores consideran que la alteracin de la osmorregulacin puede ser un fenmeno dependiente del tiempo y que los respondedores acaban siendo no respondedores (Anexo A [material adicional [tabla 3]).

Ecacia de la vasopresina en el shock sptico(Anexo A [material adicional [g. 2], material adicional web)
La infusin continua de vasopresina restaura el tono vascular en estados de shock catecolamino-resistentes por varios mecanismos: la activacin de V1, el cierre de los canales K-ATP, la modulacin del xido ntrico y la potenciacin de los agentes vasoconstrictores adrenrgicos. La vasopresina puede restaurar el tono vascular en estados de shock vasodilatador amortiguando el aumento de GMPc y la sntesis de NO por la sintetasa del xido ntrico40 . Sin embargo, no se ha podido demostrar disminucin de las concentraciones de nitratos en el suero de pacientes con shock vasodilatador despus de la infusin de vasopresina41 . Landry42 fue el primero que inform sobre la ecacia de la vasopresina en el restablecimiento de la presin arterial en el shock sptico a una dosis de 0,01 a 0,05 U/min, seguido de 2 peque nos ensayos clnicos, uno publicado completo43 y otro solo como abstract44 ; as la infusin de vasopresina exgena restaura los niveles plasmticos, lo que indica que no es la degradacin de la vasopresina la que explica las bajas concentraciones plasmticas de AVP en la sepsis45 . No se ha descrito ningn aumento de la resistencia vascular pulmonar o de la presin arterial pulmonar en pacientes tratados con bajas dosis de vasopresina (0,04 U/min), como tampoco complicaciones cardiacas, cambios en los electrolitos en sangre, cambios en la osmolaridad urinaria, o en las variables metablicas de transporte de oxgeno46 . En un ECA comparando AVP (n = 13) a 0,01-0,08 U/min con NA (n = 11) a 2-16 gmin, la AVP fue ecaz para reducir dramticamente la dosis de NA necesaria para mantener la presin arterial y mejorar la produccin de orina y el aclaramiento de creatinina47 . Infusiones de ms de 0,04 U/min podran dar lugar a reacciones adversas mediadas por la vasoconstriccin48 (disminucin del recuento plaquetario debida a una agregacin plaquetaria inducida por la AVP, en particular si se realiza hemoltracin simultnea -con coagulacin normal-; elevacin de enzimas hepticas49 ). Estos autores sugieren iniciar la infusin de AVP antes de superar requisitos de noradrenalina de 0,6 g/kgmin con el n de evitar estos efectos indeseables. El ensayo clnico multicntrico aleatorizado VASST30 reclut a 778 pacientes en shock sptico para comparar vasopresina 0,01-0,03 U/min (n = 397) con NA 5-15 gmin (n = 382). No encontraron diferencias entre los 2 grupos en la mortalidad a los 28 ni a los 90 das. Los datos no

Vasopresina y derivados
Fisiologa de la vasopresina
La vasopresina es un nonapptido que se produce como pre-provasopresina en las neuronas magnocelulares de los ncleos supraptico y paraventricular (PVN) del hipotlamo y en las neuronas parvocelulares del PVN. Es conducida por axones neuronales hasta la hipsis posterior y tambin secretada a la circulacin portal para ser transportada a la glndula pitituaria anterior. Los principales estmulos para su liberacin son, en primer lugar, el aumento de la osmolalidad plasmtica (cambio de al menos un 2%), que es medida por los osmorreceptores hipotalmicos y, en segundo lugar, el descenso de la presin arterial o del volumen sanguneo (cambio de al menos un 10%) detectados por receptores especcos situados en distintas localizaciones. Las acciones de la AVP estn mediadas por 3 receptores principales V1 (accin sobre volumen cardiovascular y presin arterial), V2 (accin sobre osmolaridad plasmtica y coagulacin) y V3 (accin sobre esteroidognesis), pero tambin acta sobre los receptores oxitcicos y purinrgicos (Anexo A [material adicional [g. 1], material adicional web).

Interaccin de la vasopresina con el eje hipotlamo-hiposario-adrenal en la sepsis

Los animales expuestos a endotoxinas disminuyen la expresin de V3 en la glndula pituitaria anterior, resultando en hipoactividad del eje hipotlamo-hiposario-adrenal37 . El deterioro de la produccin de AVP endgena puede contribuir a la hipoactividad del eje hipotlamo-hipsis-adrenal y, por tanto, la aportacin de AVP exgena podra aumentar los niveles de cortisol. Sin embargo, los pacientes spticos con insuciencia suprarrenal relativa son menos propensos

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6 contemplan un da no atribuible a la vasopresina de ms del 2,9% o un benecio de ms del 10,7%. As, estos datos demuestran que la vasopresina a dosis bajas a nadida a la noradrenalina no es inferior a la noradrenalina. En el subgrupo de pacientes con shock sptico menos grave (menos de 15 g/min de NA al inicio), el riesgo absoluto de muerte se redujo en los tratados con vasopresina en un 9,2% a los 28 das y en un 10,4% a los 90 das. Quiz con una gama ms amplia de dosis de AVP se hubieran logrado resultados ms favorables50 . Un anlisis post hoc de este estudio51 muestra que en los pacientes tratados con esteroides (se a nada a criterio del investigador), la diferencia de mortalidad fue del 8,8% a favor del grupo de AVP (frente a NA) y del 12,4% contra el grupo de AVP si no haban recibido esteroides. Los niveles plasmticos basales de AVP no cambiaron en el grupo tratado con NA y aumentaron de 3,2 a 73,6 pg/ml a las 6 h y 98 pg/ml a las 24 h despus de iniciado el tratamiento. En comparacin con los tratados con NA sola, en los pacientes tratados con esteroides y AVP disminuy la mortalidad (35% frente a 44,7%) y en los tratados con AVP pero que no recibieron corticosteroides aument (33,7% frente a 21,3%). Los autores concluyen que debe haber una interaccin positiva entre los corticoides y la vasopresina. En este mismo ensayo VASST se compar a 53 pacientes tratados con NA con otros 53 tratados con AVP52 , con riesgo de insuciencia renal aguda por criterios RIFLE (elevacin de la creatinina srica basal 1,5 veces, disminucin del ltrado glomerular en un 25%, produccin de orina menor de 0,5 mL/kg/h durante 6 h). La mortalidad a los 28 y 90 das fue menor entre los pacientes tratados con AVP (30,8% frente a 54,7%, p = 0,01; 37,3% frente a 62,3%, p = 0,01, respectivamente). El riesgo de desarrollar insuciencia renal aguda en un periodo de 28 das fue menor en los pacientes tratados con AVP frente a NA (21,2% frente a 41,2%; p = 0,02). El mismo efecto positivo en la produccin de orina se ha observado en otros estudios tanto con AVP38 como con terlipresina53 en el shock sptico. La explicacin podra ser la regulacin a la baja de los receptores de la acuaporina-2, lo que minimizara el efecto V2 antidiurtico, prevaleciendo as la mejora de la hemodinmica renal atribuible a los receptores V1. En un estudio retrospectivo de pacientes en shock sptico tratados con AVP se encontr que la supervivencia en el sptimo da era mayor si, adems de AVP, los pacientes haban recibido esteroides54 . La asociacin de mayores niveles plasmticos de AVP en enfermos tratados con corticoides fue hallado en un ECA que comparaba 2 dosis (sin otras diferencias) diferentes de AVP (0,067 UI/min y 0,033 UI/min)55 . En cuanto a los efectos adversos, no existe una opinin unnime acerca de la repercusin de la AVP sobre aspectos tales como el gasto cardaco, la enfermedad coronaria, la perfusin gastrointestinal, la hiponatremia y la necrosis digital56 . El ensayo VASST no encontr ninguno de estos problemas salvo necrosis digital. Si tenemos en cuenta los efectos endoteliales V2, la AVP podra aumentar la disponibilidad de factor de Von Willebrand (vWF). Adems, en el shock sptico se reduce la disponibilidad de ADAMTS13, la enzima proteoltica que inactiva el vWF. Esto podra favorecer efectos perjudiciales microvasculares de la AVP, especialmente si hay un componente de CID57 durante el shock sptico.

La terlipresina en el shock sptico

La terlipresina o N-triglicil-8-lisina-arginina-vasopresina (TE) es un derivado de la AVP que es metabolizado a lisina-vasopresina (LVP). Su relacin V1:V2 es de 2,2:1 en comparacin al 1:1 de la AVP. La semivida de la TE es de 40-50 min; un bolo estndar de 1-2 mg tiene una accin de 6 h. Terlipresina58 puede prevenir la hipotensin arterial de rebote que se puede ver al interrumpir vasopresina en el shock sptico. Los efectos tipo V1 empiezan 3 min despus de la infusin de TE y antes de su conversin a LVP59 (en 120 min), tras la cual muestra todo el espectro de acciones V1, V2 y V3. La dosis habitual es de 1,2 mg/46 h. Se ha usado como tratamiento de rescate en el shock sptico, mostrando su ecacia para recuperar la presin arterial, la produccin de orina, y para reducir la dosis de catecolaminas60---62 . Un ECA abierto53 comparando 1 mg de TE en bolo frente a la NA en el shock sptico mostr que ambos frmacos son ecaces para recuperar la TA y la produccin de orina, pero en el grupo TE el gasto cardiaco baj (de 5 a 4 L/min), as como la frecuencia cardiaca (de 113 a 104 lat/min), el transporte de oxgeno DO2 (de 784 a 701 mL/min/m) y el consumo de oxgeno VO2 i (de 244 a 210 mL/min/m). La dobutamina asociada a TE podra resultar en menor DO2 63 . Hay estudios contradictorios acerca de la inuencia de TE en la perfusin mesentrica56 . Yildizdas et al.64 en un estudio prospectivo, aleatorizado y abierto en 58 ni nos con shock sptico o hipotensin refractaria que comparaba terlipresina (0,02 mg/kg/6 h) con placebo, a nadidos a catecolaminas, produjo en el grupo TE mejora hemodinmica, del intercambio de gases y reduccin de la estancia media en la UCI. No se hall diferencia en las pruebas de funcin heptica o renal. El ensayo clnico TERLIVAP65 para evaluar la seguridad y ecacia de la TE utilizada en el shock sptico desde el inicio (no como rescate), con dosis de TE 1,3 g/kg/h, AVP a 0,03 U/min o NA a 15 g/min, a los que se agreg NA (dosis libre para lograr una presin arterial media de 65 a 75 mmHg) conrm la ecacia de terlipresina que posibilit reducir NA a las 48 h en mayor proporcin que en los grupos de AVP y NA. En cuanto seguridad, no se encontraron diferencias en gasto cardiaco, saturacin venosa mixta y diferencial de tonometra gstrico-arterial. Las cifras de creatinina fueron mejores en el grupo de TE que en los grupos de AVP y NA. La necesidad de terapia de sustitucin renal para la TE fue la mitad que para la AVP y NA. Las cifras de bilirrubina total y directa fueron mayores para la AVP y NA. Las plaquetas en el grupo de TE cayeron a 73.400 despus de 48 h, mientras que en los otros 2 grupos se mantuvo en torno a 94.000. Si la TE mejora la supervivencia o no es algo que necesita ser estudiado.

Conclusiones (Anexo)
Suero salino hipertnico. En el mbito del shock en general, se puede armar que el SSH es efectivo para restaurar los parmetros hemodinmicos y de transporte de oxgeno pero sin aportar supervivencia demostrable (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase IIa). En cuanto al shock sptico, ha sido poco experimentado en humanos pero lo suciente para armar que el SSH

Cmo citar este artculo: Pascual-Ramrez J, et al. Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.037

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Shock sptico. Actualizacin en tratamiento con suero salino hipertnico y hormona antidiurtica-vasopresina es seguro y ecaz en el restablecimiento de los parmetros hemodinmicos (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase IIb). Se han detectado efectos inmunomoduladores beneciosos en estudios preclnicos, pero la dicultad para trasladar estos a la clnica es notoria por muchos motivos, entre ellos el de la oportunidad: el uso del SSH debe ser temprano para desactivar la cascada inamatoria (Nivel de evidencia C, recomendacin Clase II). Hoy por hoy, el uso del SSH en el shock sptico sigue siendo experimental, y debe quedar restringido al campo de los ensayos clnicos controlados que puedan perlar qu tipos de pacientes spticos y en qu circunstancias pueden beneciarse de esta terapia. Hormona antidiurtica-vasopresina. Los derivados de la vasopresina a dosis bajas no mejoran la supervivencia en el shock sptico (Nivel de evidencia A), pero son al menos tan ecaces como las catecolaminas en revertir el shock (Nivel de evidencia A para la AVP; Nivel B para la TE; recomendacin Clase IIa en trminos de ecacia para ambas). La funcin renal es mejorada por la vasopresina y la terlipresina en comparacin con la NA (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase II). La vasopresina puede ser beneciosa utilizada en los pacientes con shock sptico menos graves (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase II), con riesgo de insuciencia renal aguda (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase II) o que reciban esteroides (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase II). La terlipresina es, al menos, tan ecaz como la AVP y la NA para mejorar la presin arterial (Nivel de evidencia B, recomendacin Clase IIa). Quedan abiertas cuestiones de investigacin que ata nen a posibles interacciones entre el cloruro sdico, la hormona antidiurtica y los esteroides. La accin mineralocorticoide es la de retener la sal. Qu pasara si administramos la sal directamente en forma de SSH? Podra preservar las reservas de esteroides en los pacientes hipotensos spticos y rendir una menor incidencia de insuciencia suprarrenal? Podra el SSH suplir los efectos inmunomodulatorios de los corticoides? Qu pasara si a nadimos la vasopresina exgenamente a pacientes con shock sptico despus de administrar SSH? Tendra sentido? Podra suponer alguna diferencia en el pronstico de los pacientes?

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Anexo. Material adicional

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Se puede consultar material adicional asociado a este artculo en su versin electrnica disponible en doi:10.1016/j.redar.2012.05.037.

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