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Reumatol Clin. 2013;9(2):113116

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Artculo especial

Medicamentos biocomparables en Mxico: la postura del Colegio Mexicano de Reumatologa, 2012

Rolando Espinosa Morales a, , Alejandro Daz Borjn b , Leonor Adriana Barile Fabris c , Jorge Antonio Esquivel Valerio d , Gabriel Medrano Ramrez e , Csar Alejandro Arce Salinas f , Eduardo Rubn Barreira Mercado g , Mario Humberto Cardiel Ros h , Efran Daz Jouanen i , Francisco Javier Flores Murrieta j , Antonio Fraga Mouret k , Mario Alberto Garza Elizondo l , Barradas n , Juan Osvaldo Talavera Pina o Miguel Lujn Estrada m , Francisco Jos Munoz p y Olga Lidia Vera Lastra
a

Instituto Nacional de Rehabilitacin, Secretara de Salud, Ciudad de Mxico, Mxico Hospital ngeles Lomas, Huixquilucan, Edo. de Mx., Mxico c Hospital de Especialidades Bernardo Seplveda, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de Mxico, Mxico d Hospital Universitario Jos Eleuterio Gonzlez, Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Nuevo Len, Mxico e Hospital General de Mxico, O. D., Presidente del Consejo Mexicano de Reumatologa, A.C., Ciudad de Mxico, Mxico f Hospital Central Sur de Alta Especialidad de PEMEX, Ciudad de Mxico, Mxico g Universidad Autnoma de Quertaro, Universidad del Valle de Mxico, Campus Quertaro, Quertaro, Mxico h Unidad de Investigacin Dr. Mario Alvizouri Mu noz, Hospital General Dr. Miguel Silva SSA, Morelia, Michoacn, Mxico i Divisin de Medicina, Hospital ngeles Lomas, Huixquilucan, Edo. de Mx., Mxico j Unidad de Farmacologa, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), Ciudad de Mxico, Mxico k Educacin e Investigacin, Secretara de Salud del Gobierno del Distrito Federal, Ciudad de Mxico, Mxico l Departamento de Reumatologa, Hospital Universitario Jos Eleuterio Gonzlez, Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Nuevo Len, Mxico m Centro de estudios de Bioequivalencia, Ciudad de Mxico, Mxico n Fundacin Mexicana para Enfermos Reumticos, A.C. (FUMERAC), Ciudad de Mxico, Mxico o Unidad de Investigacin Mdica en Epidemiologa Clnica, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de Mxico, Mxico p Servicio de Medicina Interna, Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Mdico Nacional La Raza, IMSS, Ciudad de Mxico, Mxico
b

informacin del artculo

Historia del artculo: Recibido el 15 de agosto de 2012 Aceptado el 21 de noviembre de 2012 On-line el 8 de febrero de 2013 Palabras clave: Biosimilar Biocomparable Artritis reumatoide Biolgicos Biotecnolgicos Frmacos innovadores

r e s u m e n
Los medicamentos biotecnolgicos (MBT) son molculas complejas cuyo proceso de elaboracin impide replicar con gran exactitud la sustancia original, por lo que no existe una equivalencia absoluta entre el frmaco original (innovador) y el biocomparable. Los MBT han probado su ecacia en diversas afecciones reumticas, aunque su alto coste impide su utilizacin en muchos pacientes. Diversas patentes de medicamentos biotecnolgicos han expirado o expirarn prximamente, detonando as el desarrollo de frmacos estructuralmente similares y probablemente con ecacia y seguridad comparable a los medicamentos innovadores, aunque estas caractersticas deben ser probadas. La Ley General de Salud Mexicana actual contempla el registro de estos medicamentos para su utilizacin en nuestro pas. Este documento es una reexin de miembros del Colegio Mexicano de Reumatologa, farmaclogos e investigadores en epidemiologa, en conjuncin con nuestras autoridades sanitarias, sobre los estudios cientcos necesarios de los biocomparables previos y posterior a su incursin en el mercado mexicano. 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Biosimilar drugs in Mexico: Position of the Mexican College of Rheumatology, 2012 a b s t r a c t

Keywords: Biosimilar

Biotechnological drugs (BTDs) are complex molecules whose manufacturing process precludes the ability to identically reproduce the structure of the original product, and therefore there cannot be an absolute

Autor para correspondencia. Correo electrnico: rolespi@yahoo.com (R. Espinosa Morales). 1699-258X/$ see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2012.11.001

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114 Biocomparable Rheumatoid arthritis Biologic Biotechnological Innovator drugs

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equivalence between the original (innovative) medication and its biosimilar counterpart. BTDs have been proven useful in the treatment of several rheumatic diseases, however their high cost has prevented their use in many patients. Several BTD patents have expired or are close to expire, triggering the development of structurally similar drugs with efcacy and safety proles comparable to the innovative compound; however, these must be evaluated through evidence based medicine. The Mexican General Health Law contemplates the registry of these biosimilar drugs for their use in our country. This document is a forethought from members of the Mexican College of Rheumatology, pharmacologists, and epidemiologists, in accordance with Mexican health authorities regarding the necessary scientic evidence required to evaluate the efcacy and safety of biosimilar drugs before and after their arrival to the Mexican market. 2012 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin Con el vencimiento de las patentes de medicamentos biotecnolgicos se ha iniciado el desarrollo de sustancias estructuralmente similares y con las cualidades teraputicas de molculas originales; en Mxico reciben el nombre de medicamentos biocomparables (MBC). Su presencia puede favorecer un mayor acceso para los usuarios en funcin de su coste, pero su utilizacin no ha estado exenta de debate. A diferencia de los medicamentos convencionales, tambin lla , los biotecnolgicos son molculas mados molculas pequenas complejas; tanto as que no existe la posibilidad de equivalencia absoluta entre los originales y sus MBC. Ante esta situacin, los riesgos que pueden enfrentarse de no haber una clara exposicin sobre las reglas de actuacin y prctica entre la sntesis y el uso de los MBC son inminentes. La European Medicines Agency (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA) han marcado la pauta en el tema y en Mxico la Comisin Federal para la Proteccin de Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) ha iniciado la regulacin necesaria para una buena prctica clnica. El tema tambin ha ocupado a diferentes asociaciones mdicas y grupos especcos interesados alrededor de todo el mundo. Este documento plantea la postura del Colegio Mexicano de Reumatologa ante los MBC en nuestro pas. Expone el resultado de una profunda reexin de diferentes lderes de opinin en el uso, la investigacin y la regulacin de medicamentos biotecnolgicos.

6. Estudios de biocomparabilidad: pruebas, ensayos y anlisis indispensables para demostrar que un medicamento biotecnolgico biocomparable tiene las mismas caractersticas de calidad, seguridad y ecacia que un medicamento biotecnolgico de referencia. Experiencia mundial con biocomparables no reumticos; una visin general A partir de 2004, el interfern alfa, la insulina recombinante y la hormona del crecimiento perdieron su patente a nivel mundial, por lo que se hizo necesaria la regulacin de todos los biotecnolgicos emergentes. Agencias regulatorias como la EMA y la FDA, y la Organizacin Mundial de la Salud han iniciado el desarrollo de guas para regular estos medicamentos; entre los elementos que destacan estn: caracterizacin sicoqumica, ecacia clnica, seguridad e inmunogenicidad, as como farmacovigilancia. En relacin con su uso clnico, los MBC no son intercambiables, al menos en la Unin Europea, y su accin clnica no se puede extrapolar de aquella producida por los medicamentos innovadores2 . Tan solo en la Unin Europea, del 2006 al 2010 se registraron y aprobaron 14 MBC3 . Marco regulatorio para los biocomparables en Mxico Se han establecido diferentes leyes y reglamentos:

Contexto Los medicamentos biocomparables Deniciones 1. Medicamento biotecnolgico: sustancia producida por medio de biotecnologa molecular, con efectos ya sea para la prevencin, el tratamiento o la rehabilitacin, y presentada en forma farmacutica. Se identica como tal dadas su actividad farmacolgica y sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas1 . 2. Medicamento biotecnolgico innovador: aquel desarrollado originalmente hacia un blanco molecular que ha demostrado ecacia y seguridad para su uso clnico. 3. Biotecnolgico biocomparable: medicamento biotecnolgico no innovador, que demuestra ser biocomparable en trminos de seguridad, calidad y ecacia con el medicamento biotecnolgico de referencia. 4. Biotecnolgico de referencia: medicamento biotecnolgico innovador que se utiliza como referencia para el registro de medicamentos biotecnolgicos. 5. El MBC (llamado en otros pases biosimilar) se desarrolla despus de que termina la patente de un frmaco biolgico originalmente autorizado (medicamento biolgico de referencia) y presenta una actividad similar.

1. Ley General de Salud: artculo 222 (7 de mayo de 1997). 2. Reglamento de Insumos para la Salud: artculos 87 y 167 (4 de febrero de 1998). 3. Adicin a la Ley General de Salud: artculo 222 Bis (11 de junio del 2009). 4. Reforma a la Ley General de Salud (marco general para medicamentos biotecnolgicos y biocomparables; 19 de octubre del 2011). 5. Reglamento de molculas nuevas (febrero del 2012). 6. Norma de Emergencia NOM-EM-001-SSA1-2012. Cabe mencionar que, sobre la base de la ms reciente legislacin mexicana, la autoridad regulatoria no ha otorgado reconocimiento alguno a un medicamento biotecnolgico innovador (vase el anexo 1). Los biocomparables a travs de la medicina basada en la evidencia: fundamentos, clasicacin y prctica La medicina basada en la evidencia constituye una estrategia para la mejor toma de decisiones de los mdicos, que debe sustentarse en 3 pilares bsicos: la mejor informacin disponible en la literatura internacional, la experiencia del mdico y las opiniones y preferencias del paciente4 .

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Como parte de esta estrategia, se ha sugerido clasicar el anlisis de la informacin de acuerdo con la calidad de los estudios de los cuales esta proviene y a partir de all generar una recomendacin. Esto es particularmente relevante en la implementacin de maniobras mdicas para tratamiento. La calicacin ms alta debe asignarse a los ensayos clnicos comparativos con asignacin al azar, en tanto los menos calicados son las series de casos y las opiniones de expertos5 . En Mxico se comercializa solamente un medicamento con registro sanitario, Kikuzubam (rituximab; Probiomed), con carcter de biotecnolgico innovador y estrictamente no considerado como un biocomparable. Hasta donde fue posible revisar en la bibliografa mundial a travs de los buscadores PubMed y EMBASE, no se han publicado estudios clnicos fase iii con este MBC; fue sobre la base de la comparacin de datos sobre ecacia y seguridad de MabThera (rituximab; Roche) que obtuvo su aprobacin. en la En el nico estudio disponible, mencionado por la compana informacin para prescribir en sus versiones amplia y reducida, se hace mencin de un ensayo abierto, no aleatorizado y cruzado en el que participaron 54 pacientes con linfoma no Hodgkin. Se evidenci que no existieron diferencias entre los esquemas estudiados. Sin embargo, no hay una evaluacin clara de los efectos adversos y no se especican las razones de las prdidas o las muertes en cada grupo; tampoco hay clara evidencia sobre la ecacia y la seguridad de este medicamento y cabe cuestionar si puede usarse en otras enfermedades6 . Con la informacin disponible no es posible emitir una recomendacin basada en la evidencia acerca del medicamento biotecnolgico Kikuzubam y la armacin de intercambiabilidad efectuada por el fabricante es incorrecta. Otros MBC empleados en Latinoamrica (Etanar y Reditux ) solo cuentan con resmenes presentados en congresos de reumatologa basados en estudios observacionales y nanciados por el fabricante, sin comparacin con otros tratamientos7 . Postura del Colegio Mexicano de Reumatologa Los avances teraputicos en reumatologa incluyen medicamentos biotecnolgicos que son producidos a partir de clulas vivas y pueden incluir anticuerpos monoclonales, receptores solubles y antagonistas de receptores, los cuales modican diversas funciones. El mayor empleo de estos medicamentos ha ocasionado que los gastos en salud se hayan incrementado notablemente. El vencimiento de varias patentes de medicamentos biotecnolgicos ha llevado a la produccin de nuevas opciones que obligan a que tanto los mdicos como el gobierno, a travs de sus agencias regulatorias, busquen los elementos legales que garanticen la calidad, la ecacia y la seguridad, y la accesibilidad de esos medicamentos8 . Mxico fue el primer pas en Amrica Latina en tener una norma regulatoria sobre MBC (2006) que condujo a la publicacin en 2009 de un decreto por el que se adiciona el artculo 222 Bis a la Ley General de Salud9 . En el marco de la legislacin mexicana existente, el Colegio Mexicano de Reumatologa maniesta su postura con respecto a los MBC (biosimilares): 1. Debe entenderse que un medicamento biotecnolgico innovador es aquel que ha sido desarrollado y registrado en el mundo por primera vez para una o ms indicaciones. Un MBC es aquel con el que mediante tcnicas de biologa molecular se pretende lograr una estructura y funcin equiparables a las del producto innovador. 2. La obtencin de los productos biotecnolgicos requiere un proceso complejo que no garantiza que los frmacos biocomparables sean iguales a los innovadores. Por lo anterior, no pueden extrapolarse la ecacia ni la seguridad y los biocomparables no deben considerarse como intercambiables.

3. La informacin de seguridad durante el seguimiento a largo plazo no podra evaluarse de manera adecuada si los pacientes cambian un medicamento innovador por un biocomparable o viceversa. La sustitucin del medicamento no puede ser una prctica aceptada. 4. La aprobacin de un MBC debe reunir las pruebas preclnicas y por la ley mexicana (Reglamento interior del clnicas senaladas Comit de Molculas Nuevas)10 . Se recomienda la inclusin de mdicos clnicos mexicanos con experiencia en el campo para interactuar en el Subcomit de Molculas Nuevas de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx), para establecer el informe respectivo. 5. La etiqueta de cada producto debe enfatizar de manera clara que se trata de un medicamento biotecnolgico innovador (MB) o biocomparable (MBC)9 . 6. El fabricante de los medicamentos biotecnolgicos est obligado con el ejercicio de farmacovigilancia a largo plazo; los eventos secundarios deben reportarse al portal de COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx). Se recomienda un mayor compromiso con esta responsabilidad por parte de todos los profesionales de la salud involucrados con su uso. 7. El empleo apropiado de los medicamentos biotecnolgicos requiere la interaccin de mdicos, farmaclogos y entidades regulatorias. Esto puede beneciar el derecho a la salud de los pacientes siempre y cuando se cuente con productos de calidad, ecaces y seguros. 8. Esta postura debe actualizarse a la luz de nuevas evidencias; se sugiere hacerlo al menos cada 2 anos. Por ltimo, manifestamos que este grupo de trabajo est a favor del desarrollo de medicamentos biotecnolgicos biocomparables, tanto en Mxico como en otras partes del mundo, as como de su aprobacin por las agencias reguladoras, siempre y cuando sean sometidos a los ms altos estndares de calidad en trminos de produccin y desarrollo, en la evaluacin de su ecacia y seguridad con estudios adecuados fases iii y iv, seguidos de un estricto programa de farmacovigilancia. La meta para el desarrollo de MBC debe incluir un ahorro sustancial para las instituciones pblicas de salud, pacientes que puedan adquirir estos medicamentos con pago de bolsillo, as como favorecer el acceso de sectores ms amplios de poblacin a estos medicamentos; sin embargo, deben anteponerse rigores que garanticen la mxima ecacia teraputica y la ptima seguridad de los pacientes. Responsabilidades ticas Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Condencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos de pacientes. Conicto de intereses El Colegio Mexicano de Reumatologa recibi un Apoyo Educacional Irrestricto de los laboratorios Roche, Abbott, Pzer y Janssen. Los autores declaran su participacin en diferentes proyectos subvencionados por empresas farmacuticas; todos ellos han recibido menos de 10.000 dlares americanos (o su equivalencia en pesos mexicanos). Barile-Fabris, Leonor A.: Abbott, Roche, MSD, Janssen, Pzer, GSK.

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Cardiel, Mario H.: Roche, Pzer, Bristol-Myers Squibb, Amgen, Lilly, Abbott, MSD. Espinosa, Rolando: Lilly, Sano. Actualmente es presidente del Colegio Mexicano de Reumatologa, por lo que tiene relacin estrecha con laboratorios que cuentan con lnea teraputica de aplicacin en reumatologa. No recibe compensacin econmica por esta posicin honoraria. Esquivel Valerio, Jorge A.: Merck, Sano, Roche, Novartis, Aventis, MSD, Schering Plough, Bristol, Abbott, Centocor. Barreira-Mercado, Eduardo: MSD, Roche, Novartis, Sano. Medrano Ramrez, Gabriel: MSD, Roche, Bristol, Abbott, Janssen, Amgen, Genentech, Anthera. El resto de los autores no declararon tener conictos de inters. Agradecimientos Agradecemos al Mtro. Marco Antonio Arias Vidaca y la biloga Mayra Mirna Miranda Rivera por sus contribuciones acadmicas en la reunin de trabajo realizada para el desarrollo de este documento. Anexo 1. La pertinencia de los estudios de bioequivalencia en funcin de los biocomparables las pruebas de biocomA diferencia de las molculas pequenas, parabilidad deben evaluar la calidad, la consistencia, el proceso de manufactura, la seguridad y la ecacia, incluyendo las pruebas que permitan determinar la estructura y caractersticas sicoqumicas, biolgicas e inmunolgicas. El protocolo de estudio preclnico comprende: 1. Estudios de farmacodinamia in vitro. 2. Estudios comparativos de farmacodinamia in vivo en modelos de animales pertinentes, si es que se tiene una especie relevante.

3. Estudios comparativos preclnicos de toxicidad, en especies pertinentes. 4. Comparacin de la toxicocintica e inmunogenicidad animal. 5. Tolerancia local, si aplica. La Norma Ocial Mexicana respectiva establece la realizacin de estudios fase ia (seguridad clnica de dosis nica creciente), estudios fase iia (seguridad clnica de farmacocintica/farmacodinamia) y estudios de fase iii (ecacia teraputica y seguridad clnica); en todos estos casos los estudios debern ser comparativos contra el producto de referencia. Bibliografa
1. Reglamento de insumos para la salud, artculo 222 Bis de la Ley General de Salud 2009. 2. Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biomsimilars of biological drugs therapies, regulatory, clinical and commercial considerations. Drugs. 2011;71: 152736. 3. McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimiliar development. MAbs. 2011;3:20917. 4. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isnt? BMJ. 1996;312:712. 5. Guyatt G, Straus S, Meade MO, Kunz R, Cook DJ, Devereaux PJ, et al. J. Therapy (randomized trials). En: Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ, editores. Users guides to the medical literature: A manual for evidence-based clinical practice. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 6786. 6. Kikuzumab (rituximab), el primer anticuerpo monoclonal BIOcomparable e intercambiable elaborado totalmente en Mxico. Fascculo I. Probiomed, entrada 113300202C1664. 7. Rondon F, Bautista A, Salazar JC, Casas N, Santos P, Vargas F, et al. Etanar therapy in real-life patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62 Suppl 10:1811. 8. American College of Rheumatology. Position statement. Biosimilars. 11/2011 [accedido 19 Mayo 2012]. Disponible en: http://www.rheumatology.org/ practice/clinical/position/biosimilars.pdf 9. Lpez-Silva Ch. Mxico retoma el liderazgo regulatorio sobre medicamentos biotecnolgicos y biocomparables. Gac Med Mex. 2012;148:8390. 10. Reglamento interior del Comit de Molculas Nuevas. Diario Ocial de la Federacin. Mxico. 23 de febrero del 2012. 2.a seccin; p. 17.