INMUNOLOGA CLNICA 2009

BIOQ GRACIELA R SVIBEL DE MIZDRAJI

RESPUESTA INMUNE FRENTE A PARASITOS EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE

Parsitos
Seres eucariontes que viven a expensas de otro de distinta especie y le producen dao Se caracterizan por desarrollar ciclos evolutivos simples o complejos Ciclos vitales complejos incluyen
Huspedes definitivos Vertebrados (hombre) Huspedes intermediarios Insectos (vector)

Se reconoce como ciclo evolutivo o biolgico a las etapas secuenciales del desarrollo de un parsito.

Tripanosoma brucei

 El parasitismo es un fenmeno biolgico interdependiente y dinmico entre dos organismos: el parsito y el husped. An frente a parsitos reconocidamente patgenos, la infeccin resultante puede provocar escasas manifestaciones.

La comprensin del fenmeno parasitario requiere..

Conocer las caractersticas del agente y sus mecanismos de agresin y evasin Conocer los mecanismos de defensa en el husped

Infeccin parasitaria

Relacin husped-parsito
Parsito: Cepas, virulencia, nmero, tropismo especial por determinados rganos y tejidos. Husped: Edad, raza, sexo, susceptibilidad y estado inmunitario, estado nutricional, constitucin gentica.

Enfermedad parasitaria

MECANISMOS DE AGRESIN PARASITARIA

Accin mecnica:
obstructiva, expansiva, vulnerante, por compresin extrnseca. Accin qumica: enzimtica, inmunoalrgica. Accin expoliadora: directa, indirecta.

Accin bacterfera:
sobreinfeccin, transporte de bacterias.

PARSITOS COMO ANTGENOS

La presencia del parsito en el husped constituye un estmulo antignico poderoso. Gran nmero de antgenos (protenas, protenas conjugadas con hidratos de carbono, polisacridos, complejos lipdicos). Considerados mosaicos antignicos. Antgenos somticos o estructurales (parte de la estructura parasitaria). Antgenos metablicos o de secrecin-excrecin (producto de la actividad fisiolgica).

Parsitos segn grado de parasitismo

facultativos
se pueden adaptar con facilidad a la vida libre y parasitaria

obligados
deben vivir toda la vida o una fase de su ciclo vital en el interior o superficie del husped , pueden ser
temporales: desarrollan parte del ciclo en el husped permanentes: requieren vivir todo el tiempo en el husped

Clasificacin
Morfolgica
Protozoos : seres unicelulares Metazoos:(helmintos, artrpodos): seres multicelulares

Ubicacin topogrfica
Endoparsitos y ectoparsitos

Ubicacin en rganos y sistemas

Enteroparsitos , histo y hemoparsitos

Taxonoma
Reino , phylum, clase, orden, familia, gnero, especie, variedad

PROTOZOOS

 Los protozoarios son organismos unicelulares pertenecientes al Reino Protista, subreino Protozoa. eucariotas, pueden reproducirse asexuada o sexuadamente tienen movilidad variable dependiendo de sus rganos de locomocin la mayora tienen nutricin de tipo hetertrofa (incapaces de transformar C inorgnico en C orgnico). Pueden vivir libremente o actuar como parsitos.
Pueden parasitar a distintos animales y a la especie humana.

DISTINTAS ETAPAS BIOLGICAS

TROFOZOTO: es la forma activa del protozoario, en la cual se alimenta, se reproduce, se moviliza y ejerce su accin patgena QUISTE: es la forma de resistencia (a la desecacin, a los cambios de temperatura, pH, humedad, concentracin de oxgeno) y de transmisin (etapa infectante), y tambin de multiplicacin OOQUISTE: proviene de la fusin de los GAMETOS, correspondiente a la etapa sexuada de reproduccin, y aparece solo en algunas especies. Tambin se denomina cigoto o cigote.

FORMAS DE DESPLAZAMIENTO DE LOS PROTOZOARIOS

SEUDPODOS: prolongaciones del citoplasma:

LOBPODOS: digitiformes
con ecto y endoplasma (ej. E.histolytica)

FILPODOS: filamentosas,
solo ectoplasma (ej. Acanthamoeba)

FLAGELOS CILIAS COMPLEJO APICAL

Rizpodos (amebas): Ciliados: Flagelados: Hemticos y tisulares: Cavidades naturales: Esporozoos: Hemticos y tisulares: Cavidades naturales:

Entamoeba histolytica. Balantidium coli.

Leishmania spp. Trypanosoma spp. Trichomonas vaginalis. Giardia lamblia Plasmodium spp. Toxoplasma gondii Cryptosporidium spp.

CLASIFICACIN DE PROTOZOOS DE INTERS MDICO SEGN LOCALIZACIN EN EL HUSPED

TUBO DIGESTIVO Y VAS GNITOURINARIAS
PATGENOS PRIMARIOS
Giardia lamblia Entamoeba histolytica Trichomonas vaginalis GIARDIASIS AMEBIASIS TRICOMONIASIS

OPORTUNISTAS EMERGENTES

Isospora belli Cryptosporidium parvum Cyclospora cayetanensis Enterocytozoon bieneusi Encephalitozoon intestinalis
Entamoeba coli Endolimax nana Chilomastix mesnilii Iodamoeba btschlii Blastocystis hominis Pentatrichomonas hominis

ISOSPOROSIS CRIPTOSPORIDIOSIS CICLOSPOROSIS MICROSPORIDIOSIS MICROSPORIDIOSIS

PATOGENICIDAD DISCUTIDA

CLASIFICACIN DE PROTOZOOS DE INTERS MDICO SEGN LOCALIZACIN EN EL HUSPED

HEMOTESIDUALES O TISULARES Toxoplasma gondii TOXOPLASMOSIS Trypanosoma cruzi ENFERMEDAD DE CHAGAS

Trypanosoma gambiense ENFERMEDAD DEL SUEO Trypanosoma rhodesiense Plasmodium vivax Plasmodium falciparum Plasmodium malariae Plasmodium ovale

MALARIA O PALUDISMO

Leishmania brasiliensis Leishmania donovani Acantamoeba Naegleria

LEISHMANIASIS

QUERATITIS por amebas de vida libre

HELMINTOS

DEFINICIN
El trmino gusano o verme, es amplio; se utiliza en el lenguaje popular para hacer referencia a invertebrados de forma alargada, sin apndices y que se desplazan arrastrndose: lombriz de tierra, larva de mosca, tenias, etc. Helminto: es un nombre general, no taxonmico, utilizado para designar a los gusanos parsitos y a los de vida libre. La helmintologa es una rama de la parasitologa, que se ocupa del estudio de los helmintos.

 Plathyhelminthes: son los gusanos aplanados en sentido dorso-ventral. Cuerpo segmentado; no presentan cavidad general; son monoicos (hermafroditas); aparato digestivo incompleto o ausente. Presencia de rganos de fijacin. CLASE Cestoda : Taenia, Hymenolepis, Echinococcus, Dipylidium, Diphylobotrium. CLASE Trematoda: Fasciola, Schistosoma, Paragonimus. Nematoda: son los gusanos redondos. Presentan cavidad general; dioicos (sexos separados); aparato digestivo completo; no existen rganos de fijacin del tipo ventosas. No poseen segmentacin de su cuerpo.

HELMINTOS
Fasciola heptica. TREMATODES Schistosoma spp. CESTODES

Taenia spp. Echinococcus Granulosus.

NEMATODES

Enterobius vermicularis

SISTEMA INMUNE Y PARSITOS

PROTOZOOS

Inmunidad innata
No es efectiva. Los parsitos opsonizados por Ig pueden ser fagocitados por macrfagos que, si son estimulados con IFN, pueden eliminarlos. Provocan activacin de macrfagos que inician respuesta innata de fase aguda con leucocitosis, fiebre y reclutamiento de linfocitos.

Inmunidad Innata frente a infecciones parasitarias Mecanismos humorales: COMPLEMENTO Mecanismos celulares: MACRFAGOS, NK, NKT, T

NKT y T
NKT: Resistencia a la infeccin por L. major. No median efecto protector en infeccin por Trichuris muris T: Se incrementan en sangre de individuos infectados por protozoos y helmintos (IFN-, TNF-, HSP65 en Toxoplasma gondii y Plasmodium sp)

Inmunidad adaptativa
Los distintos parsitos provocan distintas respuestas inmunes Produccin de IgE y eosinofilia: helmintos Macrfagos: larvas de Schistosoma Anticuerpos IgG2: activan complemento y opsonizacin Formacin de granulomas: huevos de Schistosoma Linfocitos T CD4 y citocinas: Leishmania sp Linfocitos T CD8: Plasmodium malaria

Leishmania sp
Leishmania parasites are transmitted by the bites of infected female sandflies, which inject a small number of infectious-stage, metacyclic promastigotes into the skin. These forms are

opsonized efficiently by serum components and taken up by macrophages, where they reside in phagolysosomes and transform into replicating amastigotes. Infected macrophages are

taken up by sandflies during blood feeding; they are lysed in the fly midgut, releasing parasites that transform into rapidly dividing, non-infectious-stage promastigotes. These forms undergo a process of attachment to the midgut wall, release and anterior migration that is accompanied by their differentiation to non-dividing, metacyclic promastigotes that can be transmitted when the sandfly takes another blood meal.

These local priming conditions generate a predominant T helper 1 (TH1) response

CD8+ T cells cooperate to control infection by their production of IFN- and by their lytic activities, which might be mediated by a FasFas ligand (FasL)dependent pathway After healing, low numbers of amastigotes persist at the site of infection in macrophages, DCs and fibroblasts, owing to the production of IL-10 by CD4+CD25+ regulatory T cells

Plasmodium falciparum
El PALUDISMO O MALARIA puede ser causada por una o varias de las diferentes especies de Plasmodium: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale. Los vectores de esta enfermedad son diversas especies del gnero Anopheles.

Nature Reviews Immunology 4, 169-180 (March 2004)

Trypanosoma cruzi

HELMINTOS

Schistosoma sp
Infection of humans with Schistosoma mansoni is initiated by cercariae, which

burrow into the skin, transform into schistosomula, enter the vasculature and migrate to the portal system, where they mature into adult worms.
S. mansoni adult worms mate in the blood vessels. The eggs, which have tough shells, are released by female parasites within the vasculature; they then cross the endothelium and basement membrane of the vein and traverse the intervening tissue, basement membrane and epithelium of the intestine (S. mansoni and Schistosoma japonicum eggs) or bladder (Schistosoma haematobium eggs) en route to the exterior. The passage of eggs to the outside depends on the host immune response. After they have reached fresh water, the eggs release a free-swimming larva (known as the miracidium), which actively seeks and penetrates its intermediate snail host. Asexual reproduction in the snail produces thousands of infective cercariae, which can then infect humans

After infection with Schistosoma mansoni, the initial immune response that develops is a T helper 1 (TH1)-cell response. As the worm develops and eggs are deposited,

natural killer T (NKT) cells are activated, dendritic cells

produce more interleukin-10 (IL-10) and less IL-12, and a

TH2-cell response

develops.
In addition, both B1 and B2 cells produce IL10, in response to egg-derived antigens and worm-derived antigens, respectively. Furthermore, populations of alternatively activated macrophages and regulatory T cells also develop.

Nature Reviews Immunology 5, 420-426 (May 2005)

Trichuris trichiuria

Ancylostoma duodenale (uncinaria)

Trichinella spiralis

Taenias spp

Los helmintos y su relacin con ALERGIA Y AUTOINMUNIAD

RESUMIENDO..

Respuestas especficas a parsitos

Varan segn el tipo de parsito

Protozoos:
Sobreviven en el interior de las clulas. Respuesta similar a las bacterias intracelulares y virus.

Metazoos (helmintos)
Sobreviven en espacios extracelulares. Su eliminacin depende de la respuesta de anticuerpos.

Mecanismos que regulan la polarizacin Th1/Th2

Helmintos: Th2, IgE, Eo, Mastocitos Protozoos intracelulares: Th1

MECANISMOS PATOLGICOS DE LAS ENFERMEDADES PARASITARIAS

PARSITO INICIO DEL PROCESO INFECCIOSO

1
INVASIN TEJIDOS

2
REPLICACIN Y DESTRUCCIN
No producen toxinas extremadamente potentes como las bacterias

3
ESTABLECIMIENTO DE LA ENFERMEDAD PARASITARIA
Elaboracin toxinas Lesin tisular mecnica Reacciones inmunopatolgicas Hipersensibilidad Autoinmunidad Liberacin de enzimas Proteinasas Fosfolipasas Prot liticas s/neutrfilos

Producen infecciones crnicas

Dbil inmunidad innata Alta capacidad evasora Resistencia a la respuesta especfica Respuesta inmunitaria crnica Lesin tisular

Mosquito -el flebtomo llamado Lutzomyia longipalpis-

RESPUESTA INMUNE 1
Destruccin celular o tisular

2
Inicio Enfermedad clnica

Mantenimiento Enfermedad clnica (Supervivencia del parsito) Mantenimiento enfermedad clnica Supervivencia del parsito Supervivencia del parsito EVASIN DE LOS MECANISMOS INMUNES

EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE

PROTOZOOS

1.- Evitar el reconocimiento

Secuestro anatmico: intracelulares (Plasmodium sp, Toxoplasma

gondii), quistes (Entamoeba)

Enmascaramiento de antgenos (mimetismo): Adquiere una

cubierta con protenas del husped

Variacin de antgenos de superficie: Cambios especficos de

estadio, variacin continua de los antgenos de superficie, polimorfismo antignico, liberacin de su cubierta. Trypanosoma brucei, Plasmodium sp, Giardia lamblia..

Convergencia (seleccin) en el tipo de antgenos

Produccin de antgenos muy semejantes a ciertas protenas de su husped Produccin de antgenos que no estimulan el sistema inmune (manchas ciegas) Produccin de antgenos fugaces (Ag que se regeneran cada pocas hs) Produccin de antgenos solubles

2.- Alteracin de las respuestas inmunes Alteracin de la recirculacin linftica: filariasis linftica Inhibicin de respuestas inmunes induccin inmunosupresin: Plasmodium sp, Trypanosoma cruzi)

de

3.- Resistencia a mecanismos efectores Complemento: activacin (T. gondii), opsonizacin (T. cruzi), accin ltica (L. major) Lisis por macrfagos: Entrada por medio de receptores que no provocan estallido respiratorio, inhibicin de la capacidad ltica. Anticuerpos : IgM (no tiene actividad citotxica) bloquea la respuesta efectora de IgG pero no de IgE

EVASIN RESPUESTA INMUNE: parsitos intracelulares Leishmania sp.

Evitan MUERTE INTRACELULAR en clulas altamente especializadas (MACRFAGOS)

Toxoplasma gondii,..
Prevencin de la FUSIN FAGOLISOSOMAL. Resistencia a la DESTRUCCION en el fagolisosoma (enzimas lisosmicos) SOBREVIVEN y adems: SE REPLICAN en el fagosoma o en el fagolisosoma y se extienden a otras regiones

 La primera estrategia para evitar el reconocimiento al que son susceptibles en el medio extracelular es adoptar un estilo de vida intracelular como lo hacen T cruzi, T gondii y Leishmania, adems de los estados intrahepticos de Plasmodium ..una vez dentro de las clulas tienen que evitar la lisis por enzimas lisosomales y metabolitos txicos.

Secuestro anatmico
El objetivo del secuestro como estrategia de evasin inmune es esconderse del sistema inmune en nichos donde ste no puede penetrar o cuando lo hace puede ser frustrado. Plasmodium spp tiene una etapa asexual intraeritrocitaria, al carecer los hemates de molculas de MHCI y II la presencia del Plasmodium no ser anunciada al sistema inmune.

Otro protozoo intracelular que se oculta en sitios inmunolgicamente privilegiados es T cruzi, este parsito persiste dentro de tejido cardaco y tejido muscular a pesar de ser eliminado de la mayora de otros tejidos; los miocitos infectados seran malos blancos para los Linfocitos T Citolticos (CTL), pobremente accesibles para su homing y tendran defectos intrnsecos en los mecanismos de eliminacin inducidos por el sistema inmune. Un modelo similar se argumenta para explicar la persistencia de Leishmania en fibroblastos y DC.

Plasmodium falciparum

Nature Reviews Genetics 8, 497-506 (July 2007)

Latencia
La latencia se alcanza cuando un determinado organismo deja de reproducirse para esconderse del sistema inmune, el objetivo de esto es minimizar la cantidad de antgenos que podran ser reconocidos. En formas clnicas y experimentales de leishmaniasis, un pequeo nmero de organismos viables persiste dentro de tejido linfoide y dentro del sitio de la antigua lesin despus de la cura espontnea. En zonas de infeccin crnica hay una alta frecuencia de LTCD4+ CD25+/CTLA-4 +. La activacin de estas clulas es indudablemente aprovechada por Leishmania para prolongar su sobrevivencia pero tambin tiene un efecto beneficioso al modular la inmunopatologa de la enfermedad.

These local priming conditions generate a predominant T helper 1 (TH1) response

CD8+ T cells cooperate to control infection by their production of IFN- and by their lytic activities, which might be mediated by a FasFas ligand (FasL)dependent pathway After healing, low numbers of amastigotes persist at the site of infection in macrophages, DCs and fibroblasts, owing to the production of IL-10 by CD4+CD25+ regulatory T cells

Variacin antignica
T. brucei VSG o Glucoprotenas especficas de variante G. lamblia VSP (VSPs, variant-specific cysteine-rich zinc finger proteins)

Variacin antignica: escape a la accin de los anticuerpos

La variacin antignica es un importante y vital mecanismo de sobrevivencia en algunos protozoos como T. brucei, Giardia y malaria

T cruzi y variacin antignica

T cruzi y trans-sialidasa
Los niveles de actividad de la transialidasa son altos en las formas infectantes (tripomastigotos celulares), bajos en las formas de diferenciacin presentes en el insecto vector (tripomastigotos metacclicos y epimastigotos) y no se detecta actividad biolgica en las formas de replicacin intracelular (amastigotos). La transialidasa de T. cruzi, es una enzima encargada de catalizar la transferencia de residuos de cido silico de las glicoprotenas y glicolpidos del husped a la superficie de los tripomastigotos tisulares, liberada al medio extracelular por medio de una fosfolipasa C. La adquisici adquisicin de residuos de cido si silico es cr crtica para la supervivencia del par sito. par

Nature Reviews Microbiology 4, 229-236 (March 2006)

M tratados con IL-4 asumen un "fenotipo de activacin alternativa"

Los MaA, en contraste con los MaC, fallan en producir ON a partir de L-arginina, en virtud a la inducci induccin de la enzima arginasa y estos M tienen comprometida su capacidad para eliminar patgenos intracelulares. A travs de arginasa se produce urea y ornitina, y luego poliaminas y prolina.

LNMMA:N-G-metil-L-arginina, DFMO: di-fluor-metil ornitina, ODC: ornitina decarboxilasa, NOHA: NG-hidroxi- L-arginina

IL-10, el receptor antagonista de IL-1 (IL-1RA) y TGF-

CRUZIPANA activa al macrofgo..

Los MaA ofrecen un ambiente propicio para que los amastigotes de T. cruzi se repliquen descontroladamente. Adems los MaA pueden favorecer el perfil Th2.

Resistencia a mecanismos efectores

HELMINTOS

El quiste hidatdico de Echinococcus granulosus se cubre con la protenas reguladora del complemento del hospedador, factor H y as bloquea el efecto del complemento.

Alteracin de la respuesta inmune

MIF and TGF-

Non-protein signature molecules (for example, from Schistosoma mansoni) such as phosphatidylserine (PS) and lysolyso-

PS, phosphorylcholine and a range of glycans (such as didi-N-acetylacetyldifucosylated lactose, lactolacto-nfucopentaose III and lactolacto-Nneotetraose) can interact with dendritic
cells and result in the induction of both TH2- and regulatory T (TReg)-cell phenotypes. Helminths also produce prostaglandins PGD2 and PGE2, which can have similar effects on accessory cells.

Nature Reviews Immunology 3, 733-744 (September 2003)

Los helmintos que residen en tejidos generan una respuesta anti-inflamatoria

Los helmintos modifican la respuesta alrgica

Gracias.