Parte 16 - Enfermedades Reumticas de la Infancia

106 - Etiologa y patogenia de la artritis idioptica juvenil

Puntos clave La artritis idioptica juvenil (AIJ) es un grupo de enfermedades con diferentes fenotipos clnicos y los probables mecanismos patognicos subyacentes diferentes. La heterogeneidad de la AIJ a niveles patolgicos e inmunolgicos es informativo en la conduccin de la comprensin de estas enfermedades. Un nmero cada vez mayor de genes, fuera del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) locus, se han relacionado con AIJ, pero en conjunto estos representan an relativamente poco de la heredabilidad de la AIJ. En la AIJ, no hay evidencia que apoye las anormalidades en el sistema inmunolgico tanto innata y adaptativa. xito de los tratamientos pueden requerir orientacin de vas de las citoquinas mltiples en un solo paciente. Vnculos slidos con los loci MHC y la presencia de clulas T inflamatorias dentro de la membrana sinovial inflamada apoyan el papel de la inmunidad adaptativa en la patognesis de la AIJ. La artritis sistmica tiene un perfil inmune distinto de otros tipos de AIJ. Los mediadores inflamatorios del sistema inmune innato, incluyendo la interleucina (IL)-1, IL-6, y la protena relacionada con mieloide jugar un papel importante en la patognesis de la enfermedad. La artritis idioptica juvenil (AIJ) comprende un grupo heterogneo de enfermedades que conducen a una va final comn, que es un engrosamiento e inflamacin del revestimiento de la articulacin con la aparicin caracterstica en los nios. La infiltracin de clulas inflamatorias interactuar con cada uno de los fibroblastos sinoviales y otros residente, la promocin de un proceso inflamatorio crnico en la membrana sinovial y se secreta lquido sinovial ( Figura 1061 ). En este captulo, se discuten los factores genticos que predisponen a AIJ y las anormalidades subyacentes a la inflamacin sinovial y sistmica. Adems de la asociacin que se establece entre los complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de loci y Jia, estudios ms recientes han detectado vnculos a los genes que regulan la activacin celular o la respuesta [1] de citoquinas. El hecho de que los genes relacionados con la inmunidad constituyen los alelos de riesgo principales en la AIJ apoya firmemente el concepto de la AIJ es una enfermedad de la inmunidad desordenada. Altamente activa las clulas T, monocitos y neutrfilos son atrados a los mediadores de conjuntos y secretan que perpetan la inflamacin y tambin atenuar la regulacin inmune. La importancia relativa de las citoquinas individuales vara entre subtipos de la enfermedad. Los resultados de los ensayos teraputicos apoyan un papel para el factor de necrosis tumoral (TNF) en la patologa de la poliartritis formas de AIJ y de interleucina (IL)-1 y IL 6-en AIJ sistmica (sJIA) ( Tabla 106-1 ). La dcada pasada ha visto un cambio en la calidad de los tratamientos en la AIJ. Para aprovechar este xito, los investigadores deben ser capaces de interrogar a la gran cantidad de datos biolgicos que est emergiendo en el campo de la JIA y traducir este conocimiento en nuevas terapias y un enfoque de tratamiento ms personalizado a nuestros pacientes. El trmino artritis idioptica juvenil se refiere a un grupo de condiciones, que se define de acuerdo con la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatologa (ILAR) la clasificacin como condiciones iniciales antes del decimosexto cumpleaos que se caracterizan por la artritis de al menos una articulacin que persiste durante 6 semanas o ms, como una [2] caracterstica comn. Aunque esta clasificacin ha demostrado ser muy valiosa para la investigacin clnica y bsica y permite a los subgrupos ms precisos y la comparacin de datos de diferentes estudios, no abarca todos los aspectos de la heterogeneidad de la artritis de la niez (por ejemplo, el uso de los criterios de clasificacin por estrictas reglas de exclusin puede llevar a hasta un 30% de los casos estn designados como "no clasificados"). Adems, ciertas caractersticas comunes pueda existir en varios subtipos (por ejemplo, los factores asociados con el riesgo de uvetis autoinmune de la AIJ incluyen la positividad de los anticuerpos antinucleares [ANA], la edad temprana de inicio, y el sexo femenino). Las nias con jvenes en edad de aparicin de la artritis y la positividad de ANA representan un grupo de

pacientes que han sido propuestos para representar a un grupo relativamente homogneo, sin embargo, actualmente se dividen en varios subtipos dentro de la clasificacin ILAR. Del mismo modo, los genes y los procesos inmunolgicos que influyen en la probabilidad de oligoartritis leve a extender a la artritis ms grave pueden superponerse con factores implicados en [3,4] etiopatolgicos AIJ poliarticular. As, en el futuro un anlisis completo molecular y gentica de la heterogeneidad de la infancia La artritis puede permitir el desarrollo de un mecanismo de clasificacin ms orientada, lo que podra ayudar a informar sobre la evolucin de la enfermedad probablemente, complicaciones, o la respuesta al tratamiento. Tanto los factores genticos y ambientales, as como las manifestaciones de sus interacciones a travs de los mecanismos inflamatorios e inmunolgicos, estn claramente implicados en la patognesis de la AIJ. Los recientes avances en la comprensin de algunos subtipos clnicos, sobre todo AIJ sistmica, han llevado al reconocimiento de las caractersticas especficas y distintas y nuevas opciones de tratamiento. Sin embargo, tambin es cada vez ms claro que algunas asociaciones genticas subyacentes de riesgo y las anomalas inmunitarias pueden tener efectos a travs de varios tipos de artritis de la niez y de hecho a travs de muchas formas de enfermedad autoinmune.
Figura 106-1 secciones de membrana sinovial de la rodilla de un nio con artritis idioptica juvenil
oligoarticular mostrando intenso infiltrado inflamatorio y tejido hipertrfico muy vascularizado. A, teidos para CD3 (protena de la superficie de los linfocitos T) (magnificacin 100). B,Stained para la molcula de adhesin intracelular 1, que se expresa en el endotelio y una proporcin de las clulas infiltrantes (aumento, x 200). C, teidos para CD34, expresado sobre el endotelio vascular (y las clulas madre hematopoyticas) (magnificacin, x 100).

Tabla 106-1 - Resumen de las citocinas y mediadores inflamatorios implicados en la artritis idioptica juvenil

Cytokine / Mediador

Clula

Patologa Activa monocitos y neutrfilos Los daos del cartlago

TNF

Los monocitos, T, clulas B, PMN, mastocitos, fibroblastos

molculas endoteliales de adhesin celular Inhibe las clulas T reguladoras Activa los osteoclastos (lesin sea)

IL-1

Monocitos, clulas B, fibroblastos

Fibroblastos de citoquinas, quimioquinas liberacin molculas endoteliales de adhesin celular

IL-17

Clulas T (Th17), mastocitos

Quimioquinas liberacin (recluta PMN)

Cytokine / Mediador

Clula

Patologa Dao del cartlago Activa los osteoclastos Sinergiza con el TNF y la IL1 La activacin de clulas B Inhibe las clulas T reguladoras Retraso del crecimiento Respuesta de fase aguda y anemia Activa monocitos

IL-6

Los monocitos, fibroblastos, clulas B

IFN-

Clulas T (CD4 + Th1, CD8 + , clulas NK)

molculas endoteliales de adhesin celular Puede ayudar reclutamiento de clulas Th17 Activa monocitos Promueve patolgicos CD8 + clulas T

MRP 8/14

Los monocitos, los PMN La secrecin de IL-1 molculas endoteliales de adhesin celular

IFN-, interfern-gamma; IL, interleucina; MRP, protena relacionada con mieloide; NK, natural killer; PMN, neutrfilos polimorfonucleares; TNF, factor de necrosis tumoral.

Caractersticas histolgicas de la artritis idioptica juvenil Sinovio inflamado

La caracterstica patolgica de la artritis idioptica juvenil es la inflamacin sinovial. La histologa de este tejido sinovial engrosada que se muestra es altamente vascular y muestra marcada hiperplasia de los sinoviocitos en la capa de revestimiento, as como un denso infiltrado de clulas inflamatorias, que comprenden clulas T, macrfagos, clulas dendrticas, [5,6] y en algunos casos las clulas B y las clulas asesinas naturales (NK) (vase la Figura 1061 ). La capa sinovial hipertrofiada es altamente vascular, con el endotelio que expresan marcadores de activacin tales como el antgeno leucocitario humano (HLA)-DR y molcula de adhesin intracelular 1 (ICAM-1). La vascularidad se relaciona probablemente con el aumento de la produccin de factores proangiognicos tales como el factor de crecimiento endotelial [7-9] vascular (VEGF), la osteopontina, y las quimioquinas angiognicos, , mientras que el reclutamiento de esta infiltrado inflamatorio es probablemente mediada por quimiocinas mltiples demostrado ser aumentado en la AIJ incluyendo CCL5, CXCL10, CCL20, IL-8 y MCP [10,11] 1-entre otros. Las enzimas proteolticas metaloproteinasas de la matriz MMP-1 y MMP-3 se expresan abundantemente en la membrana sinovial, y sus niveles se correlacionan con el + [11] grado de infiltracin, en particular por mieloide CD68 clulas. Las clulas T que se infiltran en la inflamacin sinovial, como aquellos en el lquido sinovial en exceso, son altamente activa [12-14] [15 -17] las clulas de memoria de CD4 y CD8 poblaciones.

Gentica de la artritis idioptica juvenil Puntos clave Existe una fuerte evidencia de un componente gentico en la etiologa de la AIJ. Las asociaciones ms fuertes genticos de la AIJ son con genes del MHC. Especficos de MHC de clase I alelos estn asociados con la artritis relacionada con entesitis-(EEI). Distintos alelos del MHC de clase II estn relacionados con subtipos oligoartritis y poliartritis. Varios genes que alteran el umbral de activacin de las clulas T, o se refieren a las citocinas y sus receptores, estn vinculados con AIJ.
Hay una fuerte evidencia de un componente gentico en la etiologa de las enfermedades AIJ. Los estudios en gemelos han mostrado tasas de concordancia en gemelos monocigticos [18] de entre el 20% y el 40%. Un estudio de 164 parejas de hermanos afectados (ASP) con AIJ mostraron una concordancia del 70% para el gnero, el 73% para la edad de aparicin de la [19] enfermedad, y el 66 % para el curso de la enfermedad. Las estimaciones sugieren que el riesgo de recurrencia para los hermanos de un individuo afectado con AIJ son entre 15 y 30 veces la de la poblacin general peditrica, una cifra que es tan alto como para insulino[20] dependiente diabetes mellitus (DMID) o la esclerosis mltiple. Adems, los familiares de primer grado de nios con AIJ tienen una mayor tasa de enfermedad autoinmune que los [21] controles. A pesar de esta evidencia, las familias de varios hermanos afectados son todava relativamente raras. Una advertencia en la comparacin de los primeros estudios es que algunos se realizaron con el American College of Rheumatology criterios de clasificacin (ACR) (en ese momento llamada artritis reumatoide juvenil ), por lo que pueden no ser directamente comparables con los estudios que han utilizado la clasificacin ILAR actual de la AIJ . Sin embargo, ahora hay un cuerpo creciente de datos que han sido analizados usando los criterios ILAR, haciendo comparaciones factible. Las influencias genticas sobre la susceptibilidad a la AIJ y fenotipo son polignicas, de [20] manera que la AIJ se considera como un rasgo gentico complejo. Aunque algunos estudios han analizado todas las formas de AIJ en conjunto, la heterogeneidad de la artritis de la niez conducira a la prediccin del riesgo gentico diferente asociaciones de diferentes fenotipos de la enfermedad, y esto se ha confirmado en recientes estudios con poder estadstico

adecuado. Las caractersticas nicas de los diferentes subtipos de AIJ significa que quiz no resulte sorprendente que tambin hay asociaciones genticas con subtipos especficos. Las asociaciones ms fuertes genticos con AIJ son de genes que se encuentran en el MHC o HLA;. Estos fueron los primeros en ser documentado como asociado con artritis de la [22] niez La regin MHC, localizado en el cromosoma 6 del genoma humano, incluye ms 200 genes, muchos de los cuales son esenciales para las funciones del sistema inmune. Numerosas asociaciones entre los genes HLA y AIJ se han reportado, y stos implican [1] muchas poblaciones diferentes (revisado por Prahalad y Cristal ). Las mejores asociaciones son caracterizadas con los genes de la clase I MHC llamada y loci de clase II, los genes que codifican para las protenas heterodimricas que presentan el antgeno pptido al receptor de antgeno especfico de clulas T (TCR). Clase I incluyen loci HLA-A, HLA-B y HLA-C, de los cuales el primer informe era de la asociacin entre el HLA-B27 y la forma de AIJ conocida como la artritis relacionada con entesitis (ERA), que incluye a los nios cuya enfermedad tiene paralelos con espondilitis anquilosante en adultos (ver Captulos 74 y 75 Captulo 74 Captulo 75 ). El alelo HLA-A2 HLAA * 0201 se incrementa en varios tipos de AIJ, especialmente oligoartritis y nios con edad de [23,24] inicio precoz. Un estudio reciente tambin ha implicado a HLA-C * 0202 en asociacin con [25] AIJ oligoarticular persistente . Mltiples estudios han revelado asociaciones de clase II loci MHC (HLA-DR, HLA-DP, DQ y HLA-) con AIJ, de los cuales los ms fuertes son DRB1 * 0801 y 11 con AIJ oligoarticular, as [26] como DRB1 * 1301, en particular en ANA-positivas casos. Debido a la herencia de los genes en la regin MHC juntos en los llamados haplotipos debido al desequilibrio de ligamiento (LD), asociaciones observadas pueden de hecho ser debida a los genes dentro del haplotipo, distinta de la primera locus implicado. Varios haplotipos MHC todo el conferir un mayor riesgo para todos los tipos de AIJ como DRB1 * 08-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402, que confiere una odds ratio de 6,1 y 10,3 por oligoarticular persistente y extendida JIA, respectivamente. Frecuencia de la DRB1 * 1301-DQA1 * 01-DQB1 * 06 haplotipo distingue persistente oligoarticular extendido de [26] AIJ, mientras que DRB1 * 0801 y DRB1 * 1401 se asocia con AIJ poliarticular. En conjunto, estos efectos pueden ser grandes: En un estudio la presencia de la combinacin de la HLADRB1 * 0801, HLA-DRB1 * 1101 y * 0201 DPB1 alelos confiere un riesgo relativo de [27] 236. Algunas asociaciones reflejan de cerca los de la enfermedad adulto correspondiente, tal como la fuerte asociacin de el alelo HLA-B27 con espondiloartropata y el HLA-DRB1 * 0401 con factor reumatoide (FR)-positivo AIJ poliarticular. Aunque sJIA muestra menos fuertes asociaciones con alelos HLA, incluso en este subtipo, haplotipos especficos (como DRB1 * 11DQA1 * 05-DQB1 * 03) se incrementan en comparacin con los sujetos control. Un estudio reciente que utiliza muy bien el alelo-especfica escribiendo en ocho loci HLA en una gran cohorte y el anlisis de haplotipo ha confirmado que dentro de la clase II loci HLA-DR es la [25] asociacin de conduccin, en lugar de HLA-DP. Cabe destacar que algunos alelo HLA / JIA asociaciones subtipo mostrar efectos especficos de la edad, ya que confieren riesgo a lo largo [24] de un rango de edad especfico. Otro estudio reciente confirm ambos efectos por edad y [25] gnero. As, por ejemplo, en poliarticular JIA el HLA-DRB1 * 0801 alelo tiene efecto en aquellos cuyo riesgo artritis comienza despus de la edad de 6 aos, mientras que en la AIJ poliarticular menor de aparicin de los alelos de riesgo estn ms estrechamente relacionados [25] con los de los pacientes con AIJ oligoarticular, HLAB1 * 1103/1104. Adems de estos alelos de riesgo, algunos alelos, en particular DRB1 * 0401, * 0701 y * 1501, se redujo consistentemente en frecuencia en los casos de AIJ comparacin con los controles, lo que sugiere un efecto protector, para algunos o incluso todos los subtipos. Estas asociaciones entre los genes que codifican para protenas cuya funcin central es la presentacin de pptidos antignicos a las clulas T implican una clula T impulsada por proceso en al menos parte de la etiopatogenia de la AIJ. Adems de los genes que codifican para las protenas del MHC, un gran nmero de otros genes candidatos (ahora un total de ms de 100) han sido el foco en diferentes estudios de [28] AIJ. citocinas inflamatorias han sido un objetivo importante para el desarrollo de frmacos en la AIJ ms la ltima dcada, y del mismo modo sus polimorfismos de genes han sido un rea clave de escrutinio. Genes estudiados han incluido genes de citoquinas y quimioquinas,

tales como IL-1, IL-6, TNF, MIF, IL y 10-; sus receptores (incluyendo IL-1R, IL-2RA, y CCR5), y las principales molculas de sealizacin, incluyendo las CTLA4 y PTPN22. Sin embargo, slo unos pocos de estos loci se han validado de forma independiente: PTPN22, FOMIN, SLC11A6, [1,29] [30] WISP3, TNF, . y en un reciente meta-anlisis, CCR5 Asociacin gentica en el locus del TNF es complejo para estudiar dada la posicin del gen de TNF en el MHC, pero algunos datos sugieren que varios haplotipos HLA-independientes de TNF se asoci significativamente con AIJ, aunque las consecuencias funcionales de estos [31] alelos no estn todava claras. La hiptesis que sugiere un vnculo entre la AIJ sistmica e IL-6 fue propuesto hace muchos aos debido a varias caractersticas clnicas en AIJ sistmica se pareca al fenotipo de sobreexpresin de IL-6 (por ejemplo, fiebre, retraso del crecimiento, [32,33] anemia). A polimorfismo (-174G / C) en la regin reguladora del gen IL-6 transcripcin altera de IL-6 en respuesta a IL-1 y LPS; sJIA pacientes tienen una frecuencia [34] significativamente menor de la genotipo CC protectora, y la IL -6-174G alelo se ha [35] confirmado como un gen de susceptibilidad para la AIJ sistmica. factor inhibidor de [36] macrfagos (MIF) de genes se asocia con AIJ. Este polimorfismo (MIF -173 * C) da como resultado la produccin de FIM mayor en el suero y membrana sinovial de los pacientes con AIJ y se ha sugerido que predice los resultados de las inyecciones intraarticulares de [37] esteroides en AIJ sistmica. Los estudios aparentemente contradictorios sobre varios de estos loci de genes candidatos reflejan dos problemas que han obstaculizado el progreso: la heterogeneidad de la AIJ, lo que significa que la combinacin de todas las AIJ en un estudio puede conducir a la prdida de la deteccin de los efectos especficos de un subtipo, y se oponen a esto, la dificultad de alcanzar la potencia adecuada para los estudios genticos, si la estratificacin segn el subtipo es el preferido. Recientemente, nuevas ideas han venido de la aplicacin de nuevos conocimientos de otras enfermedades a la comprensin de la AIJ gentica. As, el gran xito Wellcome Trust Consorcio caso control realizado en todo el genoma estudios de asociacin en siete grandes [38] enfermedades comunes como la artritis reumatoide (AR). La extrapolacin de nuevos loci implicados en la AR a la AIJ ha sido fructfera y ha sugerido que otros loci clave que muestran asociacin con AIJ son IL-2/IL-21 e IL-2RA, la cadena del receptor de IL-2, tambin conocida [39,40] como CD25. En un estudio reciente se centr en subtipos especficos de AIJ y la comparacin con su contrapartes adultas enfermedades. Los loci genticos de IL-23R y retculo endoplasmtico (ER) aminopeptidasa-1 (ERAP1) han sido identificados como portadores asociaciones de riesgo con espondilitis anquilosante (AS) y la artritis psorisica en los [41] adultos. La genotipificacin de estos genes en una gran cohorte de la AIJ casos ha demostrado asociaciones de ambos con el subtipo de AIJ ERA pero ninguna asociacin con AIJ como un todo, de nuevo haciendo hincapi subtipo especfico de caractersticas genticas [42] y patognesis probable. ERAP1 es de particular inters debido a su papel funcional en el recorte de los pptidos dentro de la ER, para la presentacin del pptido en, y plegado de, MHC de clase I molculas, y dada la fuerte evidencia de MHC de clase I plegables anormalidades en pacientes con los alelos de riesgo HLA-B27 (HLA-B * 2705 y * 2702 entre [41 ] otros ), vase tambin la seccin sobre la artritis relacionada con entesitis-(y Captulo 74 ). ERAP1 tambin se cree que tienen un papel en el recorte de los receptores de citoquinas en la superficie celular. IL-23 es de gran inters funcional a causa del papel central de la IL-23 en las vas de Th17, as como la demostracin de que las clulas Th17 puede jugar un papel tanto en adultos como AIJ y / artritis psorisica. Nuevos conocimientos sobre la patogenia de la artritis de la niez son esperados con ansiedad desde los grandes esfuerzos internacionales para llevar a cabo todo el genoma estudios de asociacin (Nierba) en la AIJ, de los cuales varios estn en marcha, algunos. Dirigido subtipos especficos o preguntas de investigacin especficas tales como la respuesta a la medicacin

Sistema inmune adaptativo Puntos clave Efectoras T secretoras de citoquinas proinflamatorias clulas se enriquecen en la membrana de la articulacin y el lquido sinovial. Clulas T con un fenotipo regulador han detectado dentro de las articulaciones de pacientes con AIJ y se enriquecen en pacientes oligoartritis persistentes. Una clula B gen firma expresin se ha detectado en la sangre perifrica de pacientes con temprana edad de inicio de la AIJ. Las clulas T
La fuerte asociacin de muchos subtipos de AIJ con variantes genticas en loci HLA, as como el papel central de las protenas HLA en la presentacin de antgenos peptdicos a las clulas T para el reconocimiento, que es fundamental para la funcin de clulas T, condujo a una intensa investigacin de la funcin de T las clulas en la patologa de la AIJ. Muy activa las clulas T de memoria representan una proporcin significativa del infiltrado inflamatorio en la AIJ y expresa un conjunto de "oligoclonales" o restringido de receptores de clulas T [14,16,17] (TCR). clones especficos de clulas T pueden ser de larga duracin y son detectables [17] en diferentes articulaciones inflamadas. Sin embargo, todava no est claro si estos clones representan clulas T autorreactivas especficas para un "arthritogenic" eptopo, similares a los antgenos de clulas islotes en diabetes de tipo I. Aunque la activacin inmune conduce a dao tisular en la AIJ, la funcin de reconocimiento de antgeno propio en este proceso no est claro. Sin embargo, la asociacin de la AIJ con loci genticos que influyen en el umbral de activacin de las clulas T, tales como PTPN22, as como los indispensables para el reconocimiento del antgeno por las clulas T, apoya el concepto de AIJ como una enfermedad de desregulacin de la inmunidad adaptativa. Los primeros trabajos examinar modelos animales de artritis llevado a la hiptesis de que las clulas de la T helper 1 (Th1) linaje, secretar interfern- (IFN-), son fundamentales para la patognesis. Las clulas Th1 son reclutados a la articulacin por altos niveles de quimiocinas [43] CCL5, protena inflamatoria de macrfagos (MIP)-1, y IP-10 y constituyen la mayora de las [12] clulas T en la articulacin de la AIJ. Sin embargo, en tanto modelos de ratn de la artritis y los primeros ensayos clnicos de adultos, el bloqueo de IFN- ha ofrecido poco beneficio clnico, lo que sugiere que otros jugadores pueden ser importantes a la patogenicidad. TNF, la citocina inflamatoria prototpica en la artritis, es secretada por las clulas T y macrfagos dentro [44] de la articulacin y es detectable en el tejido sinovial inflamado, y en menor medida en el [45] lquido sinovial. El xito del bloqueo del TNF en la poliartritis y subtipos oligoartritis [46] extendida implica TNF en la AIJ patologa. Sin embargo, hasta un tercio de los pacientes no responden adecuadamente o recada en terapia anti-TNF y una poblacin recientemente descubierta de clulas T, "Th17" secretar IL-17 e IL-22- , puede dar cuenta de esta enfermedad [47] recalcitrante. IL-17 causas significativa sea y el dao del cartlago en la articulacin mediante la promocin de la afluencia de neutrfilos a travs de la secrecin de IL-8 y sinergia con la IL-1 y TNF para conducir la secrecin de metaloproteinasas y activacin de los [48] osteoclastos. Las clulas Th17 se enriquecen en las articulaciones de pacientes con AIJ y los nmeros Th17 se correlacionan con la severidad de la enfermedad en curso [11] oligoartritis. La evidencia reciente sugiere que una proporcin significativa de las clulas inflamatorias T en la articulacin, tienen un linaje Th17, aumentar la esperanza de que el [49] bloqueo Th17 ser un tratamiento eficaz en algunos subtipos de AIJ. Adems de los procesos proinflamatorios, existe una fuerte evidencia para la regulacin inmune en curso AIJ. Los nios con AIJ oligoarticular persistente tienen nmeros altos de un subconjunto de clulas T reguladora (Treg) dentro de la articulacin que expresan CD25 y Foxp3, y el nmero de clulas T reguladoras es significativamente mayor en los nios con AIJ oligoarticular persistente que aquellos con la oligoarticular extendido ms grave [50,51] enfermedad. Adems, las clulas T especficas para el antgeno conservadas auto[52] protenas de choque trmico (HSPs) desempean un papel regulador similar. Aunque sinovial Treg suprimen las funciones efectoras de clulas T in vitro, citoquinas inflamatorias [10,53] tales como IL -6 y TNF, presente en la articulacin artrtica, puede atenuar la funcin de

Treg en vivo. Las estrategias de tratamiento que se expanden nmeros Treg y aumentar la [54-56] funcin estn actualmente bajo investigacin.

Las clulas presentadoras de antgeno

Las clulas dendrticas son especializadas presentadoras de antgeno clulas (APC) que activan las clulas T, as como promover la diferenciacin de las funciones efectoras de clulas T. Comparativamente poco se sabe acerca de su papel en la AIJ. En la articulacin inflamada, las clulas dendrticas mieloides (mDCs) estn localizados en la capa de revestimiento sinovial, mientras que el interfern--secretora de las clulas dendrticas plasmacitoides (PDC) estn en [45] T y B rico en clulas agregados. Los dos subconjuntos se encuentran en alto nmeros dentro del lquido sinovial en comparacin con la sangre perifrica. MDCs sinoviales expresan [57,58] altos niveles de molculas coestimuladoras incluyendo CD80, CD86, y RANK, que aumenten la activacin de clulas T y conducir a la secrecin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Un receptor de activacin expresado en clulas mieloides (TREM-1) puede jugar [59] un papel en la activacin de mDCs en respuesta a la hipoxia local. En contraste con mDCs, algunos estudios sugieren que la PDC sinoviales puede proporcionar una funcin [60] reguladora. PDC dentro de la articulacin tambin lo expresan marcadores de activacin , [61] pero los niveles de secretar altos de granzima B, lo que limita la proliferacin de clulas T.

Las clulas B
Ha habido un inters renovado en la funcin de las clulas B efector en la artritis adulto siguiendo la eficacia del agente anti-CD20, rituximab, en la AR. En JIA, el papel exacto de las clulas B como reproductores efectoras o reguladoras todava no est claro.B derivadas de clulas autoanticuerpos, anticuerpos antinucleares (ANA), RF, y anticitrullinated anticuerpos de protenas (ACPAs) son comunes en algunos subtipos de AIJ, pero ninguno se considera que son directamente patgeno (ver Captulo 107 ).Curiosamente, los pacientes que son ANA positivos son ms propensos a tener T-B agregados de clulas en su membrana sinovial, lo que sugiere una relacin entre la neognesis linfoide y la produccin de [62] autoanticuerpos. Aunque los agregados linfoides se ven en la AIJ sinovial, maduros centros [63] germinales son raros cuando en comparacin con AR. Total B el nmero de clulas no varan entre los pacientes con AIJ y controles sanos, pero los pacientes oligoartritis tienen un mayor nmero de clulas de transicin de tipo B en el exudado lquido sinovial (CD38high, [63 ] CD24high) en sangre perifrica que en los controles. Los pacientes con un inicio temprano de la enfermedad tambin tienen expresin de genes de clulas B y relacionadas con la [64] inmunoglobulina en la sangre perifrica. La firma de clulas B, as como la positividad de ANA frecuente en pacientes oligoartritis, ha llevado a algunos autores a sugerir una mayor [64] papel para las clulas B en la patognesis de este subtipo.

Sistema Inmune Innata Puntos clave Los defectos en el sistema inmune innato han sido ms estrechamente asociado con AIJ sistmica. Los neutrfilos y monocitos secretan la protena relacionada con mieloide 8/14, IL-6, IL-1, y TNF, que conducir la inflamacin sistmica.
Muchas citoquinas detectables en la articulacin inflamada son los productos del sistema inmune innato. La seleccin con xito de estas citoquinas con agentes biolgicos (por ejemplo, IL-1 y IL-6) implica fuertemente el sistema inmune innato en la patologa de la JIA, en particular el subtipo sJIA.

Los macrfagos / monocitos

Los monocitos y sus homlogos de tejidos, macrfagos, son fundamentales las clulas efectoras del sistema inmune innato y se han relacionado con la patognesis de la artritis [65] autoinmune por varias dcadas. En AIJ, el anlisis de la expresin gnica ha detectado un gen activado macrfagos firma expresin en las clulas en el lquido sinovial de pacientes

oligoartritis primeros en riesgo de extensin y una firma de monocitos en la sangre perifrica [64] de pacientes con una edad de inicio oligoartritis, , as como pacientes positivos para RF [67] poliartritis. Los monocitos tpicamente constituyen proporciones equivalentes de lquido sinovial y clulas mononucleares de sangre perifrica ( 10%), pero tienen un fenotipo altamente activada, los niveles elevados de secrecin de IL-6, IL-1, TNF y, dentro de la [66,68] articulacin. monocitos sinoviales tambin secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y osteopontina (OPN), que contribuyen a la vascularizacin de pannus [69] inflamadas, y la quimiocina CCL20, que impulsa el reclutamiento de clulas Th17 a la [11,70] articulacin.

[66]

Los neutrfilos
Los neutrfilos pueden compensar la fraccin principal de la sinovial infiltrarse pero han mantenido un inters de investigacin poco frecuente en la AIJ. sJIA pacientes tienen altos niveles de la protena heterodimrica mieloide relacionada (MRP) 8.14 secretada por monocitos [71] [72] activados y neutrfilos. Roth y colaboradores han demostrado que la MRP 8/14, aunque + secretada por las clulas del sistema inmune innato, induce autorreactivos CD8 clulas T, que ilustra cmo la diafona entre el sistema inmune innato y adaptativo puede llevar a la inflamacin crnica. El examen de los neutrfilos de la AIJ ha encontrado ms de 700 genes que son expresados [73] diferencialmente en sangre de los pacientes en comparacin con los controles. Los genes ligados a la IL-8 e IFN-, se destacaron entre estas diferencias, pero no regres a los niveles basales despus clnica remisin. Ms bien, la quiescencia la enfermedad se asoci con un aumento en los genes reguladores, tales como factor de crecimiento transformante- (TGF-) y el cido retinoico, lo que sugiere que la remisin refleja un estado de equilibrio de la inflamacin y la regulacin inmunolgica verdadera en lugar de la reposicin.

Las clulas estromales

Clulas residentes en el tejido estromal son objetivos importantes tanto del sistema inmune innato y adaptativo y puede desempear un papel importante en la definicin de la localizacin anatmica de la inflamacin despus de la desregulacin inmune sistmica. Fibroblastos sinoviales de pacientes con AIJ metaloproteinasas secretan y quimiocinas en respuesta a [74] citoquinas proinflamatorias secretadas localmente y puede ser una importante diana [75] teraputica del futuro.

Enfermedad subtipo especfico PATOGENIA Puntos clave La secrecin excesiva de IL-1 y IL-6 contribuye a muchas de las caractersticas clnicas observadas en los pacientes con sJIA. El equilibrio entre las poblaciones de clulas inflamatorias y T reguladoras puede determinar la gravedad del curso clnico en formas de AIJ oligoarticular. RF-negativos acciones poliartritis caractersticas inmunopatolgicas con subtipo oligoartritis RF, mientras que los pacientes positivos poliartritis estn ms en consonancia con la AR. En ERA, HLA-B27 protena es propenso a la generacin de un mal plegamiento de respuesta de desdoblamiento de la protena dentro de las clulas, lo que conduce a la inflamacin y la artritis. La psoriasis y la artritis psorisica ha estado estrechamente vinculada a las clulas T secretoras patgeno IL-22 e IL-17.

Artritis idioptica juvenil sistmica

Un papel fundamental de la IL-1, IL-6, e IL 18-, las citoquinas del sistema inmune innato, as como la ausencia de autoanticuerpos o una fuerte asociacin con MHC, se han llevado a muchos a proponer sJIA como una enfermedad autoinflamatoria. Esta hiptesis est apoyada por la creacin de reflejo de cierre de estas citoquinas con la fiebre caracterstica de [76] [43,77] sJIA, los altos niveles de IL-6 e IL-18 en el suero de pacientes activos sJIA, y [78] enriquecimiento de monocitos en sJIA sangre, que secretan altos niveles de IL-1 despus de la activacin. Los primeros estudios inform una proporcin significativamente mayor de IL-1 [76,79] antagonista del receptor (IL-1ra) a la IL-1 en estos pacientes sJIA, , aunque esto puede ser difcil de interpretar debido a la IL-1 e IL-1-son muy lbil en el suero. La evidencia preliminar de un tratamiento exitoso con una forma soluble de IL-1, anakinra, al menos para [80,81] algunos pacientes con sJIA apoyan el papel de la IL-1. Curiosamente, IL-1 secrecin en sJIA puede ser mediada por MRP 8/14 porque una vez que esta protena se elimina de AIJ [82] suero, el potencial de inducir IL-1 es casi completamente atenuada. Este estudio confirm que los niveles de suero de MRP 8/14 son altas en sJIA activo y que esta medida es sensible y especfica en sJIA distingue de otros diagnsticos importantes como la infeccin o malignidad hematopoytica. IL-18, una citocina proinflamatoria derivada de macrfagos con una va de transduccin de seal similar a la IL-1, tambin est extremadamente elevada en la AIJ con los niveles sricos [83] se correlacionan con la actividad de la enfermedad. IL-18 de alta niveles puede dar cuenta de la defectuosa citotxica NK funcin se encuentra en AIJ sistmica. Los estudios de seguimiento de anakinra han puesto en duda la primaca de la IL-1 en AIJ sistmica debido a que ms del 50% de los pacientes son o no respondedores o recadas en el tratamiento. Incluso en los respondedores, es probable que otros mediadores inflamatorios estn involucrados porque la respuesta al tratamiento con anakinra no correlacionan bien con [84] pretratamiento IL-1 o la secrecin de IL-18 o los cambios en la expresin gnica de la va [85] de IL-1. IL-6 es otro jugador clave en la patognesis de sJIA, secretada por una variedad de clulas, incluyendo los monocitos. IL-6 niveles son elevados en el suero y lquido sinovial de los [33] pacientes sJIA, y los niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Spikes y [76] cadas en la fiebre son secundarios al ritmo circadiano de la IL-6, y las caractersticas clnicas incluyendo muchos falta de crecimiento y la osteoporosis puede ser explicado por los [86] niveles elevados de IL-6. Los datos del ensayo muestran una eficacia de la IL-6 bloqueo con el anticuerpo monoclonal de IL-6 soluble del receptor, tocilizumab. A juicio de tocilizumab demostrado resultados impresionantes con un 86% de pacientes que alcanzaron una respuesta [87] ACR50 (vase el captulo 107 ). IL-6 expresin est regulada positivamente por IL-1, por lo que el xito de la IL-6 bloqueo puede representar su papel como el camino final comn para la inflamacin, tanto la IL-1 dependiente e independiente. Perfiles de expresin gnica de pacientes sJIA ha confirmado vas que implican IL-6 y IL 1-y [88] que puede distinguir activa de los pacientes inactivos. Adems de estas funciones para monocitos en sJIA, defectos de la funcin de clulas NK, en particular la funcin de la perforina [89] , son bien conocidos. El defecto en funcin de la perforina en activo AIJ sistmica se ha [90] visto a invertir en el xito del tratamiento con trasplante autlogo de clulas madre.

Sndrome de activacin macrofgica

MAS es una complicacin potencialmente mortal de sJIA (as como a veces complicar otras condiciones reumticas como JSLE) que resulta de la activacin inmunitaria de clulas T [91] patgenas y macrfagos hemophagocytotic. Estos macrfagos expresan CD163, un receptor scavenger, que reconoce haptoglobina -hemoglobina (HP-Hb) complejos. Aumento de la captacin de estos complejos dentro del macrfago conduce a la produccin de ferritina, explicando la hiperferritinemia asociada con el MAS. Las formas solubles de CD25, la cadena del receptor de IL-2 expresada en las clulas T, y CD163 son biomarcadores tiles para MAS [92] en AIJ. Acciones MAS muchas similitudes con un grupo de trastornos hereditarios llamada histiocitosis hemofagoctico linfoctica (HLH). Los defectos en el gen de la perforina y genes relacionados implicados su ruta secretora citoslica (MUNC13-4, RAB27A, y SH2D1A) han sido identificados como las causas de la LHH. Cuando se examina en la AIJ, los polimorfismos en MUNC13-4 y

perforina se han asociado con el MAS en algunos estudios , pero no en otros. Qu defectos en la funcin citotxica provocar MAS todava no est claro, pero se ha propuesto que los holgura apropiada de antgenos microbianos o macrfagos activados se impide, lo que conduce a la estimulacin inmune crnica. Una reciente expresin gnica estudio de perfiles de activo sJIA mostr que los pacientes con sJIA activo, y en particular aquellos con MAS, tienen una firma en PBMC que es similar a los [96] pacientes con HLH familiar y caracterstico de la eritropoyesis inmaduros.

[93,94]

[95]

Oligoartritis
Hay evidencia creciente de que el equilibrio entre la inflamacin y la regulacin juega un papel [97] en la conduccin del fenotipo clnico de los pacientes oligoartritis. El dominio de Treg dentro de las articulaciones de pacientes con oligoartritis persistente puede explicar el pronstico relativamente benigno de este subgrupo, en contraste al subgrupo extendida que tiene una baja relacin de Treg a las clulas Th17. Los que permanecen en el grupo de pronstico leve tienen un mayor nmero de clulas T reguladoras en la articulacin, ambos como se definen [11,50] + por CD25 o expresin de Foxp3, as como de CD30 clulas T reguladoras, que son [98] + especficos para el humano auto- antgeno Hsp60, y estos CD30 clulas reguladoras han + [52] sido recientemente demostrado que residen dentro de la Foxp3 poblacin. Aunque oligoartritis pacientes con AIJ todos los presentes con pocas articulaciones involucradas y al parecer la enfermedad leve, la evidencia sugiere que las diferencias subyacentes entre los grupos que se mantienen suaves y los que van a ampliar an estn presentes temprano en la enfermedad. As, las diferencias genticas entre los fenotipos oligoarticular persistente y prolongada incluyen la variacin en la clase I del MHC asociaciones [26] [99] allicas y la IL-10. Un estudio reciente utilizando la expresin gnica, celulares y perfiles de citoquinas mostraron que los nios destinados a ir a ampliar haba una mayor medida de IFN--impulsada y activado firma de los macrfagos en las clulas sinoviales, as como las diferencias en los niveles de las quimiocinas (RANTES CCL5), desde el inicio de la [66] enfermedad, incluso antes de la extensin ocurre. Del mismo modo, los perfiles protemicos han sido demostrado ser distinto, a principios de la enfermedad, en los que van a la [100] enfermedad extendida. Estos datos han llevado a la concepcin de un grupo separado de pacientes con oligoartritis que estn destinados a progresar a una enfermedad ms grave, la [66] llamada extendido-a-ser de grupo. Existe una fuerte evidencia para vincular las clulas Th17 con uvetis autoinmune, etc frmacos dirigidos IL-17, actualmente en juicio en la AR, puede mejorar tanto las articulaciones y enfermedades de los ojos en oligoarticular extendido AIJ.

Factor reumatoide positivo-Poliartritis

La presencia de RF y un curso grave enfermedad erosiva sugiere que los nios en este subgrupo representa una presentacin a principios de la edad adulta RA. En efecto, este subtipo de acciones AIJ asociaciones genticas con artritis reumatoide del adulto, incluyendo el [101] locus HLA DRB1, en particular, la asociacin con el alelo DRB1 * 0401 en este locus. Sin embargo, pocos estudios han comparado directamente la inmunologa entre adulto y inicio en la infancia de la enfermedad. Los estudios de ACPA positividad en los nios con AIJ han [102] mostrado asociacin con RF-positivo enfermedad poliarticular, y no hay evidencia que apoye un papel patognico de los autoanticuerpos asociados RF y contra pptidos citrulinados [103] por fijacin de complemento en el endotelio sinovial. En animales, la transferencia de ACPAs no conduce a la artritis, pero facilita la lesin de los tejidos cuando hay un fondo de bajo [72] grado de inflamacin de las articulaciones. Los nios con poliartritis RF-positivo puede compartir caractersticas histolgicas con pacientes adultos con AR, con folculos linfoides y [62104] centros germinales que puede ser ms abundante que en RF-negativos pacientes.

Factor reumatoide negativo Poliartritis

RF-negativos poliartritis representa un grupo ms heterogneo de RF-positivo poliartritis, con varios estudios que sugieren subgrupos clnicamente diferentes (ver captulo 107 ). El anlisis [67] de datos de expresin gnica de pacientes con poliartritis mostr tres firmas separadas. La primera se asocia con los monocitos relacionados con los genes y tiene la mayor proporcin de RF-positivas pacientes. La firma tercera encontrado en RF-negativos pacientes se asoci con + una reduccin de CD8 clulas T y el aumento de DC plasmacitoides. Curiosamente, los

pacientes no tienen superposicin entre firmas 1 y 3, lo que sugiere distintos inmunopatologa. Cabe sealar que una proporcin significativa de los pacientes (24 de un total de 61) que eran ms jvenes y tenan una mayor tasa de positividad de ANA no cay en una categora claramente diferenciada. Un estudio de la expresin gnica sugiere adems que estos pacientes pueden solaparse con los pacientes oligoartritis ANA-positivas y que la edad de aparicin de la enfermedad es un factor distintivo ms importante que el nmero de [64] articulaciones implicadas. Estos datos son consistentes con los resultados de los niveles de [105] citoquinas en plasma y el lquido sinovial de oligoartritis y poliartritis. Ambos subtipos se agrupan y se distinguan de los pacientes AIJ sistmica y la artritis reumatoide. Como se ha discutido, hay vas inmunolgicas similares en RF-negativos poliartritis y pacientes oligoartritis, y la expresin general de la enfermedad puede depender del equilibrio entre la regulacin inmune y la inflamacin.

La artritis relacionada con entesitis

El alelo HLA-B27, reconocido hace muchos aos por su asociacin con la artritis autoinmune, parece desempear un papel particular en la patognesis a travs de sus propiedades moleculares. La presencia de un residuo de cistena en la posicin 67 de la molcula HLA-B27 1 cadena pesada hlice hace posible un enlace disulfuro que promueve la formacin de [106] homodmeros de la cadena B27. Estas homodmeros, que puede formar en ausencia de [107] pptido antignico y puede inducir estrs ER, han demostrado ser proinflamatorias y ser [108] ligandos para receptores de clulas NK KIR3DL1 como KIR3DL2 y (vase tambin el Captulo 74 ). Las clulas que expresan HLA-B27, que es propenso a este plegamiento anormal de la molcula de HLA, y que en el contexto de antgenos microbianos conduce la expresin elevada [109] de IL-23, puede contribuir a la promocin de los factores de las clulas Th17. Esta hiptesis tambin puede explicar la asociacin entre la efectividad y la enfermedad inflamatoria del intestino, porque las clulas Th17 tambin conducir patologa en esta ltima condicin y las clulas patgenas fcilmente recirculacin del intestino a la articulacin. Los pacientes con ERA puede ser particularmente propensos a la induccin de la enfermedad por patgenos bacterianos, porque las clulas de los pacientes tienen una alta expresin de molculas de [110] reconocimiento de patgenos TLR2 y TLR4 en comparacin con controles sanos. Junto con misfolding putativo en el ER por HLA-B27, este alelo puede alterar los pptidos antignicos [111] disponibles para el reconocimiento de clulas T. Es interesante que ERAP1, que se asocia fuertemente con la espondilitis anquilosante adulto (AS), tambin se asocia con la aparicin [42] peditrica-ERA. Esta protena se cree que afecta el repertorio de pptidos disponibles para unirse MHC de clase I, mediante la escisin del N-terminal de aminocidos a partir de [112] precursores de pptidos en el RE.

Artritis Psorisica
La etiologa de la psoriasis comparte caractersticas con artritis entesitis relacionada con la artritis, que tiene una asociacin gentica con el MHC de clase I loci, una expansin clonal de [113] las clulas T CD8 en las articulaciones inflamadas, y un papel putativo de clulas Th17. Ciertamente, en la psoriasis y la artritis psorisica adulto hay una fuerte evidencia de que [114.115] las citoquinas IL-22 Th17 y IL 17-contribuir al proceso de la enfermedad. El receptor de la IL-23, una citoquina clave que induce a las clulas Th17, est vinculada a la juvenil forma de la enfermedad y el bloqueo de la IL-23 parece prometedor en las pruebas de la piel y [116] enfermedades de las articulaciones en pacientes adultos. El sistema inmune innato tambin pueden desempear un papel, porque un estudio reciente encontr asociaciones genticas con [117] genes autoinflamatorias juveniles en pacientes con artritis psorisica.

La traduccin del Patognesis ENTENDIMIENTO a la Prctica Clnica

La heterogeneidad de la artritis de la niez es compleja, pero est siendo gradualmente caracterizado y aprovechar, a travs de la aplicacin de nuevos mtodos, incluyendo perfiles de expresin gnica, la protemica, la gentica y de alto rendimiento. Progresos importantes en la comprensin de los procesos inmunolgicos involucrados ha ocurrido. En este captulo, los

procesos celulares en juego en la AIJ se han considerado. El sistema inmunolgico acta en concierto para crear redes muy complejas. El reto es entender la jerarqua funcional de estas redes y descubrir los puntos de control que sern susceptibles de convertirse en dianas teraputicas en el futuro. Adems de los tratamientos nuevos, mejores biomarcadores se requieren para el uso en la clnica. Por ejemplo, en el caso del MAS, como el conocimiento de la patogenia de mejora, ms [118] biomarcadores estar disponible para predecir los resultados adversos. La tarea de los prximos aos ser el de integrar el vasto conjunto de datos que se generan a travs de estos nuevos enfoques con el fin de permitir el desarrollo de definiciones ms precisas de clasificacin y, quizs ms importante, las herramientas de prediccin y algoritmos con el cual manejar opciones de tratamiento para los pacientes y para permitir la estratificacin exacta para aquellos que deben recibir nuevos agentes biolgicos (por ejemplo, TNF o IL-6 bloqueo) al principio de su enfermedad, para lograr la remisin temprana.

107 - Tratamiento de la artritis idioptica juvenil

Puntos clave La artritis idioptica juvenil (AIJ) es el trmino general para la familia de la infancia artritis de causa desconocida. AIJ afecta al menos a 1 de cada 1000 nios. Antes del uso amplio de las terapias biolgicas y metotrexato, el 50% de los nios con AIJ que alcanzan la edad adulta con discapacidades significativas. Los objetivos del tratamiento en la AIJ son la supresin completa de la inflamacin con medicamentos y remisin cuando sea posible. AIJ oligoarticular, que se caracteriza por la edad temprana de inicio, predominio del sexo femenino, la positividad de anticuerpos antinucleares y frecuente uvetis anterior subaguda, slo se produce en la infancia. AIJ sistmica es distinto de otros subgrupos de AIJ en su distribucin igual sexo, la falta de autoanticuerpos humanos y asociaciones de antgeno de leucocitos, y el aumento de la capacidad de respuesta a la interleucina (IL) -1 e IL-6 en comparacin con la inhibicin de la inhibicin de factor de necrosis tumoral. La artritis relacionada con entesitis se produce normalmente en nios mayores de 6 aos de edad, pero sacroiletis pueden no desarrollarse hasta la adolescencia. Artritis en un nio puede resultar en crecimiento excesivo (en la rodilla causando discrepancia de longitud) y la maleza (en la articulacin temporomandibular causando micrognatia) de las articulaciones. Debido a que las erosiones seas en las radiografas convencionales son hallazgos radiogrficos tarde en los nios en crecimiento, dao articular precoz puede requerir diferentes modalidades de imagen. Progresos considerables en la comprensin de la gentica y la patognesis de la AIJ ha revelado subtipo especfico de las asociaciones, as como algunos mecanismos comunes de la enfermedad que se traducirn a terapias ms eficaces y especficas. La artritis idioptica juvenil (AIJ) es la enfermedad reumtica ms frecuente en la infancia, pero las estimaciones actuales de la prevalencia y la incidencia varan notablemente en las distintas regiones geogrficas, que van desde 7 a 400 por cada 100.000 nios, lo que refleja las variaciones en la notificacin de enfermedades, clasificacin y tnicos y ambientales [1] diferencias en la expresin de la enfermedad. Estimaciones razonables de trabajo es de 150 por cada 100.000 nios, lo que hace JIA una de las enfermedades crnicas ms comunes en la infancia. Existen diferencias significativas en las manifestaciones de la enfermedad en los nios en comparacin con los adultos, con algunos tipos que slo se presenta en los nios. Este captulo trata sobre el conocimiento actual de las principales caractersticas clnicas de las diferentes formas de AIJ, diagnsticos diferenciales, mtodos de tratamiento, el pronstico y los resultados. El rpido crecimiento en la comprensin de la base biolgica para la JIA y el

continuo desarrollo de terapias especficas para las enfermedades reumticas es probable que conduzcan a mejoras en estas recomendaciones. Los datos relativos a largo plazo curso de la enfermedad y los resultados en los nios con AIJ en esta era moderna de tratamiento siguen siendo limitados, y hay cohortes internacionales inception prospectivos de nios con artritis [2,3] diseados para abordar estas brechas en el conocimiento.

Criterios para la clasificacin de la artritis idioptica juvenil Diagnstico Diferencial

En los grupos anteriores, haban utilizado diferentes tipos de nomenclatura para clasificar a los nios con artritis persistente como "artritis reumatoide juvenil" (American College of Rheumatology [ACR]) y "artritis crnica juvenil" (European League Against Rheumatism), que cre problemas en la comparacin de los estudios de investigacin y los resultados. El objetivo de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatologa (ILAR) es identificar los subtipos de AIJ con fines de investigacin que sean homogneos y mutuamente excluyentes. JIA clasificacin se basa actualmente en predominantes caractersticas clnicas y de laboratorio, [4] as como el nmero de articulaciones implicadas en la aparicin de enfermedades. Hay un proceso de continua renovacin, con la segunda revisin se produce en Edmonton en 2001, que se presenta en la Tabla 107-1 . Sin embargo, los sistemas de clasificacin estn en constante evolucin, y la categorizacin puede evolucionar a subgrupos ms biolgica y genticamente similares, especialmente con los recientes avances en la etiologa y patogenia. Por ejemplo, la edad de inicio puede ser un parmetro ms biolgicamente relevante distinguir entre los subtipos de AIJ que la clasificacin basada en el nmero de articulaciones afectadas. Gen PBMC anlisis de la expresin revela las diferencias biolgicas entre los pacientes con inicio precoz (<6 aos) y tarda (> 6 aos) AIJ, que es independiente de [5] [6] oligoartritis o poliartritis subtipo. Ravelli y colegas apoyo clnico de este enfoque, que muestra que los anticuerpos antinucleares (ANA) positivos para pacientes con factor reumatoide y oligoartritis (RF)-negativo poliartritis fueron similares en cuanto a edad temprana de inicio, la predileccin femenina, aumento de la frecuencia de la artritis asimtrica, y el aumento de la frecuencia de uvetis. Tabla 107-1 - Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatologa Criterios de [4] Clasificacin para la artritis idioptica juvenil (AIJ)

Definicin general de la AIJ: artritis de etiologa desconocida, que comienza antes de los diecisis aos y persiste durante al menos 6 semanas, otras condiciones conocidas estn excluidos Subcategora Definicin Exclusiones Oligoartritis un La psoriasis 1 Persistente o con oligoartritis: antecedentes 4 de psoriasis articulaciones en el que afecta a La artritis afecta las paciente o todo el curso articulaciones 1-4 durante familiar de de la los primeros 6 meses de primer grado enfermedad enfermedad b La artritis en 2 Oligoartritis un principio extendida: masculino afecta a un HLA-B27 total de> 4 positivo articulaciones despus del

Subcategora Definicin despus de los primeros 6 meses de enfermedad

Exclusiones sexto cumpleaos c Espondilitis anquilosante, ERA, sacroiletis con enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva, la uvetis anterior aguda, o antecedentes de uno de estos trastornos en un familiar de primer grado d La presencia de IgM RF en al menos 2 ocasiones por lo menos 3 meses aparte e La presencia de AIJ sistmica en el paciente

RF-Negativo Poliartritis

1 La artritis afecta a 5 articulaciones durante los primeros 6 meses a, b, c, d, e de enfermedad y 2 Prueba de RF es negativo 1 La artritis afecta a 5 articulaciones durante los primeros 6 meses a, b, c, e de enfermedad, y 2 2 positivos en las pruebas de RF (como se define

RF-positivo Poliartritis

Subcategora

Definicin Exclusiones habitualmente en un laboratorio acreditado), al menos 3 meses en pedazos durante los primeros 6 meses de enfermedad 1 Artritis y psoriasis, o 2 Artritis y al menos 2 de los siguientes: 1 Dactilitis 2 Nail picaduras (un mnimo de b, c, d, e 2 hoyos en uno o ms uas en cualquier momento) o onicolisis 3 La psoriasis en un familiar de primer grado 1 Artritis y entesitis, o 2 Artritis o entesitis, con al menos 2 de los siguientes: un La presencia de una historia o de la ternura articulacin a, d, e sacroilaca y / o dolor lumbosacro inflamatoria b La presencia de HLA-B27 c El inicio de la artritis en un macho> 6

Artritis Psorisica

La artritis relacionada con entesitis

Subcategora

Definicin aos de edad Aguda (sintomtico) uvetis anterior Historia de la espondilitis anquilosante, la ERA, sacroiletis con enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva, o uvetis anterior aguda en un familiar de primer grado

Exclusiones

AIJ sistmica

La artritis en una o ms articulaciones, con o precedida por fiebre de una duracin mnima de 2 semanas de que se documenta a ser diaria y cotidiana (fiebre que sube a 39 C una vez al da y regresa a 37 C entre los picos de fiebre ) durante al menos 3 das, y acompaado por 1 o ms de los siguientes: a, b, c, d 1 Evanescente (no fijadas) rash eritematoso 2 Linftico generalizado ampliacin nodo 3 La hepatomegalia y / o esplenomegalia 4 Serositis

Subcategora

Definicin Exclusiones Artritis que cumple con La artritis no los criterios de ninguna diferenciada categora o en 2 de las categoras anteriores ERA, entesitis relacionada con la artritis, RF, factor reumatoide.
El reconocimiento de patrones es quizs la habilidad ms importante que necesitan los mdicos en la evaluacin diagnstica de los pacientes. Los patrones habituales en nios con enfermedades reumticas a menudo se superponen con neoplasias, infecciones y traumatismos (especialmente no accidental). Por lo tanto es crucial para evaluar estas posibilidades diagnsticas primero antes de aceptar el diagnstico de AIJ. Las categoras ILAR estn destinadas a simplificar la clasificacin y son tiles para presentaciones tpicos de la enfermedad. Sin embargo, si un paciente no encaja fcilmente en el sistema de clasificacin ILAR, los mdicos deben considerar cuidadosamente todas las dems posibilidades, reumatolgicos y nonrheumatologic. Con este fin, ILAR recomienda los siguientes descriptores para obtener ms informacin clnica: edad de inicio de sntomas, caractersticas de la afectacin articular, serologas (ANA, RF, anticuerpo anticitrullinated protena [ACPA]); uvetis, y el antgeno leucocitario humano (HLA) asociaciones allicas. Por ejemplo, una nia de 2 aos de edad, quien se despierta llorando en la noche de dolor de espalda o cadera inmediatamente debe activar las alarmas de infeccin o malignidad ms que una condicin reumtica. Este caso es diferente de un nio de 12 aos de edad, con rigidez en la espalda y la cadera y el dolor entheseal, lo que sera una presentacin clsica de la artritis relacionada con entesitis(ERA) en este grupo de edad. Entre los pacientes con leucemia linfoctica aguda (ALL), el 15% y el 30% presenta sntomas [7] musculoesquelticos y puede ser mal diagnosticada como AIJ. Hasta el 75% de los nios diagnosticados con LLA en ltima instancia, con la presentacin de quejas musculoesquelticas no tena explosiones en el perifrico sangre en el momento de la evaluacin por los reumatlogos peditricos, aunque bajo recuento de glbulos blancos, trombocitopenia leve, y dolor durante la noche fueron los primeros indicadores de ALL. Seales de estado ANA, erupcin cutnea, alteraciones radiolgicas, y el objetivo de la artritis no son tiles para distinguir entre ALL y AIJ porque ocurrieron con una frecuencia similar en ambos [8] grupos. Cada subcategora se analiza ms adelante, centrndose en las manifestaciones clnicas, las caractersticas de diagnstico, tratamiento, evolucin y pronstico. Las recomendaciones de tratamiento se discuten ms adelante para cada uno de los subtipos de AIJ, sobre la base de la evidencia disponible actual, incluyendo la recientemente desarrollada recomendaciones ACR [9] para el tratamiento de la AIJ.

Factor reumatoide negativo Poliartritis Manifestaciones clnicas y diagnstico

RF-negativo poliartritis constituye el 10% a 30% de todos los casos de AIJ, con una distribucin bimodal de la edad de inicio con el primer pico en 1 a 4 aos de edad y el segundo pico en 10 a 12 aos. Las nias son ms frecuentemente afectadas que los varones con una relacin de [10] 3,2: 1., Y la uvetis anterior subaguda ocurre en el 4% y el 25% Cualquier articulacin puede verse afectada de poliartritis JIA RF-negativo, con una mayor participacin de la cadera, el hombro, columna cervical y las articulaciones interfalngicas distales que en adultos. La artritis es a menudo suele ser insidioso y puede ser simtrica o asimtrica, que afecta tanto a articulaciones grandes y pequeas. Algunos autores distinguen entre dos subgrupos clnicos sobre la base del estado ANA: (1) una forma ANA-positivo que se asemeja a oligoartritis, excepto para el nmero de articulaciones afectadas en los primeros 6 meses de enfermedad, que consiste en chicas jvenes (menores de edad 6 ) con una artritis asimtrica de inicio y en

un alto riesgo de uvetis, y (2) una forma ANA-negativo que es similar a la de RF-negativo de inicio adulto artritis reumatoide (AR), caracterizado por la sinovitis simtrica de las articulaciones grandes y pequeas, con inicio en un grupo de edad ligeramente mayores (edades de 7 a 9). Las similitudes entre ANA-positivo, negativo RF-poliartritis y oligoartritis han conducido a la hiptesis de que estas dos entidades son en realidad en el espectro de la [6] enfermedad misma. RF-negativo poliartritis puede estar asociada con niveles elevados de reactantes de fase aguda, anemia leve, y la positividad de ANA en hasta el 40%. A pesar de que RF es negativo, [10] 50% a 80% de los pacientes son ACPA positiva, el uso de alta sensibilidad (pero baja [11] especificidad) Mtodos de ensayo.

Diagnstico Diferencial
El diagnstico diferencial de RF-negativos poliartritis incluye los otros subtipos de AIJ como ERA, que deben tenerse en cuenta especialmente en nios mayores de 6 aos de edad, porque el compromiso sacroilaca puede no ocurrir hasta la adolescencia.Otras consideraciones diagnsticas importantes incluyen otras enfermedades reumticas como lupus, sobre todo en una chica mayor que es ANA positivo, linfoma,. Y leucemia Neisseria gonorrhoeae y la enfermedad de Lyme puede presentarse como una poliartritis aguda.

Tratamiento
Con el desarrollo actual de tratamiento biolgico cada vez ms eficaz para la artritis, los reumatlogos peditricos ahora tratar de conseguir la remisin completa de la enfermedad lo antes posible en el curso de la enfermedad. Varios estudios apoyan el paradigma del tratamiento de la agresividad para alcanzar enfermedad inactiva tan pronto como sea posible, lo que puede conducir a un mejor resultado, tales como una mejor calidad de vida, perodos ms cortos de tiempo empleado en la enfermedad activa, y menos a largo plazo daos en las articulaciones. La enfermedad activa en los 2 primeros aos se asoci significativamente con la [12] duracin de la enfermedad activa en los siguientes 3 aos, y por el contrario, el control de la enfermedad mejora con modificadores de la enfermedad medicamentos antirreumticos [13] (FARME) y / o productos biolgicos se asoci con mejores resultados. Con este fin, los nios con poliartritis requieren un agente modificador de la enfermedad tan pronto como sea prcticamente posible despus del diagnstico ha sido confirmado. Si no esteroides antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son inicialmente utilizado como monoterapia, con o sin esteroides intra-articulares (NIC), la actividad de la enfermedad continua en no ms de 2 [9] meses debe impulsar la escalada de la terapia. Como se muestra en la Figura 107 - 1 , el metotrexato (MTX) es el FARME de primera eleccin, pero si no hay una respuesta inadecuada [14,15] a MTX a los 2 meses, anti-factor de necrosis tumoral (TNF) agentes deben iniciarse. Los diferentes inhibidores del TNF no tienen se compararon directamente entre s, por lo que no es posible determinar que podra ser ms eficaz y segura en un paciente dado. El cambio entre los inhibidores de TNF en nios no ha sido bien estudiado. La sulfasalazina y la leflunomida todava se pueden utilizar antes de un agente anti-TNF en la enfermedad leve, aunque la [16] evidencia sugiere que la leflunomida puede ser ligeramente menos eficaz que MTX. curso poliarticular de cualquier tipo, que no responden bien a MTX o anti- agentes TNF, ahora es cada vez tratado con una gama de nuevos productos biolgicos. Fisioterapia (PT) es importante para todos los nios con AIJ, para el estiramiento, la construccin de msculo, y proteccin de las articulaciones consecuente. Los nios con la participacin de la mano necesitar terapia ocupacional (OT) y la evaluacin de informacin respecto a la escritura y el alojamiento de la escuela. En los prrafos siguientes se resume la informacin especfica acerca de las diferentes terapias utilizadas en los nios y puede ser aplicado a todo tipo de AIJ segn corresponda. (Ver Tabla 107-2 para los medicamentos, la dosis, la va y las recomendaciones de seguridad de vigilancia.)
Figura 107-1 poliarticular juvenil idioptica algoritmo de tratamiento de la artritis, incluyendo el factor
reumatoide (RF)-negativa, RF-positivo, oligoarticular extendido, y el tratamiento de la artritis psorisica. El objetivo del tratamiento es la remisin de la actividad de la enfermedad y se estratifica segn la gravedad de la enfermedad. Ms actividad de la enfermedad o las caractersticas de alto riesgo debe impulsar modificadores de la enfermedad con frmacos antirreumticos uso como terapia inicial, mientras que no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) en monoterapia podra ser utilizado inicialmente por 1 a 2 meses. Si la

monoterapia con AINE es eficaz, el tratamiento debe ser escalada. ACPA, protena anticitrullinated anticuerpo; IAS, intra-articular de esteroides; IL, interleucina; MTX, metotrexato; TNF, factor de necrosis tumoral.

Tabla 107-2

- Medicamentos de uso comn en la artritis idioptica juvenil

[9176]

Medicacin Abatacept

Dosis mxima tpica 10 mg / kg (mximo 1000 mg) IV

Frecuencia Tpica Cargar a los 0, 2, 4 semanas, luego cada 4 semanas Cada 2 semanas Diario Dividida dos veces al da Dividido 1-3 veces al da Una vez por semana 2 / sem Divididos 3-4 veces al da Dividido 1-2 veces al da Cargar a los 0, 2, 6 semanas, luego cada 4 semanas Cada 2 semanas

24 mg / m 2 El adalimumab <30 kg: 20 mg SQ > 30 kg: 40 mg SQ 2 mg / kg (mximo 100 mg) Anakinra SQ La ciclosporina 6 mg / kg / da por va oral Diclofenaco (preparacin 1-3 mg / kg / da (mximo SR disponible) 150 mg / da) 0,8 mg / kg / semana (max 50 mg) * SQ Etanercept 0,4 mg / kg / dosis (mximo 25 mg) SQ 6 meses de edad: 30-40 El ibuprofeno mg / kg / da Indometacina > 1 mes de edad: 1-2 mg / (preparacin SR kg / da (mximo 50 mg / disponible) da) Infliximab La inmunoglobulina intravenosa La leflunomida El metotrexato El naproxeno 10 mg / kg / dosis IV 2 g / kg / dosis IV

Piroxicam

Rilonacept Rituximab La sulfasalazina

<40 kg: 10 mg por va oral Diario > 40 kg: 20 mg por va oral 15 mg / m 2 / dosis SQ Semanal (0,6 mg / kg; max 25 mg) > 2 aos de edad: 20-30 mg / kg / da (mximo 1 g / Dividida dos veces al da da) <15 kg: 5 mg por va oral 16-25 kg: 10 mg por va oral Diario 26-45 kg: 15 mg por va oral > 46 kg: 20 mg por va oral 2.2-4.4 mg / kg SQ Una vez por semana 2 750 mg / m (mximo 1000 Dos veces 2 semanas mg) IV aparte 50 mg / kg / da (mximo 2 Dividida dos veces al da

Medicacin

Dosis mxima tpica Frecuencia Tpica g) por va oral 0,2 mg / kg / da por va Tacrolimus Dividida dos veces al da oral 5 mg / kg / dosis por va La talidomida Diario oral <30 kg: 12 mg / kg IV Tocilizumab Cada 2 semanas > 30 kg: 8 mg / kg IV Resumen de las Recomendaciones para la Vigilancia Seguridad de los medicamentos Medicamentos Anti-inflamatorios medicamentos Hemograma, enzimas hepticos, creatinina srica Antes o poco despus de iniciar el uso rutinario Repita aproximadamente dos veces al ao para el uso diario crnico Repita aproximadamente una vez al ao para el uso habitual (3-4 das / semana) El metotrexato Hemograma, enzimas hepticos, creatinina srica Antes de iniciar el Aproximadamente un mes despus del inicio Aproximadamente 1-2 meses despus de aumentar la dosis Repita aproximadamente cada 3-4 meses si los resultados anteriores normal y dosis estable Tumor de inhibidores del factor de necrosis Hemograma, enzimas hepticos, creatinina srica Antes de iniciar el Repita aproximadamente cada 3-6 meses Tuberculosis deteccin Antes de iniciar el

Medicacin

Dosis mxima tpica

Frecuencia Tpica

Repita aproximadamente una vez al ao IV, intravenosa; SQ, subcutnea; SR, de liberacin sostenida.
* La eficacia de la dosis de 0,8 mg / kg / semana ha sido evaluada en pacientes con AIJ.
[177.178]

Antiinflamatorio no esteroide Uso de Drogas en los Nios

Los AINE pueden ayudar a controlar los sntomas, pero no alteran la historia natural de la AIJ. En general, los AINE slo debe considerarse como monoterapia en el tratamiento inicial de la actividad de la enfermedad baja. Si el control no se consigue en 1 a 2 meses, el tratamiento [9] adicional debe ser considerado. Los AINE se utilizan con frecuencia para el control de sntomas como una terapia adjunta a terapias ms definitivas. Proteccin gstrica con H 2 bloqueadores o inhibidores de la bomba de protones puede ser necesaria.

Las inyecciones intraarticulares de esteroides

El uso de triamcinolona intra-articular hexacetnido (THA), 1 mg / kg en las grandes articulaciones como la rodilla y 0,5 mg / kg en las articulaciones ms pequeas, tales como el tobillo, se ha encontrado que ser superior a la triamcinolona acetonida, betametasona, y [17-22] metilprednisolona acetato en ensayos controlados aleatorios. El tratamiento precoz se [23] asocia con un mejor resultado, y las NIC se espera que resulte en la mejora clnica de la artritis durante al menos 4 meses. Por lo tanto, si se repite la artritis, las inyecciones conjuntas se pueden repetir hasta tres veces en un perodo de 12 meses. Difcil de alcanzar las articulaciones como la cadera, articulacin sacroilaca (SI) articulaciones, la articulacin temporomandibular (ATM), y la articulacin subastragalina se puede inyectar con ultrasonido o fluoroscopa. NIC debe ser administrado bajo sedacin o anestesia general para los jvenes. El uso de las NIC para la artritis activa ha sido recomendado por las guas del ACR, independientemente de la terapia concurrente, subtipo AIJ, la actividad de la enfermedad, las caractersticas pronsticas o contractura articular. Si la duracin de la mejora clnica es de [9] menos de 4 meses, el tratamiento sistmico (por ejemplo, MTX) puede ser indicada.

El uso de corticosteroides en nios con artritis idioptica juvenil

En general, los corticosteroides sistmicos deben utilizarse con moderacin en el tratamiento de cualquier subgrupo de la AIJ debido a la morbilidad grave asociada con el uso crnico, incluso a dosis bajas. Ms nuevas modalidades teraputicas, tales como agentes biolgicos para reducir la dependencia de los corticosteroides y / o limitar las dosis necesarias. La evidencia para el uso de los corticosteroides en la sinovitis de la AIJ es polmico y conflictivo, y las recomendaciones para el tratamiento de la AIJ ACR no pudieron hacer recomendaciones para el uso de corticosteroides, excepto en la artritis idioptica juvenil (AIJ) por severas [9] manifestaciones sistmicas. Sin embargo, en algunos casos, dosis bajas de corticosteroides (<0,1 mg equivalente de prednisona / kg / da) o breves regmenes de dosis altas de metilprednisolona intravenosa (30 mg / kg / da durante 1 a 3 das) puede ser utilizado en AIJ poliarticular, en a fin de colmar las funciones constitucionales del dolor y la fatiga a la espera de FARME o tratamientos biolgicos para alcanzar su efecto teraputico. El uso local de corticosteroides para la uvetis se discute ms adelante en "Uvetis".

El metotrexato
MTX es el DMARD ms utilizado en la AIJ. En un estudio de cohorte retrospectivo de todos los subtipos de AIJ, el ms fuerte predictor de la respuesta al MTX a los 6 meses de tratamiento fue el tiempo desde el diagnstico hasta el inicio del MTX, lo que sugiere que a [25] partir de principios de MTX dar lugar a una mejor respuesta. Las directrices ACR apoyar 2 una dosis mxima de 0,6 mg / kg una vez por semana (equivalente a 15 mg / m / semana, [9] mximo 25 mg / semana) de MTX parenteral. En los pacientes con una enfermedad menos 2 grave, dosis ms bajas (8-12,5 mg / m / semana por va oral o parenteral) puede ser eficaz, y [15] estas dosis son similares en condiciones de seguridad. La mayora de los reumatlogos
[24]

peditricos iniciar cido flico a 1 mg / da, pero al da suplementos de cido flico sigue siendo controvertido. El monitoreo rutinario de las pruebas de enzimas hepticas debe realizarse como se indica en la Tabla 107-2 , pero las biopsias hepticas no estn indicados, excepto en circunstancias inusuales. Algunos nios desarrollan una intolerancia a MTX, y la leflunomida se [16,26] puede utilizar como una alternativa. Tanto MTX y leflunomida se asocian con efectos teratognicos.

Tumor de inhibidores del factor de necrosis

Anti-TNF son eficaces para muchos nios con AIJ poliarticular aparicin de cualquier tipo que no responden plenamente a MTX. El primer inhibidor de TNF que se estudiar en la AIJ, etanercept, demostrado eficacia y seguridad en un novedoso diseo aleatorizado retirada en pacientes con AIJ poliarticular, en la que se bas el diseo del estudio en un perodo de etiqueta abierta, seguida de la asignacin al azar de los que respondieron al placebo o frmaco [14] en estudio con el tiempo objetivo primario es a estallar. A partir de ese estudio de control aleatorio inicial en 2000, estudios a largo plazo y los registros han seguido para demostrar la [27-32] seguridad y eficacia de etanercept en nios con poliartritis, con y sin MTX. La frecuencia de eventos adversos graves (AAG) ha sido bajo, con tasas ajustadas de 0,12 episodios por paciente y ao y 0,03 infecciones de importancia mdica por paciente y ao en las extensiones [30] de etiqueta abierta. Es importante destacar que no hay casos de lupus, trastornos desmielinizantes, neoplasias, infecciones oportunistas o tuberculosis fueron vistos. Aunque ha habido varios estudios a largo plazo de etanercept con registros internacionales, el nmero total de pacientes-ao disponibles para la evaluacin es todava demasiado pequeo para ser capaz de detectar raras largo plazo SAEs como neoplasia o enfermedades desmielinizantes. A 1-ao de estudio prospectivo, observacional para comparar combinacin etanercept y MTX en monoterapia con etanercept demostr que la probabilidad de alcanzar un 70% de control de la enfermedad (ACR Pedi 70) se increment con la terapia de combinacin (odds-ratio de 2,1, [27] 95% IC: 1,2 a 3,5) en comparacin con la monoterapia con etanercept. En esta cohorte, hubo 24 reacciones adversas graves infecciosas y no infecciosas 23 PEA entre ellos tres tumores malignos en 496 pacientes mayores de 12 meses. Retraso en el crecimiento en la AIJ [33] se mejor y revertir con el uso de etanercept. Un estudio internacional, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de [34] infliximab aport lecciones importantes con respecto a la dosificacin en los nios. La dosis inicial de 3 mg / kg / infusin en base a estudios de adultos no han demostrado eficacia frente a los 3 meses con placebo, sin embargo, un brazo separado sugiri que 6 mg / kg / infusin tena mejores farmacocintica que conducen a una mejor eficacia. En una de 4 aos, a largo plazo, extensin abierta, el 14% de los pacientes abandonaron debido a eventos adversos graves infliximab incluyendo seis SAEs infecciosas en 120 pacientes de ms de 52 [35] semanas. reacciones a la infusin significativos asociados con infliximab anticuerpos y el desarrollo asintomtico de antinuclear Se observaron anticuerpos. El adalimumab ha demostrado ser eficaz y segura en un estudio de retirada aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con AIJ poliarticular moderada a severamente activa con o sin MTX, y se observ una tendencia hacia una mayor mejora con la terapia de combinacin, [36] aunque el estudio no tuvo el poder estadstico para medir esta diferencia. La dosis utilizada 2 fue adalimumab 24 mg / m (dosis mxima, 40 mg) por va subcutnea cada dos semanas. EAG posiblemente relacionados con adalimumab se produjo en 14 pacientes (total 177), siete de los cuales fueron infecciones graves. En agosto de 2009, los EE.UU. Food and Drug Administration emiti una advertencia de recuadro negro sobre el aumento del riesgo de cncer, sobre todo linfoma en nios y adolescentes tratados con inhibidores del TNF para la artritis o la enfermedad inflamatoria [37] intestinal (EII). Otros eventos adversos que participan con inhibidores del TNF son similares a la de los adultos y se han reportado en los nios, as como infecciones graves, procesos desmielinizantes, neuritis ptica, reacciones de inyeccin o reacciones de infusin, y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Debido a la naturaleza voluntaria de informes raros eventos adversos por medicamentos en los Estados Unidos, el riesgo real de cualquiera de estos eventos infrecuentes no se conoce.

Abatacept
La clula T co-estimuladoras inhibidor, CTLA4-Ig (abatacept), fue estudiada en un contexto internacional controlado con placebo, aleatorizado retirada en 190 pacientes con poliartritis activa independientemente del tipo de inicio que tuvieron una respuesta inadecuada o [38] intolerancia a un FAME en el pasado, incluyendo el TNF inhibidores. MTX concomitante estaba permitido. Treinta por ciento de mejora (ACR Pedi 30) las tasas de respuesta fueron del 76% en pacientes no tratados previamente con biolgicos y el 39% en pacientes con terapia biolgica previa. Abatacept continu siendo clnicamente significativa con eficacia duradera en pacientes con AIJ, y algunos pacientes requieren ms tiempo para la respuesta ptima (> 3 a 4 [39] meses) en comparacin con los inhibidores de TNF. No hay casos de tuberculosis o cncer fueron detectados, pero el nmero de pacientes tiempo eran pequeos y de seguimiento fue limitado.

Otros agentes biolgicos

Las directrices recomiendan ACR consideracin de rituximab como una opcin de tratamiento para pacientes que han recibido inhibidor de TNF y abatacept secuencialmente y tienen alta [9] actividad de la enfermedad. IL-6 y IL-1 inhibicin se discuten en ms detalle ms adelante en "la artritis idioptica juvenil "pero no se ha estudiado especficamente en la enfermedad poliarticular. El uso de combinaciones de DMARD no biolgicos (tales como MTX y sulfasalazina y / o hidroxicloroquina) no ha sido estudiado en nios.

Resultado
La respuesta temprana al tratamiento fue un importante predictor de resultado a largo [13] plazo. artritis simtrica y la participacin de la mano temprano predice una futura [40] discapacidad y ms pobres bienestar general. Las directrices para el tratamiento de la AIJ ACR tambin considerar los siguientes factores de mal pronstico en pacientes con FR negativo poliartritis:. artritis de cadera o la columna cervical; ACPAs positivos, y el dao [9] radiogrfico (erosiones o estrechamiento del espacio articular en la radiografa) RF-negativos poliartritis tiene un pronstico variable, que muestra la heterogeneidad del [41] subtipo, pero el pronstico general parece ser mejor que la RF-positivo AIJ [42] poliarticular. Aproximadamente el 30% de los nios entra en remisin a largo plazo la medicacin, con la posibilidad de remisin siendo mayor en los primeros 5 aos de [43,44] enfermedad. Sin embargo, el brote de la enfermedad 2 aos despus de alcanzar la [43] remisin clnica de la medicacin que haba ocurrido en el 69% de los pacientes.

Factor reumatoide positivo-Poliartritis Manifestaciones clnicas y diagnstico

RF-positivo poliartritis es un bien caracterizado AIJ subcategora y es parte del espectro de la [45] enfermedad misma como adulto RF-RA positivo, intercambio inmunogenticos y serolgica [10] factores. Esta subcategora representa un 5% y un 10% de los casos de AIJ y es ms comn en las nias, con comunicados de mujer a varn proporciones entre 5.7 y 12.8:. [46,47] 1,0 La edad de inicio se produce en la infancia tarda o en la adolescencia y por lo general es una poliartritis agresivo, simtrica que afecta las articulaciones pequeas de las manos, as como la participacin conjunta en grande un patrn que se asemeja a la AR. Estos nios suelen tener ms de 30 articulaciones con artritis. Participacin de cadera es comn y puede ser debilitante. La artritis puede ser muy grave, a menudo dando por resultado erosiones seas [42] y la destruccin articular. Cambios radiolgicos suelen tener lugar temprano, especialmente en las manos y los pies. Con la enfermedad activa, los pacientes pueden tener ocasionalmente leves signos y sntomas sistmicos como prdida de peso, fiebre baja, malestar leve hepatoesplenomegalia, linfadenopata o. Ndulos reumatoides ocurrir hasta en el 10% de los casos, ms frecuentemente alrededor del codo. Otras manifestaciones extraarticulares se presentan con menos frecuencia que en adultos. La uvetis es una caracterstica inusual de [10] este subtipo, que se producen en% slo aproximadamente 0% a 2 de los pacientes. Poliartritis puede estar asociada con leve a moderada inflamacin, tales como elevacin de reactantes de fase aguda y una anemia normoctica normocrmica. Por definicin, todos los pacientes tienen IgM anti-IgG RF. La prueba ANA es positivo en aproximadamente el 55% de [10] [48,49] los pacientes, y ACPAs se han reportado en 57% a 73%.

Diagnstico Diferencial
El diagnstico diferencial de RF-positivo poliartritis incluye otras subcategoras AIJ, especialmente cuando no hay confirmado RF-positivo en la prueba en dos ocasiones. Estos casos son frecuentemente no clasificada en el sistema de AIJ, sin embargo, la gestin y el tratamiento siguen siendo similares.

Tratamiento
Algoritmos de tratamiento y las directrices de la ACR para pacientes con todo tipo de poliartritis se discuten en la Figura 107-1 . Sin embargo, porque los nios con poliartritis RF-positivo tienen un mayor riesgo de artritis erosiva prolongada en comparacin con otros tipos de AIJ, estos nios deben ser considerados en la categora de enfermedad ms grave, que requiere rpida escalada del tratamiento, si an persiste la actividad de la enfermedad leve. En lugar de un perodo inicial de la monoterapia con AINE, RF pacientes positivos poliartritis debe recibir MTX, en el momento del diagnstico, con la adicin rpida de un inhibidor de TNF si la [9] respuesta no es la adecuada. Algunos nios se benefician de las mltiples inyecciones conjuntas para mantener el control de la artritis.

Resultado
Los nios con poliartritis RF-positivo tienen un peor pronstico a largo plazo que las otras [42,50] subcategoras AIJ. enfermedad inactiva es difcil de lograr con un 84% de la evolucin de la enfermedad que consiste en la enfermedad activa, y slo el 5% de los pacientes fueron [43] capaces de para mantener la remisin despus de interrumpir el tratamiento.

Artritis idioptica juvenil oligoarticular Caractersticas clnicas y diagnstico

Oligoarticular cuentas AIJ de hasta el 20% de todos los nuevos diagnsticos reumticas en [47] general, la clnica de reumatologa peditrica y es la ms frecuente de todas las subcategoras AIJ, que comprende el 30% y el 60% de todos los pacientes con AIJ en Amrica [ 41] del Norte y Europa. AIJ oligoarticular no tiene equivalente adulto. La edad pico de aparicin [10] se produce en nios de raza blanca 2 a 4 aos de los Estados Unidos y Europa. Las [10] mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres, 3: 1. Dos subgrupos generales se reconocen dentro de la AIJ oligoarticular: oligoarticular ampliada participacin, en la que muchas articulaciones adicionales desarrollar artritis despus de los primeros 6 meses, en contraste con AIJ oligoarticular persistente, en el que el nmero de articulaciones afectadas sigue siendo menor que 5. Actualmente, no hay un solo predictor fiable de la extensin, pero la enfermedad simtrica, tobillo y / o la participacin de la mueca, y una velocidad de sedimentacin elevada (ESR) en los primeros 6 meses de la enfermedad puede indicar la [51,52] probabilidad de extensin. Enfermedad extensin para el subtipo prolongado, se ha [51,53] informado de que 30% a 50% a los 4 a 6 aos despus de la aparicin de la enfermedad. AIJ oligoarticular generalmente se presenta como una artritis asimtrica que afecta a uno o dos grandes articulaciones, especialmente de las extremidades inferiores, con la rodilla es el. Ms afectado, seguido por el tobillo, la mueca y los dedos La participacin de las manos es la tercera localidad ms afectada, pero este patrn puede presagiar el inicio ms tardo de la [54] artritis psorisica. La participacin de la cadera y la espalda, especialmente en nios pequeos, es tan inusual que una extensa evaluacin se justifica para descartar otras condiciones tales como infeccin o tumores. Importantes sntomas generales y sistmicos son poco frecuentes en la AIJ oligoarticular y, si existe, debe suscitar preocupacin en cuanto a la exactitud del diagnstico inicial. Dolor en una articulacin inflamada, obviamente, es sorprendentemente mnimo en comparacin con artritis sptica, y hasta en el 25% de los casos los sntomas pueden ser sutiles con los padres slo notando la hinchazn y cojera conjunta. En un nio pequeo hay renuencia a caminar y soportar peso con un retorno a gatear. Hay un alto riesgo de desarrollar una uvetis crnica relativamente asintomticas, especialmente en ANA-positivas, requiriendo exmenes regulares de la oftalmologa para detectar cambios tempranos. (Ver Tabla 107-3 para las directrices y "uvetis" ms adelante para el tratamiento.) Otras complicaciones que se pueden prevenir en la mayora de los pacientes con el tratamiento adecuado incluir las discrepancias de crecimiento

en el tono muscular y volumen, longitud de la pierna, y el desarrollo de la micrognatia y contracturas articulares. Tabla 107-3 - Academia Americana de Pediatra Frecuencia de deteccin recomendadas oftalmolgica para uvetis asintomtica en la artritis idioptica juvenil [67] (AIJ) Pacientes *

Estado JIA Subtipo Anticuerpo antinuclear + + + + + -

Oligoartritis o poliartritis

Edad de Duracin de la la AIJ enfermedad inicio (aos) (aos) 6 4 6 >4 6 >7 >6 4 >6 >4 6 4 6 >4 >6 NA NA NA

Uvetis Categora de Riesgo Alto Moderada Bajo Moderada Bajo Moderada Bajo Bajo Bajo

Examen ocular Frecuencia (mo) 3 6 12 6 12 6 12 12 12

AIJ NA sistmica NA: no aplicable.

* Varios investigadores han recomendado las pruebas de cribado ms intensivo oftalmolgicas en ANA positivos nias con inicio JIA <7 aos de edad, independientemente del subtipo de AIJ. Los pacientes con AIJ inicio <5 aos deben realizarse exmenes oculares cada 3 meses hasta 7 aos despus del diagnstico de AIJ. [64] Por otro lado, en un grande, alemn, basado en la poblacin estudio con la Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatologa del sistema de clasificacin AIJ, se propusieron algunas modificaciones que fueron menos conservadora que la Academia Americana de Pediatra en cuanto a la frecuencia de exmenes de la vista, as que el momento de los exmenes de deteccin no est claro. [65]

Entre los nios con oligoartritis, 75% a 85% tenan un ANA positivo (70% a 80% en [10] oligoarticular persistente AIJ y 80% a 95% en oligoarticular extendido AIJ), con bajo hasta ttulos moderados (1: 40 hasta 1 : 320). La tasa de positividad de ANA es an mayor en las [55] nias con un inicio temprano. Los pacientes son RF negativo, aunque ACPAs han sido detectadas en algunos pacientes con AIJ oligoarticular, dependiendo del ensayo [11] inmunoreceptor ligado a enzimas (ELISA) mtodo utilizado para el cribado. Algunos sugieren que ANA serologa debe delinear un grupo homogneo de pacientes con artritis, [6] independientemente del curso de la artritis y el nmero de articulaciones afectadas. El tpico nio con AIJ oligoarticular tendr recuentos normales de glbulos blancos, normal o leve a reactivos de fase aguda moderadamente elevados, y en algunos casos, la anemia leve. Elevados de reactantes de fase aguda pueden sugerir otras condiciones con caractersticas inflamatorias, tales como IBD o malignidad.

Diagnstico Diferencial
El diagnstico diferencial de la AIJ oligoarticular incluye otros subtipos de AIJ, ERA y especialmente AIJ psoritica, otras enfermedades reumticas de la infancia y las causas no reumticas de dolor articular y la inflamacin, como la artritis sptica, tumores benignos o malignos, artritis reactiva, sinovitis por cuerpo extrao, villonodular pigmentada sinovitis, malformacin arterio-venosa, trastornos hemorrgicos (como la hemofilia), o trauma grave, incluyendo lesin no accidental. Trauma leve, como de una cada no causa inflamacin articular persistente y trauma rara vez es una causa de la inflamacin de las articulaciones a menos que haya una alteracin interna visto en los mayores, no menores, nios. Los nios con hipermovilidad puede desarrollar transitorios derrames articulares despus del [56] ejercicio, pero esto no debe ser de larga duracin hinchazn. La enfermedad de Lyme (en un rea endmica) puede causar artritis monoarticular recurrente (caracterizada por la rodilla y los quistes poplteos con frecuencia), por lo general menos de 6 semanas. Como se ha descrito

anteriormente, todas pueden presentarse con dolor seo y articular y la inflamacin, a menudo monoarticular. Si hay alguna preocupacin de malignidad o infeccin, un recuento sanguneo completo con diferencial manual y frotis de sangre perifrica es crucial y examen de la mdula sea se debe realizar si est indicado. Una respuesta comn inicial por pediatras generales en la evaluacin de nios con dolor en las articulaciones o hinchazn es creer que el problema es mecnico. Sin embargo, en los nios pequeos y nios pequeos, problemas ortopdicos, tales como desgarros meniscales o lesiones ligamentosas son muy raros debido a la naturaleza del desarrollo peditrico musculoesqueltico y la anatoma. En general, los ligamentos y los tendones son ms fuertes que el crecimiento del hueso en los nios, y la unin hueso-ligamento o tendn hueso, es el eslabn ms dbil. Por lo tanto, las fracturas son ms frecuentes en nios que en adultos, pero el trauma no accidental debe considerarse siempre, especialmente en nios menores de 3 aos.

Tratamiento
Las estrategias de tratamiento para oligoarticular extendido versus persistente AIJ difieren tanto en el enfoque de la terapia y la intensidad del tratamiento de escalada sobre la base del nmero de articulaciones en riesgo de dao significativo. Paraoligoarticular extendido AIJ, los mtodos de tratamiento son similares a AIJ poliarticular FR positivo o negativo RF-porque estos subtipos tienen afectacin poliarticular (vase la Figura 107-1 ). El tratamiento de la AIJ oligoarticular persistente generalmente se aborda de una manera gradual ( Figura 107-2 ). Para estos pacientes con una historia de la artritis en los cuatro o menos articulaciones, el tratamiento inicial es un NSAID, con o sin un adyuvante de la NIC, seguido de MTX si hay una respuesta inadecuada a uno o ms NIC. Iniciacin de MTX fue recomendado en las directrices de la ACR para la AIJ como tratamiento inicial para los nios con AIJ oligoarticular con alta actividad de la enfermedad y las malas caractersticas de pronstico, que se define como la participacin de la cadera, columna cervical tobillo o la mueca, marcadores inflamatorios [ 9] elevados, o radiolgico cambios. La remisin parcial o completa en MTX puede ser inducida [15,57,58] en 60% a 70% con oligoarticular extendido AIJ. inhibicin de TNF se debe considerar en casos resistentes, a menudo en combinacin con MTX.
Figura 107-2 oligoarticular persistente artritis idioptica juvenil (AIJ) Algoritmo de tratamiento, incluyendo
oligoarticular curso psorisica AIJ. El objetivo del tratamiento es la remisin de la actividad de la enfermedad y se estratifica segn la gravedad de la enfermedad. Ms actividad de la enfermedad o las caractersticas de alto riesgo debe impulsar modificadores de la enfermedad con frmacos antirreumticos uso como terapia inicial, mientras que no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) en monoterapia podra ser utilizado inicialmente durante 2 a 3 meses. Si la monoterapia con AINE es eficaz, el tratamiento debe ser escalada. NIC, intraarticular de esteroides; MTX, metotrexato; TNF, factor de necrosis tumoral.

Sulfasalazina e hidroxicloroquina simultnea se han utilizado con xito variable. La sulfasalazina es ms tpicamente utilizado con el HLA-B27 asociada a la artritis y la EEI.

Consideraciones especiales: monoartritis de rodilla

Porque monoartritis de rodilla es la presentacin ms comn de la AIJ oligoarticular, gestin especfico se discute aqu. Los dos tratamientos que se deben considerar son los AINE y las NIC, con la evidencia de que las NIC pueden ser ms eficaces a pesar de que la mayora de [59] los reumatlogos peditricos utilizan AINE antes de las NIC. Un ensayo inicial de AINEs puede llevarse a cabo con la esperanza de evitar las NIC en algunos pacientes, pero el riesgo de NIC deben sopesarse contra el costo de la artritis activa continuada. La eleccin entre las estrategias de tratamiento implica un compromiso entre varios resultados diferentes, incluyendo la duracin de la artritis activa potencial, a largo plazo, complicaciones, efectos adversos de las terapias, el malestar de medicamentos diarios o procedimientos potencialmente dolorosos y anestesia, as como las preferencias de los padres. La sinovectoma no est indicado en AIJ oligoarticular.

Resultado
Estudios a largo plazo de los adultos tratados antes del uso de agentes biolgicos han demostrado que hasta un 50% de los adultos que tenan AIJ oligoarticular pueden tener la [60] enfermedad en curso activo o problemas funcionales en la edad adulta, y la tasa de remisin [51,61] despus de 6 a 10 aos de inicio de la enfermedad vara slo de 23% a 47%. actividad de la enfermedad en curso y la extensin de la afectacin articular est relacionada con un mal

resultado y daos radiolgicos, y por lo tanto nfasis en el control de la actividad de la enfermedad es crtica. La morbilidad de la inflamacin prolongada puede causar problemas, as como la discrepancia de longitud de las piernas con artritis de la rodilla, atrofia muscular, crecimiento seo excesivo, y las contracciones conjuntos ( Figura 107-3 ), as como otras anomalas del crecimiento tales como micrognatia.
Figura 107-3 Radiografa de una chica joven con artritis idioptica juvenil oligoarticular implica la rodilla
derecha, lo que demuestra hypertrophyof seo de la rodilla afectada, con la pierna discrepancia de longitud y contractura en flexin.

[62]

Los pacientes con oligoartritis persistente generalmente tienen el mejor resultado con el 68% [43,51] de los pacientes que lograron la remisin clnica de medicamentos. Los pacientes con AIJ [43] oligoarticular extendido una duracin mayor acumulado de la artritis activa, la enfermedad [51] ms erosiva, y un mayor riesgo de discapacidad crnica. Slo el 31% de los nios con AIJ [43] oligoarticular extendido alcanzaron la remisin despus de suspender la medicacin. Las recadas ocurren, y dentro de 2 aos despus de la remisin clnica de la medicacin, las erupciones se produjeron en el 47% de los pacientes con oligoartritis y persistente 67% de los [43] pacientes con oligoartritis extendida. Diligencia respecto a revisin oftalmolgica para la uvetis asintomtica debe continuar como se describe en "Uvetis".

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Uvetis Manifestaciones clnicas y diagnstico

Uveitis anterior crnica, definida como una inflamacin que afecta al tracto uveal anterior incluyendo el iris y el cuerpo ciliar, es la ms frecuente extra-articular manifestacin de la AIJ. La uvetis es ms comn en AIJ oligoarticular y RF negativo-AIJ poliarticular, con una prevalencia que van desde 17% a 26% y 4% a 25%, respectivamente. Es raro en RF-positivo [10] AIJ poliarticular y sJIA. Los factores de riesgo para la uvetis incluyen la positividad de ANA, ser menor de 6 aos de edad al inicio de la AIJ, el sexo femenino, y el subtipo [63] oligoarticular. Estos factores de riesgo de desarrollar uvetis son ms grandes influencias en [64] las nias pero no los nios. El intervalo desde el diagnstico de AIJ para el desarrollo de uvetis es mayor cuanto menor es la edad de inicio de sntomas de la AIJ, especialmente en [64] pacientes positivos para ANA. En general uvetis, se observa en 30% de ANA-positivo [65] pacientes con AIJ. Uvetis anterior no granulomatosa crnica suele ser asintomtica y en el inicio, y si no se reconoce que puede conducir a graves deficiencias visuales. Debido a su inicio insidioso, la deteccin programada regularmente por un oftalmlogo con experiencia en el examen con lmpara de hendidura se requiere para el diagnstico y tratamiento tempranos. Los pacientes recin diagnosticados se proyectaron idealmente dentro de las 6 semanas del [66] diagnstico porque en el 5% de los casos, la uvetis se produce antes del diagnstico de [67] AIJ. El perodo de mayor riesgo para el desarrollo de uvetis son los primeros 4 aos [67] despus del inicio de la artritis, aunque el riesgo nunca se elimina por completo. La frecuencia de revisin oftalmolgica de acuerdo con la Academia Americana de Pediatra est determinada por el grado de riesgo, tales como ANA estado, edad de inicio AIJ, y la duracin [ 67] de la enfermedad se muestra en la Tabla 107-3 . En los nios con HLA-B27 relacionada con enfermedad, la uvetis anterior se produce en 10% a 15%, pero es por lo general muy [63] sintomticos y por tanto no requiere deteccin de rutina. La gravedad de la uvetis anterior crnica asociada con AIJ no est relacionada con la gravedad de la enfermedad subyacente comn, y el curso clnico de la artritis y uvetis no pueden ser paralelas entre s. La enfermedad es eventualmente bilateral en casi dos tercios de los pacientes, pero los dos ojos no son [68] siempre inflamado al mismo tiempo.

Tratamiento
Diagnstico Diferencial
Al evaluar la etiologa de la uvetis, es importante tener en cuenta las causas infecciosas, como la tuberculosis, toxoplasmosis, citomegalovirus, herpes simplex virus, sfilis, virus de inmunodeficiencia humana, la enfermedad de Lyme, enfermedad por araazo de gato y hongos. La uvetis puede ser confinada principalmente en el ojo o ser secundaria a una enfermedad sistmica, tal como en la enfermedad de Behet, sarcoidosis, sndromes autoinflamatorias, esclerosis mltiple, TINU (nefritis tubulointersticial y sndrome de uvetis), y el sndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Aunque la causa de la uvetis a menudo permanece idioptica, es importante que no se pierda una neoplasia maligna, tales como linfoma o [63] retinoblastoma. La uvetis se trata inicialmente con corticoides tpicos y midriticos, aunque en aproximadamente el 30% de los pacientes la uvetis permanece activa incluso con el tratamiento tpico o local con inyecciones de corticosteroides subtenon y medicamentos inmunosupresores estn indicados para tratar de controlar agresivamente la inflamacin y prevenir los malos resultados visuales. Aunque no existen estudios prospectivos aleatorizados controlados sobre el uso de medicamentos inmunosupresores en nios con uvetis, varios estudios observacionales sugieren que la eficacia de estos tratamientos. MTX, ya sea oral o parenteral, suele ser la primera opcin de tratamiento y tambin se utiliza como agente [69-71] economizador de esteroides. Otros inmunosupresores eficaces incluyen micofenolato [72] [73 ] mofetil y azatioprina, ciclosporina, mientras que tiene un valor limitado. El tratamiento de la uvetis requiere una estrecha colaboracin entre el reumatlogo del nio afectado y oftalmlogo. En casos de inflamacin refractaria, los agentes biolgicos deben ser considerados. Inhibidores del TNF son los ms comnmente utilizados, especficamente infliximab y adalimumab, que [74-81] parece ser ms eficaz que el etanercept. El rango de dosis y la frecuencia de infliximab vara ampliamente cuando se utiliza para la uvetis, y hasta 10 mg / kg meses / A menudo se requieren para el control y se debe utilizar con MTX para prevenir el desarrollo de anticuerpos anti-infliximab. Adalimumab se administra 20 a 40 mg por va subcutnea cada 2 semanas, y [78] cuando ineficaz, se puede administrar semanalmente. Una serie de casos inform de la remisin con la administracin de abatacept 10 mg / kg por va intravenosa mensual en seis de [82] siete pacientes refractarios a inmunosupresores y TNF inhibicin. de alta dosis intravenosa daclizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor IL-2, se ha informado [83] que es eficaz pero ya no est disponible en los Estados Unidos. En el pasado, los oftalmlogos estaban preocupados por colocacin primaria de lente intraocular en pacientes con AIJ con antecedentes de uvetis con posterior formacin de [84] cataratas. Ahora, con la prctica ms extendida de un control estricto de la uvetis, buenos resultados visuales con la ciruga de cataratas y intraocular colocacin de la lente se puede [85] lograr utilizando una terapia agresiva inmunomodulador sistmico perioperatorio. La opinin de los expertos en general entre los especialistas uvetis es tratar de terapia inmunomoduladora conicidad despus de 12 a 24 meses de inactividad de la uvetis;. sin [86] embargo, esto no ha sido estudiado

Resultado
Las complicaciones derivadas de la uvetis incluyen sinequia posterior, catarata, queratopata en banda, glaucoma, papilitis, o edema macular cistoide. Sinequias posteriores (bandas fibrosas adherir el iris de la lente, la figura 107-4 ) resultan en un borde papilar distorsionada. Queratopata en banda (una capa de calcio depositada en la membrana de Bowman de la crnea), no es infrecuente. Las cataratas y el glaucoma se puede desarrollar como una complicacin de la uvetis o su tratamiento, monoterapia tan crnico con corticoides tpicos deben ser evitados.
Figura 107-4 uvetis anterior crnica asociada con oligoarticular y poliarticular factor reumatoide negativo
artritis idioptica juvenil, demostrando sinequias posteriores y ausencia de inflamacin significativa esclertica.

La tasa de notificacin de la prdida de visin debido a la JIA relacionada con uvetis ha disminuido del 22% al 66% en los estudios anteriores a 1990 a un 3% a un 25% en los estudios [87] ms recientes, lo que sugiere que los enfoques nuevos y ms agresivos son eficaces. activa intraocular permanente inflamacin con mayor o igual a 0,5 + clulas se asoci con un mayor riesgo de discapacidad visual y ceguera. Factores pronsticos en la AIJ asociada a uvetis no estn claramente identificados, y los resultados de los estudios son a menudo controversiales. Diversos estudios han puesto de manifiesto lo siguiente como posibles factores asociados con mal pronstico: intervalos cortos [88-90] entre el diagnstico de la artritis y uvetis, severidad de la uvetis en un primer [91,92] [92] anlisis, signos de afectacin de la cmara anterior (clulas y flare ), y el gnero [89-93] masculino.

Juvenil Artritis Psorisica Manifestaciones clnicas y diagnstico

Juvenil artritis psorisica (JPsA) se defini inicialmente como comienzo juvenil artritis asociada con la psoriasis ocurre en algn momento durante el curso de la enfermedad. Esta definicin se ha ampliado para incluir no slo los pacientes con evidentes lesiones de psoriasis, pero tambin con artritis que slo tienen anomalas de las uas o de un familiar de primer grado con [94,95] psoriasis manifiesta. JPsA representa el 2% y el 15% de todas las mujeres con AIJ leve [94,96,97] preponderancia y un patrn bimodal de inicio (2 a 4 aos y 7 aos a 10). La psoriasis se produce normalmente dentro de los 2 aos de la aparicin de la artritis, y para la mayora de [98] los nios los sntomas de la piel siga el artritis sntomas. Hasta el 80% de los nios tienen un vulgar clsico psorisica o psoriasis en placas caracteriza por eritematosa bien delimitada escamosa lesiones que ocurren en las superficies extensoras (codos y rodillas), cuero [98-100] cabelludo y el tronco. Sin embargo, en nios pequeos menores de 2 aos de edad, el [100] hallazgo ms comn es la dermatitis del paal psorisica. Otras reas que deben ser evaluados incluyen la lnea del cabello detrs de las orejas, el ombligo, la regin de la ingle, y [ 98] superior a la linea gltea. Debido a que las acciones JPsA manifestaciones similares con mltiples subtipos de artritis juvenil, no hay una sola presentacin articular especfico. Los patrones de afectacin articular pueden ser similares a los dos oligoarticular o poliarticular JIA, con el 60% y el 70% de los [101] pacientes que tienen un JPsA inicio oligoarticular (<5 articulaciones). No se observaron diferencias en la positividad de ANA o HLA-B27, o la frecuencia de uvetis entre AIJ oligoarticular y JPsA con menos de 5 articulaciones en el inicio, aunque dactilitis fue ms [54,94,102] frecuente, en el 15% a 37% de JPsA. Cuando los sujetos JPsA que tenan un curso de tipo poliarticular fueron comparados con sujetos AIJ poliarticular , tambin se observaron diferencias en la positividad de ANA, la positividad de HLA-B27, y dactilitis. JPsA est asociada con uvetis anterior subaguda y la positividad de ANA en el 15% y el 20% de los nios con [102] JPsA. Un estudio reciente de la infancia artritis psorisica abog por dos subpoblaciones diferentes: (1) un grupo ms joven (edad mediana, 2,7 aos) , ANA positivo, con un predominio en mujeres, todos ellos con dactilitis y la enfermedad ms persistente, y (2) un grupo de ms edad (edad media 9,5 aos), ms probable que sea oligoarticular, tiene una enfermedad axial y [94] entesitis, y tienen mayores tasas de remisin . Los nios con artritis psorisica puede tener leves elevados de reactantes de fase aguda (VSG, protena C reactiva [PCR], y las plaquetas) y una leve anemia de las enfermedades crnicas. Sin embargo, hasta un tercio no tienen evidencia de laboratorio de inflamacin. Serologas y asociaciones HLA se ha sealado anteriormente.

Tratamiento
Hasta la fecha no se han realizado estudios controlados que evaluaron la eficacia de los frmacos antirreumticos en JPsA. Un estudio reciente compar los regmenes de tratamiento de los pacientes JPsA frente a pacientes con AIJ poliarticular y olgioarticular y no encontr [102] ninguna diferencia en el uso de los AINE, MTX, y los inhibidores del TNF. En general, el tratamiento de JPsA debe seguir los enfoques de tratamiento para oligoarticular o-RF negativo

AIJ poliarticular (ver Figuras 107-1 y 107-2 ), segn modelo del paciente de participacin conjunta. MTX es de beneficio tanto para la psoriasis cutnea y artritis y, cuando se usa en los [99] nios, se recomienda una dosis nica semanal en lugar de dosis divididas. En los nios con una enfermedad ms agresiva, los inhibidores de TNF (que tambin han tenido xito en el tratamiento de psoriasis) se indican y puede limitar significativamente la destruccin [100103104] sea. la revisin regular de la uvetis es necesario, sobre todo en pacientes positivos para ANA con cursos tanto oligoarticular y poliarticular, con el seguimiento y la gestin que se describen ms adelante en "uvetis".

Resultado
Debido a la heterogeneidad en los patrones de la artritis en JPsA, los resultados son variables y tienden a seguir con el patrn de afectacin articular. Aunque en un erosiones estudio fueron menos comunes en JPsA comparacin con AIJ poliarticular (23% vs 46%, respectivamente), no parece haber actividad de la enfermedad ms persistente y ms evidencia de las limitaciones fsicas y actividad de la enfermedad en curso continuas en la edad adulta en pacientes con [95.105] JPsA en comparacin con los pacientes con AIJ oligoarticular y poliarticular. La uvetis de la artritis psorisica, como el de la enfermedad oligoarticular, puede conducir a la ceguera si no se trata.

Entesitis relacionada con artritis / espondiloartropata juvenil Manifestaciones clnicas y diagnstico

La categora actual ILAR de ERA es un espectro que incluye espondiloartropatas, la espondilitis anquilosante juvenil, y el mar (entesitis espondilitis y la artritis). Cuentas de ERA [47] aproximadamente 20% de la AIJ en un estudio de EE.UU., , pero los esquemas de clasificacin anteriores han incluido dentro de JPsA espondiloartropatas resultantes de la [106] variabilidad en la incidencia y prevalencia. En algunos casos, los pacientes se diagnostican como AIJ oligoarticular, pero caractersticas de la poca posterior evolucin. ERA se produce despus de 6 aos de edad y es ms frecuente en varones (varn-a-hembra relacin de 7: 1), aunque puede ser poco reconocido en las mujeres sintomticas que pueden tener una [107] enfermedad ms leve, con menos participacin esqueleto axial. La caracterstica tpica de ERA es la presencia de entesitis, o inflamacin de los tendones y ligamentos donde se unen al hueso (o entesis). . Es una manifestacin temprana y ocurre con [98] ms frecuencia en nios que en la espondilitis anquilosante adulta (AS) Los sitios entesitis tpicas son alrededor de la rtula (a los 2, 6 y 10 posiciones en punto); Aquiles tendn, fascia plantar inserciones en las cabezas metatarsales, calcneo y el trocnter mayor, tuberosidad tibial y la base del quinto metatarsiano. Los nios se quejan de dolor glteo vago, dolor en la ingle, o dolor en el taln, y un hallazgo clsico es de tarsitis con la inflamacin de la articulacin subastragalina y vainas de los tendones circundantes. Al inicio de los sntomas espinales son raros, pero un subgrupo de nios con ERA progresar a las caractersticas ms tpicas de adultos como con la inflamacin de la articulacin SI y la columna vertebral durante la adolescencia. Esta progresin es ms comn en los varones que son HLA-B27 y tiene dolor espinal o sacroilaca dentro de 1 ao de [108] diagnstico. La prueba de Schober modificado puede ser usado para evaluar una menor [109] flexibilidad lumbar con un cambio de menos de 6 cm siendo anormal. Debido excursin torcica vara mucho en un nio en crecimiento, slo la realizacin de mediciones secuenciales son tiles. En el adolescente, cualquier excursin torcica inferior a 5 cm debe ser considerada [98] como anormal. ERA se asocia con una uvetis anterior aguda (UAA) en el 6% y el 27% de los nios, que por lo general se presenta como una forma aguda rojo, ojo doloroso que requiere atencin mdica [98110111] inmediata para evitar la ceguera. Las enfermedades cardiovasculares, aunque poco frecuente, puede ser grave en pacientes con ERA que se ha desarrollado en la espondilitis anquilosante juvenil, con regurgitacin artica inflamatoria en hasta un 10% de los [112] pacientes. Enfermedad pulmonar restrictiva se ha visto en espondiloartritis juvenil sin hallazgos clnicos o radiolgicos. La artritis reactiva se clasifican en ERA, despus de la infeccin con microorganismos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium

difficile ) o del tracto genitourinario (es decir, Chlamydia o Ureaplasma ) sin infeccin real en los tejidos de las articulaciones. Por lo general autolimitada, la artritis puede persistir y [113] transformarse en una artropata crnica ms. Adems de la artritis, uretritis y la uvetis se han documentado en los nios para completar la trada clsica de la artritis reactiva. La infeccin clnica generalmente precede a la artritis, entesitis, o extra-articular enfermedad por de 1 a 4 semanas. Artritis asociada a la EII (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) se observa en nios, y dos patrones distintos de afectacin articular se observ: (1) la artritis perifrica y (2) sacroiletis y espondilitis, con la primera ms comn que el segundo. Otras manifestaciones clnicas nicas de artritis asociada a la EII incluyen periostitis clubbing,, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, osteoporosis, y rara vez osteoartropata hipertrfica. La actividad de la artritis perifrica se ha demostrado que se correlaciona con la actividad de la enfermedad de intestino a diferencia de la actividad de la articulacin SI, que no tiende a [109] correlacionarse. En comparacin con los adultos, en los que la evidencia radiolgica de la artritis es el sello distintivo de diagnstico de la espondilitis anquilosante, la evaluacin radiolgica en los nios con ERA es menos frecuente porque sacroiletis diagnstico es poco frecuente como sntoma de presentacin. La resonancia magntica (RM) con contraste se est utilizando cada vez ms para detectar evidencia de la artritis aguda sin cambios crnicos en nios. MRI tambin se ha [114] utilizado para evaluar entesitis. HLA-B27 est presente en 80% a 90% de los casos, dependiendo del origen tnico. La ESR puede ser leve o marcadamente elevada, y puede haber una anemia leve, pero stas tambin deben plantear la sospecha de que el nio puede tener subclnica EII. RF es negativo, y ANA puede ser positivo.

Diagnstico Diferencial
Los nios con verdaderos artritis infecciosa (fiebre viral, reumticas, post-estreptoccica, Lyme) puede presentarse con manifestaciones similares a las de los pacientes ERA. Ms entidades benignas como sinovitis txica y dolores benignos de las extremidades de la infancia (dolores de crecimiento), as como las entidades ms sobre como neoplasias y tumores slidos, deben ser considerados. Diagnsticos ortopdicos, como enfermedad de Legg-Calv-Perthes, desliz la enfermedad de capital de la epfisis femoral, y la enfermedad de Osgood-Schlatter y las enfermedades reumatolgicas menos comunes como SAPHO (sinovitis, acn, pustulosis, hiperostosis y osteomielitis), el sndrome de Kawasaki, y vasculitis puede compartir articulares similares y extra-articular manifestaciones con ERA. Por ltimo, los nios con dolor generalizado musculoesqueltico amplificado pueden tener entesis tiernas que pueden confundirse con entesitis.

Tratamiento
El tratamiento de las gamas de ERA de AINE a los FAME con el uso de biolgicos en los casos ms agresivos. Hasta la fecha se han realizado pocos ensayos controlados aleatorios en esta poblacin. Un estudio de la sulfasalazina no mostr efectos significativos en la espondiloartropata juvenil, mientras que otro mostr buena respuesta en pacientes con AIJ de [115,116] inicio oligoarticular y poliarticular. La mayora responden bien a las inyecciones intraarticulares de corticosteroides, pero muchos pueden necesitar un DMARD. Para sntomas graves o evidencia de dao potencial de articulacin (como sacroiletis erosiva), el uso de [117.118] inhibidores de TNF ha sido eficaz en la base de pequeos estudios peditricos.

Resultado
Resultados a largo plazo de efectividad es desconocida, pero una proporcin de estos nios pueden progresar a la forma adulta de la EA. Predictores de sacroiletis eran HLA-B27 positividad, la ausencia de DPB1 * 02, la participacin de articulacin de la cadera en los [119] primeros 6 meses, y la aparicin de la enfermedad despus de la edad de 8 aos. En comparacin con espondilitis anquilosante adulto, de comienzo juvenil espondilitis anquilosante tenido menos grave afectacin axial pero peor participacin de la cadera, y en algunos [120,121] estudios, peor deterioro funcional. La probabilidad de remisin sigue siendo bajo con tasas de remisin que van del 17% al 44%. Predictores de fracaso para lograr la remisin incluyen la historia familiar de la EA en primer grado relativo sexo, femenino, menor edad al inicio de la enfermedad, la artritis en la articulacin del tobillo dentro de los 6 meses del inicio

de la enfermedad y HLA-DRB1 * 08. Minden y sus colegas demostraron que si ERA persistido por ms de 5 aos, la probabilidad de remisin fue de slo 17%.

[122]

[50]

Artritis idioptica juvenil sistmica Manifestaciones clnicas y diagnstico

AIJ sistmica, lo que representa el 10% de toda la JIA, tiene caractersticas nicas que incluyen fiebre, erupcin cutnea especfica, y marcadores inflamatorios elevados de forma significativa, adems de la artritis. Investigaciones recientes han identificado diferencias biolgicas entre sJIA y las otras subcategoras incluyendo la participacin prominente de los componentes del sistema inmune innato (en particular, las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6, IL-18, los neutrfilos y los monocitos / macrfagos), lo que sugiere que sJIA puede estar en el espectro de la [123] enfermedad autoinflamatoria. AIJ sistmica se produce a cualquier edad, con una tendencia hacia menores de 5 aos en [124125] horas pico alrededor de los 2 aos de edad. Rara vez se presenta en adultos y se llama la edad adulta enfermedad de Still. La predileccin de gnero se ha mantenido neutral, y algunos estudios han sugerido que la AIJ sistmica puede ser relativamente ms frecuente en [125] los pases asiticos. Las caractersticas sistmicas de esta enfermedad son sorprendentes y siempre estn presentes en el inicio, a menudo predomina la presentacin clnica. La artritis puede no ser clnicamente presente en el inicio, aunque artralgias y mialgias son casi [98] universalmente presente en el inicio. La fiebre suele clavar en carcter con un mximo de al menos 39 C todos los das, que se producen una o dos veces al da. Curiosamente, las temperaturas pueden llegar a ser inferior a la normal entre fiebres. El nio suele ser mal e irritable durante la fiebre, pero a menudo se recupera en el medio. En el 80% de los pacientes, la fiebre est acompaada de una evanescente, migratorias rosa, salmn y erupcin macular a [124] veces urticaria ( Figura 107-5 ). La erupcin generalmente respeta la cara y pueden ocurrir sin patrn especfico en cualquier parte del el tronco o extremidades. Puede ser sutil y dispersa o difusa y casi confluente. Una caracterstica til de diagnstico es que la erupcin puede ser provocada por el fenmeno de Koebner en la que friccin o rascado de la piel provoca la erupcin.
Figura 107-5 erupcin tpica de la artritis idioptica juvenil, con pequeos 1 - a 5-mm plana o ligeramente
elevadas mculas de color rosa salmn.

Otras caractersticas sistmicas incluyen linfadenopata, hepatoesplenomegalia, serositis (pleural / pericrdico participacin / dolor abdominal), dolor de cabeza y dolor de garganta. sJIA tiene las presentaciones cardacas ms comunes y graves de todos los subtipos de AIJ. Pericarditis y derrame pericrdico son las manifestaciones ms comunes del sistema de [124] rganos, que se produce en hasta el 10% de las presentaciones. Un grave que amenaza la vida manifestacin sistmica llamado sndrome de activacin de macrfagos (MAS) se discute en ms detalle ms adelante. La artritis en sJIA se puede variar desde un mnimo a [124] oligoarticular a la presentacin poliarticular y, normalmente, no se correlaciona con la [126] gravedad de las manifestaciones sistmicas. Tenosynvositis y formacin de quiste sinovial tambin se pueden ver. Aunque las manifestaciones sistmicas pueden ser graves inicialmente, la morbilidad a largo plazo se debe a enfermedad articular y los efectos adversos de los medicamentos, especialmente corticosteroides crnicos. No existen pruebas de diagnstico de AIJ sistmica, pero hay patrones caractersticos de anomalas de laboratorio incluyendo altos marcadores inflamatorios (PCR, VSG), leucocitosis con neutrofilia significativa y bandemia, trombocitosis y anemia. Las transaminasas hepticas, aldolasa, ferritina, productos de degradacin de la fibrina, y la pantalla de la coagulacin pueden ser anormales en los casos graves y pueden ser signos de sndrome de activacin de macrfagos temprano o inminente (MAS). ANA o otros anticuerpos no suelen estar presentes. Citoquinas inflamatorias perfiles de expresin gnica se han demostrado para distinguir sJIA de otras enfermedades febriles inflamatorios observados en nios y puede [127] conducir a pruebas ms especficas en el futuro.

Diagnstico Diferencial
Debido a la naturaleza inespecfica de las caractersticas de la AIJ sistmica, el diagnstico puede ser difcil y debe ser abordada como un diagnstico de exclusin. Las infecciones, el sndrome de Kawasaki, cncer, y otras enfermedades autoinmunes pueden presentar sntomas similares, por lo que es necesario para la deteccin de agentes infecciosos y neoplasias, especialmente leucemia y neuroblastoma con las pruebas adecuadas, incluidas las culturas, la aspiracin de la mdula sea y la biopsia y urinarios cidos vanilmandlico. Algunos mdicos hacen estas pruebas de forma rutinaria debido a tumores malignos suelen cerrar imita a las primeras etapas de la AIJ sistmica. Los sndromes febriles recurrentes se confunde a menudo con AIJ sistmica, pero el carcter de las fiebres y las erupciones fijos asociados con estos sndromes debe alertar al clnico a un diagnstico diferente. Otras enfermedades reumticas infancia se debe considerar como el lupus eritematoso sistmico, sndrome de Behet, y otros.

Consideraciones especiales: sndrome de activacin macrofgica

Alrededor del 10% de los pacientes con AIJ sistmica se desarrollar evidentes que amenazan la vida MAS, y hasta un 30% desarrollar una forma ms leve, que si no se trata puede llevar a [128-130] las verdaderas MAS. MAS es una forma de secundaria o linfohistiocitosis adquirido hemofagoctico (HLH) observados en enfermedades reumticas. Dos terceras partes de la [131] mortalidad observada en todos los pacientes con AIJ se deben a esta entidad. Las principales manifestaciones son implacables fiebres altas, hepatoesplenomegalia, linfadenopata, citopenias graves, disfuncin del hgado, sistema nervioso central (SNC) (convulsiones coma / ) y coagulopata ( Tabla 107-4 ). La ferritina a menudo supera los 10.000 ng / ml, y la coagulopata puede ser impresionante, con parciales de protrombina elevado y tiempos de trombina, hipofibrinogenemia, petequias, hemorragias de las mucosas, epistaxis y hematemesis. A menudo MAS es anunciado por una disminucin de los recuentos de ESR, [132] leucocitos y plaquetas, y disfuncin heptica. Histolgicamente, los pacientes con MAS muestran expansin de los macrfagos bien diferenciados que exhiben hemofagocitosis en la mdula sea, los ganglios linfticos y otros rganos, tales como el hgado y los pulmones. No [132] hay sexo, edad, raza o predileccin por el MAS en AIJ sistmica. A menudo se produce durante la enfermedad sistmica activa, pero tambin se ha observado en la fase de inactividad [133] de la enfermedad (sin sntomas clnicos, pero an en los medicamentos). Los disparadores para MAS en AIJ sistmica incluyen infecciones bacterianas, fngicas y parasitarias. EpsteinBarr, varicela, virus de Coxsackie, parvovirus B19, hepatitis A, Salmonella, y Pneumocystis infecciones han sido implicados. Medicamentos tambin han sido implicados incluyendo aspirina, AINE, sulfasalazina, MTX, etanercept, anakinra, y sales de oro. Uno debe ser cauteloso para poner rpidamente culpa porque muchos pacientes que reciben estos medicamentos tienen la enfermedad activa y pudo haber sido el desarrollo del [132,134] MAS a pesar de los medicamentos. La mayora de las veces, el desencadenante es desconocido. Malo actividad citoltica de las clulas NK que conduce a niveles bajos de expresin de perforina se ha informado en sJIA, un hallazgo nico en comparacin con los [128.132.135] otros subtipos de AIJ. solubles 2R receptores de IL-CD163 solubles y se aumentan [128.136] varias veces su en MAS. Tabla 107-4 - Directrices preliminares Diagnstico para el Sndrome de activacin [179] macrofgica (SAM) Complicando artritis idioptica juvenil sistmica (AIJ)

Criterios de laboratorio Disminucin del recuento de plaquetas ( 262 10 9 / L) Los niveles elevados de aspartato aminotransferasa (> 59 U / L) Disminucin del recuento de glbulos blancos ( 4 10 9 / L) Hipofibrinogenemia ( 2,5 g / L) Criterios clnicos Disfuncin del sistema nervioso central (irritabilidad, desorientacin, letargo, dolor de cabeza, convulsiones, coma) Las hemorragias (prpura, moretones fcil, sangrado mucoso) Hepatomegalia ( 3 cm por debajo del arco costal) Criterio histopatolgico Evidencia de hemofagocitosis macrfagos en el aspirado de mdula sea Regla de diagnstico El diagnstico de MAS requiere la presencia de 2 o ms criterios de laboratorio o de cualquier 2 o 3 o ms clnico y / o criterios de laboratorio. Un aspirado de mdula sea para la demostracin de hemofagocitosis puede ser necesaria slo en casos dudosos. Recomendaciones Los criterios mencionados son de valor slo en pacientes con AIJ sistmica activa. Los umbrales de los criterios de laboratorio se proporcionan a modo de ejemplo solamente. Comentarios Los criterios clnicos son probablemente ms til como criterio de clasificacin en lugar de como criterios de diagnstico debido a que a menudo ocurren de forma tarda en el curso de MAS y por lo tanto pueden ser de valor limitado para la sospecha temprana del sndrome. Otras caractersticas anormales clnicos en sJIA asociadas MAS, no mencionados anteriormente, pueden incluir fiebre alta nonremitting, esplenomegalia, linfadenopata generalizada, y la mejora paradjico de los signos y sntomas de la artritis. Otros hallazgos de laboratorio anormales en sJIA asociadas MAS, no mencionados anteriormente, pueden incluir anemia, cada tasa de sedimentacin de eritrocitos, los niveles elevados de alanina aminotransferasa, aumento de la bilirrubina, la presencia de productos de degradacin de fibrina, deshidrogenasa lctica elevada, hipertrigliceridemia, niveles bajos de sodio, disminucin de la albmina, y

hiperferritinemia. Tratamiento
AIJ sistmica es un rea activa de investigacin con la creciente comprensin de la biologa autoinflamatoria y los roles potenciales teraputicos para tratamientos biolgicos dirigidos. Terapias tales como la inhibicin de MTX y TNF son menos tiles en sJIA en [45125137138] comparacin con otras formas de AIJ. Un enfoque para tratar sJIA se muestra en la Figura 107-6 , separando esta compleja enfermedad en diferentes gravedades y manifestaciones. Este algoritmo es coherente con las directrices publicadas recientemente [9] ACR para AIJ. sJIA leve, definida como sntomas generales leves sin afectacin de rganos del sistema y sinovitis, pueden ser tratados con xito con dosis antiinflamatorias de los AINEs. Ciertos NSAID son tiles para diferentes aspectos de la enfermedad (por ejemplo, la indometacina se puede utilizar para el control de los sntomas de fiebre y serositis). Adems, si hay slo unas pocas articulaciones grandes implicadas, las inyecciones intraarticulares de esteroides son una opcin adicional.
Figura 107-6 idioptica juvenil sistmica algoritmo de tratamiento de la artritis. El objetivo del tratamiento
es la remisin de la actividad de la enfermedad sistmica y articular, y es estratificado por severidad de la enfermedad. Algoritmo se divide en graves manifestaciones de la enfermedad sistmica (sndrome de activacin de macrfagos [MAS], serositis) o con sinovitis leve enfermedad sistmica. Actualmente hay una variabilidad significativa en la prctica con respecto al uso de corticosteroides como terapia sistmica inicial o pasar directamente a inhibidores de citoquinas inflamatorias. En el momento de escribir este documento, la interleuquina (IL) -1 y la inhibicin de IL-6 inhibicin estn actualmente en ensayos, y ms informacin es probable que est disponible en el futuro. CSA, ciclosporina A, ciclofosfamida, ciclofosfamida, IAS, intraarticular de esteroides, MP, metilprednisolona, AINE, medicamentos anti-inflamatorios de drogas, factor de necrosis tumoral TNF,,. Pred, prednisona.

En los casos ms graves con fiebre persistente, sntomas cardiopulmonares, anemia importante, y marcadores inflamatorios elevados de forma significativa, los corticosteroides pueden ser utilizados, a menudo como pulsos intravenosos de dosis alta metiprednisolona (30 mg / kg / dosis) al da durante 3 das consecutivos seguido de ahusamiento de dosis de [139] prednisolona oral. Cada vez ms, como se muestra en la Figura 107-6 , IL-1 o IL-6 inhibicin es instituido para evitar la toxicidad de los esteroides y, en algunos estudios recientes [ 140] se utiliza como terapia inicial antes de corticosteroides. El uso de FAME y los inhibidores del TNF puede ser ms til para la enfermedad articular ms significativa. Inhibicin de TNF ha demostrado ser eficaz en algunos pacientes con sJIA, aunque en menor medida que en otros [137] tipos de AIJ. Del mismo modo, MTX puede ser til en sJIA con la prominencia de los [9] sntomas articulares ms caractersticas sistmicas. ciclosporina as como la inmunoglobulina intravenosa mensual han mostrado algn beneficio en los sntomas sistmicos [140.141] y se pueden utilizar para ahorradores de esteroides efectos. Desafortunadamente, la eficacia de estos DMARDS es mucho menor que en los otros subtipos de AIJ con ciclosporina menos de MTX. Los agentes biolgicos que bloquean las nuevas IL-6 y la sealizacin de IL-1 son prometedores de acuerdo con las elucidaciones recientes en la fisiopatologa de la sJIA, as como los ltimos ensayos clnicos y estudios. Los informes iniciales sobre la IL-1 bloqueo con anakinra presentaron una remisin rpida y sostenida a los pocos das en los pacientes con AIJ sistmica con actividad de la enfermedad crnica resistente al tratamiento [142] convencional. Sin embargo, ms recientemente, los informes han puesto en duda la [140143144] sostenibilidad de la respuesta de usar estos medicamentos. Entrada ms reciente IL-1 inhibidores como rilonacept (en la actualidad se est estudiando en un ensayo clnico, NCT00534495) y anti-IL-1 anticuerpo monoclonal (canakinumab) puede arrojar ms luz sobre la eficacia de estas terapias y la biologa de las respuestas. Dos ensayos de fase III, controlados con placebo, doble ciego utilizando el antagonista del receptor de IL-6 tocilizumab [145.146] mostraron una mejora significativa de la ACR Pedi 30, 50, y 70 respuestas. En el ensayo de licitacin, la dosis de tocilizumab en pacientes de menos de 30 kg fue 12 mg / kg / [145] dosis y durante ms de 30 kg fue de 8 mg / kg / dosis cada 2 semanas. La talidomida tambin se ha mostrado mejorar los sntomas en pacientes con AIJ [147] refractaria. El potencial teratognico de la talidomida y la lenalidomida su ms reciente [148] analgica limita la utilidad de estos medicamentos.

Abatacept se ha usado en pacientes AIJS que han fracasado con los tratamientos anteriores. En la parte abierta de un estudio doble ciego controlado con placebo de la terapia de abatacept en pacientes con AIJ, 24 de 37 (65%) de los pacientes con AIJ sistmica tuvo una respuesta ACR Pedi 30. Esto es comparable con los otros subtipos de AIJ evaluados en este [38] estudio. Las directrices de 2010 para el tratamiento de la AIJ ACR dividido tratamiento sJIA en dos grupos: activo caractersticas sistmicas y la artritis activa. Sin embargo, las directrices no se incluyeron pacientes con MAS, el MAS inminentes, o potencialmente mortales manifestaciones [9] (por ejemplo, el taponamiento cardaco). El algoritmo se muestra en la Figura 1076 incorpora algunos de los principios de las directrices, la expansin sistmica severa de la zona enfermedad y el MAS. Una diferencia es que la directriz anterior apoya el uso de metotrexato y la inhibicin de TNF en pacientes con sJIA activo con manifestaciones articulares principalmente. El tratamiento ptimo para el MAS sigue siendo controvertido. El tratamiento debe ser agresivo y por lo general comienza con altas dosis de esteroides y agentes modificadores de la [149150] enfermedad, tales como la ciclosporina y la IL-1 bloqueo. Casi el 50% de los pacientes [134] en un estudio mostraron respuesta a los esteroides solos. Un protocolo de tratamiento de consenso para HLH ha sido publicada y utiliza una combinacin de VP-16 (etopsido), dexametasona, con o sin metotrexato intratecal, seguido de un mantenimiento con ciclosporina [151] A. Este protocolo o partes de l se han utilizado con MAS en pacientes sJIA con [152] xito. Sin embargo, el nuevo uso de la potente IL-1 e IL-6 inhibidores puede evitar la [151] necesidad para el enfoque HLH con su potencial de supresin de la mdula sea grave. Para los casos graves refractarios, el trasplante de clulas madre se ha hecho. Una revisin reciente de la experiencia mostraron una respuesta favorable, con ms de 50% sufrido libre de drogas remisin. La experiencia previa ha demostrado casos de induccin de MAS durante el condicionamiento de trasplante e inmediatamente despus del trasplante. Esta morbilidad [153] temprana ha mejorado con rgimen de acondicionamiento menos intenso. Un estudio de seguimiento, inform que se observaron recadas tardas con menores porcentajes de drogas a largo plazo sin resultado. Las recadas tardas eran a menudo menos graves y tratados con [154-156] xito con los medicamentos convencionales.

Resultado
sJIA es heterognea en su gravedad, evolucin de la enfermedad, y el resultado. Los estudios sobre la historia natural de la AIJ sistmica antes de las terapias biolgicas demuestran que el curso puede ser monocclico, con la remisin dentro de 2 a 4 aos, con recadas, caracterizada por brotes de manifestaciones sistmicas con artritis leve, o continua con artritis destructiva persistente, a menudo ms importante despus de la regresin de las caractersticas [125157] sistmicas. Los pacientes con enfermedad severa pueden tener brotes de caractersticas extra-articulares en cualquier momento y puede tener artritis activa en la vida adulta a pesar de [157] las terapias estndar. evidencia emergente sugiere que la IL-1 e IL-6 inhibidores han permitido el control de enfermedades significativa con ninguna o muy bajas dosis de corticosteroides, que son una de las causas principales de la morbilidad en sJIA en el pasado. Predictores del resultado articular pobre en sJIA incluyen las caractersticas sistmicas 6 meses despus de la aparicin, trombocitosis, y la presencia de poliartritis con la participacin [126.158.159] de la cadera. La tasa de mortalidad para sJIA todava se percibe a ser ms alta que la tasa de mortalidad asociada con otros subtipos de JIA en la prctica clnica actual, aunque no hay cifras oficiales disponibles. Como resultado del control inadecuado de la enfermedad con las terapias disponibles, la falta de crecimiento y la osteoporosis son complicaciones graves y duraderas. El uso de la hormona del crecimiento (GH) es ahora ms aceptada con reseas recientes que describen la seguridad de su uso en sJIA. Terapia de hormona de crecimiento puede mejorar el crecimiento lineal, incluso durante la fase activa de la enfermedad, lo que [160] resulta en una mayor altura mxima final. Amiloidosis anteriormente era una causa importante de muerte en sJIA pero ahora es menos comn, lo ms probable debido a la utilizacin de una terapia ms agresiva para controlar la inflamacin mejor. Recientemente MEFV mutaciones vistas en la fiebre mediterrnea familiar han sido identificados en pacientes AIJ sistmica, y estos pacientes se observ a tener la [161] enfermedad ms resistente. La hipertensin pulmonar tambin se ha reportado en algunos [162] informes de casos y una series de casos.

Proyeccin de imagen
Imagen es importante en la AIJ para confirmar el diagnstico; para excluir otras enfermedades tales como infeccin, malignidad, osteoma osteoide, o necrosis avascular, y para controlar la terapia. La determinacin de la presencia de la prdida de cartlago y erosiones se complica por las articulaciones anatmicamente cambiantes durante el proceso de crecimiento normal. Dado que los nios tienen una gran cantidad de cartlago en las articulaciones, una cantidad significativa de destruccin puede ocurrir antes de erosiones se identifican en las radiografas simples ( Figura 107-7 ). Perturbaciones locales del crecimiento tambin se puede ver en los nios, incluyendo crecimiento seo excesivo, sobre todo en las articulaciones pequeas de las manos y los pies y en las rodillas, probablemente debido a la hiperemia crnica. Hipertrofia sea alrededor de las articulaciones de la rodilla puede dar lugar a discrepancias de longitud de piernas, alteraciones permanentes de la marcha, y la escoliosis secundaria (vase la Figura 107-3 ).En contraste, la fusin prematura de la epfisis puede conducir a un acortamiento de ciertas articulaciones, especialmente las articulaciones [163-165] temporomandibulares, llevando a micrognatia. Curiosamente, el cartlago articular de los nios en crecimiento se ha demostrado que tienen cualidades nicas de regeneracin y los estudios han demostrado que los nios con AIJ puede tener mejora en su dao articular [165] radiogrfico.
Figura 107-7 Radiografa simple de un nio pequeo con activa artritis idioptica juvenil poliarticular, lo
que demuestra el reto en la evaluacin de daos en las articulaciones del nio en crecimiento. Osteoporosis periarticular y periostitis temprana de los metacarpianos se observan.

Las radiografas simples en pacientes con AIJ mostrar inflamacin del tejido blando como un hallazgo temprano, pero no especfica. La forma ms comn de dao radiolgico en la AIJ es el estrechamiento del espacio articular debido a la erosin, adelgazamiento y prdida del cartlago [163165] articular. osteopenia periarticular debido a la hiperemia de las articulaciones inflamadas se ve con frecuencia. Las erosiones y anquilosis pueden ser visto como conclusiones finales en [163] las radiografas. Por ltimo, periostitis a lo largo de los ejes de las falanges, metacarpianos y metatarsianos, y calcificaciones de esteroides inyecciones conjuntas se pueden ver. La tendencia hacia el tratamiento agresivo temprano para prevenir la enfermedad erosiva desplaza la imagen necesitar fuera de radiografas simples y hacia otras modalidades de imagen que son ms sensibles en la deteccin de actividad de la enfermedad [164] temprana. Por lo tanto, la RM y la ecografa (EE.UU.) son cada vez ms popular. EE.UU. es fiable, seguro y relativamente barato pero no tan bien estandarizada en nios como en adultos. Se ha demostrado ser ms sensible que la radiografa simple en la deteccin de derrame, engrosamiento sinovial, y los quistes sinoviales. En manos ms experimentadas, adelgazamiento del cartlago y la erosin sea tambin puede ser visto. Inflamatoria participacin de la cadera, el hombro y el codo es ms frecuentemente detectados con [166167] precisin por EE.UU. en comparacin con el examen clnico. color y power Doppler EE.UU. puede facilitar la evaluacin de anormalidades hiperemia vascular y en las [168] articulaciones afectadas y la participacin de los tendones. La RM es la tcnica de imagen ms sensible disponible actualmente para la deteccin de la inflamacin sinovial, sin embargo, su uso est limitado por los gastos y la necesidad de anestesia en nios pequeos. Con el uso de contraste, la diferenciacin precisa entre los estados activo e inactivo puede ser establecida. Realce sinovial y engrosamiento puede ser [169] [170] visto fcilmente, y mediciones de volumen pannus puede ser rastreado. La RM es la nica tcnica disponible para visualizar edema de mdula sea, que ha demostrado ser un importante predictor de dao articular en la AR erosiva pacientes, pero la conexin no se ha establecido en pacientes con AIJ. Para la evaluacin de las erosiones seas, la RM se encontr que la tcnica de imagen ms sensible en las muecas de los pacientes con AIJ, revelando ms del doble que las erosiones en comparacin con la radiografa simple y Estados [171] Unidos. puntajes piloto de clasificacin de resonancia magntica de la cadera y la rodilla [164] actividad de la enfermedad y el dao en la AIJ se han propuesto pero no validados. Una

reciente revisin sistemtica de la literatura considera que la calidad global de la informacin de los mtodos en los estudios sobre la evaluacin de la RM de la AIJ es en general heterogneo [172] y justas.

Consideraciones especiales: Rehabilitacin de Nios

PT y OT jugar un papel crucial en pacientes con AIJ. PT y OT se pueden consultar por tramos, la evaluacin de amplitud de movimiento, la proteccin conjunta, la creacin y el fortalecimiento muscular, as como la resistencia y se gradu en la actividad aerbica. Los nios que presentan tarde en el curso de oligoartritis pueden ya tener contracturas en flexin, que requieren ferulizacin de fundicin y serie. La serie de yesos se realiza dos o tres veces a la semana durante un mximo de un mes si es necesario y es probablemente ms eficaz si se inicia justo despus de las inyecciones conjuntas. Algunos nios con marcada discrepancia longitud de las piernas (como resultado de crecimiento excesivo de la rodilla afectada) pueden requerir un zapato levantar / subida. Las limitaciones estrictas de educacin fsica en la escuela y el deporte en general no se recomienda ya que la actividad fsica juega un papel importante en la rehabilitacin y la terapia, sin embargo, los deportes de impacto debe ser limitado en presencia de derrames articulares o cuando existe una preocupacin por la inestabilidad de la articulacin (por ejemplo, C1/C2 atlantoaxial subluxacin). Un programa modificado educacin fsica y actividades deportivas a la tolerancia del propio paciente se recomiendan en su lugar. Aparatos ortopdicos pueden ser tiles para la participacin en pie ERA, as como otros tipos de AIJ. Si bien existe un amplio dentro del paciente y la variabilidad entre pacientes, los nios con enfermedad de aparicin temprana-y un mayor nmero de uniones restringidas tienen el mayor [173] riesgo de desarrollar a largo plazo la discapacidad fsica funcional. Adems, la salud relacionados con la calidad de vida fue significativamente menor en los pacientes con AIJ que en nios sanos y los pacientes con oligoartritis persistente fueron menos afectadas en [174] comparacin con las otras subcategoras AIJ. La energa total y la actividad relacionada con el gasto de energa, as como los niveles de actividad fsica, se significativamente menor en los pacientes con AIJ en comparacin con los controles, y slo el 23% de los pacientes con AIJ cumplieron con las normas de salud pblica sobre la actividad fsica en comparacin con el [175] 66% en los controles.

Resumen
El tratamiento moderno de la AIJ se ha reducido considerablemente la carga a largo plazo de la enfermedad, sino que requiere la deteccin temprana y el diagnstico. Tambin se requiere un tratamiento agresivo para extinguir actividad de la enfermedad y los enfoques multidisciplinarios para mantener y mejorar la funcin y calidad de vida. Reumatlogos peditricos tienen a su favor la notable capacidad de crecimiento y el desarrollo para permitir la reparacin y restauracin de la funcin, en contraste con los adultos con artritis inflamatoria. El advenimiento de nuevas terapias biolgicas y la traduccin rpida de la investigacin bsica en las estrategias teraputicas y una mayor disposicin por parte de los organismos reguladores para que las nuevas terapias disponibles para los nios debieran combinarse para seguir mejorando las perspectivas para los nios con artritis.