LA HIPOTERMIA TERAPEUTICA POST-PARADA CARDIACA ENFRIANDO EL CUERPO PARA SALVAR EL CEREBRO Autores:

FONFRIA SEVILLA, Diego (DUE Hospital Dos de Mayo, Barcelona; DUE Mutua Universal. Barcelona) NEGRILLO FALCO, Mnica (DUE Mutua Universal. Lleida) PADILLA TAPIOLAS, Susana (DUE Hospital de Sant Pau. Barcelona)

Correo de contacto: dfonfria@yahoo.it Palabras Clave: Hipotermia Inducida/Teraputica, Tcnicas, Mtodos, Neuroproteccin, Parada Cardiaca, La Parada Cardiaca (PC) es un problema de salud de gran importancia en los pases desarrollados. Solo en Espaa acontecen ms de 40.000 PC cada ao, adems de suponer un problema de baja supervivencia (tasas de supervivencia entre el 5% al 35%), el pronstico del paciente que ha sufrido la PCR a nivel extrahospitalario depende de mltiples factores como el inicio de la reanimacin, la realizacin correcta de la misma y la posible afectacin neurolgica consecuencia de la hipoxia/isquemia. La disminucin/abolicin del flujo sanguneo a nivel cerebral durante poco tiempo as como la reperfusin posterior provocan una serie de cambios (calcio celular y mitocondrial, radicales libres, liberacin de mediadores de la inflamacin ,) que conllevan la lesin cerebral. Numerosos ensayos clnicos multicntricos, prospectivos y aleatorizados en la ltima dcada han puesto de manifiesto la importancia de minimizar el dao neurolgico consecuencia de la escasa tolerancia del cerebro a la anoxia, y la induccin hipotrmica se ha posicionado como una tcnica teraputica muy adecuada para conseguir este fin (ensayos farmacolgicos neuroprotectores descritos en diferentes estudios, no han manifestado una mejora significativa de los resultados); siendo aproximadamente la disminucin de la temperatura en 1C suficiente para disminuir el metabolismo cerebral en un 6-7%. Otro de los efectos beneficiosos de la HT es que puede mejorar la relacin de aporte y consumo de oxgeno, lo cual es muy beneficioso en reas cerebrales isqumicas. A la misma vez la HT disminuye la presin intracraneal (este aspecto aunque an desconocido a efectos fisiopatolgicos se considera as por el descenso en el volumen de sangre intracraneal por vasoconstriccin). Queda de manifiesto que los mecanismos por los cuales la HT favorece la neuroproteccin es multifactorial (Tabla 1). Tabla 1. Mecanismos neuroprotectores de la hipotermia Reduccin del metabolismo neuronal Efecto en el flujo cerebral Bloqueo de mecanismos excitotxicos Antagonismo del calcio Preservacin de la sntesis proteica Disminucin del edema neurognico Modulacin de la respuesta inflamatoria Modulacin de la apoptosis neuronal

Otros efectos teraputicos de la HT son: Efectos metablicos: disminucin del metabolismo tisular por enlentecimiento de las reacciones de las enzimas temperatura-dependientes. El consumo de O2 disminuye hasta

un 7% por cada grado de temperatura lo que provoca un menor gasto cardaco para cubrir las necesidades tisulares y del miocardio. Efectos hemodinmicos: se produce una disminucin de la FC al refrigerarse el nodo sinusal, mejorando la perfusin coronaria. Aumenta la TA y TAm como consecuencia de la vasoconstriccin, aunque deberemos controlar dicho aumento de la postcarga ya que podra aumentar por otro lado la demanda y consumo de oxgeno por parte del miocardio. Efectos sobre el tejido del encfalo: disminuye la PIC y el edema cerebral por estabilizacin de la membrana celular, as como reducir la actividad convulsiva. Efectos antinflamatorios: se reduce la respuesta inflamatoria. Como casi toda tcnica teraputica, no est exenta de Efectos Secundarios, como pueden ser: - Aumento reflejo del tono muscular y temblores (tiritona) lo que podra conllevar el aumento del consumo de O2 por el exceso de trabajo muscular, por lo que se recomendara la sedacin profunda y/o relajacin muscular. - Aumento del tono vascular por vasoconstriccin: La vasoconstriccin provoca un aumento de la TA como consecuencia del aumento de la postcarga, lo que podra ser contraproducente por lo que estara indicado la administracin de vasodilatadores (p.ej: milrinona, nitroprusiato) - Prolongacin del tiempo de protrombina y el Tiempo Parcial de Tromboplastina: altera la funcin plaquetaria pudiendo favorecer el sangrado - Alteraciones bioqumicas: hipoglucemia e hipopotasemia por entrada excesiva de K+ al interior de la clula. - Hiperviscosidad por aumento del volumen de agua al interior de la clula dificultando la microcirculacin capilar. Dado que es necesario mantener una correcta presin onctica plasmtica, se debera mantener un balance negativo utilizando si fuera necesario frmacos diurticos (p.ej: furosemida) - Arritmias cardacas: cuando la T<31C se puede producir bradicardia nodal y FA. Por debajo de los 28C podra suceder una FV - Leucopenia y alteracin del sistema inmune, en los casos de HT mantenida durante das, por lo que estara justificada la admn. de antibioticoterapia. - Alteraciones renales (acidosis), por aumento de cidos grasos, cuerpos cetnicos y cido lctico Pero quien debera recibir este tratamiento? En el caso que nos trata, y siendo la mejora en la viabilidad de los pacientes que han sufrido una PCR, la International Liaison Comit on Resuscitation (ILCOR), el Consejo Europeo de Resucitacin (ERC) y la American Heart Association (AHA) indican con un grado de recomendacin IIa (opcin para la cual el peso de la evidencia est a favor de su utilidad y eficacia -probablemente til-) , el uso de la HT leve en pacientes inconscientes tras la recuperacin de la circulacin espontnea, debido a una parada cardiaca causada por FV, y en aquellos pacientes en los que la parada cardaca no se debi a una FV, el uso de la HT tambin parece ser beneficioso con un grado de recomendacin IIb (opcin no bien establecida por las evidencias pero que puede resultar til y probablemente no es perjudicial -posiblemente til-). El trabajo de Oddo y col. demuestra un beneficio claro en los pacientes con FV como ritmo inicial, consiguiendo una supervivencia con situacin neurolgica favorable (Glasgow-Pittsburg cerebral performance categories, CPC, I-II) de 56% en los pacientes que se enfran, frente a un 26% en el grupo control. El mismo grupo de estudio identifica

a posteriori que los pacientes con un ritmo no desfibrilable (asistolia-DEM) que tengan un periodo corto hasta la recuperacin de la circulacin (inferior a 25 minutos), deberan ser incluidos en el protocolo de HT ya que presentan una menor mortalidad (65 frente al 81%). Universalmente se han descrito una serie de criterios por los cuales deberamos aplicar o no la tcnica de la HT, aunque bien se deberan aplicar teniendo en cuenta la particularidad de cada caso:

CRITERIOS DE INCLUSIN - Parada Cardiaca presenciada - Edad: 18-75 aos - Intervalo entre la PC y el inicio de la RCP (5-15 minutos) - Tiempo de RCP 30 minutos - Situacin de coma tras la recuperacin de la circulacin espontnea CRITERIOS DE EXCLUSIN - T timpnica < 32C - Embarazo - Hipotensin (TAm>60mmHg o PAS<90mmHg) a pesar de drogas vasoactivas durante >30 minutos - Hipoxemia (SatO2 < 85%) durante >25 minutos - Nueva PC tras recuperar la circulacin espontnea - Coagulopata previa conocida. Hemorragia actual no controlada (aunque existen estudios que no diferencian las alteraciones significativas en pacientes con ausencia de sangrado activo; ni un claro exceso de complicaciones hemorrgicas en referencia a los pacientes con normotermia) - Status comatoso diferente a la PC - Enfermedad terminal - No posibilidad de seguimiento teraputico de la hipotermia o cama de UCI no disponible

Cundo comenzar este tratamiento? Segn los estudios realizados hasta el momento, queda evidente que la HT debera comenzar lo antes posible y tener realmente en cuenta la posibilidad de comenzar la realizacin de la tcnica de manera prehospitalaria, incluso algunos estudios la recomiendan durante la realizacin de las maniobras de reanimacin.

Parada cardiaca reanimada Con circulacin espontnea y coma

T>32 C

Criterios de inclusin SI NO Exclusin

Parada Cardaca Extrahospitalaria Comunicar UCI Infusin suero salino 4C 30ml/Kg/30min Traslado al hospital

Parada Cardaca Intrahospitalaria

Ingreso den UCI

Hipotermia moderada (32-34C) externa durante 12-24h

Evolucin 24h Recalentamiento en 8h Seguimiento al alta

Mtodos de induccin de hipotermia con finalidad teraputica En la actualidad encontramos diferentes mtodos de induccin de la HT en personas: - Frmacos antipirticos. No est demostrada su eficacia para disminuir la T o mantener normotermia en situacin de urgencia. - Conduccin y conveccin superficial. Diferentes estudios experimentales comparan los diferentes sistemas utilizando aire y agua fra como el lavado gstrico de 500cc solucin fra c/10 minutos, lavado vesical con RL fro e inmersin en agua fra, aparataje que induce la disminucin de la temperatura por adhesin de parches a la piel conectados a un sistema de refrigeracin de tamao importante y costoso. Estos mtodos no demostraron eficacia vlida debido a que su utilizacin post-PC extrahospitalario eran de difcil aplicacin y provocaban complicaciones como diarreas y dificultades tcnicas, as como utilizacin de excesivo equipo material y personal. Aunque su utilizacin en el medio intra-hospitalario es la ms comn. - Infusin intravenosa de sueroterapia refrigerada. Este mtodo logra de manera rpida la disminucin de la temperatura (un trabajo realizado con 22 pacientes reanimados tras un PCR fueron enfriados con solucin de SF a 4C en infusin de 30ml/Kg en 30 minutos, consiguiendo bajar la T en 1.6C sin efectos adversos que implicaran una nueva complicacin. Otro estudio evalu la perfusin de 2000cc de SF a 4C en 17 pacientes con iguales caractersticas disminuyendo la T en 1.4C en 30 minutos sin

presentar tampoco complicaciones significativas). Cabe citar que la administracin de volumen ev en pacientes con potencial de complicacin cardaca debiera estar especialmente controlada. - Sistemas para HT intravascular por cateterizacin. Su utilizacin es de difcil implantacin a nivel extrahospitalario dado que son equipos excesivamente caros y requieren de personal entrenado y no se han descrito diferencias importantes en cuanto a su eficacia en comparacin con tcnicas como la administracin de sueroterapia refrigerada. nicamente avalara su uso el fcil y exacto control de la T que proporcionan, aunque su uso se restringira a unidades hospitalarias especializadas (UCIs,) La tcnica idnea de enfriamiento sera aquella que posibilitara: Que no fuese invasiva (o mnimamente invasiva) Tener un amplio margen de seguridad evitando la hipotermia excesiva Consecucin de la temperatura deseada de manera rpida Mantener de manera sencilla la temperatura sin grandes oscilaciones

Si bien son cada vez ms conocidos los sistema de enfriamiento a nivel hospitalario en las unidades de cuidados intensivos (que requieren de una tecnologa actualmente compleja y voluminosa), cabe poner de manifiesto que a nivel extrahospitalario la solucin pasa por utilizar un mtodo sencillo, poco costoso, mnimamente invasivo y fcil de controlar. Por ello recurrimos al sistema de perfusin de sueroterapia refrigerada a 4C; si atendemos a la facilidad de dotar a los servicios de medicina extrahospitalaria (ambulancias, ambulatorios, dispensarios mdicos de cualquier ndole,) de una pequea nevera donde poder ubicar los sueros a temperatura de 4C, as como unidades de gel refrigerado tambin a 4C (tabla 2), disponemos entonces del material necesario para aplicar la terapia, siendo el suero refrigerado envuelto en los geles de crioterapia suficiente para mantener el lquido a la temperatura indicada y conseguir as, segn los estudios realizados, disminuir de 1.3 a 1.4C la temperatura del individuo con la administracin del suero fro.

Tabla 2. Material necesario para induccin hipotermia en medio extrahospitalario Suero refrigerado (T=4C) - Gel de crioterapia (T4C) Manguito de infusin o receptculo - Equipo de suero convencional para suero + gel crioterapia - Nevera o refrigerador de material

Cabe citar tambin, la necesidad de coordinacin tanto de las unidades mviles como los hospitales de referencia que estn preparados y utilicen esta teraputica dentro de sus protocolos asistenciales para este tipo de situacin urgente de salud y as poder mantener la HT durante al menos las 12-24h posteriores a la recuperacin de la PC. Y en cuanto al grado de hipotermia? A pesar de no haber unanimidad entre los expertos, se acepta considerar hipotermia leve-moderada al rango de 32-34C. Sin embargo, en los estudios sobre neuroproteccin ha existido siempre confusin a la hora de referirse clnicamente al grado de hipotermia a pesar de que la mayora de los estudios se han realizado con temperaturas entre 32 y 34C, aceptando este rango como hipotermia leve o leve-moderada. En lo que s parece haber unanimidad es en conseguir dicho rango de T antes de las 6h tras la recuperacin del ritmo cardiaco y hacerlo aproximadamente a 1-1.5C/hora

Mantenimiento La administracin de volumen refrigerado segn indicaciones a nivel extrahospitalario se considera hasta el momento el mtodo ms adecuado, rpido y efectivo para conseguir el objetivo. El mantenimiento a nivel hospitalario requiere de medidas ms sofisticadas tales como la aplicacin de planchas adheridas mediante hidrogel y conectadas a una unidad de enfriamiento y control as como la permanencia en un servicio de cuidados intensivos Control del paciente en tratamiento con HT Es de necesidad una sedo-analgesia con el fin de minimizar la vasoconstriccin perifrica y evitar los temblores musculares que puedan provocar una inestabilidad hemodinmica. Dado que se recomienda la sedacin del paciente durante el procedimiento se aconseja la ventilacin mecnica con un Vt 6ml/kg evitando la hiperventilacin y por consiguiente la hipocapnia (la cual es causa de vasoconstriccin cerebral). Se aconseja una PaO2 de aproximadamente 90mmHg y PaCO2 entre 38 y 42 mmHg. Se recomienda la monitorizacin de la T a nivel central (Swan-Ganz, sonda de temperatura esofgica, rectal, vesical,) en el centro hospitalario y timpnica a nivel extrahospitalario como valores de referencia para el inicio de la terapia. Se recomiendan determinaciones a nivel general de (bioqumica, hematologa y coagulacin, GSA, Lactato, en mujeres en edad frtil es necesaria una prueba de embarazo como requisito previo a la inclusin), as como la realizacin de EEG continuo y otras determinaciones hemodinmicas habituales en las UCIs Conclusiones La hipotermia, como elemento incluido dentro de los cuidados post-resucitacin, ha de ser puesta en marcha como un elemento ms de tratamiento en los pacientes que as lo requieran (siguiendo las recomendaciones de las guas nacionales e internacionales). Actualmente se considera una tcnica factible y segura y aunque existen diferentes mtodos de aplicacin, su implantacin ha de individualizarse atendiendo a las posibilidades de inicio y continuidad. Queda de manifiesto que su uso a nivel pre-hospitalario (en cualquiera de sus niveles) es de uso cientficamente recomendado para obtener los mejores resultados posibles en pro de la evolucin del paciente, y que puede ser llevado a cabo de manera sencilla y poco costosa, aunque su falta de aplicacin en este mbito dada su novedad requerira de estudios que revaliden la tcnica idnea en este medio. An es necesario extender el uso de esta tcnica teraputica, bases y posibilidades; lo que requerira de protocolos adaptados a cada regin y que coordinaran su implantacin desde el inicio de la RCP en fase prehospitalaria hasta su continuidad en el mbito hospitalario propiamente dicho, segn los tiempos de instauracin requeridos.

Bibliografia - The hipotermia after cardiac arrest study group: Mild hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N. England J Med. 2002;346:549-56 - Bernadrd SA, Gray TW, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N England J Med. 2002;346:557-63 - Arrich J, The European Resuscitation Council Hypothermia After Cardiac Arrest Resgistry Study Group. Clinical application of mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Crit Care Med. 2007;35:1041-7 - Oddo M, Ribordy V, Feihl F, Rossetti AO, et al. Early predictors of outcome in comatose survivors of ventricular fibrillation and non-ventricular fibrillation cardiac arrest treated with hypothermia: A prospective study. Crit Care Med 2008;36:2296-2301 - Bernard S. Hypothermia after cardiac arrest: expanding the therapeutic scope. Crit Care Med. 2009;37(7Suppl):S227-33 - Zingler VC. Diagnostic pitfalls in patients with hypoxic brain damage: three case reports. Resuscitation. 2005;65(1):107-10 - Fitosa-Filho GS, Sena JP. Hipotermia teraputica ps-reanimao

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