15/10/2009

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE BACTERIOLOGIA FARMCIA, ODONTOLOGIA E VETERINRIA

HISTRICO 1as descries sobre uso de antimicrobianos (3.000 anos): chineses bolores em feridas infeccionadas;

ANTIMICROBIANOS
sumrios emplastros de vinho, cerveja, zimbro e

E RESISTNCIA
PROF. RENATA F. RABELLO 2 SEMESTRE/2009

ameixas. Indianos (mais de 1.500 anos) Maias mofos para disenterias.

fungos para lceras e infeces intestinais.

Hipcrates (400 AC): vinho na lavagem bolores tostados Paul Ehrlich (1910) recorrente. * composto 606 derivado do atoxil ferimentos; doenas genitais femininas. Salvarsan* para sfilis e febre

Alexander Fleming (1928): DESCOBERTA DA PENICILINA!

Culturas de S. aureus contaminadas com Penicillium notatum. Apenas em 1943, torna-se uma realidade na prtica clnica. PRMIO NOBEL

Eisenberg (1913): atividade das sulfas in vitro (muito txicas). Gehard Domagk (1932): atividade in vivo do Prontosil rubrum. Vrios derivados sulfamdicos com atividade (1938 a 1942).

Selman Waksman e colaboradores (1943): DESCOBERTA DA ESTREPTOMICINA! PRMIO NOBEL! Dcada de 40, estudos em microrganismos de solo. Novos antimicrobianos descobertos e desenvolvidos. Pesquisa contnua devido bactrias resistentes.

15/10/2009

ANTIMICROBIANO IDEAL Inibir ou destruir muitos tipos de microrganismos. No induzir resistncia. No produzir efeitos colaterais desagradveis.

CLASSIFICAO 1. Origem: natural, sinttica ou semi-sinttica. 2. Espectro de ao: amplo ou estreito. 3. Efeito:

No agir sobre a microbiota. No ser inativado no paciente. Solvel nos fluidos corpreos. Atingir concentraes altas nos tecidos e no sangue. bacteriosttico inibe o crescimento bacteriano; bactericida morte bacteriana. 4. Estrutura qumica (ex. macroldeos eritromicina).

5. Stio de ao:
Sntese da parede celular
Bacitracina Cicloserina -lactmicos Glicopeptdeos Quinolonas Rifamicinas

Sntese de c. nuclicos

DROGAS QUE INIBEM A SNTESE DA PAREDE CELULAR

Sntese de protenas Vias metablicas

Trimetoprim Sulfonamidas Macroldeos Lincosamdeos Cloranfenicol Oxazolidinonas

Membrana citoplasmtica
Polimixinas

Tetraciclinas Glicilciclinas Aminoglicosdeos

SNTESE DA PAREDE CELULAR: BETA-LACTMICOS

Montagem: transglicosilao transpeptidao (PBPs) Anel beta-lactmico (atividade antimicrobiana)

Famlia: penicilinas; cefalosporinas;

Transferncia dos precursores (carreador)

carbapenemas; monobactmicos;

Sntese de precursores

inibidores de beta-lactamases.

15/10/2009

Penicilinas (GP e GN): ex. penicilina G, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, meticilina. Cefalosporinas (GP e GN): 1 a 4 gerao (diferentes espectros de ao) ex. cefalotina, cefoxitina, cefotaxima.

Carbapenemas (amplo espectro de ao): ex. imipenm, meropenm. Monobactmicos (GN): ex. aztreonam. Inibidores de -lactamases: associao com -lactmico lactamases; ex. cido clavulnico. produtores de -

Mecanismo de ao*:

Infeco causada por bactrias produtoras de -lactamases a) -lactmico

D

b) -lactmico + inibidor de -lactamases

Atividade antimicrobiana * Exceto para inibidores de -lactamases. Atividade antimicrobiana

GLICOPEPTDEOS Vancomicina e teicoplanina. Ao contra GP.

Glicopeptdeos

-lactmicos

Bacitracina

Importncia contra MRSA. Mecanismo de ao: na transglicosilao;

D

Cicloserina

liga ao D-Ala-D-Ala terminal.

Fosfomicina

15/10/2009

SNTESE DE PROTENAS:
Iniciao

DROGAS QUE INIBEM A SNTESE DE PROTENAS

Alongamento

AMINOGLICOSDEOS Ativos, principalmente, contra BGN. Ex.: estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina.

Mecanismo de ao: ligao subunidade 30S complexo de iniciao;

Bloqueio da sntese protica. Formao de protenas aberrantes.

inibe formao do

OXAZOLIDINONAS Linezolida. Ao potente contra GP, incluindo cepas resistentes, alm de micobactrias e certos anaerbios. Indicao clnica: Gram-positivas.

Mecanismo de ao: ligao subunidade 50S complexo de iniciao; inibe formao do

CH3

15/10/2009

TETRACICLINAS Amplo espectro de ao: GP, GN, riqutsias, micoplasmas, clamdias,

Mecanismo de ao: ligao subunidade 30S inibe fixao do

aminoacil tRNA ao stio A;

espiroquetas, borrlias, actinomicetos, legionelas e algumas micobactrias

GLICILCICLINAS Modificaes qumicas da minociclina (ncleo cclico das tetraciclinas). Tigeciclina. Amplo espectro de ao: bactrias resistentes s tetraciclina e a outras classes, incluindo VRE e MRSA.
Glicilciclina

Mecanismo de ao: ligao subunidade 30S inibe fixao do

aminoacil tRNA ao stio A;

CLORANFENICOL Amplo espectro de ao. Mecanismo de ao: ligao subunidade 50S transferase (ligao peptdica); compete com mRNA na ligao com subunidade 30S. impede ao da peptidil

MACROLDEOS Ao contra GP e GN. Droga prottipo: eritromicina. Subclasses: azaldeos (ex. azitromicina);

cetoldeos (ex. telitromicina).

15/10/2009

Mecanismo de ao: ligao subunidade 50S inibe a translocao.

LINCOSAMIDAS Espectro de ao ~ ao dos macroldeos Lincomicina e clindamicina.

* Peptidil transferase D

Mecanismo de ao:
*

ligao subunidade 50S inibe a translocao.

* Peptidil transferase

ESTREPTOGRAMINAS Divididas em grupo A (ex. dalfopristina) e grupo B (ex. Quinupristina). Ao sinergstica.

Quinupristina

Mecanismo de ao: ligao subunidade 50S; dalfopristina (A) quinupristina (B) inibe peptidil transferase; inibe a translocao;
* Peptidil transferase DB

Espectro de ao ~ ao dos macroldeos, incluindo ao contra MRSA, VRSA e VRE.

Dalfopristina

DA

Aminoglicosdeos (30S) Oxazolidinonas (50S)

DROGAS QUE INIBEM A SNTESE DE CIDOS NUCLICOS

Tetraciclinas (30S) Glicilciclinas (30S)

Cloranfenicol (50S) Estreptogramina A (50S)

Macroldeo (50S) Lincosamdeos (50S) Estreptogramina B (50S)

15/10/2009

SNTESE DE CIDOS NUCLICOS: QUINOLONAS Classificao: 1a gerao cido nalidxico, outros; 2a gerao norfloxacino, ciprofloxacino, outros; 3a gerao levofloxacino, gatifloxacino, outros; 4a gerao - trovafloxacino, outras.

Mecanismo de ao: stios alvo: DNA girase e topoisomerase IV;

RIFAMICINAS Ao contra GP e micobactrias.

inibe a replicao de DNA. Ex. rifampicina. Mecanismo de ao:

Topoisomerase

DNA girase

stio alvo: RNA polimerase; inibe a transcrio sntese protica comprometida.

POLIMIXINAS DROGAS QUE ATUAM NA MEMBRANA CITOPLASMTICA Ao contra BGN. Infeces srias por P. aeruginosa e BGN multirresistentes. Ex. Polimixina B. Mecanismo de ao: Stio alvo: fosfolipdeos da MC barreira osmtica seletiva. destruio da

15/10/2009

LIPOPEPTDEOS Nova classe de drogas. Ex. daptomicina. Potente ao contra GP. Alternativa para bactrias resistentes aos glicopeptdeos.

Mecanismo de ao:
1a etapa: ligao membrana

2a etapa: Oligomerizao e rompimento

3a etapa:
Daptomicina

despolarizao e liberao de ons morte celular

METABOLISMO DO CIDO FLICO: DROGAS QUE INIBEM VIAS METABLICAS Importante para sntese de cidos nuclicos.
L-glutamato PABA+ pteridina diidropteroato sintetase cido diidropterico diidrofolato sintetase diidrofolato redutase cido tetraidroflico

Vrias bactrias incapazes de utilizar formado sintetizar. cido flico pr-

cido diidroflico

necessitam
purinas pirimidinas

SULFONAMIDAS Vrios compostos com espectro de ao semelhante: bactrias fungos protozorios Incapazes de utilizar o cido flico pr-formado.

Mecanismo de ao:
PABA+ pteridina
H2N COOH

diidropteroato sintetase

Sulfonamidas
H2N SO2NH2

cido diidropterico L-glutamato diidrofolato sintetase cido diidroflico diidrofolato redutase cido tetraidroflico

Trimetoprim

Ao potencializada pelo TRIMETOPRIM. Inibem o metabolismo do cido flico.

purinas

pirimidinas

15/10/2009

RESISTNCIA ANTIMICROBIANA Uso de antimicrobianos

Utilizao de antimicrobianos: medicina humana profilaxia e tratamento; Principal causa de resistncia!

RESISTNCIA!

medicina

veterinria profilaxia, tratamento e

Srias limitaes de tratamento

promoo de crescimento. Expanso da resistncia!

AMEAA PARA SADE PBLICA!

agricultura controle de infeces.

Conceitos: Resistncia simples a uma s droga. Resistncia mltipla a mais de uma classe de drogas,

Persistncia sobrevivncia in vivo apesar da S droga: quantidade da droga no stio de infeco; inativao da droga por outros microrganismos (ex. infeco mista, microbiota);

por diferentes mecanismos. fatores do stio de infeco (ex. pH, anaerobiose); Resistncia cruzada mesmo mecanismo de associao de antimicrobianos. resistncia a diferentes drogas.

Resistncia natural ou intrnseca: constante em uma espcie (carter hereditrio); ausncia de estruturas (ex. micoplasma e -

Resistncia adquirida: exemplares de uma espcie; modificaes na estrutura e no funcionamento da clula.

lactmicos); existncia de estruturas (ex. BGN e penicilina G); mecanismos que impedem ao da droga (ex. enzimas inativadoras).

15/10/2009

Mecanismos de aquisio de resistncia: mutaes transmisso vertical;

MECANISMOS BIOQUMICOS DE RESISTNCIA Inativao enzimtica da droga: Principal mecanismo de resistncia. Enzimas microbianas (hidrlise, bloqueio ou

transferncia de genes: transformao; transduo; conjugao.

modificao da droga). Ex. -lactamases (-lactmicos), EMAS

(aminoglicosdeos), cloranfenicol (ACTs).

Acesso restrito da droga ao alvo: Atravessar envelope bacteriano Permeabilidade droga: caractersticas da droga, sistemas de transporte ativo e porinas. Ex. aminoglicosdeos (anaerbios), penicilina G (BGN), vancomicina (GN). alvo.

Efluxo: Retirada ativa da droga bacteriano. Bombas de efluxo dependente de energia protenas no envelope

(movimentao de prtons). Bombas muito seletivas ou no. Ex. tetraciclinas, macroldeos.

Modificao do alvo da droga: Interao especfica entre droga e stio alvo. Modificaes afinidade (afeta ligao):

Ex. quinolonas (DNA girase/topoisomerase II), macroldeos/lincosamdeos/estreptogramina (ribossoma). B

10