Universidad Nacional de La Plata Facultad de Ciencias Exactas Departamento de Ciencias Biolgicas rea Ciencias Farmacuticas

Biofarmacia

Cursada 2012

Bioequivalencia I Taller de Casos Clnicos

Caso 1: Un paciente de 10 aos se encontraba en tratamiento crnico desde abril de 1999 con el producto Oxcarbacepina (OXC) 300 mg comprimidos, del Laboratorio A, bajo el siguiente rgimen posolgico: 300 mg dos veces por da (un comprimido en el desayuno y otro en la cena) La optimizacin del rgimen posolgico y el control del tratamiento teraputico se llevaba a cabo por monitoreo de los niveles plasmticos de la droga en forma peridica. A partir de abril de 2002, la Obra Social del paciente suministra el mismo producto Oxcarbacepina 300 mg comprimidos, pero del Laboratorio B. Aproximadamente 4 meses ms tarde se realiza un monitoreo del nivel plasmtico de la droga, detectndose una marcada disminucin del mismo, no presentando el paciente cambios clnicos apreciables. A raz de esto, el mdico sugiere volver al producto inicial (Lab. A) El paciente concurre a la farmacia y consulta al farmacutico sobre la calidad de los productos. A solicitud del Farmacutico se realiz un anlisis de control de calidad completo del lote del producto del Laboratorio B, que se estaba administrando al paciente, comparativamente con un lote del producto del Laboratorio A, resultando ser ambos productos Equivalentes Farmacuticos: Los resultados de los controles peridicos del monitoreo plasmtico de la droga fueron los siguientes: Fecha de anlisis 15/06/1999 12/10/1999 13/03/2000 27/03/2001 24/08/2001 12/12/2001 02/03/2002 23/08/2002 Conc. Plasmtica de OXC 42.1 g/ml 20.5 g/ml 25.5 g/ml 26.5 g/ml 25.8 g/ml 21.9 g/ml 24.0 g/ml 11.7 g/ml

Preguntas: a- Le parece vlido relacionar los resultados del monitoreo plasmtico con un problema de calidad del producto? b- Qu opina Ud. de la sugerencia del mdico acerca de retomar la terapia con el producto del laboratorio A? c- Cmo considera Ud. que debera haber sido el seguimiento de este paciente? Caso 2: Un adolescente de 15 aos con convulsiones parciales refractarias que luego se generalizaron, haba sido tratado durante dos aos en una clnica neurolgica peditrica. Por cinco meses, comenzando en Mayo de 1988, recibi Carbamacepina (Tegretol) 600 mg dos veces al da, y Valproato Sdico 250 mg tres veces al da. Durante ese perodo, experiment dos convulsiones y no present signos de reacciones adversas a ninguna de las dos drogas. El 27 de Junio del mismo ao, su concentracin srica de CBZ fue de 12,4 g/ml, y la de cido Valproico 56,2 g/ml, medidas aproximadamente dos horas despus de una toma de dosis. Las dosis de los antiepilpticos se mantuvieron, su peso en ese momento era de 56,1 kg. El 16 de Noviembre, la madre del paciente llam a la clnica para reportar que el joven haba sufrido 9 convulsiones (similares a sus episodios previos) en un perodo de 30 minutos. La medicin subsiguiente de las concentraciones plasmticas arroj un valor de 6,7 g/mL para la Carbamacepina y de 56,5 g/mL para
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el cido Valproico (el tiempo entre la toma del medicamento y la toma de las muestras de sangre no es conocido). La madre del paciente tambin inform que la medicacin haba sido comprada tres das antes de estas convulsiones, y que al hacerlo el farmacutico haba sustituido la Carbamacepina sugerida por el mdico por un similar, en respuesta a una sugerencia del programa que costeaba la medicacin del paciente. Esto fue realizado an cuando el mdico haba aclarado en la prescripcin una frase que deca NO SUSTITUIR. Se contact entonces al farmacutico y se le advirti de la necesidad de continuar empleando la marca lder de Carbamacepina en este paciente. El 2 de Diciembre del mismo ao, al mes de haber retomado la terapia con dicho medicamento lder, los niveles sricos del paciente fueron 9,7 g/mL para Carbamacepina y 46.1 g/mL para cido Valproico. No se prob el control de las convulsiones en ese momento, sin embargo, dos meses despus aument la frecuencia de las convulsiones del paciente a pesar de haber logrado concentraciones estables de los frmacos antiepilpticos. Preguntas: a- Cules son las posibles causas del efecto observado? b- Qu conclusiones sacara Ud. si se dispone de un estudio cientfico probatorio de que los medicamentos utilizados son bioequivalentes? c- Qu solucin planteara frente a este caso? Caso 3: Se realiz un estudio de BE entre formulaciones conteniendo 150 mg ranitidina base con 5 g de sucrosa (Formulacin 1) y 150 mg ranitidina base con 5 g de sorbitol (Formulacin 2), ambas en solucin acuosa final de 15 ml. Por otro lado se realiz el mismo tipo de estudio con soluciones de metoprolol conteniendo 50 mg de tartrato de metroprolol y 5 g de sucrosa en un caso y 5 g de sorbitol en el otro, en soluciones preparadas de idntica manera a las de ranitidina. Se incluyeron en el estudio 20 voluntarios sanos siguiendo un diseo cruzado. Las dosis fueron administradas en ayunas. Entre administracin y administracin se dej un lapso de una semana. En el estudio con ranitidina se obtuvieron muestras de sangre antes de la administracin y a 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0., 6.0, 8.0, 10.0 y 12.0 horas despus de la administracin. En el estudio con metoprolol se obtuvieron muestras de sangre antes de la administracin y a los tiempos 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 15.0 y 25.0 horas luego de la administracin. Los resultados se pueden observar en las siguientes Figuras:

Fig. 1. Comparacin de las curvas promedio (concentracin plasmtica versus tiempo) para los 20 voluntarios. Los crculos blancos corresponden a solucin de ranitidina con sorbitol; los negros a solucin de ranitidina con sacarosa

Fig. 2. Comparacin de las curvas promedio (concentracin plasmtica versus tiempo) para los 20 voluntarios. Los crculos blancos corresponden a solucin de metoprolol con sorbitol; los negros a solucin de metoprolol con sacarosa.

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Sorbitol Preguntas: a- Con qu finalidad supone Ud. que se realiz este estudio? b- Qu conclusiones extrae del estudio realizado? Analice los perfiles plasmticos. c- A qu atribuye Ud. los resultados obtenidos? d- Teniendo en cuenta los resultados de este estudio, considera Ud. que las formulaciones de Ranitidina y de Metoprolol podran ser intercambiadas? Caso 4: Frente a la falta de efecto teraputico observada al intercambiar un medicamento antihipertensivo, en su forma farmacutica comprimidos (Marca A), por otro que contiene el mismo principio activo y en la misma concentracin (Marca B), se decide consultar al farmacutico. ste enva muestras de ambas especialidades a un Laboratorio de Control de Calidad para que se realice un estudio de Equivalencia Farmacutica entre dichos productos. Los resultados obtenidos luego de realizar los ensayos correspondientes a los dos lotes de comprimidos fueron los siguientes:
ENSAYOS REALIZADOS Identificacin del p.a. Valoracin del p.a. Uniformidad de Dosis MARCA A Cumple 99.2% svd Cumple MARCA B Cumple 106.5% svd Cumple

p.a.: principio activo svd: sobre valor declarado Especificaciones: Contenido de p.a. entre 90 110 % svd NOTA: todos los mtodos utilizados fueron convenientemente validados. A su vez se realiza un Ensayo de Disolucin con ambas especialidades bajo las siguientes condiciones: Resultados: Aparato: 1 Medio: Agua destilada (900 ml) rpm: 50 Tolerancia: Q45 no < 75% svd Mtodo de cuantificacin: UV a 311 nm
COMPRIMIDO 1 2 3 4 5 6 MARCA A 80.3% 81.0% 83.0% 83.7% 83.0% 81.0% MARCA B 45.0% 44.5% 44.0% 40.0% 42.0% 42.0%

Preguntas: a) Indique el objetivo de cada uno de los ensayos realizados. b) Analice los resultados obtenidos. Desde el punto de vista de su calidad qu opinin le merecen? c) Podrn los dos productos consideradarse Equivalentes Farmacuticos? d) Recomendara su intercambiabilidad durante un tratamiento farmacolgico?
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