FARMACOLOGA II DROGAS ANTIPARASITARIAS E. A. Vives, D. Medvedovsky y R.

Rothlin 2004

1 INTRODUCCIN Existen un gran nmero de parsitos que infectan al ser humano, por lo que sedebe tener en cuenta la complejidad de su ciclo de vida, la diferencia en su metabolismoy la gran cantidad de agentes que se han desarrollado para su tratamiento.Desde el punto de vista taxonmico los parsitos se dividen en protozoarios yhelmintos. Los protozoarios a menudo presentan ciclos de vida complejos, pero sonunicelulares. En cambio, los helmintos poseen sistemas neuromusculares, tractodigestivo, rganos de reproduccin y tegumentos muy desarrollados.En consecuencia, no sorprende que la mayora de los agentes que son efectivoscontra los helmintos carezcan de actividad contra los protozoarios y viceversa.La sensibilidad de los parsitos a los agentes quimioteraputicos est relacionadaen gran medida con su taxonoma y su metabolismo. Los parsitos pueden ser agrupados segn estos dos parmetros como lo indica la clasificacin siguiente:El enfoque es imperfecto ya que algunos agentes son activos contra patgenosque pertenecen a ms de un grupo. Esto es particularmente vlido para el Praziquantel,que es activo contra un amplio espectro de tremtodes y cstodes y para dos agentes anen investigacin, el Albendazol que posee actividad contra tremtodes y cstodes y laIvermectina que es activa contra nematodos y artrpodos hematfagos.De todos modos este enfoque proporciona un marco lgico para la organizacinde los datos.Los antibiticos que se mencionan en la clasificacin tales como Clindamicina,tetraciclinas, Espiramicina, etc., son considerados en los fascculos correspondientes.Aqu se los menciona en cuanto al uso especficamente. El Alopurinol, el Ribsido deAlopurinol y otros anlogos de las purinas inhiben el crecimiento de la Leishmania y deT. cruzi. La utilidad del Alopurinol en el hombre est limitada por su rpidometabolismo por la xantina oxidasa.Las drogas ms tiles, para el tratamiento de la helmintiasis se pueden dividir en tresgrupos: Drogas que producen desorganizacin y desaparicin de los microtbulos en lasclulas del parsito, como por ejemplo, Mebendazol, Albendazol y otrosderivados del Benzimidazol. Drogas que inhiben la fosforilacin anaerbica del ADP en el parsito: Niclosamida.

 Drogas que provocan parlisis del parsito: o Parlisis flccida: Piperazina. o Parlisis espstica: Pamoato de Pirantelo.Los nitroimidazoles son los frmacos de eleccin en el tratamiento de lasAmebiasis y las Tricomoniasis; tambin se las considera como drogas de eleccin paralas Giardiasis.Es de tener en cuenta que la mayora de las drogas antiparasitarias no tienen probada su utilidad durante el embarazo por la toxicidad que presentan, salvo algunasque se han mencionado como la Espiramicina, que es un antibitico, usada paraToxoplasma gondii.Con respecto a la farmacologa de las drogas antiparasitarias se hace una sntesisde las mismas, por lo que se recomienda ampliar la informacin con libros relacionadosal tema.

2 DROGAS ANTIPARASITARIAS 1. Clasificacin (por su accin sobre diferentes grupos de parsitos): Protozoarios intestinales: Amebas, Giardia y Balantidium Coli y protozoarios decavidad: Tricomonas. 1. Metronidazol : Entamoeba histolytica (enfermedad invasora), Trichomonasvaginalis, Blastocystis hominis, Giardia lamblia, Balantidium Coli (alternativa).2. Emetina, Dehidrometina**: Entamoeba histolytica (enfermedad invasora).3. Yodoquinol: Entamoeba histolytica (infeccin luminal), Diantamoeba fragilisBlastocystis hominis.4. Furoato de diloxanida** : Entamoeba histolytica (luminal asintomtica)5.

Paromomicina: Entamoeba histolytica (luminal asintomtica), Diantamoebafragilis.6. Quinacrina: Giardia lamblia.7. Furazolidona: Giardia lamblia (alternativa).8. Tetracilina: Giardia lamblia (alternativa), Balantidium Coli, Diantamoeba fragilis.9. Anfotericina B: Naegleria sp. (usada con Miconazol y Rifampicina). Apicomplexa (Toxoplasma, Cryptosporidium e Isospora), PlasmodiumTrypanosomatidae (Tripanosoma y Leishmania) y Pneumocystis carinii. 1. Cloroquina : Profilaxis supresora y tratamiento de la fase eritroctica asexuada dePlasmodium vivax. P. ovale, P. malariae y cepas sensibles de P. falciparum.2. Primaquina : Cura radical de los hipnozotos exoeritrocticos de P. vivax y P. ovale.3. Quinina : Tratamiento de P. falciparum resistente a la Cloroquina; efectiva contra lafase eritroctica asexual de otros Plasmodium.4. Quinidina : Tratamiento de P. falciparum resistente a la Cloroquina cuando serequiere terapia parenteral; efectiva contra la fase eritroctica asexual.5. Mefloquina ** : Profilaxis y tratamiento de P, falciparum resistente a la Cloroquina;efectiva contra la fase eritroctica asexual de otros Plasmodium.6.

Inhibidores

de la dihidrofolato reductasa y sulfonamidas :a. Pirimetamina / Sulfadoxina : Tratamiento presuntivo de P. falciparumresistente a la Cloroquina en reas donde los aislamientos son sensibles;usada ocasionalmente para la profilaxis supresora de P. falciparumresistente a la Cloroquina en personas con alto riesgo. T. gondii. b. Trimetoprima / Sulfametoxazol (Cotrimoxazol) : Pneumocystis carinii,Isospora belli7. Clindamicina : Usada con esteroides para el tratamiento de T. gondii ocular enhuspedes inmunocompetentes; usada con Pirimetamina para la encefalitis por T.gondii en personas con SIDA que no toleran las sulfonamidas8. Espiramicina : T. gondii durante el embarazo y en el neonato.9. Isetionato de Pentamidina : Tratamiento y profilaxis de P. carinii (alternativacuando se administra por va parenteral; la administracin en aerosol puede ser la profilaxis de eleccin en las personas con SIDA. Miembros de la familia Trypanosomatidae (Leishmania sp. como alternativa y T. gambiense comoalternativa para usar en el estadio hemolinftico).10. Suramina : Tripanosoma gambiense y T. rhodesiense (estado hemolinftico).11. Melasoprol B : T. gambiense y T. rhodesiense (enfermedad tarda con compromisodel sistema nervioso central).12. Nifurtimox : Tripanosoma cruzi.13.

Benznidazol : T. cruzi.14. Estibogluconato sdico : Leishmania sp.15. Antimoniato de meglumina : Leishmania sp.16. Anfotericina B : Leishmania sp. (alternativa) Helmintos: nematodos (intestinales: Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura,scaris lumbricoides, Uncinarias y Strongyloides stercoralis; y tisulares:Trichinella spiralis y Larva migrans) y cstodes tisulares (Echinococcus granulosisy Cisticercosis).

1. Mebendazol: scaris lumbricoides, Uncinarias, Trichuris trichiura, Enterobiusvermicularis, Trichinela spiralis2. Albendazol: Echinococcus, Cisticercosis.3. Tiabendazol : Strongyloides stercolaris, Larva migrans cutnea y visceral.4. Citrato de Piperazina: scaris lumbricoides (alternativa).5. Pamoato de Pirantelo : Enterobius vermicularis, scaris lumbricoides, Uncinarias Helmintos: tremtodes (distomas: Fasciola heptica y Schistosoma mansoni) ycstodes intestinales (tenias: Taenia solium, Taenia saginata, Dyphyllobothriumlatum e Hymenolepis nana). 1. Praziquantel:

Schistosoma sp, Dyphyllobothrium latum (alternativa), Taeniasolium y saginata, Hymenolepis nana. Cisticercosis.2. Metrifonato: Schistosoma3. Oxamniquina: Schistosoma4. Niclosamida: Dyphyllobothrium latum, Taenia solium y saginata, Hymenolepisnana

4 2. Desarrollo de cada droga (segn clasificacin): a) Protozoarios intestinales: Amebas, Giardia y Balantidium Coli y protozoariosde cavidad: Tricomonas. Esquema 1: ciclo de vida de los protozoarios intestinales. Nitroimidazoles:Pertenecen a este grupo el Metronidazol, Tinidazol y el Omidazol siendo el primero la droga patrn. Este grupo tiene indicaciones antiparasitarias y contra bacteriasanaerobias patgenas.Se utiliza el Metronidazol principalmente como antiparasitario para Giardialamblia, Entamoeba histolytica y Trichomona vaginalis. Se expende como tableta de250 y 500 mg. para uso oral y en frascos ampollas con 500 mg. de polvo liofilizado paraadministracin parenteral. Por va oral se absorbe en un 90 -95%, los niveles sricosmximos se alcanzan al cabo de una hora. Su distribucin es amplia atravesando barrerahematoenceflica y llega a leche materna. Solo 1 a 11% se fija a protenas y la vidamedia de eliminacin oscila entre 6 y 11 horas. Aproximadamente 80% delMetronidazol y sus metabolitos es excretado por los riones. El metabolismo, hepticoes elevado y debe ajustarse la dosis cuando existe Insuficiencia heptica.Dentro de los efectos adversos se incluyen: nuseas, vmitos, diarreas, sabor metlico, cefaleas, mareos, exantemas, ardor uretral, candidiasis vaginal u oral yneutropenia reversible. Interacta con la cumarina (anticoagulante) potencindola; debeevitarse la ingesta de alcohol debido a los efectos semejantes al disulfiram (Antabuse)que puede llevar a una psicosis aguda o a un estado de confusin.Se debate el papel del Metronidazol en la carcinognesis humana; sin embargoel seguimiento durante 10 aos de pacientes que haban recibido Metronidazol para eltratamiento de una Tricomoniasis no mostr una mayor prevalencia de cncer.El Tinidazol y el Ornidazol presentan menos efectos secundarios con respecto alanterior.

Los quistes infectan alhombre va oralEn el tubo digestivoliberan los trofozoitos a partir de los quistes El trofozoito (forma patgena)se reproduce en la pared intestinalEn la luz delintestino danorigen a nuevos quistes Los quistes soneliminadoscon las hecesLa Amibiasis puede ser extraintestinalLos quistes contaminan agua,alimentos, manos,moscas, etc.

Emetina y DehidrometinaLa Emetina es un amebicida activo en los tejidos que se prepara a travs de laipecacuana. Esta ltima se emplea como medicina tradicional para el tratamiento de ladiarrea sanguinolenta en algunas reas rurales de Amrica del Sur y Central.Tanto la emetina como la Dehidrometina se la reserva para personas conamebiasis extra intestinal , usualmente abscesos amibianos hepticos que no respondeal Metronidazol. A menudo se administran junto con Cloroquina, que en dosis alta es unactivo amebicida tisular. Para eliminar los quistes de amebas del tracto gastrointestinalse necesita el Yodoquinol u otro agente activo en el lumen.La Emetina se administra por inyeccin intramuscular profunda; la irritacingastrointestinal severa impide su administracin oral. Las concentraciones ms elevadasse encuentran en hgado; en sangre se presentan cantidades insignificantes.Como efectos adversos ms severos tenemos los cardiovasculares que

incluyendolor precordial, arritmias, hipotensin, taquicardia, insuficiencia cardiaca yalteraciones del electrocardiograma (ECG). Otros efectos adversos son diarrea, nuseas,vmitos, dolor muscular y rigidez.La Dehidrometina presenta efectos secundarios menos frecuentes y severos.Yodoquinol:Agente activo en el lumen intestinal que se emplea para erradicar los quistes deEntamoeba histolytica en personas con infeccin asintomtica o luego de laadministracin de Metronidazol en pacientes con enfermedad invasora intestinal o extraintestinal.Se desconoce su mecanismo de accin, es poco absorbido por va oral y losefectos adversos incluyen nuseas, vmitos, diarreas, dolor abdominal, fiebre. Estcontraindicado en personas con intolerancia al yodo.Furoato de diloxanida:Es un agente activo en el lumen, usado en el tratamiento de las infeccionesasintomticas por E. Histolytica. No es efectiva en el tratamiento de la amebiasis extraintestinal.Se desconoce su mecanismo de accin, es amebicida; tiene pocos efectosadversos el ms comn es la flatulencia.Paromomicina:Es un aminoglucsido, acta en el lumen, se emplea en la amebiasis intestinalasintomtica, actuando directamente sobre las amebas.Posee actividad antibacteriana en el colon.Sus efectos adversos son: nuseas, vmitos, calambres intestinales y diarrea.Quinacrina:De eleccin en el tratamiento de la Giardiasis. Se absorbe bien en el tractogastrointestinal, se distribuye por todo el organismo, puede intercalarse en el DNA einhibir la sntesis de cido nucleico.Se fija fuertemente en los tejidos y se detecta en orina hasta dos meses despus de

6 finalizada la terapia. Tiene un sabor amargo que induce a nuseas y vmitos, producecefaleas y mareos. En dosis alta puede conferir un color amarillo a la piel ya la orina.Otros efectos secundarios incluyen fiebre, erupciones y psicosis txica aguda reversible.Furazolidona:Es el nico agente anti-Giardia que se expende en forma de lquido y se loemplea generalmente en la Giardiasis de nio. Como otros nitrofuranos acta daandoel DNA.Como efectos adversos se menciona nuseas, vmitos, diarrea y fiebre. Comosucede con el Metronidazol y Quinacrina, las personas tratadas no deben ingerir alcohol,ya que tiene actividad tipo disulfiram. Tambin acta como inhibidor de lamonoaminooxidasa. b) Apicomplexa (Toxoplasma, Cryptosporidium (Tripanosoma y Leishmania) y Pneumocystis carinii. e Isospora), PlasmodiumTrypanosomatidae

Plasmodium (Paludismo) (ver ms adelante).El Toxoplasma gondii infecta al hombre en todo el mundo. Es una causaimportante de malformaciones congnitas y se ha transformado en el patgenooportunista ms frecuente que causa encefalitis en pacientes con SIDA.Cryptosporidium e I. belli son otros coccidios que resultan patgenosimportantes para las personas con SIDA. En estos pacientes producen diarrea crnicacon prdida de peso. El Cryptosporidium tambin es reconocido como causa cada vezms frecuente de diarrea en huspedes inmunologicamente normales.El P. carinii, un patgeno que causa neumona en ms del 60% de los pacientescon SIDA; si bien no tiene clasificacin taxonmica, evidencias recientes sugieren que puede tratarse de un hongo.Inhibidores de la dehidrofolato reductasa y sulfonamidas:Referirse al fascculo correspondiente.Clindamicina y Espiramicina:Referirse al fascculo

correspondiente.Pentamidina:Aproximadamente 80 a 85% de los pacientes con neumona por P. cariniiresponden a esta droga por va endovenosa, pero ms del 50% sufren los efectosadversos. Se reserva su uso parenteral para pacientes que no pueden tolerar elCotrimoxazol.La Pentamidina se fija en el DNA pero no se intercala en la cadena. Interaccionaen forma selectiva con el DNA de los tripanosomas provocando aumento de tamao y prdida de su estructura. Se administra por va endovenosa o intramuscular y dentro, delos efectos adversos se incluyen taquicardia, nuseas, vmitos, erupciones, severahipotensin, hipoglucemia, insuficiencia renal reversible, elevacin de las

7 transaminasas; se han registrado pocos casos de pancreatitis fatal en pacientes conSIDA.En estudios preliminares la Pentamidina en aerosol parece ser mucho mejor tolerada ya que poca cantidad llega a la circulacin sistmica. Con esta presentacin losefectos adversos incluyen bronco espasmos especialmente en pacientes conenfermedades pulmonares crnicas (EPOC). Esquema 2: ciclo de vida del Toxoplasma gondii. Suramina:Su mecanismo de accin no ha sido aclarado, pero en concentraciones bajasinhibe diversas enzimas del parsito.Se administra por va parenteral. Su metabolismo es insignificante, no penetra enel SNC y dentro de sus efectos adversos se incluyen nuseas, vmitos, prdida delconocimiento, fiebre, urticarias, parestesias de manos y pies. Se contraindica en laenfermedad renal o heptica preexistente.Melarsoprol o Mel B:Se administra por va parenteral, una pequea cantidad pero suficiente penetraen el SNC, donde puede ejercer un efecto letal sobre los tripanosomas inactivndolediversas enzimas.Es un agente muy txico, las reacciones febri1es son comunes y pueden estar acompaadas de hipertensin, dolor abdominal, vmitos y artralgias.La encefalopata reactiva es el efecto secundario ms severo que causa un 6% demortalidad.

Gatos y otros felinoshused definitivoEn las clulas epitelialesintestinales los taquizoitos sereproducen por esquizogonia (asexuada), dando lugar a esquizontes y luego

merozoitos .Los merozoitos dan lugar a macro y microgametocitos que luego dan lugar a los gametos. Los gametos realizan lareproduccin sexuadadesarrollndose los ooquistes

CICLO INTESTINAL: Los ooquistes se eliminan conla materia fecalEn el medio ambiente los ooquistes maduranformando 2 esporoquistes con 4 esporozoitos c/u.Los ooquistes y los quistes

infectan al hombre y otrosanimales va oral (huspedintermediario).Hay reproduccinintracelular de taquizoitos (infeccin aguda).Los taquizoitos haceninvasin extraintestinal(incluye feto) vahematgena o linfticaSe forman quistes en tejidos con bradizoitos(infeccin crnica) Nifurtimox:Es el agente ms usado para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Reducela duracin de los sntomas de la enfermedad aguda y disminuye la mortalidad debida amiocarditis y meningoencefalitis. Tambin disminuye el nivel y la duracin de la parasitemia.Se recomienda la terapia prolongada durante 120 das. No es efectivo en la fasecrnica de la enfermedad. Es bien tolerado por va oral, se biotransforma de modo quesolo se encuentran concentraciones bajas en sangre y tejido.Es activo contra la formas tripomastigote y amastigote del T. cruzi. La accintripanocida est relacionada con la capacidad de la droga para formar radicales reactivosde oxgeno que resultan txicos para los parsitos.Dentro de los efectos adversos son comunes nuseas, vmitos, dolor abdominal,anorexia, prdida de peso; las secuelas neurolgicas incluyen, inquietud,desorientacin, insomnio, parestesias, polineuritis y rigidez; puede producir convulsiones.Benznidazol:Se usa para el tratamiento del Chagas y su eficacia es similar al Nifurtimox.A menudo la terapia es limitada por neuropatas perifricas o supresin de lamdula sea. Esquema 3: ciclo de vida del T. cruzi. Estibogluconato sdico y Antimoniato de Meglumina:Drogas utilizadas para el tratamiento de las leishmaniasis. Se observa buenarespuesta en la mayora de las personas con leishmaniasis visceral.Ambos se administran por va parenteral. El mecanismo de accin no ha sido aclarado.Los efectos adversos ms comunes son dolor abdominal, nuseas, vmitos,

El vector del T. cruzi ( Triatoma o vinchuca ) se infecta al chupar sangre del hombre o mamferoinfectado con

tripomastigotes sanguneos Esferomastigotes en el estmago Epimastigotes en el intestinomedio que se multiplican por divisin binaria Tripomastigotes

metacclicos (infectantes)TUBO DIGESTIVO DEL VECTOR El vector pica al hombre o animaly defeca los tripomastigotes

metacclicos Los tripomastigotes

metacclicos ingresan al organismo, son fagocitados por macrfagos, en cuyo citoplasma setransforman en amastigotes y semultiplican por divisin binariaLos amastigotes se diferencian en tripomastigotes , rompen las clulas,llegan a la sangre e invaden diversosrganos

alteraciones del ECG, mialgias, artralgias, fiebre, cefaleas, etc.Anfotericina B y Ketoconazol:Se emplean como agentes alternativos en el tratamiento de la leishmaniasisvisceral y cutnea. Probablemente el mecanismo de accin es que afectan la membranasuperficial del parsito.Para mayor referencia de estas drogas referirse al fascculo correspondiente. c) Agentes para el tratamiento de los nematodos intestinales y cstodes tisulares: Mebendazol:Se indica por va oral, se absorbe en el tracto gastrointestinal. La mayor parte delcompuesto se excreta metabolizado por rin.Bloquea en forma selectiva la captacin de glucosa por parte de los nematodossin afectar los niveles de glucosa del husped.Bloquea en forma selectiva el ensamblado de los microtbulos en los helmintos.Inhibe el desarrollo de los huevo de Uncinarias y de Trichuris.Los efectos secundarios son pocos frecuentes cuando se lo utiliza en dosis bajasy estn referidos principalmente al tubo digestivo; adems puede movilizar enzimashepticas y producir neutropenia severa pero reversible.Albendazol, Flubendazol y Tiabendazol:El Albendazol se indica por va oral, no es bien absorbido, se metaboliza en elhgado a Albendazol sulfxido. Este metabolito es escolicida y alcanza nivelesrelativamente elevados en suero y dentro del quiste hidatdico.Es bien tolerado cuando se lo emplea en una sola dosis para el tratamiento de loshelmintos intestinales.El Flubendazol no es bien absorbido. Su uso es limitado.El Tiabendazol se indica por va oral, se absorbe rpidamente, se recomiendaindicarlo con las comidas. Inhibe la fumarato reductasa de los helmintos sensibles y puede interferir en el ensamblado de micro tbulos como el MebendazolSus efectos adversos ms frecuentes son nuseas, anorexia, vmitos y mareos.Otros son: elevacin de enzimas hepticas, tinnitus, hipotensin y bradicardia, rara vezconvulsiones.Pamoato de Pirantelo:Es poco absorbido por va oral. Es un agente bloqueador despolarizante de launin neuromuscular. La activacin nicotnica resultante induce una parlisis, espsticadel verme.Tambin inhibe las acetil colinesterasas. Tiene una toxicidad mnima en dosisteraputicas. Ocasionalmente sntomas gastrointestinales leves, cefaleas, mareos,insomnio.

10 d) Agentes para el tratamiento de los platelmintos: tremtodes (distomas) ycstodes (tenias). Praziquantel:Se indica por va oral. Se fija un 80% a las protenas, presenta un marcadometabolismo de primer paso, el 80% es excretado en la orina en cuatro das de loscuales 90% de esta cantidad se elimina en las primeras 24 horas. El resto es excretadoen las heces.Es captado rpidamente por los distomas y las tenias, pero no es metabolizado.Aumenta la permeabilidad del tegumento de los tremtodes a los iones de calcio.Un influjo de calcio es seguido de contraccin tetnica del parsito y parlisis dela musculatura. Los vermes adultos son arrastrados luego hacia el hgado donde sonatacados por los fagocitos.En general esta droga es bien tolerada, presenta efectos adversos leves ytransitorios como nuseas, vmitos, dolor abdominal, reacciones alrgicas.En algunos casos se ha observado diarreas sanguinolentas, aumento de la presinintracraneal.Metrifonato:Es una alterativa del Praziquantel para

el tratamiento del Schistosomahaematobium. Es un inhibidor rgano fosforado de la acetil colinesterasa. Se absorbe bien por va oral.Los pacientes tratados con esta droga no deben recibir agentes bloqueadoresneuromusculares ni ser expuestos a insecticidas con efectos antic6linestersicos durante48 horas por lo menos.Se ha registrado vrtigo leve, nuseas, vmitos y ocasionalmente broncoespasmos.Oxamniquina:Es una droga alternativa del Praziquantel para S. mansoni. Se indica por va oral.Es bien absorbida y excretada por orina.Se administra como dosis nica. Como efectos adversos a destacar: mareos,somnolencia, convulsiones y coloracin naranja a rojo en la orina con el tratamiento. Niclosamida:Produce la desintegracin de la tenia adulta. Causa expulsin del gusano intacto.Es poco absorbida por va oral y no es txica. Los mecanismos antihelmnticosno estn totalmente aclarados.Como efectos adversos: malestares gastrointestinales leves y ocasionales,mareos y raramente erupciones e) Drogas antipaldicas La Quinina fue durante mucho tiempo el nico tratamiento contra el paludismo.La falta de esta droga durante la segunda guerra mundial y la aparicin de las cepasresistentes, estimul el desarrollo de numerosos compuestos, de los cuales solamentealgunos pocos siguen en uso; entre ellos, los cuatro que sern considerados en estaseccin: Cloroquina, Primaquina, Quinina y Mefloquina. Los efectos de las drogas en el paludismo humano pueden ser de tres grupos: Preventivo: previene el desarrollo de la enfermedad en individuo: vrgenes del parsito que viajan a zonas endmicas. Supresivo: suprime los sntomas del ataque agudo, pero no erradicainmediatamente al parsito del organismo. El mantenimiento de este tratamientolleva progresivamente a la cura de la enfermedad. Curativo: erradica al parsito del organismo. Esquema 4: ciclo de vida del Plasmodium sp. INDICACIONES Y RESISTENCIA: Las dosis de cada droga dependen de la indicacin, de la cepa involucrada y desu susceptibilidad.Dentro de los

Plasmodium, el falciparum es el que ms problema crea en cuantoa resistencia adquirida, hecho que reviste especial gravedad pues el paludismo debido aesta especie es el que presenta mayor mortalidad.La resistencia a la Quinina y a la Cloroquina es relativamente frecuente en loslugares donde el empleo de antipaldicos ha sido intenso. La susceptibilidad del Plasmodium falciparum a la Cloroquina puede restablecerse parcialmente si seadministran conjuntamente bloqueantes de los canales de Ca++.Los Plasmodium tambin desarrollan resistencia a la Pirimetamina Sulfadoxina,asociacin de alternativa a la Cloroquina para la profilaxis de la infeccin por Plasmodium falciparum. DROGA EFICACIA COMPROBADA INAFICAZ PARACloroquina Formas eritrocticas asexuadas del P. vivax yde cepas susceptibles del P. falciparum.Gametocitos del P. vivax.Estados extraeritrocitariosde los plasmodios. Primaquina Recadas de los P. vivax y P. ovale.Formas exoeritrocitarias de P. falciparum y P.vivaxEstados eritrocticos del P.vivax.Formas asexuadassanguneas del P. falciparum. Quinina Gametocitos del P. vivax y P. malariae.Formas eritrocticas asexuadas de los cuatro plasmodios.Infecciones por P. falciparum, resistente a laCloroquina y otros frmacos.Esporozoitos o formas pre-eritrocticas de los cuatro plasmodios. Pirimetamina Infecciones por P. falciparum resistente a laCloroquina.Formas eritrocticas asexuadas de los cuatro plasmodios.Ataques paldicos primariosagudos.Cura radical de lasinfecciones por P. vivaxTabla 1: Indicaciones de cuatro drogas en el paludismo: Cloroquina: Es la droga patrn de las 4-aminoquinolinas y adems de antipaldica esantiamebisica y antirreumtica.Farmacodinamia: Efecto antipaldico: La Cloroquina es muy efectiva contra las formas eritrocticas asexuadas dePlasmodium falciparum y contra los gametocitos del Plasmodium vivax. Es superior ala quinina como tratamiento supresor de las infecciones por Plasmodium vivax.Controla el acceso agudo paldico y los pacientes se tornan afebriles en 48 horas. Curatotalmente el paludismo por Plasmodium falciparum, siempre que sea debido a una

cepasusceptible. Es preferible a la quinina porque es menos txica y porque, como agentesupresor, se administra una sola dosis por semana por va oral o parenteral.El mecanismo de accin no es bien conocido. La hiptesis ms aceptada en laactualidad es que la Cloroquina penetra a las formas asexuadas mediante un transporte bioenerga dependiente y se concentra en los lisosomas del parsito (por ser una base),donde ejercera un efecto deletreo para el mismo. Para otras hiptesis, como lainterferencia con la sntesis del ADN, existen varias evidencias en contra. Efecto antiamebisico: La Cloroquina tiene efecto antiamebisico y es la alternativa de eleccin para eltratamiento de la amebiasis heptica en pacientes en los que el Metronidazol presentefectos adversos o est contraindicado. Las altas concentraciones de droga en el parnquima heptico explican por qu la cloro quina es efectiva en esta 1ocalizacin dela amebiasis y no en otra.

13 Efecto antirreumtico: La Cloroquina es una droga efectiva para el tratamiento de las artritis,reumatoide y del lupus eritematoso sistmico (LES), pero en el LES no remiten todaslas manifestaciones. Se requieren tratamientos prolongados con dosis altas. Efecto en las porfirias: La Cloroquina puede producir mejora sistmica en algunas porfirias. En elhepatocito, la Cloroquina forma complejos con porfirinas y estos complejos se eliminan por orina con mayor rapidez que las porfirinas libres, por lo que se supone que el efecto beneficioso de las 4 amino-quinolinas sera a un descenso de los niveles de porfirina.Farmacocintica:La Cloroquina tiene una elevada biodisponibilidad cuando se administra por vaoral. La unin a protenas es del orden del 75% y su volumen de distribucin, de 100 a200 l/kg. En varios tejidos sus concentraciones superan en ms de 100 veces a las plasmticas; las mayores concentraciones se observan en hgado, bazo, pulmn, rin,donde se alcanzan niveles 200 a 700 veces superiores a los plasmticos.Aproximadamente la mitad de la droga es eliminada por biotransformacinheptica y la otra mitad, por excrecin renal. Tiene un metabolismo activo: lamonodesacetilcloroquina. La vida media de eliminacin de la Cloroquina es de 30 a 60das. Debido a la gran cantidad de droga que se acumula en tejidos, se puede seguir encontrando en orina Cloroquina y sus metabolitos durante varios meses despus desuspender el tratamiento.Efectos adversos:Las reacciones adversas ms frecuentes durante los tratamientos cortos con dosisantipaldicas, son los trastornos gastrointestinales, prurito, cefaleas, visin borrosa ydiplopas. En los tratamientos prolongados (especialmente con mayores dosis, como lasutilizadas en reumatologa), pueden observarse miopatas, miocardiopatas, retinopatas,neuropatas perifricas, hipoacusia y trastornos vestibulares. Las reacciones adversasson reversibles si se suspende la droga.

Embriotoxicidad: No est demostrado que administrada durante el embarazo produzcamalformaciones retales en humanos, pero s puede producir trastornos funcionales anivel neurolgico, visual, auditivo o del equilibrio. Es considerada colmo una droga dealto riesgo fetal, especialmente cuando se requieren dosis elevadas. Sin embargo, noest prescripta en las embarazadas y su uso se acepta en las siguientes situaciones en lasque el beneficio teraputico supera los riesgos para el feto: Profilaxis de la malaria. Las dosis son bajas (menor riesgo fetal). Tratamiento del paludismo, cuando no son efectivas drogas alternativas demenor riesgo fetal. Tratamiento de la amebiasis heptica cuando el metronidazol produjo efectosadversos o est contraindicado.Preparados:Cloroquina, Nivaquine. Comprimidos de 100 mg.

14 020406080100120140160180200Vol. de distibucinGentamicinaAlcoholClonazepamCloroquina

050100150200250300350400450Concentracinrelativaplasmag. rojosSNChgado

Grfico 1: Distribucin de la Cloroquina: A) Comparacin del volumen de distribucin (Vd) de laCloroquina con las otras drogas. El Vd del alcohol es aproximadamente el volumen de agua delorganismo. B) Concentraciones relativas de la Cloroquina (concentracin plasmtica =1). Primaquina :La Primaquina es un 8 -aminoquinolina, activa contra Plasmodium vivax yPlasmodium ovale; tambin, contra las formas exoeritrocitarias primarias delPlasmodium falciparum. Es gameticida para las cuatro especies de plasmodios. Laemergencia de resistencia es mucho menos frecuente que con Cloroquina o quinina y sumecanismo de accin se desconoce. La Primaquina no se comercializa en la Argentina.Farmacocintica:La Primaquina tiene alta biodisponibilidad oral (nica va de administracin), unvolumen de distribucin varias veces superior al del agua del organismo, por biotransformacin, con

una vida media de 3 a 6 horas. Se han identificado tresmetabolitos, de los cuales el derivado carboxilado (inactivo) es el ms abundante en el AB plasma, pues su eliminacin es ms lenta que la de la droga madre y se acumula en laadministracin de dosis mltiples. Sin embargo, los otros metabolitos tienen msimportancia clnica, pues tienen menor potencia antipaldica pero mayor potenciahemoltica . Efectos adversos:Con dosis teraputicas bajas, la Primaquina es una droga muy bien tolerada por la mayor parte de los pacientes. Con dosis mayores se observa epigastralgias, anemialeve, metahemoglobinemia y leucocitosis. Son infrecuentes los trastornoscardiovasculares. Hemlisis por Primaquina: El principal mecanismo de proteccin del glbulorojo ante una agresin oxidativa como la que pueden producir la Primaquina y sus dosmetabolitos es la oxidacin del glutation (figura anterior). El glutation oxidado esreducido por la glutation reductasa que utiliza como dador de electrones a la NADPH2.La NADPH2 se origina en la va de las pentosas, formndose 2 moles de NADPH2 paracada mol de glucosa.La enzima reguladora de la va de las pentosa es la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa(G-6-P-D.H), enzima que es inhibida por la NADPH2. Cuando las concentraciones de NADPr12 disminuyen, aumenta la actividad de la 0-6- P-DH; de esta manera semantiene un nivel de NADPH2 suficiente para regenerar el glutation reducido y

proteger al eritrocito de las agresiones oxidativas. Este sistema es altamente eficiente yen la mayor parte de los pacientes la agresin oxidativa de la Primaquina y susmetabolitos no tienen otra consecuencia que la activacin de la va de las pentosas. Peroexisten grupos de pacientes con dficit de la G-6-P-DH, el que puede ser de dos tipos principales: Falta de la enzima. Una enzima con un Kd muy baja para la NADPH2, de forma tal queconcentraciones muy bajas del nucletido (insuficientes ante una agresinoxidativa), inhiben totalmente a la enzima.En estos grupos, la administracin de Primaquina va seguida de hemlisis, cuyaintensidad es dosis dependiente. Esta dosis dependencia se observa solamente si seseleccionan pacientes susceptibles, pues si se toma toda la poblacin no se

observarelacin con la dosis

1 . La exposicin in Vitro de glbulos rojos a la Primaquina fue enuna poca la tcnica diagnstica de esta enfermedad, que se denomina fabismo, pues los pacientes presentan crisis hemolticas si ingieren habas. Quinina: Es efectiva contra los estadios asexuados sanguneos de las 4 especies dePlasmodium que infectan al hombre. El mecanismo de accin sera similar al de laCloroquina y se ha observado que ambas compiten por el mecanismo de ingreso al parsito. Adems del efecto antipaldico, la quinina tiene efectos antipirtico,analgsico y antiinflamatorio 2 y un efecto facilitador de la contraccin del msculoesqueltico. La quinina no se comercializa como monodroga en Argentina. 1

Este es un ejemplo tpico de una reaccin adversa falsamente dosis independiente. 2

Antiguamente se utilizaba la quinina como antipirtico, peto ese uso fue abandonado al contar condrogas con menor toxicidad.

16 Farmacocintica:La Quinina se absorbe rpidamente por va oral con una fraccin biodisponiblemayor del 80%. El volumen de distribucin es del orden de los 21/kg. y disminuyedurante los ataques agudos de paludismo. Se elimina principalmente por metabolismoen hgado, con una vida media del orden de las 12 horas. Su clearance disminuyedurante los ataques agudos de paludismo. La mayor parte de la droga circulante estunida a protenas.Durante los ataques agudos de paludismo, la disminucin simultnea delvolumen de distribucin y del clearance del frmaco lleva a una mayor concentracin dela droga, lo que contribuye tanto a una mayor efectividad antiparasitaria como a unmayor riesgo de efectos adversos.Efectos adversos:La quinina tiene numerosos e importantes erectos adversos. La

quinina es elismero levgiro, y la Quinidina el dextrgiro, del mismo alcaloide. El cinconismo y latoxicidad miocrdica son comunes a ambos frmacos. La inyeccin intravenosa dequinina puede ser seguida de hipotensin. El ismero levgiro es marcadamente ms potente como bloqueante neuromuscular, por lo que est contraindicado el1 la miasteniagravis y puede potenciar los erectos de los curares. La quinina puede inducir hem1isisen los pacientes con dficit de G-6-P-DH eritrocitaria.El cinconismo es un conjunto sintomtico caracterstico de la intoxicacin por alcaloides de la quina 3 y que consiste en zumbidos, cefaleas, nuseas y trastornosvisuales; con dosis mayores(o si no se suspende la droga) se agregan. nuseas, vmitos,dolor abdominal, diarreas, sudoracin y enrojecimiento de la pielAl igual que la Quinidina, la Quinina es un depresor miocrdico y puede tener un efecto proarrtmico, con riesgo de muerte sbita.La Quinina (al igual que la Quinidina) es txica del VIII

par y puede producir hipoacusia y trastornos labernticos. A nivel ocular puede presentarse midriasis, visin borrosa, fotofobia, diplopa, discromatopsias, trastornos del campo visual y raramente,ceguera.Puede presentarse reacciones de hipersensibilidad, como rash y edemaangioneurtico. QUININA IRRITACIN LOCAL HIPOPROTROMBINEMIA ABORTODEPRESIN MIOCRDICA AGRANULOCITOSISDAO DEL VIII PAR EN ELFETOEFECTO PROARRTMICO DAO RENALMALFORMACIONES ENCRANEO Y EXTREMIDADESHIPOTENSION (VIAENDOVENOSA)CINCONISMOINHIBICIN DE LALIBERACIN DEACETILCOLINATabla 2: principales efectos adversos de la quinina. Intoxicacin aguda: En casos de sobredosis de quinina (intentos de suicidio, etc.) se producencefaleas, fiebre, vmitos y trastornos del SNC como

sndrome confusional, delirios Se extraen de la Cinchona caligaya, planta que crece en la precordillera

Puede producirse sncope y/o depresin respiratoria (aunque en un primer momento, puede haber hiperpnea). Embriotoxicidad:

Hay evidencias de embriotoxicidad de quinina en todos los perodos deldesarrollo. En humanos se han observado malformaciones de extremidades y crneo,trastornos del crecimiento y sordera. Induce contracciones uterinas y puede producir aborto. Mefloquina: Es el nico frmaco que, cuando se usa solo, es eficaz para tratar infecciones por Plasmodium falciparum resistente a Cloroquina. Su mecanismo de accin sedesconoce, pero se han observado alteraciones estructurales en los lisosomassecundarios del parsito.La Mefloquina se administra solamente por va oral y su fraccin biodisponiblees superior al 85%. Se une en un 98% a las protenas plasmticas y su volumen dedistribucin es varias veces mayor que el agua corporal. Se concentra principalmente enhgado y pulmones. Se elimina (la mayor parte por heces) con una vida media de 2 a 3semanas.Los efectos adversos de la Mefloquina son poco frecuentes y no graves: nuseas,vmitos, dolor abdominal, vrtigo. En raros casos se observa manifestaciones deneurotoxicidad. Estudios en animales han mostrado evidencias de mayor incidencia dedao fetal, cuyo significado para humanos es incierto; conviene abstenerse de usar estadroga en embarazadas, salvo que el beneficio teraputico supere a los riesgos.La Mefloquina no se comercializa en Argentina. Toda la informacin sobre riesgo fetal de antipaldicos est tomada de AUSTRALIAN DRUGSEVALUATION COMMITEE: Medicine in pregnancy. Australian Government PublishingService, Canberra, 1989.

http://es.scribd.com/doc/6558981/ANTIPARASITARIOS