Inflamao

Introduo

Matheus Barbieri Frana

uma resposta do protetora do organismo, para ajudar no combate as toxinas causadoras de doenas e as consequncias por elas provocadas. um complexo arranjo de reaes que promovem a resposta dos vasos sanguneos e leuccitos. Sendo que as clulas brancas do sangue so as principais responsveis pela defesa do organismo, por esse motivo tm capacidade de atingir todos os locais onde so necessrias. A ativao do processo inflamatrio se d fatores solveis promotores de estmulos. divida em dois tipos: aguda e crnica. 1. Aguda: rpida e de curta durao, tendo apenas horas e no mximo dias. Caracterizado pela vaso dilatao, extravasamento de plasma (edema) e migrao leucocitria (neutrfilos) 2. Crnica: longa durao. Pode ser decorrente de uma inflao aguda mas pode ser, tambm, insidiosa. Caracterizado pela presena de linfcitos de macrfagos, angiognese, fibrose e destruio tecidual. Por existir formao de fibrose nesse processo pode se associar a este o processo de reparo. O processos de reparo concludo aps a eliminao completa do agressor caracterizando o fim do processo inflamatrio quando a regenerao total do tecido injuriado. Historicamente a inflamao teve sua primeira descrio no XXXI a.C., quando seus sinais cardinais (calor, tumor, rubor e dor) foram listados no Egito. A evoluo do conceito introduziu um novo sinal cardinal a perda de funo. Com o advento da microscopia descreveu se todo o processo, desde a vaso dilatao promovida pela histamina at a fagocitose.

Inflamao Aguda
... uma rpida resposta do hospedeiro que serve para levar leuccitos e protenas do plasma, tais como anticorpos, para os locais de infeco ou tecido injuriado.(...) tem trs principais componentes: (1) alterao no calibre vascular [que gera hiperemia] (...); (2) mudanas estruturais na microvasculatura [que permite o edema] (...) e (3) emigrao de leuccitos da micro circulao... Os estmulos que desencadeiam esse processo podem ser: Infeces e/ou Toxinas; Necrose tecidual; Corpos estranhos; Reaes imunes;

i.

ii. iii.

iv.

Todos os agentes causais tm a mesma caracterstica bsica de inflamao, porem produzem caractersticas especificas em cada situao. Reao dos vasos sanguneos na inflamao aguda As alteraes vasculares visam aumentar o fluxo sanguneo para que assim possa haver maior concentrao de protenas plasmticas e de clulas circulantes. Ocorrida a vaso dilatao h extravasamento de liquido vascular para o interstcio exsudao, produtora de exsudato, que nada mais do que um liquido com alta concentrao proteica indicando aumento da permeabilidade capilar, indicativo de inflamao. O liquido extravasado, tambm, pode ser caracterizado como pus, que nada mais do que um liquido rico em neutrfilos mortos. A consequncia desse exsudao chamado de edema. A sequencia dos acontecimentos na mudana do fluxo e no calibre vascular: Vaso dilatao de arterolas que levam a abertura dos capilares, essa reao pode ser induzida por diversos mediadores (histamina, oxido ntrico,...). Aumento da permeabilidade capilar permitindo o extravasamento de lquidos. (EDEMA) Estase venosa promovida pela lentificao do fluxo sanguneo, concentrao de hemcias, e aumento da viscosidade do sangue. (HIPEREMIA) Acumulo leucocitrio, principalmente de neutrfilos, os quais, devido ao surgimento de adesinas no endotlio, fazem adeso e na sequencia migrao para o interticio.

#Como ocorre o extravasamento vascular Pode haver retrao das clulas endoteliais, criando espao intercelular. Esse processo promovido a partir da liberao de mediadores da inflamao, sendo essa chama resposta transitria imediata. Pode haver injuria endotelial resultando em necrose ou desprendimento celular. Esse processo pode ser promovido por queimaduras ou ao microbiana. Pode haver transcitose, que o transporte aumentado de fluido proteico atravs das clulas endoteliais.

A resposta linftica promove o aumento do fluxo do sistema, assim permitindo maior drenagem do liquido promotor de edema. Esses sistema tambm fazem neoformao de vasos, afim de aumentar a eficincia. Alm de poder haver secundariamente a inflamao de um linfonodo de drenagem, fazendo a chamada linfadenite reativa ou inflamatria.

Reao dos leuccitos na inflamao A funo bsica dos leuccitos eliminar o(s) agente(s) agressor(s), nessa fase o principal representantes da classe neutrfilo, o qual faz destruio de infectante por meio da fagocitose. O recrutamento de leuccitos passa por trs processos importantes: i. Migrao, rolamento e adeso endotelial Havendo a estase venosa a organizao do fluxo sanguneo sofre um rearranjo, levando mais leuccitos para perto da parede do capilar evento se chama marginao. Essa situao permite uma aderncia transitria de clulas brancas no endotlio, fazendo o chamado rolamento isso at ocorrer a adeso definitiva . O mecanismo que permite essas aes a liberao de citocinas reguladoras, as quais inicialmente interagem com protenas chamadas selectinas promotoras do rolamento atravs de ligaes qumicas feitas e desfeitas sequencialmente. Esse movimento desacelera o fluxo sanguneo facilitando a adeso, feita por protenas chamadas integrinas, sendo que essas tem sua ao efetivada pela atuao de quimiocinas, que so ativadoras de leuccitos. Por fim, a integrina promove reorganizao do citoesqueleto dos leuccitos e permite a deposio destes na parece do endotlio. ii. Passagem pela parede do vaso: conhecida como diapedese. A ao induzida pelas quimiocinas, que estimulam a clula a migrar em direo ao foca da injuria ou infeco, haja vista a criao de uma gradiente quimiottico criado pelas quimiocinas presentes no extravascular. No extravascular se aderem matriz extracelular devido a interao com protenas do tecido. Ao final da movimentao os leuccitos estaro retidos na rea em que necessita atuar iii. Migrao nos tecidos em direo ao estimulo quimiottico:

, em sntese, a migrao dos leuccitos no meio extravascular. quimiotaxia pode ser induzida por agentes exgenos (bacterias) endgenos (citocinas, metablicos do acido araquidnico). Todos quimioatraentes interagem com a protena G dos leuccitos na hora movimentao.

A ou os da

Reconhecimento de microrganismos e tecidos mortos Aps a chega dos leuccitos ao local de ao, so ativados para realizao da funo. Para isso ocorrem dois eventos significativos: (1) reconhecimento do agente agressor e (2) ativao leucocitria para reao inflamatria. Na vigem desse processo esto em constante utilizao os receptores inflamatrios, sendo eles: 1. Receptores para produtos microbianos (tipo toll): fazem reconhecimento das partculas intracelulares e micrbios ingeridos. Atuam com ajuda das cinase e associado produo de microbicida. 2. Receptores acoplados a protena G: so encontrados nos neutrfilos, macrfagos e quase todos os outros leuccitos. Eles reconhecem as protenas bacterianas com N-fenilmetionil. H tambm outro receptor associado a eles que reconhecem quimiocinas produto da inflamao. 3. Receptores para opsoninas: participam da fagocitose, processo aqui chamado de opsonisao. So chamadas opsoninas substncias como anticorpos (Ig G), protenas complemento e lactinas. 4. Receptores para citocinas: a citocina mais importante dos mamferos o interferon (IFN-) principal ativador de macrfago secretado por clulas NK. Essas substncias interagem com os linfcitos T ativados durante a resposta imune adaptativa. Remoo dos agentes agressores A ativao leucocitria resulta na sinalizao para: (1) fagocitose e (2) morte intracelular. As sinalizaes so promovidas pelo aumento na concentrao de Ca +, ativao da protena C e fosfolipase A2. i. Fagocitose: processo divido em trs fases;

i.i. Reconhecimento: ocorre opsonisao com receptores de manose (acar tpico de parede bacteriana) e receptores limpadores, que reconhecem lipoprotenas de baixa densidade (LDL). importante ressaltar que quanto mais especifico o receptor mais eficiente a opsonisao. i.ii. Englobamento: formao de fagossoma e sequente fundio de do segmento com um granulo lisossomico. um evento que depende de vrios sinalizadores, j que envolve remodelamento de membrana e mudana de citoesqueleto. i.iii. Morte e degradao: ocorre com ao de espcies de oxignio reativo e nitrognio reativo produzidos pelos lisossomos. Na reao de para gerar substncias toxicas h basicamente formao de H2O2 para se associar a mieloperoxidase (enzima rica em Cl-) formando hipoclorito de sdio, substancia com poder bactericida. Ainda existem outros mecanismos menos eficientes, que so aquele que envolvem apenas enzimas. Outras respostas funcionais dos leuccitos ativados So clulas que habilidade de produzir fatores de crescimento, fatores esses muito importante na regenerao tecidual (estimulam proliferao de clulas endoteliais, fibroblastos e promovem a sntese de colageno). Por isso, modernamente, se diz que o macrfago est envolvido na regenerao dos tecidos, principalmente na fibrose. Liberao de produtos de leuccitos e Injuria tecidual mediada por leuccitos So situaes que podem lesar o tecido saldvel, em varias circunstancias, como: Dano colateral a ao; Resposta inapropriada; Reao excessiva; O mecanismo de ao desses efeitos o mesmo que ocorre no tecido doente, isso prova que a capacidade de reconhecimento esta alterada como nos casos de doenas autoimunes. Defeito na funo leucocitria Qualquer alterao na capacidade leucocitria de um individuo leva o uma vulnerabilidade infeces. J foram identificas diversos tipos de alterao, sendo que varia de acordo com a fase do processo inflamatrio est afetado.

1. Defeito herdado da adeso de leuccitos: quadro gentico no qual percebido quadros de infeces bacterianas recorrentes, por deficincia de adeso, do tipo 1 e 2. 2. Defeitos herdados na funo do fagolosossoma: quadro gentico, conhecido como Sndrome de Chdiak-Higashi, no qual se percebe suscetibilidade infeces, albinismo, defeitos neurolgicos e desordem hemorrgica. O quadro laboratorial revela neutropenia, alm de grnulos leucocitrios gigantes microscopia. 3. Defeitos herdados da atividade microbicida: representa por uma doena congnita chamada Doena grnulomatosa crnica. O quadro clinico mostra suscetibilidade a infeces e os dados de microscopia mostram reao inflamatria crnica rica em macrfagos. 4. Deficincias adquiridas: clinicamente, o quadro mais relevante a Supresso de medula ssea que leva leucopenia. O exemplo mais rico est nos tratamentos oncolgicos. Foi enfatizado ... o papel dos leuccitos recrutados da circulao na resposta inflamatria aguda, as clulas residentes nos tecidos tambm cumprem importantes funes na iniciao da inflamao aguda . Os dois tipos celulares mais importantes na so os mastcitos e macrfagos teciduais. Essas clulas sentinelas esto estacionadas em tecidos para reconhecer rapidamente estmulos potencialmente injuriantes e iniciar a reao de defesa do hospedeiro. (...). essas clulas liberam histamina, leucotrienos, enzimas e muitas citocininas (incluindo TNF, IL-1 e quimiocinina), todos estes contribuindo para a inflamao. (...). Trmino da resposta inflamatria aguda Um sistema regulado por mediadores, que so produzidos rapidamente e tm tempos de meias-vidas curtos e que esto presentes apenas quando h um estimulo para que ele exista, tem um controle muito eficiente. Isso ocorre com liberao de substancias que regulam a ao de clulas e a formao de outras substancias, at que o ciclo da inflao aguda seja completo.

Inflamao Crnica
o processo de durao prolongada (dias, meses at anos), sendo momento em que a inflamao coexiste com a tentativa de reparo. Pode ser secundaria a uma inflamao aguda ou insidiosa (quando no h exacerbao). Sendo esta a que promove dano tecidual, como na artrite reumatoide, tuberculose e fibrose. Hoje o observada em doenas degenerativas como cncer e Alzheimer.

Causa da inflamao crnica 1. Infeces persistentes: promovida por microrganismos de difcil erradicao. So manifestaes que provocam reao imune de hipersensibilidade tipo retardada, alm de provocar a reaes de granulao. 2. Doenas inflamatrias imunomediadas: a principal causa estmulos em excesso ou inapropriada causa das doenas autoimune. Outro exemplo de distrbio da imunidade em casos de hipersensibilidade. 3. Exposio prolongada a agentes potencialmente txico, endgeno ou exgeno: as doenas mais lembradas nessas situaes so: silicose e aterosclerose. Caractersticas morfolgicas Infiltrado de clulas mononucleadas, linfcitos T e B e macrfagos principalmente; Destruio tecidual induzida; Tentativa de cura pela substituio do tecido danificado por tecido conjuntivo angeognese e fibrose; Participao dos macrfagos na inflamao crnica uma clula de origem medular, sendo que s toma o nome de macrfago quando chega circulao antes chamado de moncito e deve se lembrar que quando alojado em determinados tecidos recebo nomes especiais como Kupffer no fgado e macrfagos alveolares no pulmo. Enquanto moncito dura, aproximadamente, um dia enquanto macrfago pode durar meses ou anos. Sua ao na inflamao induzida da mesma forma que os neutrfilos, sendo capturados por adesinas, fazendo diapedese e chegando at o foco da leso e em 48 horas constituem a populao de clula predominante. A ativao dos macrfagos pode ocorrer de varias maneiras, desde produtos bacterianos at substancias orgnicas do individuo. O produto final da ativao serve para eliminao do agente agressor e inicio do reparo. Seu impressionante arsenal de mediadores torna os macrfagos os poderosos aliados na defesa do corpo contra invasores indesejados, mas a mesma maquinaria tambm pode induzir considervel destruio tecidual quando os macrfagos so inapropriadamente ativados. Outras clulas da inflamao crnica So 4 tipos celulares mononucleados envolvidos nessa fase:

1. Linfcitos: presentes na imunidade por clulas ou por anticorpos. Est divido em T e B. Aps estimulo usa a mesma cadeia que os neutrfilos para chegar ao foco da infeco adeso, diapedese e migrao. Sua importncia se d a parir o momento em que ele se une aos macrfagos, isso quando eh feita a apresentao de antgeno para o linfcito, alm de estimular a atuao os linfcitos. 2. Plasmcitos: seguem da linhagem dos linhagem dos linfcitos B. Agem produzindo (...) anticorpos direcionados ou contra antgenos persistentes estranhos ou prprios no local inflamatrio ou contra componentes teciduais alterados. Tambm tem capacidade de assumir conformao de rgo linfoide, principalmente linfonodo, encontrado com frequncia em sinovial de pacientes com atrite reumatoide. 3. Eosinfilos: presente em reaes imunes mediadas por IgE e em infeces parasitarias. uma clula com uma protena chamada de protena bsica potencial que ao toxica para parasitos. So benficos na s parasitoses e malficos nas alergias. 4. Mastcitos: esto no tecido conjuntivo e participam da inflamao aguda e crnica. Apresenta se em reaes alrgicas alimentos, a venenos de insetos e a frmacos. Nas inflamaes atuam com habilidade na limitao da reao. Obs.: neutrfilos podem aparecer durante a inflamao crnica, isso porque infeces secundarias podem ocorrer na regio infectada. Em adio aos infiltrados celulares, o crescimento de vasos sanguneos e vasos linfticos frequentemente proeminente nas reaes inflamatrias crnica. Esse crescimento de vasos estimulado pelos fatores de crescimento, tais como VEGF, produzidos pelos macrfagos e clulas endoteliais. Inflamao granulomatosa Tem padra prprio e tem sua ocorrncia restritas algumas patologias. Em resumo, um granuloma visa reter o agente agressor de difcil eliminao. Para isso h uma ativa excessiva de linfcitos T e macrfagos, sendo que em certas ocasies pode produzir leso em locais no afetados.

As doenas que exemplificam esse caso so: tuberculose, sarcoidose, lepra, sfilis entre outros. Tendo em vista as possveis doenas causadas achados de microscopia que indiquem granuloma devem ser muito bem avaliados pois podem indicar doenas significativas, com necessidade de tratamento eficaz. Um granuloma um foco de inflamao crnica consistindo em uma agregao microscpica de macrfagos que so transformados em clulas epitelioides, rodeadas por um colar leuccitos mononucleares, principalmente linfcitos e ocasionalmente plasmcitos. Com o passar do tempo e amadurecimento do granuloma h formao de um anel de fibroblastos e conjuntivo e tambm a fuso de clulas epitelioides so observados formando as chamadas clulas gigantes. Os granulomas tm duas classificaes que se distinguem pela patognese. 1. Granuloma de corpo estranho: como o nome sugere ocorre na presena de corpo estranho. Sua formao ocorre com acumulo de clulas epitelioides e clulas gigantes em torno do mmaterial. 2. Granulomas imunes: causado por organismos ou substancias capazes de produzir resposta imune mediada por clulas. Sofre ao dos linfcitos T, IL-2 e IFN-. O caso clssico dessa forma a tuberculose. Padres morfolgicos da inflao Inflamao serosa marcada pelo derrame de fluido rico em protena e pobre em clulas. Inflamao fibrinosa marcado pelo derrame de liquido rico em fibrinognio aps alterao da permeabilidade vascular. Inflamao suporativa ou purulenta: abscesso Caracterizado pela produo de grande quantidade de pus ou exsudato purulentos. Os abscessos so colees purulentas localizadas no tecido inflamado, esto sempre fechados por uma capsula de fibroblastos. Ulceras So defeitos locais ou escavaes da superfcie de um rgo ou tecido produzido por tecido necrtico inflamado.

Mediadores da inflamao

So os responsveis pelas reaes qumicas que ocorrem no processo da inflamao. Tem certas propriedades e aes que sero inicialmente explicadas. Tem origem de clulas ou protenas: os celulares ficam armazenados em grnulos e so liberados mediante estmulos, so exemplos dessa classe a histamina, prostaglandinas, citocinas e outros. Os principais geradores de mediadores celulares proteicos so neutrfilos, plaquetas e macrfagos. As proteicas so, geralmente, sintetizadas no fgado e tm como principais representantes protenas complemento e cininas. Tem ativao por estmulos diversos: fazem parte dessa gama dee fatores produtos microbianos, substancias liberadas por clulas necrticas e protenas complemento cininas e sistemas de coagulao. Alm disso, um mediador pode estimular outro mediador, TNF induz a produo de IL-1. Os alcances tem variao: sendo que os mediadores podem reagir com poucas ou muitas clulas alvos e tambm tem ao variada. Tem curto tempo de vida: sendo degradado por enzimas ou por curto tempo de meia vida. Mediadores derivados de clulas Aminas vasoativas: histamina e serotonina So as mais importantes da ao sobre os vasos isso porque so mediadores pr-formadas que ficam armazenados em vesculas, principalmente, de mastcitos do tecido conjuntivo e tambm esto em basfilos e plaquetas. A ao da histamina ocorre da seguinte forma: liberadas aps a degranulao dos mastcitos agem no endotlio promovendo vaso dilatao e aumento da permeabilidade das vnulas. A serotonina age de foram semelhante a histamina, porm esse mediador encontrado nas plaquetas e nas clulas neuroendcrinas. Pode se dizer que tem uma estrita relao com a cascata da coagulao. Metablicos do acido araquidnico (AA): prostaglandina, leucotrienos e lipoxinas O acido araquidnico convertido, rapidamente, aps um estimulo e assim consegue uma ao eficiente sobre a inflamao e a homeostasia. Fosfolipdios da membrana celular Acido araquidnico

Prostaglandinas Tromboxano Quimiotaxia Prostaciclinas As prostaglandinas so produzidas mastcitos e derivados, clulas endoteliais entre outras, tm envolvimento com reaes vasculares e sistmicas da inflamao. Tem sua reao catalisada pela enzima da COX . Em relao ao efeito das prostaglandinas no reao inflamatria esto, principalmente, a dor e fabre. As enzimas da LOX atuam sobre a produo de leucotrienos, produzidos, basicamente, pelos leuccitos. A funo mais importante desse mediador o auxilio que d ao extravasamento vascular, produzindo edema. Alm de ser um causador de broncoespasmo. Tambm existem as lipoxinas inibidores da inflamao, inibindo o recrutamento de leuccitos e componentes celulares da inflao Fator ativador de plaquetas outro mediador derivado de fosfolipdios, alm de efeitos sobre a inflamao tem influencia na cascata da coagulao. Sua ao na inflamao vaso constrio, embora em baixas concentraes tenha poder vasodilatador de 100 a 10000 vezes maior que a histamina e melhora na adeso leucocitria. Ou seja, sua maior influencia na questo vascular do processo. Espcies reativas de oxignio Produzidos depois de estmulos de microrganismos ou ato fagocitrio. Agem ampliando a resposta inflamatria aumentando a expresso de quimicinas, citocinas e molculas de adeso. As aes desse mediadores dependa na proporo de sua produo, isso porque o organismo tem mecanismos inibidores de radicais livres. xido ntrico Liberado pelas clulas endoteliais causando relaxamento muscular na parede dos vasos e vasodilatao. Pode agir como inibidor da resposta inflamatria, reduzindo a agregao e adeso plaquetria, inibe mastcitos e leuccitos. Alm de ter ao microbicida, exercida por ele e seus derivados Citocinas e quimiocinas So protenas produzidas por diversos tipos celulares que tem por funo modular a funo de outras clulas.

Lox Leucotrienos

Cox

O fator de necrose tumoral e a interleucina-1 so produzidas principalmente por macrfagos sob a estimulao de endotoxinas, micrbios, injurias fsicas e diversos estmulos inflamatrios. Suas aes mais importantes so os efeitos sobre o endotlio, leuccitos e fibroblastos e a reao sistmica da fase aguda. O TNF tambm regula o balano de energia por promover a mobilizao e protenas e por suprimir o apetite levando a caquexia. As quimiocinas regulam o recrutamento de leuccitos e a migrao normal das clulas atravs dos tecidos. Geralmente, so expostos s reaes ligas a proteoglicanos na superfcie das clulas endoteliais. Outras citocinas importantes so: IL-6 e IL-7, as quais produzem reaes sistmicas e recrutamento de neutrfilos respectivamente. Constituintes lisossmicos dos leuccitos Os neutrfilos tm dois tipos de grnulos: 1. Especficos: com lisozimas, colagenase, histaminase, fosfatase alcalina e outras. 2. Azuroflicos: com mieloperoxidase, fatores bactericidase outras. Essas estruturas granulares tm diversas funes, como degradao de bactrias e componentes extracelulares. Essas aes podem potencializar as reaes inflamatrias. Neutropeptdeos Faz parte da propagao da resposta inflamatria e das representaes sistmicas da inflamao. Mediadores derivados de protenas plasmticas So representados por trs sistemas inter-relacionados: (1) sistema complemento; (2) sistema das cininas e (3) sistema de coagulao. Sistema complemento So mais de 20 protenas que atuam tanto na imunidade inata quanto na adquirida para defesa de patgenos. Na inflamao agem alterando a permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonizao.

A ativao enzimtica do sistema tem seu momento mais critico na passagem pela ativao do terceiro complemento, que pode ocorrer por trs vias: (1) via clssica, na qual h ativao ocorre a partir da fixao do anticorpo a protena C1; (2) via alternativa, na qual h ativao se d por induo de polissacardeo de membrana bacteriana a protena C1 e (3) via da lectina, na qual a lectina do plasma ativa diretamente a protena C1. As funes do sistema complemento tambm se dividem em 3 grupos: 1. Na inflamao: a liberao de fragmentos dessas protenas estimula a liberao de histamina. Tambm so quimiotticos para neutrfilos. 2. Na fagocitose: agem na opsonizao das bactrias agindo como opsoninas na ao dos neutrfilos e macrfagos. 3. Na lise celular: a deposio de MAC nas clulas as torna mais permevel agua e a ons provocando edema celular e consequente lise. As protenas C3a e C5a so as mais importantes no processo da inflamao agindo justamente na quimiotaxia e na ativao de neutrfilos. Sistema de coagulao e de cinicnas Coagulao e inflamao so processos que caminham juntos, isso porque as reaes inflamatrias ativam trombinas e fibrinognio. E tambm porque o fator XII da coagulao ativado na alterao vascular, parte inicial da inflamao aguda. As cininas so protenas vasoativas intimamente ligadas coagulao. Bradicinina, a mais importante das cininas, faz contrao do msculo liso e vasodilatao, so de curta durao. Todos os sistemas se relacionam, principalmente, no que diz respeito s alteraes vasculares.

Renovao, Regenerao e Reparo do tecidos Barbieri Frana

Introduo

Matheus

De modo geral o processo de cura dividido em duas fases: (1) regenerao, sendo a restituio completa do tecido lesado e (2) reparo, sendo a restruturao de estruturas orgnicas. Por definio estabelecemos o seguinte: 1. Regenerao: a proliferao celular e tecidual para substituir as estruturas perdidas. 2. Reparo: um combinao de regeneraes e formao de cicatrizes. Todo processo acima definido depende da capacidade da habilidade que o tecido possui para regenerao e a extenso da leso. Sendo que que existem diverso fatores tambm podem interferir, como: leso da MEC, produo de fator de crescimento, cininas e quimiocininas.

Controle da proliferao celular normal e do crescimento tecidual

O controle do crescimento celular normal pode se dar de trs formas: (1) taxa de proliferao celular; (2) diferenciao celular e (3) morte celular por apoptose. Os estmulos para a proliferao tecidual podem ser: (1) fisiolgica ou (2) patolgicas. Atividade proliferativa dos tecidos Os tecidos do corpo so divididos em trs grupos quando a forma de crescimento: 1. Tecido de diviso continua (lbeis): so clulas que se proliferam a todo momento em substituio s clulas mortos. Nesse caso a maioria das clulas novas derivam de clulas-tronco. Exemplo dessas clulas so clulas epiteliais e 2. Tecido quiescente (estvel): tem baixo nvel de replicao, entretanto reagem rapidamente ao estimulo. Bons exemplos desse tipo de clulas so as clulas do fgado e dos rins. 3. Tecidos que no se dividem (permanentes): so incapazes de sofre diviso mittica na vida ps-natal. Exemplos significativos dessa classe esto neurnios e clulas do msculo cardaco.

Clulas-tronco

As clulas-tronco so caracterizadas por suas propriedades de autorrenovao e por sua capacidade de gerar linhagens celulares diferenciadas. Essas clulas se mantem no organismo de duas formas: (1) replicao assimtrica obrigatria, na qual um clula se diferencia e a outra se mantem tronco e (2) diferenciao aleatria, na qual uma populao de clulas tronca sempre se mantem durante o processo de diviso, na proporo de 2:2. Tambm existem dois tipos de clulas-tronco as embrionrias e as somticas. Sendo aquelas pluripotentes encontradas na fase inicial do desenvolvimento embrionrio e esta multipotentes encontrada em indivduos adultos. Clulas-tronco embrionrias

 o conjunto macio de clulas encontradas na fase blastocstica, tendo essas potencial pluripontente, os quais, hoje, so estudados em grande escala. as analises que se fazem a respeito dessa linhagem so: Estudo dos sinais especficos e das etapas de diferenciao das clulas ES; Alteraes genticas humanas a partir da alterao do genoma de camundongos com clulas-tronco humanas. Isso para descoberta de doenas que acomentem o homem, j se descobriram mais de 500 doenas com essa tcnica. Estuda se a capacidade de reproduzir rgos humanos tendo como ponto de partida essas clulas. nesse aspecto que surgiram os debates ticos em torno do assunto. Reproduo de clulas diferenciadas: clulas-tronco pluripotenciais induzidas Se desenvolve tcnicas como essa para que se possa evoluir no campo da clonagem teraputica. Vale se dizer que essa tcnica testa pois se necessita de clulas-tronco pluripotente para que haja um maior espectro de diferenciao. As clulas j tratadas so chamadas de clulas iPS que do origem a clulas endodrmicas, mesodrmicas e ectodrmicas as quais [...] podem tornar-se fonte de clulas para terapia de clulas-tronco especificas para o paciente se o envolvimento de transferncia nuclear de ovcito. Clulas-tronco adultas (somticas) Esto presentes na medula ssea, no trato gastrointestinal e na pele, mas tambm podem estar presentes em diversos stios. Tem capacidade de diviso lenta, embora constante. Esse grupo de clulas multipotente, o que compete a elas um menor espectro de possibilidade de proliferao. Entretanto, alguns estudos e experimentos j conseguiram produzir em laboratrio neurnios e clulas hepticas a partir dessas clula. Clulas-tronco hematopoitica As clulas-tronco hematopoticas podem ser coletadas diretamente do sangue circulante de indivduos que recebem citocinas, como o fator estimulante da colnia granulcito-macrfago, que mobiliza as clulas-tronco hematopoticas

As clulas estromais da medula ssea, dependendo do ambiente tecidual, podem gerar condrcitos, osteoblastos, adipcitos, mioblastos e precursores da clula endotelial. Ciclo celular O ciclo celular intimamente ligado a regenerao celular, principalmente no que diz respeito ao estimulo para a diviso, que se d por fatores de crescimento ou por integrinas da matriz extracelular.

Esquema 1 No ciclo existem os chamados pontos de controle, que servem para promoo da apoptose quando um defeito no gene ou estrutural encontrado na clula que esto em diviso (ver pontos no Esquema 1).

Esquema 2 A progresso do ciclo tem dependncia da enzima cinase ciclina-dependente (CDK), que tem funo cataltica na diviso celular. (ver Esquema 2) Mecanismo de regenerao dos tecidos e rgos Nos mamferos a maioria dos processos referidos como regenerao so realmente processos de crescimento compensatrio que envolve a hipertofia celular e hiperplasia Eles restauram a capacidade funcional de rgo sem reconstituir necessariamente sua anatomia original Regenerao heptica O fgado humano possui uma notvel capacidade de regenerar-se, como demostrado por seu crescimento apos hepatectomia parcial, que pode ser realizada para a resseco de um tumor ou para um transplante heptico de doador vivo. Esse processo conhecido crescimento compensatrio ou hiperplasia compensatria. H estudos que mostram que, possivelmente, o inicio da replicao do hepatcito se de a partir de estmulos de citocinas e fatores de crescimento polipeptdicos.

As clulas-tronco intra-hepticas no desempenham um papel no crescimento compensatrio que ocorre aps hepatectomia parcial e no h nenhuma evidncia gerao de hepatcito das clulas derivadas da medula ssea durante esse processo. Algumas clulas endoteliais no fgado em regenerao podem originar-se da medula ssea. Cura por reparo , formao de cicatriz e fibrose Quando a leso ao tecido grave ou crnica e resulta em leso das clulas parenquimatosas e do arcabouo do estroma, a cura no pode ser realizada por regenerao. Sob estas condies, o principal processo de cura ocorre por deposio de colgeno e outros elementos da MEC, promovendo a formao de uma cicatriz.

Tem inicio junto ao processo inflamatrio, se no 24 horas aps o inicio da leso os fibroblastos e as clulas endoteliais comeam a proliferar formando o tecido de granulao na tentativa de reparo. O processo de cicatrizao tem as seguintes fases: 1. Inflamao 2. Angiognese 3. Migrao e proliferao de fibroblastos 4. Formao da cicatriz 5. Remodelamento do tecido conjuntivo Deve se dizer que em certos casos a cicatrizao no consegue evoluir por conta da persistncia da leso ocorre um deposio de tecido conjuntivo chamado de fibrose. Por isso, na maioria das vezes ocorre regenerao e reparo concomitantemente, influenciadas da seguinte maneira: (1) capacidade proliferativa das clulas; (2) integridade da matriz extracelular e (3) resoluo ou cronicidade da leso e da inflamao. Mecanismo da angiognese Existem dois tipos de angiognese: (1) de vasos preexistentes e (2) de clulas percursoras endoteliais.

1. Angiognese a partir de vasos preexistentes: ocorre uma vaso dilatao em resposta ao NO e aumento da permeabilidade capilar dos vasos existentes resposta dos fatores de crescimento , a degradao da MEC por ativadores de plaminognio e migrao de clulas endoteliais. 2. Angiognese a partir de clulas percussoras endoteliais: recrutam clulas da medula ssea para iniciar a angiognese, no se sabe ao certo a como essas seculas chegam ate o sitio onde vai agir, o q se sabe que elas tem origem de clulas tronco hematopoiticas. O principal fator de crescimento envolvido na angiognese VEGF, o qual secretado por clulas mesenquimais do estroma a principal ao desse fator na induo da migrao das clulas da medula para circulao. E deve se salientar que protenas como a integrina tem ao direta sobre o a formao dos novos capilares, mantendo os estruturalmente viveis. Cura de feridas cutneas Est divida em trs fases: (1) inflamao; (2) proliferao e (3) maturao, sendo essa sequencia no obrigatria, j que ela foi criada para facilitar a compreenso do processo. A sequencia de eventos que levam a cicatrizao so: 1. Formao de coagulo sanguneo: a partir da ao das plaquetas e formao do coagulo a estmulos que atraem cininas e quimiocininas e fatores de crescimento para o local da leso. Sendo assim em conjunto inicia se a reao inflamatria. 2. Formao de tecido de granulao: o ponto de referencia para o reparo da cicatrizao. O termo origina se da aparncia granular, roscea e macia e se caracteriza pela formao de novos vasos sanguneos e proliferao de fibroblastos. 3. Proliferao celular e deposio de colgeno: entre 48 e 96 horas apos o inicio do processo os neutrfilos sao substitudos por macrfagos que trazem com eles fibroblastos e o processo de epitelizao. Alm disso simultaneamente as fibras colgenas se tornam mais abundantes. Permitindo que a epiderme se recupera e faa a queratinizao superficial. 4. Formao da cicatriz: ao dar inicio ao empalidecimento da rea, sinal de regresso vascular, indicando que a deposio de fibroblasto colgeno e fragmentos de tecidos sseos. Sendo assim, a partir daqui novos anexos de pele sero formados.

5. Contrao da ferida: ocorre geralmente em feridas de grande superfcie, facilitando o fechamento das leses. Essa etapa, quando acontece, envolve a formao de uma margem da ferida e de miofibroblastos que participaram do processo ativamente. 6. Remodelamento do tecido conjuntivo: a fase na qual a MEC sofre alterao, principalmente por alterar a formao do tecido conjuntivo. A degradao de colgeno tambm ocorre nesse momento. Alm da produo de algumas enzimas de ao importante como a colagenase que permite o desbridamento do tecido na hora da cicatriao. 7. Recuperao da forca tnsil: depende nica e exclusivamente do tempo de deposio de colgeno tipo I, que pode durar at 4 semanas apos o inicio do processo de cicatrizao.

24/05/2012 00:19:00