DOENAS OCASIONADAS POR ERROS NA DIVISO CELULAR FIBROSE CSTICA

1. NTRODUO
Durante o processo de diviso celular, podem ocorrem, por vezes, erros que conduzem produo de clulas anormais, devido necessidade de duplicar cada cromossomo, de modo a que cada clula filha tenha uma cpia. Exemplos de processos onde ocorrem esses erros so na Replicao, na Transcrio e na Traduo. Nesse contexto, existem dois tipos de mutaes genticas consequncia das erros no processo de diviso das celulas: as mutaes cromossmicas e as mutaes gnicas. No Ser Humano podem ocorrer muitas mutaes das quais passamos a enumerar algumas: - Trissomia 21 uma representao em triplicado de um cromossomo.; - Sndroma do grito de gato uma perturbao do desenvolvimento que tem por causa uma deficincia.; - Anemia Falciforme uma das muitas mutaes descritas da hemoglobina; - Fenilcetonria, - Depranocitose; - Trissomia XYY; - Trisomia XXY; - Monossomia X; - Hiperploidia. - Cancer: o nome de um tumor maligno que se refere geneticamente s doenas em que determinado grupo de clulas do corpo se divide de forma descontrolada, invadindo os tecidos. causada por mutaes no DNA, que podem ser hereditrias, mas mais frequentemente so adquiridas ao longo da vida. - Fibrose cstica esta doena ataca os mais novos, danifica os rgos digestivos e os pulmes levando morte prematura. Apesar de todas as doenas descritas a cima, as mutaes no so de todo negativas. Esses erros podem gerar um resultado positivo e garantir uma melhora evolutiva para o individuo Um organismo evoludo resultante de um processo de seleo, no qual as mutaes que lhe eram vantajosas foram preservadas. . O processo evolutivo consiste basicamente em concentrar em uma populao, indivduos com maior frequncia de genes favorveis. Entretanto, de maneira geral, considera-se que a maioria das mutaes so prejudiciais.

2. FIBROSE CSTICA
A Fibrose Cstica uma doena gentica autossmica (no ligada ao cromossoma x) recessiva (que so necessrios para se manifestar mutaes nos 2 cromossomas do par afetado) causada por um distrbio nas secrees de algumas glndulas, nomeadamente as glndulas excrinas (glndulas produtoras de muco). O cromossomo afetado o cromossomo 7, sendo esse responsvel pela produo de uma protena que vai regular a passagem de on cloro e de sdio pelas membranas celulares. A protena afetada a CFTR (regulador de condutncia transmembrana de fibrose cstica). E tal como a protena, o prprio canal de cloro vai sofrer uma mutao do qual vai resultar um transporte anormal de ons de cloro atravs dos dutos das clulas sudorparas e da superfcie epitelial das clulas da mucosa. Vai ocorrer ento uma alterao no transporte dos ons de cloro atravs das glndulas excrinas apicais, resultando dessa anormalidade, uma permeabilidade diminuda ao cloro, fazendo com que o muco da fibrose cstica fique cerca de 30 a 60 vezes mais viscoso. A gua por sua vez, como vai seguir o movimento do sdio de volta ao interior da clula, vai provocar um ressecamento do fludo extracelular que se encontra no interior do duto da glndula excrina. Embora o sistema de transporte mucociliar no se encontre afetado pela patologia, ele vai ser incapaz de transportar uma secreo assim to viscosa. Devido a essa incapacidade vai haver uma maior acumulao de muco, conduzindo ao aumento do nmero de bactrias e fungos nas vias, o que vai ser muito prejudicial, podendo levar at mesmo a uma infeco crnica nos pulmes. uma situao grave que pode tambm afetar o aparelho digestivo e outras glndulas secretoras, causando danos a outros rgos como o pncreas, o fgado e o sistema reprodutor. Nos pulmes, as secrees acabam por obstruir a passagem de ar, retendo bactrias, o que pode conduzir ao aparecimento de infeces respiratrias. No trato gastrointestinal, a falta de secrees adequadas compromete o processo digestivo, levando a uma m funo intestinal devido a uma insuficincia pancretica. As secrees no pncreas e nas glndulas dos intestinos so to espessas e por vezes slidas, que acabam por obstruir completamente a glndula. As glndulas sudorparas, as partidas e as pequenas glndulas salivares segregam lquido cujo teor em sal superior ao normal. A Fibrose Cstica engloba-se num grupo de patologias denominadas D.P.O.C (doena pulmonar obstrutiva crnica) que se caracterizam por haver uma obstruo crnica das vias areas, diminuindo a capacidade de ventilao. Quando se utiliza o termo DPCO est-se referindo a todas as doenas pulmonares obstrutivas mais comuns como a bronquite crnica (tosse produtiva na maioria dos dias, por pelo

menos 3 meses num ano), enfisema pulmonar (quando muitos alvolos esto destrudos e os restantes ficam com o seu funcionamento alterado), asma brnquica e bronquietcasias.

2.1

Para entender melhor a fibrose cstica - Jornal Unicamp

Pesquisa desenvolvida no Laboratrio de Gentica Molecular da Faculdade de Cincias Mdicas (FCM) da Unicamp pelo bilogo e doutorando em pediatria Fernando Augusto de Lima Marson analisou sete genes associados fibrose cstica em 181 pacientes atendidos no Ambulatrio de Pediatria do Hospital de Clnicas (HC) da Unicamp. O pesquisador baseou-se nas funes, caractersticas e polimorfismos variaes genticas para averiguar a incidncia e a associao dos genes com o quadro clnico da doena. A fibrose cstica uma doena hereditria. Os sinais clnicos que a caracterizam so a doena pulmonar crnica e progressiva e a insuficincia pancretica. Ela afeta os aparelhos digestivo e respiratrio. Dois por cento da populao mundial so portadores assintomticos de mutaes no gene associado fibrose cstica. Muitos indivduos com fibrose cstica morrem jovens, em torno de 25 anos de idade. As crianas so mais afetadas e a expectativa de vida de, aproximadamente, 15 anos. Ao nascer, a criana com fibrose cstica apresenta pulmes estruturalmente normais. Com o tempo, as sucessivas infeces e inflamaes culminam com hipertenso pulmonar e insuficincia respiratria crnica. Problemas no sistema respiratrio ocorrem em mais de 90% dos indivduos com a doena, de forma progressiva e de intensidade varivel. Esta intensidade de acometimento o que determina o desenvolvimento da doena. Bactrias, vrus e fungos so os responsveis pelas infeces pulmonares. As bactrias mais frequentes em adultos so a Pseudomonas aeruginosa, em 83% dos casos; Staphylococcus aureus, em 60% e Haemophilus influenzae, em 68% dos casos observados. Em pases de grande miscigenao racial, como o Brasil, a doena pode manifestar-se em todo o tipo de populao. No existe variao de incidncia em funo do sexo, afetando homens e mulheres de maneira igual. Mulheres com fibrose cstica tm mais dificuldade para engravidar porque o muco cervical mais espesso dificulta a passagem dos espermatozoides. J 98% dos homens so estreis, embora tenham desempenho e potncia sexual absolutamente normal. A pesquisa rendeu a Marson vrios prmios. O mais recente ocorreu em maio de 2012 no IV Congresso Brasileiro de Fibrose Cstica. Alm dos prmios, a pesquisa oriunda da dissertao de mestrado Anlise de genes modificadores relacionados gravidade da Fibrose Cstica, defendida no ano passado, deu origem a cinco artigos cientficos encaminhados para publicao em revistas nacionais e internacionais, como o Journal of Cystic Fibrosis. A

orientao foi dos professores Antnio Fernando Ribeiro, do Departamento de Pediatria, e Carmen Silvia Bertuzzo, do Departamento de Gentica Mdica. Os genes estudados esto envolvidos com a doena pulmonar que a principal causa de mortalidade e agravamento clnico dos pacientes com fibrose cstica. O diagnstico precoce da doena pulmonar, baseado nas diversas associaes desses genes, pode contribuir para a sobrevida e melhora da qualidade de vida dos pacientes, pois permite o acompanhamento e manejo dos sintomas clnicas que compem a doena, revela Marson. Gene candidato De acordo com a pesquisa, o gene Cystic Fibrocis Transmembrane Conductance Regulator controla a produo da protena CFTR que regula a transferncia de cloreto de sdio (sal) atravs das membranas celulares. Mais de 1.900 mutaes foram descritas e divididas em seis classes de acordo com o mecanismo por meio do qual a protena CFTR alterada se apresenta. A doena desenvolve-se somente quando o indivduo apresenta dois alelos mutados no gene, transmitidos pelo pai e pela me. Alelo cada uma das vrias formas alternativas do mesmo gene. Quando os dois alelos no gene CFTR so anormais, a transferncia de cloreto de sdio interrompida. Isto causa desidratao e aumento da viscosidade das secrees, principalmente nos pulmes. A fibrose cstica causada por mutaes no gene CFTR. Existe baixa correlao entre as mutaes no gene CFTR e o quadro clnico dos pacientes. Estudos de fatores ambientais e genticos podem contribuir para o melhor entendimento da fisiopatologia desta doena. Para a pesquisa, Marson selecionou sete genes para estudo: ACE, GCLC, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NOS-1 e ADRB2. Esses genes so chamados de genes modificadores, pois modulam a gravidade da doena, juntamente ao fator ambiental e gene responsvel pela doena no caso gene CFTR , e esto relacionados, principalmente, com o quadro pulmonar da doena. O gene ACE codifica a enzima conversora da angiotensina, que possui funo pr-inflamatria. Estudos indicam que talvez este gene esteja relacionado com o desenvolvimento do dano pulmonar grave em pacientes com fibrose cstica. O gene GCLC codifica a glutamato-cistena ligase, enzima que limita a sntese da glutationa (GSH), um tripeptdeo composto pelos aminocidos, glicina, cido glutmico e cistena, cruciais no sistema de defesa antioxidante intracelular e extracelular. Os genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 fazem parte da famlia de enzimas GST que compreende diversos grupos de protenas com caracterstica e origem gentica distintos. Formam um sistema de eliminao de substncias consideradas txicas ao organismo e fornecem proteo contra compostos de sntese orgnica e produtos do estresse oxidativo. Devido propriedade de conjugar os compostos que causam estresse oxidativo com a GSH,

postula-se que os polimorfismos na famlia de genes GST possam estar envolvidos na gravidade da fibrose cstica, principalmente no que diz respeito ao quadro pulmonar. O xido ntrico (NO) tem sido associado a diversos processos que regulam a defesa contra microrganismos patognicos, inflamao e o controle broncomotor nos pulmes. O gene NOS-1 contribui significativamente com o NO nas vias aerferas nariz externo, cavidade nasal, faringe, laringe e parte superior da traqueia. H diversos estudos correlacionando o NO como gene modificador na fibrose cstica, porm com poucos marcadores de gravidade clnica ou amostragem reduzida. O gene ADRB2 codifica uma protena presente nas clulas das vias respiratrias na qual atuam os medicamentos broncodilatores. Essas desempenham mltiplas funes nas vias aerferas, sendo: relaxamento da musculatura lisa, inibio da liberao de mediadores das clulas inflamatrias e aumento expectorao de muco presente no pulmo. O bilogo usou a tcnica de Polymerase Chain Reaction (PCR) nos genes ACE, ADRB2, GSTM1 e GSTT1 para a anlise. Para os genes GSTP1 e GCLC, foi realizada digesto enzimtica e para o gene NOS-1 foi realizada a tcnica de genotipagem no sequenciador automtico de DNA. Os dados obtidos foram correlacionados com as caractersticas clnicas dos pacientes, associados com 28 variveis, principalmente, do quadro pulmonar e comparados por meio de anlise estatstica. De acordo com o estudo, as atuaes do ambiente e dos genes modificadores influenciam juntamente as mutaes do gene da fibrose cstica, na gravidade da doena. Os polimorfismos analisados nos diferentes genes modificadores apresentaram associao com as variveis clnicas utilizadas como marcadores. Um dos achados inditos da pesquisa foi o gene ADRB2 que foi associado broncoconstrio. Segundo a pesquisa, os brondilatadores podem ter efeito contrrio em alguns pacientes com fibrose cstica. Todos os genes modificadores estudados tiveram associao com as variveis clnicas. Eles influenciam na evoluo da doena. Alguns tiveram relao com a resistncia bacteriana a medicamentos, como o caso de Pseudomonas aeruginosa, disse. Na Europa e Estados Unidos, segundo Marson, h pesquisas sobre medicamentos para o tratamento da fibrose cstica. Eles usam frmacos que consertam a protena que causa a doena ou alteram a expresso protena. A diferena que a populao desses pases mais homognea e as mutaes genticas so as mesmas. No Brasil, por causa da miscigenao, isso no se aplica da mesma forma e o estudo de novos frmacos est em fase inicial no pas. Marson pretende criar uma tabela ou diretriz que auxilie no manejo ambulatorial e tratamento dos pacientes. A ideia de condicionar o tratamento e manejo do paciente ao seu perfil gentico nova.

Se a genotipagem do paciente indicar que ele tem propenso bactria Pseudomonas aeruginosa, por exemplo, a indicao ser para evitar o contato com pessoas ou locais onde a proliferao da bactria mais elevada, explica o bilogo. Entretanto, ressalta o pesquisador, o Sistema nico de Sade (SUS) no cobre a pesquisa gentica, por ela ser dispendiosa. Atualmente, o tratamento da doena pulmonar crnica decorrente da fibrose cstica com antibiticos e outros frmacos. Isto, em longo prazo, torna-se oneroso. Se voc avaliar o quanto de antibitico o paciente ter que tomar ao longo dos anos, a pesquisa gentica apresenta melhor custo-benefcio, tanto ao governo, quanto ao paciente. Estudar a clnica associada com diferentes genes pode ser uma nova diretriz para o tratamento, o manejo e o acompanhamento do paciente. H um ganho significativo em sua sobrevida, pois podemos prever como a doena ir se desenvolver no futuro, diz Marson.
Campinas, 02 de julho de 2012 a 29 de julho de 2012 ANO 2012 N 53

3. BIBLIOGRAFIA

http://www.unicamp.br/unicamp/ju/532/para-entender-melhor-fibrose-c%C3%ADstica
www.fibrosecistica.com

http://www.notapositiva.com/trab_estudantes/trab_estudantes/biologia/biologia_trabalhos/erroscelulares. htm