Tratamiento de la Espasticidad Local en Paralisis Cerebral.

Bases Fisiolgicas
Dra. Carmen Icarte Barrientos Es necesario considerar dos principios fundamentales El tratamiento local de la espasticidad es la aproximacin ms lgica cuando pocos grupos musculares estn afectados Requiere un examen y valoracin funcional cuidadosa previa. En trminos generales se puede afirmar que las terapias de quicio-denervacin actan focalmente y de forma reversible, pudiendo ser utilizadas durante todo el proceso de rehabilitacin, sin embargo muestran una mayor frecuencia de uso en comparacin con el resto de las modalidades teraputicas en los primeros aos de vida observando un alza a los 5 aos. Los tratamientos locales ms utilizados son: 1. Anestsicos locales (AL) 2. Fenol (F) 3. Toxinas Botulnicas (TB) Los anestsicos locales y el fenol actan bloqueando nervios motores y sensitivos, msculos y unin neuromuscular; el sitio de inyeccin para ambos puede ser por tanto perineural o intramuscular. La toxina botulnica acta exclusivamente en la unin neuromuscular por lo que su infiltracin debe ser intramuscular.

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Agentes anestsicos locales Utilizados para relajacin de musculatura hiperactiva en investigacin fisiolgica. Bloquean la permeabilidad de los canales del sodio en la membrana y deteniendo el potasio dentro de ella. Producen bloqueo reversible de la conduccin nerviosa (S-M, central y perifrico), sin dao estructural tisular. Requieren disponibilidad de equipo de reanimacin. Si entran en la circulacin sistmica, pueden interferir la funcin de todos los rganos con conduccin o transmisin de impulsos. LIDOCAINA Duracin de accin intermedia:1-3 hrs. LATENCIA en nervio perifrico: 3 min Duracin efecto aumenta con la cantidad de droga inyectada y con reduccin de flujo sanguneo. DOSIS mxima < 4.5 mg /kg. Penetra ms rpidamente en fibras pequeas no mielinizadas. Las RAM caractersticas son sedacin, mareo, visin doble, vmitos, rash Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo. Bradicardia. Bloqueo A.V. Hipovolemia Indicaciones: 1.Prediccin de posibles cambios funcionales con terapias de larga duracin. 2.Comprensin de los mecanismos de dficit 1.Cules son los roles que juegan la hiperactividad y contractura en el dficit funcional?. 2.Cules msculos contribuyen en la postura patolgica?. 3.Cul es el nivel de actividad de la musculatura antagonista una vez que esta libre de la cocontraccin? 4.Cules son las contribuciones de la contractura y espasticidad en la resistencia a la elongacin? Favorecer otro procedimiento (ej: colocacin de un yeso) FENOL Alcohol derivado de la oxidacin parcial del benceno. Conocido leucmico y contaminante ambiental. Toxicidad se incrementa con el nmero de tomos de cloro o de nitrgenos incorporados Punto de inflamacin 79C ,se inflama fcilmente. Riesgo de inhalacin: Por evaporacin a 20C, se puede alcanzar lentamente una concentracin nociva en el aire. Efectos de exposicin de corta duracin: El vapor es corrosivo para los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalacin del vapor puede originar edema pulmonar . Puede causar efectos en el sistema nervioso central, el corazn y el rin, dando lugar a convulsiones, alteraciones cardacas, fallo respiratorio, colapso , coma y muerte Los efectos pueden no aparecer inmediatamente. Se recomienda vigilancia mdica. Efectos de exposicin prolongada o repetida: En la piel puede producir dermatitis, afecciones hematolgicas. Puede afectar al hgado y al rin

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Efectos histolgicos: Desnaturalizacin proteica, necrosis tisular no selectiva en todos los tamaos de fibras. Inyecciones perineurales Fenol 2% acuoso Dao microcirculacin perineural con oclusin de pequeos vasos y fibrosis en el rea inyectada Inyeccin intramuscular fenol 2% acuoso Atrofia muscular neurognica, posteriormente hay reinervacin colateral y regeneracin de fibras musculares. Necrosis muscular e inflamacin de las fascias. Regeneracin muscular al tercer mes si fenol es menor que al 3%. Efectos fisiolgicos Concentraciones menores al 3% acuoso tienen propiedades anestsicas locales. Concentraciones mayores al 3% tienen efecto casi inmediato, monofsico con denervacin constante (estudios EMG- Humanos). En ratas: Degeneracin axonal, slo el 74% recupera el control muscular.

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Efectos adversos Dolor durante la infiltracin Disestesia 2-32% (recrecimiento axones sensitivos) Complicaciones vasculares: Edema perifrico a resolucin: 1-2 sem. TVP: necrosis de la ntima arterio-venosa y oclusin trombtica de pequeos vasos. Cutneos Paresia excesiva Prdida sensorial Infeccin local Efectos sistmicos por sobredosis: temblor, convulsiones, depresin o estimulacin SNC y colapso cardiovascular. Rango letal > 8,5 g 10 ml de fenol 5% = 0,5 g de fenol Limite seguro: menor de 1 g / da TOXINAS BOTULNICAS Son exotoxinas producidas por la bacteria anaerbica Gram (+) Clostridium botulinum. 7 serotipos diferentes. A, B, C1, D, E, F y G. Todas inhiben la liberacin de acetilcolina en la unin neuromuscular (Brin, 1997). Todas consisten de una cadena liviana y una cadena pesada, unidas por un puente disulfuro. Las dos cadenas difieren levemente entre los serotipos

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Normalmente para que se produzca la liberacin del neurotransmisor(ACTH), la membrana de las vesculas deben fusionarse con la membrana plasmtica de los terminales nerviosos, este proceso est mediado por un conjunto de protenas llamadas colectivamente protenas SNARE. La NTBo, captada hacia el interior de los terminales nerviosos, escinde las protenas SNARE, y eso impide el ensamblado del complejo de fusin. El complejo SNARE esta formado por tres subunidades: la Sinaptobrevina, donde actan la NTB tipo B, D,F y G; la Sintaxina donde acta la NTB-C y la SNAP-25 para las NTB-A, B y C. Las diferentes NFB se unen a receptores diferentes y sitios de clivaje altamente especficos.

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Las principales diferencias entre las NTB-A Dysport 500 U 0,125 no China 100 U

Botox Toxina botulnica tipo A Albmina humana (mg) Carga 100 U 0,5

proteica por 4,8 frasco(ng) *4 no no

12,5 no no 2,5 150 - 900 n/a 5 mg no 500 - 900 Hall Tripticase levadura n/a Extracto de

Gelatina *6 Lactosa (mg) *5 Tamao

molecular(kDa) 900 *1 Hall

Tipo de Cepa Medio de Cultivo*3 Control de Cepas Margen de Seguridad (IM LD50/IM ED50) *2

Amina N-Z Extracto de _ levadura Seleccin constante 15,8 Renovacin cada 3 aos 6,1

1. Complejos proteicos con tamaos moleculares variables propician mayor difusin, pudiendo aumentar la incidencia de los efectos adversos. 2. Botox tiene un margen de seguridad 2,5 veces mayor que Dysport, menor margen de seguridad indica una mayor incidencia de efectos adversos para uso clnico. 3. Las sustancias utilizadas en el medio interfieren en el tamao del complejo molecular ( estabilidad, mantencin de la forma txica activa y difusin) 4. Menores cantidades de carga proteica reducen las posibilidades de formacin de anticuerpos neutralizantes 5. Algunas personas presentan intolerancia a la lactosa (dolor abdominal, flatulencia, distensin abdominal, alteracin del trnsito intestinal, heces diarreicas, nuseas y vmitos).Si no presenta lactosa en su formulacin se amplia el margen de seguridad y disminucin de la incidencia de efectos adversos. 6. No se conoce la procedencia. La gelatina esta asociada a un aumento en la incidencia de reacciones adversas. La activacin del sistema inmune aumenta el riesgo de efectos adversos o alergias en aplicaciones siguientes .

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En resumen se puede concluir que constituyen formulaciones distintas con procesos de fabricacin diferentes. Estos productos biolgicos, por tanto no son intercambiables, ya que, no tienen los mismas curvas de eficacia y seguridad Toxinas Botulnicas tipo A Las NTBo tipo A, aunque estn basados en el mismo serotipo, tienen diferentes formulaciones, requieren diferentes dosis clnicas y tienen un perfil teraputico clnico ligeramente diferente (Nussgens y Roggenkamper 1997; Aoki 2001). La mayora de las investigaciones clnicas y el uso de NTBo en la PC y en la espasticidad han empleado BOTOX. (Brin y cols., 2002; Pidcock, 2004). FDA ha aprobado el BOTOX para el tratamiento del blefaroespasmo, la distona cervical, la hiperhidrosis, el estrabismo y las arrugas glabelares Contraindicaciones clnicas del uso de la NTBo tipo A (Klein, 2004) Reaccin alrgica a la neurotoxina o a su excipiente Resistencia a los efectos de la neurotoxina Debilidad muscular importante Enfermedades neuromusculares Uso concomitante de antibiticos y aminoglucsidos Presencia de articulaciones fijas o contracturas musculares permanentes (Russman y cols., 1997) Botox Generalidades: Fue aprobada por la FDA en 1989. En Chile fue aprobado por el ISP en 1994 para su uso en estrabismo y blefaroespasmo asociado con distona y en el 2001 para espasticidad, distona cervical y bruxismo. Aprobado por autoridades sanitarias de ms de 80 pases para 20 indicaciones diferentes. Botox: efectos adversos Sntomas locales: secundarios a la accin excesiva de la NTBo en los msculos objetivo o en los msculos adyacentes (Klein, 2004) Debilidad excesiva del msculo inyectado y/o vecinos Cambios temporales de la postura Sintomas sistmicos: efectos en msculos u rganos distantes (Borodic y cols., 1990) Boca seca No se ha observado debilidad generalizada luego de la reformulacin realizada en 1997 Sntomas relacionados : con el mecanismo de accin o con la tcnica de inyeccin generalmente pueden ser tolerados o controlados con la reduccin de la dosis (Goldstein, 2001). Reacciones cutneas locales leves Dolor en el sitio de inyeccin Sndrome de Flu-Like: dolor de cabeza y fatiga generalizada, generalmente menos de 4 das. El desarrollo de resistencia a NTBo tipo A mediada por anticuerpos se caracteriza por la ausencia de relajacin muscular y/o atrofia despus de la inyeccin. 3% al 10% de los casos con preparacin antigua (Brin, 1997). 0% (119 pacientes) en la nueva formulacin (Jankovic y cols., 2003). Sin reportes de reacciones anafilcticas. El laboratorio Allergan realiza un procedimiento corporativo de investigacin en caso de reacciones adversas, formulario de farmaco-vigilancia

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de Seguridad Botox : No es txica en dosis clnicas No se ha demostrado mutagenicidad No se ha demostrado carcinogenicidad Sin interferencia reproductiva Sin teratogenicidad Sin efectos secundarios en la fertilizacin Datos destacados en un meta anlisis sistemtico de gran escala sobre datos de seguridad procedentes de diversos estudios clnicos sobre la neurotoxina (Naumann y Jankovic, 2004). Toxina China del Laboratorio Lanzhou Lanzhou considera en comparacin con Botox que el grado de pureza y unidades de potencia seran similares (LD50 en ratn) y recomiendan dosis semejantes si se consideran las mismas indicaciones. Existen solo seis estudios cientficos pblicados y estos estn en el pas de origen, no encontrndose indexados en las revistas occidentales Existe solo un estudio en nios con PC Application of Botulinm Toxin Intramuscular Injection on Rehabilitation Training of Cerebral Palsy Children, Clinical Papers cuyas caractersticas lo sitan en un Estudio de 18 pacientes; 12 hombres , 6 mujeres 6meses 24 aos 9 espsticos , 9 mixtos Dosis 1-2 U/kg 3-4 con espasmos o deformidad evidente. Si no hay efecto, se puede repetir en 1 mes con > dosis. Localizacin muscular manual, evaluacin por escala de Koman Resultados: un paciente logro caminar a las 24 hrs de aplicar TBCH. 7 nios con E en EESS con mejora 1-2 sem post tto. No hay valores de mejora (%, valor de p), habilidades motoras, marcha; no refiere duracin del efecto ni tiempo promedio de reinyeccin Un anlisis de todos estos estudios fue realizado por el Departamento Cientfico de Distrbios del Movimiento de la Academia Brasileira de Neurologa; este estudio concluye: NO hay informacin suficiente sobre el perfil de seguridad de este frmaco y su potencialidad de producir otros efectos secundarios. las incidencias de erupciones, alergias cutneas en pacientes que utilizan la toxina china puede indicar un mayor potencial inmunolgico e inmunognico NO existe evidencia suficiente en publicaciones registradas por la literatura mdica para definir con precisin la eficacia teraputica de la toxina china en el tratamiento de distonas o movimientos anormales. No es posible definir una dosis de equivalencia entre la TCH y las otras existentes Comparacin de NTBo tipo A & NTBo tipo B Molculas fundamentalmente diferentes Diferente tamao del complejo de protena y del porcentaje de molculas en la forma activada Diferente objetivo intracelular Perfiles clnicos diferentes Tipo A significativamente ms potente que Tipo B Seguridad y eficacia diferentes Mayor potencial antignico con B Menor duracin

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Lo Contingente: A) Con relacion a la NTBo tipo A -BOTOX Actualmente las publicaciones con relacin a Botox estan orientadas a analizar cual es la tcnica que permita obtener los mejores resultados. Respecto al rol de la dilucin de la toxina se ha publicado: Francisco GE:Botulinum Toxin: Dosing and Dilution. AM J Phys Med Rehabil 2004;83(suppl):S30-S37 solo dos estudios en humanos 1.TEC-AVE randomizado, EESS (n=13) 100/50 U/ml sin diferencias 2.AVE randomizado, EESS (n=21) 100/20 U/ ml Lee LR: Botulinum Toxin for Lower Lim Spasticity in Children with Cerebral palsy: A singleBlinded trial comparing dilution techniques. Am. J. Phys. Med. Rehabil 2004 N=17 25/100 u/ml Gastrocnemio derecho e izquerdo. Evaluacin EMG. Ambos igualmente efectivas en disminuir la Amplitud y area del PAUM. B) Con relacin a la NTBo tipo A - DYSPORT Correlacin de la dosis entre BOTOX & NTBo tipo A Dysport Los trabajos clnicos demuestran una correlacin de dosis entre Botox y Dysport que varia de 1:1 a 1:9, esto demuestra la inexistencia de un factor nico de conversin de 1:

Un estudio retrospectivo comparativo entre pacientes que cambiaron de Dysport a Botox y viceversa, demostr que 87% de los pacientes fueron tratados considerndose una relacin de Botox : Dysport >1:3 y en la misma serie un 65% consider una relacin >1:4. Es necesario recordar que los productos biolgicos slo pueden ser comparados cuando presentan eficacia y seguridad semejantes, las que estn determinadas a travs de curvas de dosis respuesta. Botox y Dysport, poseen curvas de dosis respuestas no paralelas (Dr Aoki) C) Con relacin a la NTBo tipo A China del Laboratorio Lanzhou Formulacin en NTBo tipo A - China. Rol de la Gelatina No se encuentra en Botox ni Dysport Gelatina esta usada como un agente estabilizador. No se conoce la procedencia, generalmente origen animal La gelatina esta asociada a un aumento en la incidencia de reacciones adversas como edema y reacciones cutaneas Activacin del sistema inmune que aumenta el riesgo de efectos adversos o alergias en aplicaciones siguientes

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En resumen..... 1. La lidocaina es un frmaco que se utiliza fundamentalmente en investigacin o como prueba terapetica; deben considerarse los riesgos asociados 2. El fenol es un medicamento que puede ser til en el manejo de espasticidad local, sin embargo, debe considerarse sus adecuadas indicaciones y manejo farmacolgico 3. Las NTBo tipo A, aunque estn basados en el mismo serotipo, tienen diferentes formulaciones, requieren diferentes dosis clnicas y tienen un perfil teraputico clnico diferente (Nussgens y Roggenkamper 1997; Aoki 2001) 4. La mayora de las investigaciones clnicas y el uso de NTBo en la PC y en la espasticidad han empleado (BOTOX ). (Brin y cols., 2002; Pidcock, 2004). 5. Se requieren ensayos clnicos controlados para determinar las dosis de NTBo tipo B recomendadas para el tratamiento de los problemas de hiperactividad muscular en los nios con PC (Berweck y Heinen 2004)

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Referencias Bibliogrficas 1. Aoki KR. Botulinum toxin type A and other botulinum serotypes: a comparative review of biochemical and pharmaceutical actions. Eur J Neurol. 2001;8:21-29. 2. Aoki KR. Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins. Curr Probl Dermatol. 2002;30:107-116. 3. Bell KR, Williams F. Use of botulinum toxin type A and type B for spasticity in upper and lower limbs. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:821-835 4. Berweck S, Heinen F. Use of botulinum toxin in pediatric spasticity (cerebral palsy). Mov Disord. 2004;19(suppl 8):S162-S167 5. Brin MF. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve. 1997a;20(suppl 6):S146-S168. 6. Dolly O. Synaptic transmission inhibition of neurotransmitter release by botulinum toxins. Headache. 2003;43(suppl 1):S16-S24. 7. Gracies J-M, Elovic E, McGuire J, Simpson D. Traditional pharmacological treatments for spasticity. Part I: local treatments. Muscle Nerve. 1997a;20(suppl 6):S61-S91 8. Graham HK, Aoki KR, Autti-Ramo I, et al. Recommendations for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy. Gait Posture. 2000;11:67-79 9. Naumann M, Jankovic J. Safety of botulinum toxin type A: a systematic review and metaanalysis. Curr Med Res Opin. 2004;20:981-990. 10. http://www.neurotoxininstitute.org/es/chapter_cerebralpalsy.asp

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