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IL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HIV: ASPETTI CLINICI E DIAGNOSTICA STRUMENTALE Giampiero Carosi, Francesco Castelli Clinica di Malattie Infettive

e Tropicali - Universit degli Studi di Brescia 1. Dallinfezione alla malattia. La classificazione dellinfezione da HIV 2. Le infezioni e le neoplasie opportuniste: le schede malattia eziologia caratteristiche cliniche itinerario diagnostico terapia 3. Lapproccio per segni e sintomi a. i problemi dermatologici b. i problemi gastroenterici c. i problemi respiratori d. i problemi neurologici e. i problemi visivi f. i disturbi sistemici 4. Elenco farmaci con nomi commerciali Obiettivi di lettura Al termine del capitolo il lettore sar in grado di: valutare il rischio di insorgenza delle patologie opportuniste in rapporto al livello di immunocompromissione riconoscere i segni precoci di insorgenza delle patologie opportuniste realizzare un corretto approccio diagnostico-terapeutico alle principali patologie opportuniste 1. Dallinfezione alla malattia. La classificazione dellinfezione da HIV Le manifestazioni cliniche proprie dellinfezione/malattia da HIV sono solo in minima parte causate dallaggressione diretta del Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). Al contrario, esse sono dovute in larga maggioranza allazione di agenti la cui patogenicit condizionata dalla situazione immunitaria dellospite ("agenti opportunisti"). Gli agenti opportunisti, solitamente presenti in unampia percentuale di popolazione ma incapaci di indurre sintomatologia clinica nel soggetto normoergico, possono invece causare notevolissimi problemi clinici nel paziente con grave compromissione immunitaria. Essi possono essere di natura infettiva ("Infezioni Opportuniste") o neoplastica ("Neoplasie Opportuniste"). Tali patologie opportuniste sono distinte in Patologie Opportuniste "minori" (indicative di immunocompromissione moderata e non sufficienti per porre diagnosi di Sindrome da Immunodeficienza Acquisita - AIDS) e Patologie Opportuniste "maggiori", indicative di immunocompromissione di grado elevato e tali da stabilire la diagnosi di AIDS (patologie "marker"). Lattuale classificazione dellinfezione da HIV negli adulti (CDC, 1993) prevede la definizione dei pazienti in rapporto a due parametri: competenza immunitaria (livello assoluto o percentuale dei linfociti CD4+) e sintomatologia clinica (Tabella 1). Tale classificazione definisce come affetti da AIDS: (a) coloro i quali hanno presentato una delle patologie "marker" (opportunismi maggiori, colonna C) e (b) i pazienti con una conta linfocitaria assoluta inferiore 200 cell./ml o una conta percentuale inferiore al 14% (caselle evidenziate in Tabella 1). In Europa, al fine di non indurre errori di rilevazione epidemiologica nelle aree che non dispongono di laboratori adeguatamente attrezzati per la determinazione delle sottopopolazioni linfocitarie, vengono definiti come AIDS solo i pazienti HIV con manifestazioni patologiche, attuali o passate, includibili nella colonna C, indipendentemente dalla conta linfocitaria.

Le manifestazioni cliniche ascrivibili alla colonna B (non "marker" di AIDS) ed alla colonna C ("marker"di AIDS) sono riportate di seguito: La comparsa delle differenti manifestazioni cliniche attribuibili a tali agenti opportunisti si verifica di norma con logica sequenziale correlata al grado di immunocompromissione. In altri termini, compaiono solitamente prima gli opportunismi minori (i cui agenti sono dotati di una loro capacit patogena intrinseca, seppur moderata, es. Candida o Zostervirus), e successivamente, con il progredire della immunocompromissione dagli opportunismi maggiori, il cui ordine di comparsa procede dagli agenti a pi modesta capacit patogena (es. Toxoplasma e Pneumocystis) agli agenti di per s apatogeni (es. Cytomegalovirus o micobatteri atipici) che daranno segno clinico della loro infezione solo quando la conta linfocitaria CD4+ ormai giunta a valori estremamente bassi (Figura 1). Le caratteristiche cliniche degli opportunismi minori sono state dettagliate nel capitolo precedente. Il presente capitolo sar invece dedicato allillustrazione delle caratteristiche cliniche degli opportunismi maggiori. 2. Le infezioni e le neoplasie opportuniste: le schede malattia Le pagine seguenti sono state dedicate alle varie entit cliniche, ciascuna illustrata in una specifica scheda nosologica sintetica che riporta note di eziologia, epidemiologia, caratteristiche cliniche, itinerario diagnostico e terapia. Al fine di favorire la comprensione delle schede che seguono, opportuno preliminarmente fornire le seguenti definizioni della terminologia utilizzata: diagnosi presuntiva: la classificazione dei Centers for Diseases Control (CDC) di Atlanta consente di formulare la diagnosi di AIDS anche senza dimostrazione di certezza (microbiologica o istologica) di alcune condizioni cliniche infettive o neoplastiche in cui le caratteristiche cliniche di presentazione hanno un elevato valore predittivo positivo ed in cui linvasivit delle procedure ne sconsiglia lesecuzione di routine qd: quaque die (una volta al giorno) bid: bis in die (due volte al giorno) tid: ter in die (tre volte al giorno) qid: quater in die (quattro volte al giorno) Al fine di facilitare la consultazione, le schede si susseguono in ordine alfabetico, indipendentemente dalla natura infettiva o neoplastica della patologia presentata. Laddove non specificato, i dosaggi si intendono riferiti a pazienti in et adulta. Cachessia HIV - correlata (Wasting Syndrome) Eziologia Con il termine di cachessia HIV-correlata (slim disease, wasting syndrome) viene definito un complesso sintomatologico (vedi infra) caratterizzato peculiarmente da ridotta assunzione ed aumentata perdita di nutrienti. Tale condizione probabilmente multifattoriale e riconosce tra le sue cause le alterazioni della funzionalit pancreatica e biliare con conseguente steatorrea e malassorbimento, laumento del catabolismo indotto dagli elevati livelli di TNF e di interleuchina-6 e la frequente presenza di endocrinopatie (es. morbo di Addison). Disturbi del tratto gastroenterico (entero-AIDS) sono frequentissimi in corso di infezione da HIV, interessando il 40-90% dei pazienti anche senza raggiungere il quadro drammatico della cachessia HIV-correlata. La cachessia HIV-correlata definita dalla seguente triade sintomatologica perdita involontaria di peso superiore al 10% in un mese diarrea cronica (pi di 2 scariche/die per 30 giorni) astenia cronica e febbre per oltre 30 giorni. La diagnosi di cachessia HIV-correlata squisitamente clinica quando vengano

Caratteristi= che cliniche

Itinerario

diagnostico Terapia

rispettati i criteri definenti in assenza di evidenza coprocolturale, coproparassitologica ed istologica (endoscopia con biopsia) di altra patologia. La terapia della cachessia HIV-correlata si basa essenzialmente sugli stimolanti dellappetito, su sostituti ormonali steroidei in caso di deficit e su un adeguato apporto nutrizionale.

Candidosi esofagea e tracheobronchiale Eziologia La candidosi viscerale profonda sostenuta da Candida spp (pi spesso C. albicans, C. glabrata, C. kruseii). La candidosi esofagea pu seguire la precedente comparsa di candidosi orale, di cui costituisce lestensione, oppure presentarsi dmble come prima manifestazione di AIDS. La candidosi tracheobronchiale spesso conseguente alla disseminazione ematogena del fungo. Entrambe le forme si verificano per livelli di linfociti CD4+ inferiori a 100/ml.

Caratteristiche Candidosi esofagea: pirosi e dolore retrosternale, disfagia, odinofagia cliniche Candidosi tracheobronchiale: tosse, dispnea, insufficienza respiratoria Itinerario diagnostico Candidosi esofagee: Diagnosi presuntiva in presenza di (1) insorgenza recente di dolore retrosternale e (2) presenza di candidosi orale Esame contrastografico: aree di minus (placche) e plus (ulcere) Endoscopia: caratteristiche placche biancastre separate o confluenti, ulcerazioni Candidosi tracheobronchiale: Radiogramma del torace: aspetto micronodulare Broncoscopia con biopsia: reperto istologico di Candida spp. 1 scelta Fluconazolo 200 mg qd o Itraconazolo sol. orale 100-200 mg qd per 1421 gg 2 scelta Ketoconazolo 200-400 mg bid o Itraconazolo cps 100-200 mg bid per 14-21 gg Talora presente resistenza (soprattutto C. kruseii) ai farmaci azolici. In tali casi pu essere impiegata Amfotericina B per via endovenosa Profilassi secondaria (mantenimento) 1 scelta Fluconazolo 100-200 mg qd 2 scelta Ketoconazolo 200 mg qd o Itraconazolo cps 200 mg qd o Itraconazolo sol. orale 100 mg qd Profilassi primaria: Non codificata

Terapia

Carcinoma invasivo della cervice uterina Eziologia ed epidemiologia La incidenza del carcinoma invasivo della cervice uterina nelle donne HIV positive significativamente maggiore rispetto alla popolazione generale, tanto da essere stato incluso, nel 1993, nella lista delle patologie definenti AIDS. Esso pu insorgere anche in presenza di relativa immunocompetenza, con conte linfocitarie CD4+ superiori a 200/ml. Evidenze sperimentali indicano la responsabilit dellinfezione cervicale da Papillomavirus (genotipi HP-16 ed HP-18) nelloncogenesi della neoplasia

(virus oncogeni). Caratteristiche Il cancro invasivo della cervice nelle pazienti HIV presenta caratteristiche di cliniche particolare virulenza, con elevata invasivit e rapida progressione clinica. Itinerario diagnostico Le caratteristiche di malignit e di invasivit della neoplasia cervicale impongono lesecuzione di PAP test (e di eventuale biopsia diagnostica) in tutte le donne HIV a cadenza almeno annuale, al fine di poter riconoscere precocemente le condizioni precancerose. Lesame tomografico delladdome inferiore assume importanza nella successiva stadiazione della neoplasia in previsione chirurgica. La terapia chirurgica.

Terapia

Coccidioidomicosi extrapolmonare Eziologia Nei pazienti HIV positivi con conta linfocitaria inferiore a 200/ml pu verificarsi una riattivazione dellinfezione latente da Coccidioides immitis, micete ad area di distribuzione limitata al continente americano. Alcuni casi possono essere conseguenti a infezione primaria. La forma polmonare non "marker" di AIDS

Caratteristiche Coccidioidomicosi polmonare: febbre, perdita di peso, tosse, dispnea cliniche Coccidioidomicosi extrapolmonare: a livello linfonodale, cutaneo, epatico e meningeo, provocando la relativa patologia dorgano Itinerario diagnostico Coccidioidomicosi polmonare: Radiogramma torace: infiltrati reticolonodulari diffusi Esame colturale dellescreato: crescita di C. immitis Sierologia: presenza di anticorpi anti C. immitis (scarsa sensibilit) Coccidioidomicosi extrapolmonare: Sierologia: presenza di anticorpi anti C. immitis (scarsa sensibilit) Esame colturale del materiale bioptico (o liquor): crescita di C. immitis Esame istologico del materiale bioptico: presenza di C. immitis 1 scelta Amfotericina B 0,5-1 mg/kg qd ev per 2 mesi 2 scelta Fluconazolo 400 mg os qd o Itraconazolo cps 200 mg bid o Itraconazolo sol. orale 100 mg bid per 2 mesi Profilassi secondaria (mantenimento) 1 scelta Fluconazolo 200 mg qd 2 scelta Amfotericina B 1 mg/kg/sett. ev o Ketoconazolo 400-800 mg qd o Itraconazolo cps 200 mg bid o Itraconazolo sol. orale 100 mg bid Profilassi primaria (da considerare in area endemica se CD4+ inferiori a 50/microl) 1 scelta Fluconazolo 200 mg qd 2 scelta Itraconazolo cps 200 mg qd o Itraconazolo sol. orale 100 mg qd

Terapia

. Criptococcosi extrapolmonare Eziologia Nei pazienti HIV positivi con conta linfocitaria inferiore a 100/ml pu

verificarsi la diffusione ematogena della infezione da Criptococcus neoformans (infezione primaria o infezione latente) a sedi extrapolmonari (meningi, cute, polmoni, retina, ecc.). Le forme extrapolmonari sono "marker" di AIDS. Caratteristiche Criptococcosi meningea: febbre elevata, cefalea, rigor nucalis assente o cliniche sfumato Criptococcosi cutanea: lesioni papulari rilevate ed ombelicate, non dolenti. Talora lesioni ulcerative Criptococcosi polmonare: febbre, tosse, dispnea, talora emottisi Itinerario diagnostico Criptococcosi meningea: Esame colturale del liquor: crescita di C. neoformans Sierologia (sangue e liquor): presenza di antigeni di C. neoformans Esame diretto del liquor (inchiostro di china): presenza di C. neoformans Criptococcosi cutanea: Esame istologico: presenza di C. neoformans Esame colturale del materiale bioptico: crescita di C. neoformans Sierologia: presenza di antigeni di C. neoformans (talora falsi positivi) Criptococcosi polmonare: Radiogramma torace: infiltrati interstizio-nodulari diffusi Broncoscopia con biopsia: diagnosi istologica e colturale di C. neoformans Sierologia: presenza di antigeni di C. neoformans (talora falsi positivi) 1 scelta Amfotericina B 0,5-1 mg/kg qd ev per 15 gg 2 scelta Fluconazolo 400 mg os qd Profilassi secondaria (mantenimento) 1 scelta Fluconazolo 200 mg qd 2 scelta Amfotericina B 0,6-1 mg/kg/sett. ev o Itraconazolo cps 400 mg qd o Itraconazolo sol. orale 200 mg bid Profilassi primaria (da considerare solo se CD4+ inferiori a 50/ml in casi selezionati) 1 scelta Fluconazolo 200 mg qd 2 scelta Itraconazolo cps 200 mg qd o Itraconazolo sol. orale 100 mg qd

Terapia

Criptosporidiosi cronica Eziologia Nei pazienti HIV positivi con conta linfocitaria CD4+ inferiore a 100/ml la infezione da Cryptosporiudium parvum pu causare gravi infezioni intestinali "marker" di AIDS. Il serbatoio dellinfezione animale e la localizzazione pi spesso enterocolica.

Caratteristiche Linfezione induce una grave forma di diarrea secretoria, risiforme per la cliniche presenza di muco, con emissione di un rilevante volume di acqua ed elettroliti (sino a 12-15 litri al giorno) e conseguente disidratazione e squilibrio idroelettrolitico, potenzialmente fatale. Il protozoo pu localizzarsi anche a livello delle vie biliari (colangite sclerosante) o del pancreas (pancreatite cronica). Itinerario diagnostico La infezione intestinale da C. parvum prontamente evidenziata dallesame microscopico delle feci previa colorazione tricromica delle feci.

Terapia

Non esiste ad oggi terapia soddisfacente della criptosporidiosi nel paziente HIV. Tra i farmaci che hanno dato prova di qualche efficacia si ricordano: Paromomicina 500 mg qid per 14-28 gg Azitromicina 1200 mg qd per 28 gg Anche la spiramicina ed il colostro bovino iperimmune sono stati impiegati con risultati discordanti.

Cytomegalovirosi extraepatica Eziologia Il Cytomegalovirus (CMV) un virus erpetico a diffusione ubiquitaria e largamente diffuso nella popolazione dove persiste in forma di infezione latente. Nei pazienti HIV positivi con conta linfocitaria inferiore a 100/ml pu verificarsi la riattivazione del CMV e la sua diffusione a retina, esofago, stomaco, colon, encefalo, polmone. La malattia citomegalica a carico di questi organi "marker" di AIDS.

Caratteristiche Cytomegalovirosi retinica: da quadri asintomatici ad alterazioni repentine ed cliniche irreversibili del virus in rapporto alla localizzazione della lesione da CMV sullarea retinica (macula) Cytomegalovirosi del tratto gastroenterico: disfagia, dolore retrosternale, epigastralgia (esofagite, gastrite), addominalgia, diarrea mucosanguinolenta (colite) Cytomegalovirosi encefalica: cefalea, febbre, alterazioni del tono umorale, coma Cytomegalovirosi polmonare: dispnea, ipossiemia Itinerario diagnostico Cytomegalovirosi retinica: diagnosi presuntiva se quadro oftalmoscopico suggestivo, ricerca di CMV-DNA su umor acqueo se inefficacia terapeutica Cytomegalovirosi del tratto gastroenterico: endoscopia con biopsia (presenza di CMV-DNA e di inclusi cellulari patognomonici) Cytomegalovirosi encefalica: ricerca di CMV-DNA nel liquor Cytomegalovirosi polmonare: ricerca di CMV-DNA nel BAL, quadro radiografico di interstiziopatia bilaterale "a vetro smerigliato" Indipendentemente dalla localizzazione dorgano, la determinazione quantitativa dei leucociti circolanti infetti (viremia, antigenemia o DNAemia) ausilio essenziale alla diagnosi. Ganciclovir 5 mg/kg bid ev per 14-21 gg, oppure Foscarnet 60 mg/kg tid ev o 90 mg/kg bid ev per 14-21 gg, oppure Cidofovir 5 mg/kg ev /sett per 2 sett. Profilassi secondaria (mantenimento) Ganciclovir 5 mg/kg qd ev oppure Foscarnet 90 mg/kg qd ev oppure Cidofovir 5 mg/kg ev ogni 2 settimane Profilassi primaria Ganciclovir 1 gr tid (non raccomandata dalle linee guida USPHS/IDSA)

Terapia

Demenza HIV correlata (AIDS Dementia Complex - ADC) Eziologia ed La demenza AIDS correlata una sindrome clinica a genesi complessa,

epidemiologia

probabilmente sostenuta dalla infezione dellencefalo da parte di HIV con meccanismo multifattoriale, che insorge nelle fasi avanzate della infezione da HIV con disturbi di tipo cognitivo, motorio e comportamentale. Il corrispettivo istologico della sindrome rappresentato da gliosi della sostanza bianca subcorticale, encefalite a cellule multinucleate e mielopatia vacuolare. La ADC pu costituire la patologia di esordio di AIDS, ma pi frequentemente ne complica le fasi finali. La sua incidenza decisamente diminuita nel mondo Occidentale gi con la introduzione in terapia della zidovudina.

Caratteristiche Manifestazioni precoci cliniche Disturbi cognitivi ->difficolt della concentrazione, amnesie, rallentamento ideativo Disturbi motori -> incertezza della deambulazione, astenia arti inferiori, tremori Disturbi comportamentali-> apatia, disturbi della personalit Manifestazioni tardive Disturbi cognitivi ->demenza globale, mutismo Disturbi motori ->atassia, incontinenza fecale ed urinaria Disturbi comportamentali ->confusione, disorientamento, psicosi organica Itinerario diagnostico La diagnosi di ADC essenzialmente clinica e si basa sulla valutazione accurata delle caratteristiche che la definiscono. Le tecniche di neuroimaging permettono da un lato di escludere la presenza di linfoma cerebrale che talora pu simulare la sintomatologia della ADC, e dallaltro evidenziano la presenza costante di atrofia cortico-cerebrale di grado marcato. La risonanza magnetica talvolta mostra aree di alterato segnale anche nella sostanza bianca o a livello talamico. Lesame del liquor cefalorachidiano permette di escludere altre diagnosi ma non offre possibilit di considerare elementi significativi. Il valore diagnostico della determinazione quantitativa di HIV-RNA non tuttora definito. Esistono dimostrazioni certe che la zidovudina (farmaco antiretrovirale ad elevata penetrazione nel sistema nervoso centrale) in grado di ridurre la incidenza e la gravit della ADC. A scopo terapeutico, la zidovudina dovrebbe essere impiegata a dosi pi elevate (1000 mg/die) rispetto a quelle impiegate normalmente nella terapia della infezione da HIV. Ad oggi, non esistono ancora dati conclusivi circa la efficacia dei nuovi regimi antiretrovirali ad elevata potenza (HAART) nella terapia di questa condizione patologica direttamente dovuta alla infezione da HIV.

Terapia

Herpes simplex cronico Eziologia Le infezioni da Herpes simplex virus tipo 1 (HSV-1) o tipo 2 (HSV-2) sono ubiquitarie e dopo una fase acuta a sintomatologia variabile, esitano in uno stadio di latenza la cui probabilit di riattivazione 3-5 volte maggiore nei soggetti HIV positivi rispetto alla popolazione generale. La infezione cronica o disseminata da HSV-1/2 "marker" di AIDS.

Caratteristiche Herpes cutaneo: febbre, lesioni vescicolo-ulcerative su base talora necrotica, cliniche senza tendenza alla risoluzione spontanea e che interessano ampie aree cutanee del volto e del tronco (prevalentemente HSV-1) e della regione genito-perineale

(prevalentemente HSV-2) Herpes esofageo: disfagia, dolore retrosternale, odinofagia Herpes encefalo: di rara insorgenza con febbre, alterazioni del sensorio, coma Itinerario diagnostico Herpes cutaneo: sierologia, dimostrazione microscopica e colturale e ricerca di antigeni specifici di HSV-1/2 nel materiale vescicolare Herpes esofageo: sierologia, dimostrazione microscopica e colturale e ricerca di antigeni specifici di HSV-1/2 nel materiale bioptico Herpes encefalo: ricerca di HSV-DNA nel liquor Herpes cutaneo cronico o diffuso: Acyclovir 5 mg/kg tid ev oppure 400 mg per os 5 volte/die per 7 gg Herpes esofageo o encefalico Acyclovir 10 mg/kg tid ev oppure 800 mg per os 5 volte/die per 10-21 gg In caso di resistenza allAcyclovir pu essere impiegato il Foscarnet (40 Mg/kg tid ev per 10-24 gg) oppure i pi recenti Valaciclovir o Famciclovir Profilassi secondaria (mantenimento) Acyclovir mg 400 tid per os

Terapia

Istoplasmosi extrapolmonare Eziologia Histoplasma capsulatum un micete endemico nelle Americhe, ampiamente diffuso nellambiente (polvere) e particolarmente in grotte abitate da pipistrelli, ma assente in Europa dove dunque il suo riscontro eccezionale e da attribuire a precedenti soggiorni nel continente americano. Nel soggetto normoergico linfezione si manifesta con sintomi prevalentemente polmonari. La disseminazione extrapolmonare della istoplasmosi "marker" di AIDS nei pazienti HIV.

Caratteristiche Istoplasmosi extrapolmonare: febbre, perdita di peso, epatosplenomegalia, cliniche linfoadenomegalia. Talora coesiste interessamento encefalico con sintomi di tipo meningitico. Itinerario diagnostico La diagnosi di Istoplasmosi extrapolmonare si avvale della dimostrazione istologica e colturale del micete dai preparati bioptici. Il valore diagnostico delle ricerche sierologiche limitato dalle insufficienti caratteristiche di sensibilit dei test disponibili. Amfotericina B 0,5-1 mg qd ev per 7-14 gg oppure Itraconazolo cps 200 mg tid per 7-14 gg Profilassi secondaria (mantenimento) Itraconazolo cps 200 mg bid Profilassi primaria (da considerare solo se linfociti CD4+ inferiori a 50/ml in area di endemia) Itraconazolo cps 200 mg qd o Itraconazolo sol. orale 100 mg qd

Terapia

Isosporiasi cronica Eziologia Isospora belli un protozoo a localizzazione intestinale e trasmissione orofecale, endemico nei paesi in via di sviluppo dove complica il decorso di oltre il 10% dei pazienti HIV. In Europa la sua incidenza molto minore. Si

manifesta di norma per conte linfocitarie CD4+ inferiori a 100/ml e, in caso di persistenza superiore a 30 gg, "marker" di AIDS. Caratteristiche La sintomatologia propria della Isosporiasi cronica da attribuire alla induzione cliniche di diarrea secretoria profusa cui si associa una componente osmotica conseguente alla parziale atrofia dei villi intestinali, con possibile squilibrio idro-elettrolitico. Itinerario diagnostico Il numero di oocisti di Isospora belli presenti nelle feci pu essere tanto ridotto da rendere difficile la diagnosi coproparassitologica. In tali casi il protozoo pu essere messo in evidenza nei preparati bioptici, localizzati in posizione apicale nelle cellule dei villi. Isospora belli sensibile alla azione del Cotrimossazolo (160/800 mg bid per 24 settimane), che pu essere altres utilizzato in profilassi secondaria (160/800 mg qd).

Terapia e profilassi secondaria

Leucoencefalite Multifocale Progressiva (LEMP) Eziologia La infezione da Papovavirus JC, solitamente acquisita in et infantile, pu slatentizzarsi nei soggetti HIV a seguito dellaggravarsi del deficit immunitario, provocando progressiva demielinizzazione focale della sostanza bianca sottocorticale dove si osserva una intensa reazione astrocitaria. La leucoencefalite multifocale progressiva (LEMP) risulta la patologia di esordio in circa il 5% dei pazienti AIDS.

Caratteristiche Clinicamente la LEMP si manifesta con la comparsa e il progressivo cliniche peggioramento di sintomi neurologici focali (emiparesi, emianopsia, deficit sensoriali, ecc.), che solitamente non traggono beneficio dalla terapia antitoxoplasmosica. Itinerario diagnostico Una volta sospettata clinicamente, la diagnosi di LEMP viene avvalorata dalle tecniche di neuroimaging, dove la risonanza magnetica nucleare si dimostra pi sensibile rispetto alla tomografia assiale computerizzata nellevidenziare le lesioni. La ricerca del genoma del virus JC nel liquor cefalorachidiano rafforza il sospetto diagnostico. Tuttavia, in accordo con la classificazione dei CDC di Atlanta del 1993, non consentita la diagnosi presuntiva ed dunque necessario laccertamento istologico per poter porre diagnosi di LEMP. Le indagini sierologiche non sono significative in quanto positive in una ampia proporzione della popolazione generale. Le strategie terapeutiche proposte (zidovudina, citosina arabinoside, interferone-g) non hanno fornito risultati soddisfacenti. Esistono evidenze sperimentali, seppure non conclusive, che i nuovi regimi terapeutici antiretrovirali ad elevata potenza (HAART) possano condurre in alcuni casi alla parziale ricostituzione del sistema immune e, su questa base, alla remissione sintomatologica della LEMP.

Terapia

Linfoma non-Hodgkin a cellule B

Eziologia ed epidemiologia

La incidenza dei linfomi non-Hodgkin (essenzialmente a cellule B) significativamente pi elevata nei pazienti HIV rispetto alla popolazione generale e rappresenta la diagnosi di esordio di AIDS in circa il 3-4% dei casi. Rispetto alla popolazione generale la et di massima incidenza dei linfomi nei pazienti HIV pi precoce, intorno alla 2 - 3 decade di vita. Esistono evidenze sperimentali che indicano la responsabilit eziologica di EBV nella oncogenesi dei linfomi non-Hodgkin.

Caratteristiche Nel paziente HIV, i linfomi non-Hodgkin assumono caratteristiche di maggiore cliniche aggressivit clinica e la sintomatologia polimorfa in rapporto alla localizzazione della neoplasia (sistema nervoso centrale, apparato digerente, rene, midollo osseo). In ogni caso sono presenti sintomi generali sistemici aspecifici (febbre, calo ponderale, sudorazione notturna) e linfoadenomegalia generalizzata. Itinerario diagnostico Laccertamento diagnostico del linfoma, sospettato su base clinica o radiologica, esclusivamente istologico, sul campione prelevato mediante biopsia (solitamente biopsia linfonodale od osteomidollare). Una volta accertato istologicamente, essenziale procedere allo staging del linfoma, esplorando mediante tomografia assiale computerizzata tutti i distretti potenzialmente interessati ed eseguendo comune biopsia osteomidollare (interessamento midollare?) e rachicentesi (interessamento del sistema nervoso centrale?) La terapia dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti HIV stata oggetto di numerose trial cliniche. Ad oggi, gli schemi terapeutici che hanno consentito i migliori risultati (remissione completa dal 17 al 56%) e che sono maggiormente standardizzati sono il CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) ed il BACOD (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, metotrexate, desametasone). Pi recentemente, sono stati riferiti risultati favorevoli con limpiego in associazione della terapia antiretrovirale ad elevata efficacia (HAART). La prognosi dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti HIV rimane tuttavia estremamente negativa nel breve-medio termine.

Terapia

Linfoma cerebrale primitivo a cellule B Eziologia ed epidemiologia I linfomi cerebrali primitivi, prevalentemente a cellule B, costituiscono raramente la patologia di esordio di AIDS, in quanto pi spesso compaiono nelle fasi molto avanzate della immunocompromissione HIV-correlate

Caratteristiche Il linfoma cerebrale primitivo, solitamente singolo, spesso indovato cliniche profondamente nel tessuto cerebrale in posizione periventricolare. I segni clinici cui d origine possono dunque essere di tipo focale (emiparesi, emianopsia, afasia, ecc.) ma anche di tipo comportamentale (cambiamento del tono dellumore, disturbi cognitivi), che possono indurre il sospetto di demenza AIDS correlata. Itinerario diagnostico Il sospetto clinico di linfoma cerebrale primitivo viene avvalorato dalle tecniche di neuroimaging, tra le quali la risonanza magnetica nucleare mostra caratteristiche di sensibilit e specificit superiori alla tomografia assiale computerizzata. Il quadro tipico costituito da una lesione unica o doppia, con

scarso orletto di rinforzo e scarso edema perilesionale. Tali caratteristiche possono suggerire la diagnosi differenziale con la neurotoxoplasmosi; in effetti solitamente laccertamento diagnostico mediante biopsia cerebrale stereotassica viene effettuato dopo linsuccesso di un primo ciclo di terapia specifica anti-Toxoplasma gondii. Terapia Attualmente, la radioterapia costituisce lapproccio di scelta nel linfoma cerebrale primitivo nei pazienti AIDS, sebbene alcuni risultati siano anche stati ottenuti con regimi polichemioterapeutici aggressivi.

Micobatteriosi atipica disseminata (M. avium-intracellulare, M. kansasii) Eziologia M. avium-intracellulare (MAI) e M. kansasii, agenti ubiquitari presenti nel suolo e normalmente incapaci di produrre malattia nel paziente normoergico, possono produrre quadri di infezione disseminata gravissimi e potenzialmente fatali nel paziente HIV con compromissione immunitaria di grado elevato (conta linfocitaria CD4+ inferiore a 100/ml).

Caratteristiche Micobatteriosi atipica disseminata: febbre quotidiana cronica di tipo continuo o cliniche subcontinuo, con calo ponderale importante e sudorazione Micobatteriosi atipica polmonare: febbre, tosse, dispnea, insufficienza respiratoria Micobatteriosi atipica mesenterica: febbre, linfoadenomegalia mesenterica, cachessia Itinerario diagnostico Terapia La diagnosi di micobatteriosi atipica richiede lisolamento e la tipizzazione (colturale o genomica) di M. avium, M. intracellulare o M. kansasii dal sangue o dal materiale biologico (linfonodi, liquido di lavaggio broncoalveolare) Si avvale dellassociazione di: Claritromicina 500 mg bid e Etambutolo 15 mg/kg/die + eventualmente Rifabutina mg 300/die (o ciprofloxacina 500-750 mg bid) Profilassi secondaria (mantenimento) Claritromicina 500 mg bid o Azitromicina 1200 mg/settimana

Pneumocistosi polmonare Eziologia Pneumocystis carinii, agente di controversa classificazione tassonomica per lungo tempo ma verosimilmente da classificare tra i miceti, ubiquitariamente diffuso nel mondo. La pneumocistosi polmonare un frequente "marker" di AIDS quando la conta linfocitaria CD4+ scende a valori inferiori a 200/ml nel paziente HIV, ed integra una pneumopatia prevalentemente interstiziale con grave compromissione degli scambi respiratori gassosi. La incidenza di polmonite da P. carinii drasticamente diminuita con limpiego della profilassi primaria con Cotrimossazolo.

Caratteristiche La pneumocistosi polmonare insorge di solito bruscamente, con febbre elevata, cliniche dispnea, tachipnea e cianosi. Obiettivamente, il quadro polmonare pu anche non mostrare alterazioni auscultatorie evidenti. Itinerario consentita la diagnosi presuntiva in presenza di (1) storia recente di dispnea e

diagnostico

tosse, (2) aspetto radiografico suggestivo (interstiziopatia "a vetro smerigliato", bilaterale, ilifugo "ad ali di farfalla") e (3) ipossia (pO2 arteriosa < 70 mmHg) proporzionale alla entit della interstiziopatia. Lesame del liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) mette in evidenza la presenza delle tipiche cisti di P. carini alle colorazioni specifiche 1 scelta Cotrimossazolo (5-25 mg/kg qid) per 21 gg 2 scelta Trimethoprim (15 mg/kg/die) + Dapsone (100 mg/die); Clindamicina (600 mg tid) + Primachina (30 mg/die); atovaquone 750 mg bid. In caso di ipossiemia marcata (< 70 mmHg), opportuno limpiego di corticosterodi ad alte dosi al fine di migliorare gli scambi respiratori Profilassi secondaria (mantenimento) e primaria (se linfociti CD4 + <200/ml) 1 scelta Cotrimossazolo (160/800 mg qd) 2 scelta Pentamidina aerosol (300 mg/mese) o Dapsone (100 mg qd) o Dapsone (50 mg qd) + Pirimetamina (50 mg/sett.)

Terapia

. Polmonite batterica ricorrente Eziologia Le caratteristiche cliniche delle polmoniti batteriche nel paziente HIV non Caratteristiche differiscono sostanzialmente rispetto al soggetto normoergico. cliniche Polmonite da Streptococcus pneumoniae: esordio brusco con febbre elevata e tosse produttiva, dispnea e dolore toracico di tipo pleurico. spesso associata a batteriemia. Polmonite da Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa: esordio meno brusco, tosse e dispnea. Polmonite da Rhodococcus equi: febbre e tosse, talora emottisi (da cavitazione). Itinerario diagnostico Polmonite da Streptococcus pneumoniae: esame colturale e diretto (colorazione di Gram) dellespettorato, emocoltura, aspetto lobare del consolidamento al radiogramma, leucocitosi neutrofila Polmonite da Haemophilus influenzae: esame colturale dellespettorato, leucocitosi, infiltrati diffusi al radiogramma del torace Polmonite da Pseudomonas aeruginosa: esame colturale dellespettorato, leucocitosi, infiltrati diffusi al radiogramma del torace Polmonite da Rhodococcus equi: sovente aspetto radiografico di cavitazione polmonare. consentita la diagnosi presuntiva su criteri clinici. Da mirare sulla base del reperto colturale e dellantibiogramma. La terapia empirica si basa sullimpiego di cefalosporine di 3 generazione (Ceftriaxone, Cefotaxime). In caso di sospetto di Pseudomonas aeruginosa saranno utilmente impiegate cefalosporine ad azione anti-pseudomonasica (Ceftazidime) in associazione ad aminoglucosidi. Rhodococcus equi risponde solitamente alla terapia con vancomicina, ciprofloxacina o imipenem.

Terapia

Sarcoma di Kaposi Eziologia ed epidemiologia I pazienti HIV maschi sono particolarmente soggetti ad un particolare tipo di sarcoma di Kaposi (forma epidemica) che si distingue dalle ben note forma

classica (soggetti anziani nellarea mediterranea), forma endemica (soggetti giovani nel continente africano) e forma iatrogena (conseguente a trattamenti immunosoppressivi) per la sua maggiore aggressivit e velocit di progressione clinica. Il sarcoma di Kaposi una neoplasia di natura vascolare che interessa la cute e le mucose superficiali ma anche gli organi interni. Esistono evidenze epidemiologiche che il sarcoma di Kaposi prediliga i soggetti omosessuali ed stata di recente proposta la responsabilit eziologica dello Human Herpesvirus-8 (HHSV-8) sulla base di ricerche di tipo epidemiologico e biomolecolare (elevata prevalenza di genoma virale nelle lesioni del tumore). Il sarcoma di Kaposi stato osservato anche in pazienti HIV con conta linfocitaria CD4+ superiore a 500/ml. Caratteristiche La natura vascolare del sarcoma di Kaposi si manifesta nel colorito rossocliniche vinoso delle lesioni cutanee al volto, tronco ed arti. Talora le prime lesioni (a placca o nodulari) a comparire sono quelle mucose nel cavo orale, dove possono essere apprezzate al palato duro o anche in sede gengivale. Se le lesioni superficiali provocano un danno essenzialmente estetico, le lesioni viscerali a carico del sistema gastrointestinale (ed epato-splenico), polmonare e linfatico sono potenzialmente letali per la loro capacit di comprimere le strutture circostanti e per la possibilit di gravi emorragie. Itinerario diagnostico Le caratteristiche cliniche delle lesioni superficiali cutanee e mucose permettono di sospettare facilmente la diagnosi (diagnosi presuntiva su criteri clinici), la cui conferma giunge dallesame istologico che permetter di distinguere le lesioni sarcomatose da quelle dellangiomatosi bacillare e delle forme linfomatose. Le lesioni cutanee isolate e di piccole dimensioni traggono giovamento dalla crioterapia, dalla infiltrazione locale di chemioterapici (vinblastina) o dalla radioterapia. In caso di lesioni cutanee numerose ed estese o di interessamento viscerale necessario ricorrere alla polichemioterapia per via sistemica. Lo schema polichemioterapico che ha ottenuto i migliori risultati standardizzati quello che prevede la somministrazione di adriamicina, bleomicina e vincristina o vinblastina. Buoni risultati sono stati ottenuti anche con limpiego di etoposide orale in monoterapia.

Terapia

Sepsi ricorrente da salmonella spp. non tifoide Eziologia Le salmonelle non tifoidi (S. enteritidis, S. tiphymurium) sono causa di sepsi a partenza dallapparato digerente nel paziente HIV con frequenza almeno 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale. La comparsa di sepsi recidivanti da Salmonella spp. stata dunque inclusa nella lista della patologie definenti AIDS gi nel 1987. La loro incidenza si ridotta con limpiego estensivo del cotrimossazolo nella profilassi della pneumocistosi polmonare.

Caratteristiche Il sintomo tipico la febbre, sebbene batteriemie possano essere presenti anche cliniche in assenza di febbre. Possono coesistere segni dorgano in rapporto alla eventuale localizzazione setticemica del germe. Itinerario Lesame cardine naturalmente rappresentato dalla emocoltura e dalla coltura

diagnostico Terapia

di eventuali cateteri venosi, che evidenzier il germe responsabile della forma setticemica. La terapia sar condotta sulla scorta dei reperti microbiologici (coltura ed antibiogramma).

Toxoplasmosi cerebrale Eziologia Toxoplasma gondii un agente protozoario ubiquitario che provoca una infezione solitamente paucisintomatica nel paziente normoergico, residuando una infezione latente dovuta allincistamento del protozoo, solitamente a livello cerebrale. In caso di immunocompromissione di grado avanzato (conta linfocitaria CD4+ inferiore a 200/ml) si assiste alla riattivazione del parassita con formazione di focolai cerebrali. ammesso che la patologia cerebrale da T. gondii possa conseguire anche alla infezione primaria.

Caratteristiche Le caratteristiche cliniche della neurotoxoplasmosi sono dovute alla presenza di cliniche una massa occupante spazio in sede intracerebrale e variano dunque in funzione della sua localizzazione e delle dimensioni della massa stessa. Lesordio pi spesso brusco, con comparsa di emiparesi, afasia, deviazione della rima orale o dello sguardo. Coesiste solitamente deficit di forza dellemisoma interessato. Itinerario diagnostico Esame tomografico cerebrale: essenziale ai fini diagnostici e deve essere eseguito durgenza in caso di sospetto. Lesame offre a considerare la presenza di lesioni di aspetto "ascessuale" pi spesso multiple, circondate da edema perilesionale e con orletto di rinforzo dopo somministrazione di mezzo di contrasto. ammessa la diagnosi presuntiva in presenza di (1) sintomatologia neurologica associata a (2) quadro radiologico TAC suggestivo e (3) presenza di anticorpi sierici specifici con risposta alla terapia specifica. Pirimetamina (50-100 mg qd) + Sulfadiazina (4-8 gr/die) per 6 settimane. Anche i seguenti regimi hanno offerto buone dimostrazioni di efficacia: pirimetamina + clindamicina; azitromicina (1200 mg/die); atovaquone (750 mg qid); cotrimossazolo (3/15 mg/kg tid). Luso di farmaci potenzialmente mielotossici (antifolici) raccomanda luso di acido folinico (10 mg/die). Profilassi secondaria (mantenimento) Pirimetamina (25-75 mg/die) + ac. folinico (10 mg/die) + Sulfadiazina (0,5-1 gr qid) oppure Cotrimossazolo (160/800 mg qd) Profilassi primaria (per i soggetti con meno di 200 linfociti CD4+/ml) Cotrimossazolo (160/800 mg qd)

Terapia

Tubercolosi Eziologia I primi segni clinici di malattia tubercolare sono pi spesso aspecifici (astenia, Caratteristiche sudorazione, febbre continua o subcontinua) riflettendo la presenza del cliniche microrganismo in circolo; successivamente possono rendersi evidenti patologie

dorgano pi frequenti a carico di polmone (dolore toracico, dispnea, tosse produttiva, emottisi), linfonodi ed encefalo. Itinerario diagnostico Intradermorazione di Mantoux: fornisce indicazioni utili nelle fasi precoci della infezione da HIV, quando la relativa immunocompetenza permette la reattvit cutanea. Nelle fasi di immunocompromissione avanzata, la negativit della cutireazione non ha significato utile. Radiogramma del torace: nelle fasi precoci della infezione da HIV la semeiotica radiologica simile a quella del soggetto normoergico, con presenza di lesioni pi spesso cavitarie agli apici polmonari. Nelle fasi pi avanzate la mancata reazione immunitaria necessaria a formare il granuloma alla base di quadri atipici, non cavitari e spesso localizzati anche nei lobi inferiori. Emocoltura: esame di estrema importanza, permette spesso la diagnosi anche nei casi radiologicamente muti. Esame diretto e coltura dellescreato: permette il primo di evidenziare il micobattere (col. Di Zihel-Nielsen) e il secondo di differenziarlo dai micobatteri atipici. Coltura di altri materiali biologici (feci, urine, liquor): utili nelle varie patologie dorgano. Sonde genetiche: sono di recente entrate in uso e permettono di ottenere la speciazione del microrganismo in tempi pi rapidi rispetto allesame colturale. da tempo codificata la necessit di una terapia di associazione: Isoniazide (5 mg/kg/die, dose max 300 mg/die) + Rifampicina (10 mg/kg/die, dose max 600 mg/die) per 6-9 mesi, associata nei primi 2 mesi a Pirazinamide (15-30 mg/kg/die, dose max 2 gr) + Etambutolo (5-25 mg/kg/die, dose max 2,5 gr) o Streptomicina (15 mg/kg/die, dose max 1 gr). Stanno moltiplicandosi le segnalazioni di ceppi M. tuberculosis resistenti alla isoniazide e ad altri farmaci antitubercolari. La terapia a 4 farmaci dovr essere proseguita per almeno due mesi, e continuata per ulteriori 7-13 mesi con una terapia a 2 farmaci sulla base della sensibilit farmacologica del germe isolato (nei casi non resistenti + isoniazide + rifampicina). Profilassi primaria (per i soggetti con cutipositivit > 5 mm). Isoniazide (5 mg/kg/die, dose max 300 mg/die) per 6-9 mesi oppure rifampicina + pirazinamide per 2 mesi.

Terapia

3. Riconoscere la malattia: lapproccio per segni e sintomi La variet eziologica delle differenti manifestazioni patologiche che possono interessare il paziente HIV nelle varie fasi dellinfezione rende il quadro clinico polimorfo e complesso. Patologie opportuniste "minori" o "maggiori" possono dare segno di s con differenti sindromi: neurologica, psichiatrica, gastroenterica, polmonare, cutanea, oculistica, ecc. rendendo estremamente difficoltoso il compito del Medico Generale ed anche dello Specialista Infettivologo che deve confrontarsi con un campionario vastissimo di segni e sintomi. dunque a nostro avviso opportuno proporre, in aggiunta allapproccio sistematico sin ora seguito, anche una valutazione di tipo sindromico (approccio clinico non etiologico) nellauspicio che possa offrire un pi pratico ausilio orientativo nella gestione del paziente HIV.

Pur nella consapevolezza che sovente la sintomatologia si manifesta a carico di pi di un apparato, abbiamo ritenuto utile, per semplicit espositiva, trattare lapproccio sindromico inquadrandolo nellambito della prevalente estrinsecazione clinica. Ogni sindrome verr descritta sia sotto il profilo soggettivo ("i sintomi") sia sotto il profilo oggettivo ("i segni"): a) i problemi dermatologici lesioni maculo-papulari lesioni nodulari lesioni vescicolari lesioni pustolose lesioni squamose lesioni ulcerative lesioni verrucose il prurito b) i problemi gastroenterici diarrea dolore c) i problemi respiratori tosse dispnea emottisi d) i problemi neurologici cefalea segni neurologici focali convulsioni disturbi cognitivi parestesie dolore neuropatico e) i problemi visivi f) i disturbi sistemici febbre calo ponderale I problemi dermatologici I segni Verranno prese in considerazione le affezioni cutanee in rapporto al tipo di lesione elementare prevalente, al fine di permettere un inquadramento clinico pi immediato. Lesioni maculo-papulari Lesioni maculo-papulari, spesso accompagnate da prurito, possono essere presenti nel paziente HIV nelle seguenti condizioni: infezione acuta da HIV: lesantema che accompagna la sindrome da sieroconversione solitamente micropapulare su fondo eritematoso, interessa dapprima il volto ed il tronco e successivamente gli arti; intolleranza farmacologica: reazioni di intolleranza farmacologica, soprattutto ai sulfamidici, si verificano con incidenza significativamente superiore nei pazienti HIV negli stadi avanzati di malattia. Esse sono verosimilmente dovute al prevalere finale dei linfociti T-helper tipo 2, che sovraintendono alle reazioni immunitarie di tipo allergico. Clinicamente si manifesta con esantema maculo-papulare morbilliforme pruriginoso, che si risolve con la sospensione del farmaco e si ripresenta in caso di nuova somministrazione. Talora la entit del quadro clinico impone limpiego di antistaminici o, raramente, di cortisonici. In considerazione dellimportanza dellimpiego di

alcuni farmaci a composizione sulfamidica (cotrimossazolo) nella gestione clinica del paziente HIV, pu essere raccomandato il tentativo di desensibilizzazione. Lesioni nodulari e papulo-nodulari La lesione nodulare pi tipica, sebbene rara nel contesto italiano secondo lesperienza degli Autori langiomatosi bacillare, ma necessario ricordare anche le forme di sarcoma di Kaposi nodulare, il mollusco contagioso, la criptococcosi cutanea, la scabbia e la eruzione papulare cronica: Angiomatosi bacillare: noduli sottocutanei duro-elastici, rivestiti da cute normale, eritematosa o violacea. In questultimo caso la diagnosi differenziale con il sarcoma di Kaposi nella forma nodulare richiede lesame istologico. La angiomatosi bacillare dovuta a Bartonella bacilliformis, microrganismo evidenziato nei preparati istologici mediante la colorazione di Warthin-Starry. Lantibiotico di scelta per la terapia di elezione leritromicina; Sarcoma di Kaposi: le manifestazioni cutanee e mucose del sarcoma di Kaposi possono essere estremamente polimorfe ma pi spesso esordiscono sotto forma di lesioni nodulari, purpuree o rosso-vinose, che possono interessare ogni distretto cutaneo ed il cavo orale (palato duro, gengive), dapprima non infiltrate. La successiva evoluzione pu essere verso la ulcerazione o linfiltrazione (placca). Talvolta il sarcoma di Kaposi pu assumere caratteristiche macroscopiche pi tipiche della forma classica o endemica, con nodularit sottocutanee multiple, ricoperte da cute normale o violacea, indolenti ma evolutive. Lesame istologico di queste forme necessario per differenziarle dalla angiomatosi bacillare; Mollusco contagioso: lesioni papulo-nodulari ombelicate di aspetto brillante e non dolenti che compaiono al volto, al tronco ed ai genitali. La terapia locale, di norma efficace ma spesso seguita da recidive; Criptococcosi cutanea: le lesioni sono pi spesso papulo-nodulari, a tendenza evolutiva e possono interessare qualsiasi distretto cutaneo. Pi raramente le lesioni criptococciche assumono un aspetto vescicolare. La loro comparsa "marker" di AIDS: esse conseguono a diffusione ematogena di C. neoformans e la terapia deve di necessit essere sistemica; Scabbia: nel paziente HIV la scabbia frequente ed assume caratteristiche di particolare virulenza, manifestandosi con lesioni micronodulari (in sede genitale) e papulo-vescicolose (agli arti ed al tronco), intensamente pruriginose e diffuse ad ampie aree cutanee. Talora le lesioni diventano ipercheratosiche, crostizzano ed assumono le caratteristiche cliniche della cosiddetta "scabbia norvegese" . La terapia consiste di applicazioni di preparati topici a base di permetrina. Pi recentemente stata dimostrata lefficacia dellimpiego per via orale della ivermectina; Eruzione papulare cronica: multiple lesioni papulari di piccole dimensioni (? = 2-3 mm) di preferenza localizzate al volto, al collo, alla parte superiore del tronco ed alla parte prossimale degli arti, estremamente pruriginose e non caratterizzate da quadro istologico specifico. Lesioni vescicolari Lesioni vescicolari indirizzano nella maggioranza dei casi la diagnosi verso le lesioni erpetiche: Herpes simplex: in corso di infezione da HIV, le lesioni da Herpes simplex virus di tipo 1 o 2 recidivano con frequenza significativamente pi elevata rispetto alla popolazione generale. Le lesioni sono spesso accompagnate da sintomi sistemici (febbre, astenia) e dolore locale e mostrano una caratteristica tendenza a (1) diffondersi a vaste aree cutanee, (2) dare esiti in forma di estese ulcerazioni, soprattutto in zona ano-perineale e vulvo-vaginale e (3) mostrare una risposta torpida alla terapia specifica. La terapia si avvale dellacyclovir o, nei casi resistenti, del foscarnet; Herpes zoster: lincidenza di Herpes zoster nei pazienti HIV significativamente pi elevata rispetto alla popolazione generale di pari et. Le lesioni, accompagnate dal tipico dolore radicolare a difficile risoluzione, tendono facilmente ad assumere un carattere multidermatomerico, espressione della probabile disseminazione ematogena del virus. La risoluzione delle lesioni rallentata, soprattutto nella forma diffusa, e spesso le lesioni assumono un aspetto ipercheratosico ad andamento torpido. La terapia si avvale delluso dellacyclovir ad alte dosi (800 mg 5 volte al giorno per os oppure, nelle forme severe, 10 mg/kg tid per via endovenosa per 7-10 gg). Lesioni pustolose

Pi spesso dovute a follicolite o ad impetiginizzazione cutanea di natura batterica, sono di norma ascrivibili a Staphylococcus aureus. La risposta alla terapia antibiotica standard solitamente pronta. Talora la follicolite pu riconoscere una origine micotica da Candida spp o Pytirosporum spp. Lesioni squamose La pi tipica affezione dermatologica squamosa in corso di infezione da HIV la dermatite seborroica: Dermatite seborroica: si tratta di una affezione dermatologica non infettiva non rara anche nella popolazione generale (prevalenza = 3%) ma che nel paziente HIV estremamente pi frequente (750%, con prevalenze maggiori negli stadi avanzati della infezione) ed assume forme cliniche pi gravi. La lesione si presenta sotto forma di squame untuose di piccole dimensioni su fondo eritematoso, localizzate soprattutto al volto (regione malare, ali del naso, palpebre superiori, orecchie, fronte) ma anche al petto, alle ascelle ed alle pieghe inguinali. Leziologia della dermatite seborroica non del tutto chiara, ma il Pytirosporum spp. sembra giocare un ruolo importante, come anche suggerito dalla parziale risposta alla terapia topica con ketoconazolo. Psoriasi: le lesioni squamose assumono spesso un carattere ostraceo per laumento dellinfiltrato di neutrofili. Il trattamento topico a base di creme steroidee o di raggi ultravioletti. Dermatomicosi: lesioni eritemato-squamose figurate frequentemente estese al cuoio capelluto dove possono provocare il diradamento dei capelli. Lesioni ulcerative Lesioni di tipo ulcerativo sono relativamente frequenti in corso di infezione da HIV e possono assumere un significato clinico rilevante se spie di infezioni sistemiche gravi, quali i linfomi: Herpes simplex: come ricordato pi sopra, le lesioni da Herpes simplex nel paziente HIV mostrano una rilevante tendenza ad esitare in lesioni ulcerative estremamente dolorose ed a torpida risoluzione, soprattutto nellarea ano-perineale e vulvo-vaginale; Cytomegalovirus: ulcere orali possono essere causate da Cytomegalovirus in corso di citomegalovirosi sistemica; Linfoma non-Hodgkin, sarcoma di Kaposi: non raramente le lesioni linfomatose e sarcomatose si possono presentare al cavo orale sotto forma di ulcere, ad evoluzione rapida, localizzate al bordo della lingua o sulle gengive; Terapia con foscarnet: la terapia cronica con foscarnet (farmaco impiegato nella terapia della citomegalovirosi e dellHerpes simplex resistente) pu portare ad ulcerazioni genitali (eritema fisso da farmaci). Unabbondante idratazione ed una accurata igiene intima riduce la frequenza delle lesioni, che di norma risolvono con la sospensione del trattamento. Lesioni verrucose Lesioni proliferative con frequenza e/o caratteristiche cliniche particolari in corso di infezione da HIV sono: Leucoplachia orale villosa: causata da virus di Epstein-Barr (EBV), la leucoplachia orale villosa costituisce una lesione precoce di infezione da HIV e si presenta sotto forma di placche corrugate biancastre con solchi verticali presenti bilateralmente sui bordi della lingua. Le lesioni, che non hanno significato precanceroso, non sono asportabili meccanicamente e possono rispondere temporaneamente al trattamento con acyclovir; Condilomi genitali: la infezione da Human Papilloma Virus (HPV) in corso di infezione da HIV pu facilmente condurre a lesioni condilomatose verrucose e vegetanti in regione ano-perineale, vulvo-vaginale ma anche nel cavo orale; Verruche: possono assumere forma vegetante tipica (verruca volgare) soprattutto in sede palmoplantare oppure forma piana (pi spesso disseminate al volto ed allavambraccio). I sintomi Il prurito pu rappresentare uno dei sintomi pi fastidiosi ed invalidanti in corso di infezione da HIV e riconosce svariate cause: infezione acuta da HIV

intolleranza ai farmaci scabbia eruzione papulare cronica Talora il paziente HIV lamenta prurito in assenza di causa evidente. In tali casi pi spesso coesiste eosinofilia importante che suggerisce una reazione a tipo di intolleranza oppure una condizione idiopatica presente negli stadi avanzati della infezione da HIV. Il trattamento delle forme pruriginose prevede ovviamente la rimozione o la cura della causa scatenante. Per il trattamento sintomatico sono stati impiegati con successo variabile corticosteroidi topici e antistaminici ma in alcuni casi la gravit della sintomatologia soggettiva ha imposto il ricorso al trattamento intensivo ultravioletto. inoltre da ricordare che alcuni antistaminici (astemizolo, terfenadina) sono formalmente controindicate nei soggetti in terapia con farmaci inibitori della proteasi per il rischio di interazioni farmacologiche pericolose e potenzialmente letali. I problemi gastroenterici I segni La diarrea La diarrea costituisce probabilmente il disturbo pi frequente in corso di AIDS e interessa nel corso della storia naturale la maggioranza dei pazienti HIV. Essa spesso la conseguenza di una diminuita competenza immunologica anche mucosale locale, che consente laggressione da parte di enteropatogeni. La lista dei possibili agenti infettivi che pu causare diarrea riportata di seguito, ma necessario sottolineare che spesso la indagine diagnostica non consente di giungere a risultati conclusivi (diarrea idiopatica). Ovviamente la diarrea nel paziente HIV pu anche essere sostenuta da cause indipendenti dallo stato di sieropositivit, che peraltro non verranno considerate in questo capitolo. La incidenza dei differenti agenti causali varia nei differenti stadi di immunocompromissione, prevalendo i patogeni nelle fasi iniziali e gli opportunisti nelle fasi avanzate. Lungi dallessere un sintomo banale, la diarrea costituisce nel paziente HIV, soprattutto in fase avanzata di malattia, un serio pericolo di disidratazione e di squilibrio idroelettrolitico con conseguenze potenzialmente letali. Sotto il profilo diagnostico e terapeutico pratico, conviene considerare separatamente la diarrea da malassorbimento e la diarrea da enterocolite, le cui caratteristiche sintomatologiche essenziali sono sintetizzate nella Tabella 2. Diarrea da malassorbimento Il volume di feci eliminato solitamente cospicuo, e pi spesso lesame delle feci non mette in evidenza sangue occulto o leucociti. La febbre solitamente assente, cos come il tenesmo e la addominalgia. Diarrea da enterocolite Il volume di feci eliminato di norma pi limitato, ma la frequenza delle scariche maggiore e solitamente coesiste febbre. Le scariche sono spesso accompagnate da tenesmo ed addominalgie e nelle feci sono di norma presenti leucociti e sangue occulto. Lapproccio diagnostico al paziente con diarrea, che deve tenere in considerazione anche lo stato di immunocompetenza (Tabella 2), prevede in primo luogo i seguenti accertamenti di natura microbiologica: ricerca di parassiti nelle feci, con le colorazioni atte ad evidenziare la presenza di Criptosporidi e Microsporidi. da sottolineare la necessit di eseguire la ricerca su almeno 3 (preferibilmente 5) campioni di feci, al fine di aumentare la sensibilit dellesame, in considerazione della escrezione intermittente dei parassiti; coprocoltura, integrata della ricerca di micobatteri (tubercolare e atipico) mediante colorazione di Zihel-Nielsen e coltura specifica; ricerca della tossina di Clostridium difficile nelle feci; emocoltura nei casi febbrili, con coltura anche per micobatteri;

ricerca di antigenemia e viremia per CMV. In assenza di riscontro diagnostico microbiologico, il secondo livello di intervento prevede la esecuzione di endoscopia con biopsia colica o duodeno-digiunale che potr consentire la evidenziazione di Cytomegalovirus, di micobatteri o di processi neoplastici infiltrativi. In ogni caso essenziale sorvegliare attentamente lequilibrio idro-elettrolitico, con valutazione della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, della diuresi, dellematocrito, dellequilibrio acido-base, della funzionalit renale ed epatica, della potassiemia e sodiemia e dellosmolarit ematica. Il trattamento della diarrea sar ovviamente mirato alla correzione dello squilibrio idroelettrolitico, alla cura della causa eziologica (vedi singole schede-malattia) ed al sollievo sintomatico. A tal fine stato suggerito limpiego della loperamide e del difenossilato, che tuttavia dovrebbero essere impiegati solo nel caso non siano stati identificati enteropatogeni nonostante le accurate ricerche sovraelencate. I sintomi Il dolore a carico dellapparato digerente un sintomo di estrema frequenza nel paziente HIV e impone una attenta valutazione clinico-anamnestica. Naturalmente, lapproccio diagnostico alle differenti cause di dolore a carico del tratto digerente non potr prescindere dalla attenta valutazione dello stato immunitario del paziente. opportuno ricordare tuttavia lelevata incidenza di neoplasie del tratto gastro-intestinale nel paziente HIV, che possono comparire anche in fase precoce di infezione. Il dolore pu avere unestrinsecazione prevalente a livello ipogastrico (pi spesso di pertinenza colica), epigastrico (pi spesso di pertinenza gastrica) o retrosternale (che indirizza lattenzione verso un interessamento esofageo). 1. Dolore epigastrico In tale evenienza, opportuno considerare la eventuale terapia assunta dal paziente (con particolare riferimento a quella antiretrovirale) al fine di svelare precocemente la comparsa di pancreatite da didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC), o la eventuale intolleranza gastrica del paziente alla assunzione di zidovudina (AZT) o ritonavir. Il dosaggio dellamilasemia e del sangue occulto nelle feci, la sospensione farmacologica e la gastroscopia con biopsia (esame istologico e microbiologico) appaiono gli esami pi utili ai fini diagnostici. 2. Dolore addominale da segnalare la elevata frequenza di patologia del tratto biliare nel paziente HIV, che si manifesta solitamente sotto forma di colangite sclerosante e che riconosce come causa una infezione da Cytomegalovirus, da Microsporidi o da micobatteri atipici. Le ulcerazioni da Cytomegalovirus o da Herpesvirus possono interessare tutto il tratto gastrointestinale, con quadri di gravit estremamente variabile sino alla perforazione delle viscere, che ovviamente richiede un intervento di urgenza. Dolore addominale di tipo colico pu anche accompagnare gli episodi diarroici di natura infettiva. Sotto il profilo diagnostico, la valutazione completa dei test di funzionalit epatica, del reperto di sangue occulto nelle feci, lecografia addominale potranno svelare alterazioni a carico dellalbero biliare. La rettocolonscopia pu offrire utili indicazioni diagnostiche sia macroscopiche che istologiche e colturali. In caso di diarrea concomitante si faccia riferimento al paragrafo specifico per maggiori dettagli sulliter diagnostico. 3. Dolore retrosternale La sintomatologia dolorosa a carico dellesofago pu essere ascritta a lesioni di natura infettiva (da Cytomegalovirus, Herpes simplex, Candidosi esofagea) o linfomatosa. In presenza di una candidosi orale, prima di procedere ad endoscopia, utile prescrivere un ciclo di terapia exjuvantibus con fluconazolo (200 mg/die, indi 100 mg/die), limitando gli accertamenti pi invasivi ai casi che non dimostrino efficacia terapeutica. Tra gli accertamenti diagnostici la endoscopia assume particolare valore diagnostico e potr fornire materiale per lindagine microbiologica e istologica. I problemi respiratori

I principali sintomi lamentati dal paziente HIV sono la tosse, la dispnea e lemottisi e spesso il Medico Generale chiamato a valutare tale sindrome, tenendo presente la potenziale gravit che molti quadri respiratori possono assumere, anche con caratteristiche di urgenza, nel paziente HIV. Come regola generale, la potenziale gravit dei quadri polmonari nel paziente HIV sar direttamente proporzionale al grado di immunocompromissione, con la rilevante eccezione delle forme di origine tubercolare che possono insorgere anche precocemente in corso di infezione da HIV. Tosse e dispnea Un iniziale orientamento diagnostico pu avvalersi dei seguenti criteri (da Chan, in Infezione da HIV. Un approccio clinico, 1997): Criterio anamnestico. Pazienti con conte linfocitarie inferiori a 200 cellule/ml sono a rischio aumentato di pneumopatie gravi. Criterio clinico. spesso difficile discriminare nel paziente HIV una infezione banale da una infezione potenzialmente grave. Lesame auscultatorio ed il livello della febbre sono spesso non indicativi, mentre la valutazione della dispnea e della presenza di espettorato purulento offrono indicazione di interstiziopatia o polmonite alveolare rispettivamente. Sebbene lesordio possa essere drammatico soprattutto nelle forme interstiziali, da segnalare che lesordio e levoluzione delle pneumopatie nel paziente HIV possono assumere caratteristiche di particolare torpore. Esami ematochimici e strumentali di routine. Questi devono includere almeno lemocromo, la determinazione della latticodeidrogenasi sierica, una valutazione della ossimetria ed un radiogramma standard del torace. La valutazione del livello di leucocitosi deve tenere conto che il paziente HIV normalmente leucopenico: conte leucocitarie di 7-10.000 globuli bianchi sono gi fortemente suggestive di polmonite batterica. In assenza di epatopatia, un incremento del livello di LDH indirizza al contrario il sospetto diagnostico verso la polmonite da P. carinii. Lesame radiografico permette di riscontrare: Interstiziopatia diffusa ->pneumocistosi, citomegalovirosi Addensamento focale ->polmonite batterica, micobatteriosi, miceti, linfoma Addensamenti nodulari multipli ->tubercolosi, sarcoma di Kaposi Adenopatia ilare ->linfoma, sarcoma di Kaposi, micobatteri Esami specifici. Da prendere in considerazione in caso di persistenza della sintomatologia nonostante la istituzione di terapia empirica e comunque sempre nel caso gli esami di routine abbiano mostrato reperti di sospetto. Essi comprendono la emocoltura, lesame microbiologico diretto e colturale dellespettorato (per germi, cisti di P. carinii e micobatteri) ed eventualmente, laddove possibile, la broncoscopia che permette sia la raccolta del liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) per esame diretto e colturale che il prelievo bioptico. Se il sospetto diagnostico di pneumocistosi polmonare elevato ed il paziente non in condizioni di sopportare lesame, questo pu essere posticipato a dopo linizio della terapia specifica pur mantenendo un elevato valore diagnostico. Emottisi La presenza di emottisi nel paziente HIV richiede la sorveglianza ospedaliera e immediata valutazione radiografica, al fine di verificare la presenza di lesioni cavitarie indicative di infezione da Mycobacterium tuberculosis o Rhodococcus equi. Il comportamento pratico del Medico Generale Quale deve essere latteggiamento del Medico Generale di fronte al paziente HIV con tosse e dispnea? Lesperienza clinica insegna che la dispnea nel paziente HIV con livelli di marcata compromissione immunitaria richiede sempre almeno lesecuzione dei pi semplici esami di routine (emocromo, VES, dosaggio della latticodeidrogenasi - LDH, radiogramma standard del torace, ecc.), oltre alla valutazione clinica obiettiva. Se invece la tosse non accompagnata da dispnea, nel paziente HIV relativamente normocompetente pu essere intrapresa in prima istanza una terapia domiciliare con amoxicillina - ac.clavulanico (1 gr tid), cotrimossazolo (160/800 mg bid),

claritromicina (500 mg bid) o ciprofloxacina (500 mg bid) nel caso non si possa escludere la presenza di Pseudomonas, da proseguire comunque per 10-14 gg. I problemi neurologici La costellazione di possibili complicanze neurologiche che possono insorgere in corso di infezione da HIV non ha eguali in altre malattie infettive, poich oltre il 75% dei pazienti HIV presenta alterazioni neurologiche al tavolo autoptico. Si cercher in questa sede di trattare succintamente i principali sintomi neurologici rimandando la descrizione pi dettagliata delle patologie ai singoli quadri nosologici. Cefalea. La cefalea uno dei sintomi che spesso concorrono alla definizione della "sindrome da sieroconversione". Successivamente nel corso della infezione, la comparsa di cefalea nel paziente HIV deve essere guardata con sospetto nel caso di pazienti con immunocompromissione di grado avanzato che possa potenzialmente consentire la riattivazione di infezioni opportuniste. La coesistenza di dolore al volto con febbre moderata e rinorrea suggerisce una compromissione sinusale. Una accurata anamnesi tossicologica consente di permette di identificare eventuali cause esogene. particolarmente importante sottolineare che una cefalea di nuova insorgenza pu essere indicativa di ipertensione liquorale quale pu verificarsi nelle seguenti condizioni: a) meningite batterica, in cui coesiste solitamente febbre, vomito e rigor nucalis; b) meningite criptococcica, nella quale il rigor pu essere assente o sfumato; c) neurotoxoplasmosi, nella quale coesistono solitamente segni neurologici focali anche in assenza di febbre; d) leucoencefalite multifocale progressiva (LEMP), nella quale i segni neurologici focali sono spesso associati ad alterazioni della coscienza; e) linfoma cerebrale, in cui spesso coesistono alterazioni del tono dellumore e delle capacit cognitive. Segni neurologici focali. Segni neurologici focali compaiono tipicamente in caso di presenza di lesioni cerebrali occupanti spazio allinterno della cavit cranica. La comparsa di segni di lato (emiparesi, emianopsia, anisocoria, deviazione della rima orale, ptosi palpeprale, etc.) richiedono limmediata esecuzione di indagini di neuroimaging volte ad accertare la causa del disturbo neurologico. Convulsioni. Manifestazioni comiziali possono essere causate dalla presenza di lesioni neurologiche focali o da condizioni metaboliche o infettive in assenza di focalit. Tra le prime sono da ricordare gli stati di grave diselettrolitemia e tra le seconde assumono rilevanza gli stati encefalitici e/o meningitici. Disturbi cognitivi. Alterazioni delle capacit cognitive del paziente HIV con bassi livelli di immunocompetenza, soprattutto se ad insorgenza progressiva e associati a disturbi comportamentali e motori, indirizzano la diagnosi verso una encefalopatia HIV-correlata. Disturbi cognitivi ad esordio brusco e associati a febbre sono pi spesso indicativi di encefalite. Parestesie. Disturbi della sensibilit superficiale in corso di infezione da HIV sono talora dovuti a lesioni assonali legate alla infezione da HIV stessa, ma pi spesso riconoscono una causa esogena farmacologica. I farmaci in grado di indurre parestesie sono numerosi, e tra questi segnaliamo la stavudina, la didanosina, la zalcitabina, il dapsone, il metronidazolo, la isoniazide e la fenitoina. Dolore neuropatico. La neuropatia periferica condizione frequente in corso di infezione da HIV. Essa pu conseguire alla azione diretta del virus HIV ma anche allimpiego di farmaci. La Tabella 3 riassume le differenti sindromi cliniche descritte in corso di infezione da HIV e le varie categorie di farmaci che sono state implicate nella genesi di neuropatia periferica. Il trattamento della neuropatia periferica costituisce uno dei pi problematici dilemmi clinici nella gestione del paziente HIV. Se la neuropatia farmaco-indotta trova la sua naturale risoluzione nella sospensione del farmaco, la

neuropatia periferica legata alla infezione da HIV spesso invalidante e riduce significativamente la qualit della vita del paziente. Risultati parziali nel trattamento della neuropatia sono stati ottenuti con limpiego degli antidepressivi triciclici amitriptilina (max 100-150 mg/die), desipramina (max 100-150 mg/die) e nortriptilina (max 70-100 mg/die) o della carbamazepina (max 800 mg/die). I problemi visivi La retinite da Cytomegalovirus una complicanza frequente e grave della infezione da HIV, interessando oltre il 20% dei pazienti con infezione avanzata (conta linfocitaria inferiore a 50 cell/ml). Il focolaio retinico pu inizialmente essere periferico e non dare sintomatologia visiva. Quando tuttavia le lesioni interessino le strutture visive, il paziente lamenta offuscamento e riduzione della acuit visiva, con possibili scotomi e riduzione o distorsione del campo visivo. La retinite da Cytomegalovirus progredisce inevitabilmente, in assenza di terapia, verso la cecit. Lesame del fondo dellocchio essenziale per la diagnosi, dimostrando aree di essudato biancastro alternate ad emorragie perivasali. Lesame di routine semestrale dei pazienti con conta linfocitaria CD4+ inferiore a 50 cell/ml viene consigliato da alcuni Autori, sebbene la sua utilit nel prevenire le forme gravi non sia mai stata dimostrata. I disturbi sistemici I disturbi sistemici principali in corso di infezione da HIV sono la febbre, la diarrea ed il calo ponderale. Rimandando il lettore al capitolo specifico per la trattazione della diarrea, questo capitolo prender in considerazione principalmente la febbre ed il calo ponderale. Febbre Linnalzamento della temperatura corporea superiore a 37.5-38C per periodi anche prolungati non rappresenta certo una evenienza eccezionale nei pazienti HIV, che sono soggetti per la natura stessa della infezione ad aggressioni infettive multiple. Lapproccio diagnostico al paziente HIV febbrile deve ovviamente tenere nel massimo conto lo stato immunitario del paziente stesso ed eventuali abitudini comportamentali che possano esporlo al rischio di aggressioni infettive particolari (tossicodipendenza attiva, infezioni a trasmissione sessuale, ecc.) Lesame obiettivo del paziente febbrile deve essere estremamente accurato ad esplorare con cura i distretti cutaneo (ascessualizzazioni?), linfonodale (linfangite? linfadenite?), polmonare (rumori patologici?), cardiaco (endocardite infettiva?), viscerale (segni di localizzazioni settiche?), cavo orale (candidosi?), sistema nervoso centrale (meningismo? sintomi encefalitici?). Lalgoritmo diagnostico pu essere realizzato per gradi, in rapporto allo stato immunitario del paziente (Tabella 4). E' importante inoltre considerare con attenzione i farmaci assunti dal paziente, la cui intolleranza pu manifestarsi con uno stato febbrile anche in assenza di esantema. I farmaci possono anche essere responsabili di sintomatologia febbrile quando provocano una situazione di neutropenia che facilita le infezioni batteriche. Condizioni di neutropenia possono anche conseguire direttamente ad azione citopatica diretta del virus (o di altri agenti infettivi, tra i quali si ricordano i micobatteri, il Cytomegalovirus e la leishmania) sul midollo osseo. Una conta neutrofila compresa tra 500 e 1000 elementi/ml richiede la correzione mediante somministrazione di fattori di crescita (G-CSF) e la "copertura" antibiotica con agenti ad ampio spettro (es. ciprofloxacina). Conte neutrofile inferiori a 500 elementi/ml richiedono di preferenza la ospedalizzazione, al fine di garantire lisolamento protettivo e la esecuzione di appropriate indagini microbiologiche. Calo ponderale La perdita di peso un elemento caratteristico e distintivo della infezione da HIV, tanto che lAIDS anche descrittivamente definito "slim disease" (malattia dei magri) in alcune regioni africane. I gradi estremi di questo defedamento nutrizionale (cachessia HIV-correlata o Wasting Syndrome) sono anche stati inclusi dai Centers for Diseases Control di Atlanta tra le condizioni definenti AIDS. In questa sede ci occuperemo succintamente del calo ponderale che spesso accompagna le fasi avanzate della infezione da HIV e che, anche senza raggiungere le caratteristiche cliniche eclatanti della Wasting Syndrome, configura il quadro clinico della malnutrizione proteico-calorica. da

segnalare che, se la infezione da HIV la causa prima della malnutrizione, questultima aggrava lo stato di immunocompromissione e instaura un circolo vizioso che pu rapidamente indurre la progressione clinica della malattia. ben noto, infatti, che la prognosi dei pazienti HIV malnutriti significativamente peggiore dei pazienti HIV con indici di nutrizione normali. Le possibili cause di calo ponderale legate allinsorgenza di diarrea cronica sono gi state considerate in dettaglio nel capitolo specifico, tuttavia altre condizioni possono concorrere a determinare una perdita di peso, anche in assenza di sintomatologia diarroica evidente. Lo stato infettivo genera infatti sempre un aumento della richiesta nutrizionale per fare fronte allaumentato catabolismo. Tale richiesta nutrizionale nel paziente HIV non viene solitamente soddisfatta per il verificarsi di un complesso di fattori tra i quali prevale la anoressia, la gastropatia farmaco-indotta, leventuale stato di demenza, ecc. da notare come le abitudini alimentari dei pazienti possano essere disturbate dalla necessit di assumere determinati farmaci in concomitanza, o al contrario a distanza, dai pasti principali e come inoltre numerosi farmaci di comune impiego in corso di infezione da HIV riconoscano la anoressia quale effetto collaterale principale. Inoltre, lassorbimento dei nutrienti spesso ridotto nel paziente HIV per la coesistenza di tendenza alla atrofia gastrica, alla disfunzione bilio-pancreatica ed alla possibile coesistenza di infezioni gastro-intestinali (giardiasi, micobatteriosi, criptosporidiosi). La valutazione e la correzione dello stato disnutrizionale assume notevole importanza al fine di migliorare la prognosi e la qualit della vita nei pazienti HIV. Ai fini valutativi appare utile controllare periodicamente i seguenti parametri: albumina sierica, total iron binding capacity (TIBC), colesterolo, trigliceridi, emoglobina, ematocrito. Le seguenti azioni sono inoltre consigliate per contrastare linstaurarsi della malnutrizione: incoraggiare il paziente ad assumere alimenti spiegando i possibili effetti deleteri di uno stato malnutritivo sulla evolutivit della infezione da HIV; assicurare una corretta igiene orale; trattare la diarrea, se presente; assumere pasti piccoli e frequenti; proporre una dieta ipercalorica ed iperproteica con abbondante apporto di micronutrienti (vitamine, minerali); assumere stimolanti dellappettito (megestrolo acetato: 400 mg/die oppure dronabinolo 2,5 mg bid). 4. Nomi commerciali dei farmaci citati (I farmaci antiretrovirali sono illustrati nel capitolo 7) Denominazione generica Nome commerciale Acyclovir Aciclin Ifi Aciviran Ripari Acyvir Isnardi Alovir Foletto Avyplus Epifarma Avirase Lampugnani Avix Ibirn Avyclor Bioprogress Cevirin Esseti Citivir CT Cycloviran Sigmatau Dravyr Drug Res. Efrivir Magis Esavir Boniscontro Rexan Ist. Chim. Intern.

Amfotericina B Amfotericina B liposomiale Atovaquone Azitromicina

Bleomicina Cefotaxime Ceftazidime

Ceftriaxone Ciclofosfamide Cidofovir Ciprofloxacina Claritromicina Clindamicina Cotrimossazolo

Dapsone Doxorubicina Doxorubicina liposomiale Etambutolo Famciclovir Fluconazolo Foscarnet Ganciclovir (DHPG)

Sifiviral Sifi Zovirax Wellcome Fungizone Squibb Abelcet Lederle Ambisome Nextar Amphocil ICI non in commercio in Italia Azitrocin Roerig Ribotrex Ellem Trozocina Sigmatau Zitromax Pfizer Bleomicina RBS Pharma Claforan Roussel Maestretti Zariviz Hoechst Ceftim Bonomelli Glazidim Glaxo Panzid Duncan Spectrum Sigmatau Starcef Firma Rocefin Roche Endoxan Schering Vistide Pharmacia-Upjohn Ciproxin Bayer Flociprin IBI Klacid Abbott Macladin Guidotti Veclam Zambon Dalacin-c Upjohn Abacin Gentili Bactrim Roche Chemitrim Biomedica Eusaprim Wellcome Gantrim Geymonat Isotrim Ghimas Medixin Pierrel Streptoplus Molteni non in commercio in Italia Adriablastina Pharmacia Upjohn Caelix Etapiam Piam Etibi Zoja Miambutol Cyanamid non in commercio in Italia Biozolene Bioindustria Diflucan Pfizer Elazor Sigmatau Foscavir Astra Virudin Bracco Cymevene Recordati Citovirax Roche

Imipenem

Imipen Neopharmed Tenacid Lepetit Tienam Merck, Sharp and Dohme Isoniazide Nicizina Pharmacia-Upjohn Nicozid Piam Itraconazolo Sporanox Janssen Triasporin Italfarmaco Ketoconazolo Nizoral Janssen Metotrexate Brixenate Bristol Methotrexate Cyanamid Metotressato Iketon Paramomicina Gabbroral Pharmacia-Upjhon Humatin Parke Davis Pentamidina Pentacarinat RPR Pneumopent Fisons Pirazinamide Piraldina Bracco Pirimetamina non in commercio in Italia Primachina non in commercio in Italia Rifabutina Mycobutin Pharmacia-Upjoh Rifampicina Rifadin Lepetit Rifapiam Piam Rifocin Lepetit Rimactan Ciba Spiramicina Rovamicina Streptomicina Streptocol Molteni Streptomicina Squibb Sulfadiazina non in commercio in Italia Valaciclovir non in commercio in Italia Vancomicina Vancocina Lilly Vinblastina Velbe Lilly Vincristina Vincristina Lilly da S. Bartoccioni, Terapia 97, Edizioni La Treggia Bibliografia 1. Bartlett J.G. La gestione clinica dei pazienti con infezione da HIV. Le linee-guida del John Hopkins Hospital, Centro Scientifico Internazionale, 1988. 2. Carosi G., Castelli F. "AIDS: aspetti clinici" in: Il counselling nella infezione da HIV e nellAIDS (a cura di Bellotti G. e Bellani M.), Mc Graw-Hill, 206-214, 1997. 3. Centers for Diseases Control. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case-definition for AIDS among adolescent and adults. Morbidity and Mortality Weekly Report, 41: 1-19, 1992. 4. Chan K.N.C. "Manifestazioni respiratorie" in: Infezione da HIV. Un approccio clinico, Delfino A. Editore, 1997, pagg. 72-79. 5. De Vita V., Hellman S., Rosenberg S.A. (a cura di). AIDS, Diagnosis, Treatment and Prevention, Lippincott-Raven, 1997. 6. Dianzani F., Ippolito G., Moroni M. (a cura di). Il libro italiano dellAIDS, Mc Graw-Hill, 1996. 7. Fanning M.M. (a cura di). Infezione da HIV. Un approccio clinico, Delfino A. Editore, 1997. 8. U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the Prevention of Opportunistic Infections in Persons Infected with the Human Immunodeficiency Virus. Morbidity and Mortality Weeekly Report, 46: RR-12, 1997.

Tabella 1 Classificazione della infezione da HIV Categorie cliniche linfociti CD4+ (% sul totale linfociti) > 500 cell./ m l (> 29%) 200-400 cell./ m l (1428%) < 200 cell./ m l (< 14%) (A) Asintomatico o PGL * o Inf. Acuta Primaria A1 A2 A3 (B) Sintomatico, (non A, non C) Opportunismi minori B1 B2 B3 (C) Sintomi indicativi di AIDS Opportunismi maggiori C1 C2 C3

* PGL = linfoadenopatia persistente generalizzata Tabella 1a Opportunismi minori non definenti AIDS (colonna B) Condizioni frequenti Condizioni rare candidosi orofaringea listeriosi candidosi vulvovaginale persistente porpora trombocitopenica idiopatica leucoplachia orale villosa malattia infiammatoria pelvica herpes zoster recidivante o diffuso neuropatia periferica sintomi sistemici (febbre e diarrea cronica) angiomatosi bacillare displasia o carcinoma in situ della cervice uterina Tabella 1b Opportunismi maggiori definenti AIDS (colonna C) Infezioni opportuniste Neoplasie opportuniste candidosi esofago, trachea, bronchi carcinoma invasivo cervice uterina coccidioidomicosi extrapolmonare demenza HIV correlata criptococcosi extrapolmonare cachessia HIV correlata criptosporidiosi cronica (> 1 mese) sarcoma di Kaposi citomegalovirosi extraepatica linfoma cerebrale primitivo herpes simplex cronico (bronchi, polmoni, esofago) linfoma non-Hodgkin a cellule B istoplasmosi extrapolmonare isosporiasi cronica (> 1 mese) leucoencefalite multifocale progr. micobatteriosi (M. avium, M. kansasii) disseminata polmonite da P. carinii polmonite batterica ricorrente sepsi ricorrente da Salmonella spp non tifoidea toxoplasmosi cerebrale tubercolosi Tabella 2 Caratteristiche cliniche differenziali tra diarrea da malassorbimento e da enterocolite

(da Kloter D.P., in De Vita, Hellman, Rosenberg: AIDS. Diagnosis, Treatment & Prevention, modificata) Caratteristiche Diarrea da malassorbimento Diarrea da enterocolite Frequenza delle scariche 3-8/die 3-30/die Volume delle feci 750-10.000 ml/die 250-1.000 ml/die Consistenza delle feci spesso non formate sempre non formate Sangue occulto no s Leucociti fecali no s Tenesmo no talora Febbre no s Appetito buono mediocre Eziologia prevalente conta linfocitaria Cryptosporidiosi Cryptosporidiosi inferiore a 200/ml Micobatteriosi atipica Micobatteriosi atipica Microsporidiosi Cytomegalovirosi Isosporidiosi indipendenti dalla Giardiasi Tubercolosi conta linfocitaria Salmonellosi Shigellosi Inf. da Campylobacter Tossina di C. difficile Adenovirosi Tabella 3 Caratteristiche cliniche della neuropatia in corso di infezione da HIV Competenza immunitaria Sindrome clinica Caratteristiche cliniche frequente (35% paz. HIV) simmetrica parestesie e bruciore alle estremit ipotermia difficolt alla deambulazione EMG: neuropatia sensitivo-motoria rara lievi deficit sensoriali simmetrici EMG: ridotta velocit di conduzione>denervazione Biopsia:demielinizzazione rara (3-5%) interessa nervi cranici e periferici biopsia: assonopatia con vasculite necrotizzante rara (2%) spesso preterminale dolore lombare irradiato al perineo disturbi sfinterici areflessia didanosina dideossicitidina

stadi avanzati (CD4+ < 200/microl)

Neuropatia periferica simmetrica distale

stadi precoci (CD4+ >500/microl) stadi precoci (CD4+ > 500 /microl) ->patogenesi immune stadi avanzati (CD4+ < 200/microl) -> CMV stadi avanzati (CD4+ < 200/microl)

Neuropatia demielinizzante cronica

Mononeurite multipla

Poliradicolopatia progressiva

Farmaci implicati nell'induzione Farmaci antiretrovirali di neuropatia periferica

Altri farmaci

stavudina isoniazide metronidazolo streptomicina

Tabella 4 Accertamenti di laboratorio nel paziente HIV positivo con febbre Conta linfocitaria < 200/microl emocromo con formula VES radiografia torace emocultura esame urine + urocultura transaminasi creatinina Conta linfocitaria > 200/microl emocromo con formula VES radiografia torace emocultura esame urine + urocultura transaminasi creatinina

accertamenti di base

accertamenti specifici di laboratorio

emoculture x micobatteri antigene criptococcico da definire sulla scorta degli accertamenti di base serico antigene e DNA-CMV sierico esame oftalmoscopico da definire sulla scorta degli puntura lombare biopsia osteomidollare accertamenti di base biopsia epatica micobatteriosi (atipica, TB) citomegalovirosi criptococcosi sepsi da Salmonella linfoma endocardite ascesso cutaneo polmonite da comunit infezioni vie urinarie linfoma

accertamenti specifici clinici in caso di persistenza della sintomatologia febbrile

cause pi frequenti