2 - Controle de Qualidade Na Farmacia Magistral

Controle da Qualidade na Farmcia Magistral
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral
Introduo
A Farmcia Magistral representa hoje um nicho de mercado para o para o profissional farmacutico. Possibilita ao farmacutico a ascenso social e econmica com completa realizao profissional, encontrando na farmcia a possibilidade de exercer com amplitude todas as atividades inerentes ao verdadeiro profissional do medicamento. Contudo, apesar das inmeras vantagens que o medicamento manipulado oferece em relao ao industrializado que vo desde a facilidade posolgica at a econmica, so inmeros os obstculos que dificultam o crescimento do setor. 0 maior destes obstculos a falta de credibilidade do produto manipulado pela suposta ausncia de um controle da qualidade rigido das matrias-primas e produtos acabados, ausncia de controle do processo de produo e sua reprodutibilidade. Qualidade a patavra de ordem e deve ser inerente a qualquer produto ou prestao de servio na atualidade e, para a farmcia magistral fundamental para sua sobrevivncia. Dentro deste contexto de busca pela Qualidade, importante citar a participao destacada da ANFARMAG (Associao Nacional dos Farmacuticos Magistrais) na elaborao da Resoluo 33, de maio de 2000 que trata sobre Boas Prticas de Manipulao e da lei sancionada pelo presidente Bill Clinton em 1998 instituindo a farmcia magistral nos Estados Unidos que culminou com a publicao dentro da United States Pharmacopoeia na 24a edio (USP24) em 2000 do Pharmacy Compounding e o conseqente reconhecimento deste setor nos Estados Unidos da Amrica. Estes dados indicam o caminho da qualidade para a consolidao do setor magistral. Nos ltimos anos o setor magistral apresentou um vertiginoso crescimento, assumindo uma importncia cada vez maior dentro do mercado de medicamentos e, conseqentemente contribuindo para a sade pblica brasileira. Como era de se esperar, a qualidade do produto manipulado tem sido objeto de inmeras discusses e debates, sendo o tema mais freqente nos ltimos dois anos, principalmente em funo da RDC 33. Aqui importante lembrar que o cerne bsico desta legislao a busca por um processo de qualidade conduzido atravs das Boas Prticas de Manipulao Farmacutica (BPMF), onde o controle da qualidade ferramenta indispensvel
17
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral
para sua verificao, para atingir um produto com qualidade farmacopica e que possa ser manipulado quantas vezes for necessrio, com os mesmos parmetros de qualidade. Analisando tecnicamente a RDC 33 podemos dizer que uma legislao exigente que se mostra como um grande desafio para o setor magistral e para os rgos de vigilncia sanitria. Contudo, se lembrarmos que o medicamento uma ferramenta para a sade fsica e mental e que esta reflete na vida humana, esta grande responsabilidade transforma-se no privilgio de discutir os pontos fracos, de demonstrar competncia e segurana, de ganhar credibilidade e de mostrar sociedade a importncia crescente do produto manipulado na promoo da sade.
18
Qualidade da matria prima no setor magistral

Nos ltimos anos, o setor magistral concentrou seus esforos na qualidade da matria prima farmacutica. Hoje podemos afirmar que o nmero de no conformidades para matria prima extremamente pequeno o que reflete a preocupao do setor farmacutico, impulsionado por novas legislaes e pelo remodelamento do rgo de vigilncia sanitria, agora denominado ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). Contudo, no devemos deixar de nos preocupar, pois nos ltimos anos cresceu o nmero de importadores e distribuidores de matria- prima, o que pode significar uma maior possibilidade de problemas. Desta forma, importante lembrar o item 4.4.1 da RDC 33 que discorre sobre a aquisio de materiais, cujo sub-item 4.4.1.2.1 nos fala sobre a qualificao do fornecedor, tornando obrigatria a comprovao de regularidade perante a autoridade sanitria, o compromisso com a qualidade da matria prima atravs do certificado de anlise e etc. Conhecer os nossos fomecedores etapa indispensvel na consolidao do setor magistral e o primeiro passo para evitar erros. Ainda discutindo sobre as matrias primas, as perspectivas so ainda melhores. At o presente momento o controle da qualidade foi realizado por laboratrios que terceirizam a realizao de anlises fsico-qumicas e microbiolgicas. Com a implantao da RDC 33 no item 4.6.2, sub-item 4.6.2.7 torna-se obrigatria a realizao de testes bsicos como pH, o ponto de fuso e etc. Para destacar a importncia deste trabalho, vamos considerar o enalapril: potente inibidor da enzima de converso de angiotensina, utilizado no controle da presso arterial. Segundo a Farmacopia Europia deve ser acondicionado em recipientes bem fechados ao abrigo da luz e, um dos parmentros de identificao o pH que deve estar entre 2,4 e 2,9. Ao observarmos a seguir a reao qumica de degradao do enalapril pela gua, percebemos a importncia do armazenamento sob condies de temperatura e umidade controladas, tanto na distribuidora quanto na farmcia bem, como a importncia de uma anlise simples de pH. 0 enalapril ao ser degradado pela gua, converte-se em enaprilato que no tem uma absoro adequada no trato gastrointestinal, com conseqente alterao na biodisponibilidade e na atividade antihipertensiva. Esta degradao pode ser observada pelo pH que deve estar entre 2,4 e 2,9 para o enalapril como citado acima. A faixa de pH do enaprilato dever ser menor que 2,4 pois apresenta 19
caractersticas mais cidas. Podemos assim observar que o item 4.6.2.7 da RDC 33 juntamente com a terceirizao uma importante ferramenta para separar os bons dos maus fornecedores, ou seja, QuaUficar o Fornecedor segundo a RDC 33.
-f
H H
CH3
H
ll(
.o
*\.H H
Eaaprilato
H
CH 3
+ Klanol
2 ^
|f ' ^ T
v ^
K^
Knaljipril
Cr
N . XOOH
N.
...COOH
Com u (U-wruduvo o p l l
s*l:i
llHllol
(|ue 2,4
Assim, temos a convico que o laboratrio de controle da qualidade uma ferramenta indispensvel para o crescimento e a solidificao do setor magistral e, que perfeitamente possvel a implantao do controle da qualidade dentro das farmcias magistrais. Desta forma, o objetivo colocar de forma simplificada e objetiva, os conceitos de qumica analtica e de controle da qualidade, aplicando-os em frmacos de grande importncia teraputica e econmica dentro da farmcia magistral. A seguir discutiremos itens importantes ao Controle da Qualidade para a Farmcia Magistral.
20
1. Qualificao dos fornecedores

Ao adquirirmos uma matria-prima de um fornecedor e transformarmos a mesma em medicamento, assumiremos toda a responsabilidade da qualidade do produto perante o consumidor. Assim sendo, podemos vir a responder judicialmente, caso o medicamento no cumpra as especificaes contidas no rtulo. A escolha de um fomecedor idneo, criterioso e competente trar tranqilidade e segurana na relao de negcios. importante conhecer pessoalmente o fornecedor, suas instalaes, as condies em que so armazenadas as matrias-primas (tipo de embalagem, temperatura, luminosidade, umidade, identificao e ordenao), limpeza, como feito o fracionamento (vestimenta e higiene dos funcionrios, instrumentos de medida utilizados, embalagens utilizadas), rapidez e pontualidade na entrega, condies de pagamento e preos, etc. Devemos solicitar ao fomecedor o certificado de anlise das matrias-primas, no s com os resultados das anlises mas tambm com as especificaes, a data de fabricao, a validade, as condies de conservao e armazenagem ideais, o nmero do lote e o pas de procedncia. A relao entre a farmcia e o fomecedor deve ser de parceria, visando a completa satisfao do cliente. Os fomecedores que no atendam s especificaes devem ser excludos.
21
2. Controle da Qualidade das Matrias-primas
2.1. Laboratrio de Controle da Qualidade 2.1.1. Instalao fisica
rea fsica ideal: mnimo de 10 m2 Localizao: preferencialmente prximo ao almoxarifado e ao laboratrios de produo, porm deve ser isolado e independente das outras instalaes. Piso: cermica ou piso vinlico de fcil limpeza. Paredes: azulejo ou parede com revestimento liso e pintura a leo. Iluminao: natural e artificial adequada, porm com a possibilidade de uma rea escura (para leituras cromatogrficas). Ventilao: a rea deve ser ventilada com capela de exausto. Refrigerao: deve conter ar condicionado, mantendo a temperatura ambiente em torno de 20C (necessrio para o funcionamento e conservao ideal dos equipamentos analticos). Bancadas: alvenaria ou madeira formicada com revestimento protetor, impedindo a quebra de vidrarias. Instalaes eltricas: tomadas de 110 V e 220 V. Instalaes hidrulicas: as bancadas devem possuir torneiras. Outras benfeitorias: gs, vcuo
2.1.2. Equipamentos A instalao e os equipamentos de um laboratrio de controle da qualidade com recursos bsicos, podem ser obtidos a custos razoveis. Todavia, o investimento retorna sob a forma de economia, com a maior eficincia nos processos de produo, na avaliao do desempenho dos funcionrios, na segurana, no controte do desempenho da empresa, na conscientizao sobre a importncia da qualidade, na credibilidade e na conquista de uma posio estvel no mercado. Os equipamentos necessrios para o funcionamento de um laboratrio de controle da qualidade na farmcia de manipulao, devem ser proporcionais amplitude das anlises que se pretende realizar e disponibilidade financeira para adquiri-los. Considera22
mos como ideal: pHmetro aparelho para determinao do ponto de fuso viscosmetro espectrofotmetro (visvel e ultravioleta):faixa 190 a 750 nm estufa balana analtica de preciso mufla banho-maria centrfuga (com pelo menos 3.000 rpm) microscpio refratmetro dessecador bico de Bunsen tamizes para classificao de ps: 100, 150, 200 mesh densmetros (alcometros e picnmetros) vidrarias (provetas, buretas, condensadores, bales, Erlenmeyers, cpsulas de porcelana, tubos de ensaio, funis de separao, pipetas graduadas e volumtricas, tubos de Nessler, bales volumtricos, termmetros, pesa-filtros, frascos para reagentes, etc.) refrigerador cromatoplacas lmpada UV cuba cromatogrfica (para cromatografia de camada delgada) balana com dessecador para determinao de umidade
2.1.3. tica
Principais fontes bibliogrficas de metodologia analIndex Merck USP - National Formulary BP - British Pharmacopoeia Martindale Farmacopia Brasileira Anlise Farmacutica (Andrejus Korolkovas) CTFA Standarts Methods - Cosmetic, Toiletry and Fragance Association
23
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral Manual de Solues, Reagentes e Solventes (Morita) Livros de Farmacognosia Livros de Qumica Analitica Handbook of Pharmaceutical Excipients Farmacopia Europia
2.2. Recepo, Identificao e Amostragem das matrias-primas 2.2.1. Recepo das matrias-primas
Quando a matria-prima chegar ao almoxarifado sua embalagem deve ser examinada visualmente, observada sua integridade, sua conformidade com o declarado na nota fiscal; a confirmao de peso ou votume (ainda na presena da transportadora) a necessidade de conservao especial e a validade.
2.2.2. Identificao Todas as matrias-primas recm-chegadas devem ser conservadas em uma rea isolada considerada "quarentena", at que o laboratrio de controle da qualidade tenha determinado ou no a sua aceitabilidade. A rea de quarentena deve ter acesso restrito de maneira a evitar a utilizao inadvertida da matria-prima no analisada. As matrias-primas que necessitam condies especiais de conservao sero retidas at que as anlises indiquem sua conformidade. Conforme o controle da qualidade aprove ou rejeite o lote de matria-prima, identific-la com etiqueta de aprovao ou reprovao.
2.2.3. Etiquetas As etiquetas de identificao devem seguir os seguintes padres de cores: Quarentena: amarela Aprovado: Verde Reprovado: Vermelho 24
Podem ser preenchidas com os seguintes dados: A. Quarentena Nome da matria-prima Nmero do lote Data do recebimento Data da fabricao Data da validade Nome do fornecedor Quantidade Nome da transportadora Aguardando aprovao B. Aprovado: etiqueta de aprovao Nome da matria-prima Nmero do lote Data do recebimento Data da validade Nome do fornecedor Quantidade Analista responsvel Aprovado
C. Reprovado: etiqueta de reprovao Nome da matria-prima Nmero do lote Data do recebimento Data da validade Nome do fornecedor Analista responsvel Reprovado
2 . 2 . 3 . Amostragem A amostragem dever ser feita por uma pessoa qualificada, sob a superviso do controle da qualidade. Devem ser recolhidas amostras representativas de cada embalagem de cada lote, caso venha mais de uma embalagem de um mesmo lote. 25
Utiliza-se <n + 1 (nmero de embalagens das quais devem ser recolhidas amostras). Caso a matria-prima pertena a lotes diferentes, cada lote deve ser amostrado. A amostragem dever ser tomada em local limpo e apropriado para que no haja possibilidade de contaminao cruzada. Dever ser tomada uma poro do fundo, uma do meio e uma da parte superior das embalagens com pipeta, sonda, colher ou utensilio apropriado. A quantidade de amostra a tomar dever ser determinada previamente, de acordo com a metodologia analtica a ser empregada, separando um pouco mais para a amostrateca 1 .
2.3. Caractersticas (identificao) das matrias-primas Testes qualitativos ou quantitativos simples nas matriasprimas podem ser de grande valia para detectar alteraes, adulteraes ou erros grosseiros dos fornecedores na separao da matria-prima podendo ser efetuados na prpria farmcia. Deve-se preparar uma ficha constando os mtodos analticos que sero empregados 2. Para fins de identificao, costuma-se levar-se em conta os critrios subjetivos. Critrios analticos empregados para determinao da qualidade dos medicamentos: Propriedades organolpticas: aspecto geral, cor, odor e sabor. Normas e ensaios de identidade: solubilidade, ponto de fuso, espectrofotometria no ultravioleta e infravermelho, cromatografia, reaes de colorao, reaes de precipitao, etc. Normas e provas de pureza: mtodos quantitativos como: perda por dessecao, grau de umidade, cromatografia lquida e gasosa, espectrometria de massa (para estimar a concentrao de uma impureza txica), ensaios de metais txicos, provas de esterilidade e pirogenicidade. Normas e ensaios de atividade: mtodos quantitativos como: espectrofotometria, titulao, gravimetria e outros baseados em reaes eltricas, trmicas e biolgicas.
1 Amostrateca: local para arquivamento de amostras de matria-prima ou produtos acabados pertencentes a cada lote analisado. As amostras analisadas aprovadas podem ser eventualmente utilizadas como parmetros comparativos com futuros lotes a serem analisados. ' Ficha de especificao de matrias-primas (veja na p^ina 662).
26
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 2 . 3 . 1 . Caracterizao organolptica So consideradas caractersticas organolpticas aquelas que utilizam os cinco sentidos como instrumentos de anlise. importante na identificao inicial da matria-prima que chega farmcia, sendo portanto, um mtodo inicial de custo zero. As caractersticas organolpticas guardam relao com a integridade e a qualidade da matria-prima, mas no podem ser utilizadas com fins analticos, pois so consideradas subjetivas.
Tabela 2 - Caractersticas organolpticas X Sentido Caractersticas organolpticas Sentido Aparncia Tato, viso Cor Viso Odor Olfato Sabor paladar
A - Substncias slidas (p) Aparncia: amostrar uma alquota homognea e espalhar sobre um papel branco. Fazer comparao visual e tctil com um padro (amostrateca), confrontando a observao com as especificaes do fornecedor e com a da bibliografia analtica adotada. Cor: a observao da cor da amostra deve ser realizada em local bem iluminado (luz branca) contra um fundo branco e em confronto com padro da amostrateca e a descrio da metodologia analtica adotada. Descries mais comuns: branco, quase branco, levemente amarelado, etc... Odor: deve ser observado em confronto com padro da amostrateca e bibliografia adotada. Devemos tomar precauo com substncias volteis, txicas e irritantes (por exemplo: capsaicina, cido clordrico, cido sulfrico, hidrxido de amnio, e t c ) . um parmetro organolptico apenas descritivo e no deve ser considerado como padro de pureza, exceto para aqueles casos nos quais um odor particular sinal de alterao (como odor de rano em materiais graxos e odor caracterstico de hidrlise na dietilpropiona). Geralmente classificado como: odor caracterstico ou inodoro. Sabor: no determinado para slidos (risco de intoxicao para o analista). 27
B - Substncias lquidas Aparncia: homogeneizar a amostra e transferir uma alquota para um tubo de ensaio e observar contra um fundo branco. Deve-se considerar a presena ou no de resduos, o grau de turvao e a separao de fases. Cor: a cor ser determinada usando amostras-padro, fazendo uma identificao visual ou por mtodo colorimtrico. A tcnica ser realizada preferencialmente em tubos de comparao de cor rigorosamente iguais, sob condies que assegurem que a soluo de referncia colorimtrica e a substncia testada sejam tratadas similarmente em todos os aspectos. A comparao de cores melhor se realizada em camadas de iguais profundidades e, sendo observadas transversalmente contra um fundo branco, sendo particularmente importante que as solues sejam comparadas na mesma temperatura, preferencialmente aos 25C. Odor: deve-se tomar precauo com lquidos volteis txicos e irritantes. Geralmente classificado como: odor caracterstico ou inodoro, confrontando com amostra padro recente. No caso de leos ou materiais graxos, esteja atento ao odor caracterstico de rano. Sabor: no determinado para lquidos. C - Essncias e aromas Aparncia: deve-se considerar a presena ou no de resduos e turvao. Isto possvel atravs da observao na embalagem original do produto, seno atravs de frascos transparentes. Cor: segue-se o mesmo mtodo descrito para lquidos. Odor: o odor das essncias ser identificado utilizando-se uma fita de papel de f i l t r o na qual mergulha-se o produto. Espera-se secar levemente, para logo em seguida cheir-la, comparando com seu aroma padro. importante no se realizar a anlise de vrias essncias ao mesmo tempo devido possibilidade de mistura de odores, dificultando uma perfeita identificao. Sabor: pode-se proceder preparao de uma soluo aucarada (xarope), adicionando a mesma quantidade de aroma para a amostra e para o padro. Deve-se experimentar a amostra, enxaguar a boca com gua e logo a seguir experimentar o padro. D - Corantes Aparncia: fazer comparao visual com um padro prdeterminado, em papel branco, seguindo as especificaes do fornecedor. 28
Cor: prepara-se uma soluo de porcentagem variada, porm baixa (translcida), idntica ao padro. Em seguida analisar de acordo ao mtodo descrito na cor dos lquidos. Odor: inodoro ou caracterstico, segundo a especifcao do fornecedor. Sabor: no determinado para corantes.
2 . 3 . 2 . Identificao fsico-qumica 0 teste de identificao um meio de se determinar a identidade de uma substncia, no fornecendo obrigatoriamente dados sobre a sua pureza. Quando se dispe de equipamentos, a identificao feita por espectroscopia no infravermelho pode ser uma metodologia de escolha. A - Solubilidade As indicaes sobre solubilidade referem-se a determinaes feitas a 25C. Pode-se verificar a solubilidade em solventes com a gua, lcool etlico, metanol, glicerol, clorofrmio, acetona, ter, solues cidas diluidas, solues alcalinas diludas, leo mineral, leo vegetal, acetato de etila, propilenoglicol e outros solventes que vo interessar manipulao especfica.
Tabela 3: Classificao farmacopica da solubilidade Termo descritivo Muito solvel Facilmente solvel Solvel Ligeiramente solvel Pouco solvel Muito pouco solvel Insolvel Quantidade de solvente Menos de uma parte * De 1 a 30 partes De 10 a 30partes De30a 100 partes De 100 a 1.000 partes De 1.000 a 10.000 partes Maisde 10.000 partes
Nota: ' A expresso "partes" refere-se dissoluo de 1 $ de um stido ou 1 mL de um liquido no nmero de mililitros do solvente estabelecido no nmero de partes.
29
B - Determinao do pH 0 pHmetro um aparelho indispensvel na farmcia com manipulao, sendo importante tanto no controle da qualidade da matria-prima como no produto acabado. A medio do pH muito importante, pois vrias matrias-primas podem ter seu pH alterado em funo de impurezas ou instabilidades (hidrlise, por exemplo). Esta instabilidade pode ocorrer devido ao tempo de estocagem e/ou condies inadequadas de transporte e armazenamento. Altas temperaturas predispem instabilidade. Algumas matrias-primas podem ser caracterizadas atravs da medio do pH de uma soluo da amostra determinada concentrao. Descrio Passo 1: Retirar o bquer contendo soluo de KCl 3 M no qual est mergulhado o eletrodo quando o medidor no est em uso; Passo 2: Lavar o eletrodo com jatos de gua destilada e enxug-lo com papel de f i l t r o ; Passo 3: Imergir o eletrodo em soluo-tampo de referncia, verificando-se a temperatura em que se vai operar; Passo 4: Ajustar o valor de pH 7, mediante o boto de calibrao; Passo 5: Lavar o eletrodo com vrias pores de um segundo tampo de referncia, imergindo-o neste, verificar o valor do pH registrado, aferir o pHmetro com valor de pH 4 do segundo tampo; Passo 6: Aps a aferio, lavar o eletrodo com gua destilada e com vrias pores da soluo da amostra; Passo 7: Para a diluio das amostras, deve-se usar gua destilada isenta de dixido de carbono (gua destilada fervida recentemen-
te);
Passo 8: Proceder determinao da leitura do pH da soluo da amostra, a primeira determinao fornece o valor varivel, havendo necessidade de proceder novas leituras (ideal: 3 leituras); Passo 9: Lavar novamente o eletrodo com gua destilada, conservando-o a seguir em soluo de cloreto de potssio.
30
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral B.1. Sugesto de Solues-tampo
Tampo pH 7 Fosfato monopotssico 0,2 M Hidrxido de sdio 0,2 M gua destilada qsp
50,0 mL 29,1 mL 200,0 mL
Tampo pH 4 Biftalato de potssio 0,2 M cido clordrico 0,2 M gua destilada qsp
50,0 mL 0,1 mL 200,0 mL
C - Densidade A densidade uma propriedade fsica cujo valor calculado atravs do peso (em gramas) e do volume (em mililitros) de uma dada substncia pura (lquida ou slida) ou mistura. Exemplo: a gua a 25C tem densidade igual a 1,000; isto significa que 1 grama de gua nessa temperatura ocupa o volume de 1 mL. Adicionando-se sal na gua, a densidade ser alterada para mais. J na mistura gua-lcool etlico, a densidade ser menor que 1,000. Portanto, nas misturas a densidade das substncias adicionadas interferir na densidade final, permitindo determinar possveis adulteraes atravs da medio da densidade. A densidade til para avaliar a pureza de certas substncias, como por exemplo: lcool, leos vegetais e minerais. Para a determinao da densidade (densidade especfica) em lquidos e densidade aparente em p utilizam-se densmetros de vidro, picnmetros, provetas e balanas analticas. C. 1. Determinao da densidade aparente f d ^ l para ps Para a determinao da densidade de ps (densidade aparente) uti(iza-se a proveta. A densidade aparente til tanto na identificao da amostra como tambm para viabilizar o mtodo de enchimento volumtrico de cpsulas, densidade aparente de ps e a relao de peso por unidade de volume, incluindo os espaos vazios que normalmente existem entre as partculas. 31
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral A determinao da densidade aparente requer apenas uma proveta em uma balana. d(ap) = P/V d(ap) = densidade aparente P = peso em gramas v = volume em mililitros
C.2. Determinao da densidade relativa (mtodo do picnmetro) para liquidos Passo 1: Utilizar um picnmetro limpo e seco que tenha sido previamente calibrado. A calibrao consiste na determinao da massa do picnmetro vazio e da massa do seu contedo com gua, recentemente destilada e fervida, medida a 20C. Passo 2: Colocar a amostra no picnmetro a 20C, remover o excesso da substncia, se necessrio, e pesar. Obter o peso da amostra (em gramas) atravs da diferena da massa do picnmetro cheio e vazio. Passo 3: A diviso entre a massa da amostra lquida e a massa da gua, ambas a 20C a densidade relativa.
nn0r>
d(rel)ZU U =
massa da amostra lquida massa da gua
C.3. Determinao da densidade especifica calculada a partir de sua densidade relativa D(esp)20C = 0,99703 x d ( r e l ) + 0,0012
Nota: normalmente as monorafias fornecem dados de densidade espefica.
D - Densitometria a utilizao de aermetros ou densmetros para determinao da densidade. Observar a temperatura que ser efetuada a medio da densidade, caso seja necessrio faa a correo da leitura.
32
Descrio Verta a amostra liquida numa proveta, coloque a proveta em posio vertical, introduza um termmetro no lquido fixando-o sobre o bordo da proveta. Quando a coluna termomtrica ficar estacionria, mergulhe no lquido o densmetro previamente molhado no lquido em ensaio e enxugado cuidadosamente. 0 densmetro dever flutuar livremente na proveta, sem aderir s paredes e o lquido no dever atingir os bordos da proveta. Quando o densmetro deixar de oscilar faa a leitura.
E - Alcoometria Quando se introduz o alcometro centesimal (alcometro de Gay Lussac) em uma mistura de gua e lcool, temperatura de 15C, a leitura indica em centsimos e em volume o teor em lcool absoluto na mistura hidroalcolica. A graduao Gay Lussac determina o nmero de volume de lcool etlico contido em 100 volumes de uma mistura feita exclusivamente de lcool etlico e gua, determinado a 15C. Exemplo: 1 litro de lcool etlico a 96 GL encerra a 15C, 960 mL de lcool etlico absoluto. Para se determinar a quantidade de lcool etlico por cento em volume, em determinada temperatura, por meio da porcentagem em peso, devemos levar em conta a densidade da mistura e a do lcool puro e empregar a seguinte frmula:
pXD
X = quantidade de lcool em volume (mL) p = porcentagem em peso D = densidade da mistura hidroetanlica (a uma dada temperatura) d = densidade do lcool puro (a uma dada temperatura)
Exemplo: Quer se saber o volume em mL de lcool etlico absoluto necessrio para preparar uma mistura hidroalcolica a 70% em peso de etanol (lcool 70% p/v).
Devemos considerar a temperatura de 25C. Densidade do lcool absoluto a 25C = 0,78506* Densidade da mistura a 25C = 0,86340*
x_
70,0,86340 ^X__769K=>X 0,78506
11%
Sero necessrios 770 mL de lcool absoluto + 230 mL de gua.
E se partssemos do lcool a 96 GL, quanto teramos que utilizar desta mistura a 25C? lcool a 96 GL = 960 mL de etanol em 1 litro da mistura lcool a 70% = contm 770 mL de etanol em 1 litro da mistura. Portanto:
770x1000
v= - 802 m L d o alcool a 96 GL(+agua qsp 1000 mL).
960
* valores obtidos na tabela alcoomtrica na pgina 35
34
Tabela 4 - Tabela alcoomtrica
C 2 H 5 OH (%p/p)
D = 1
4" 0,91238 0,94042 0,93842 0,93639 0,93433 0,93226 0,93017 0,92806 0,92593 0,92379 0,92162 0,91913 0,91723 0,91502 0,91279 0,91055 0,90831 0,90607 0,90381 0,90154 0,89927 0,89698 0,89468 0,89237 0,89006 0,88774 0,88541 0,88308 0,88074 0,87839 0,87602 0,87365 0,87127 0,86888
D= 1 5
4 0,93882 0,93682 0,93478 0,93271 0,93062 0,92852 0,92640 0,92126 0,92211 0,91995 0,91776 0,91555 0,91333 0,91110 0,90885 0,90659 0,90433 0,90207 0,89980 0,89752 0,89523 0,89293 0,89062 0,88830 0,88597 0,88364 0,88130 0,87895 0,87660 0,87424 0,87187 0,86949 0,86710 0,86470
D= 2
4" 0,93518 0,93314 0,93107 0,92897 0,92685 0,92172 0,92172 0,92041 0,91823 0,91604 0,91384 0,91160 0,90936 0,90711 0,90485 0,90258 0,90031 0,89803 0,89574 0,89344 0,89113 0,88882 0,88650 0,88417 0,88183 0,87948 0,87713 0,87477 0,87241 0,87004 0,86766 0,86527 0,86287 0,86047
D = 25
4 0,93148 0,92040 0,92729 0,92516 0,92301 0,92085 0,92085 0,91649 0,91429 0,91208 0,90985 0,90760 0,90334 0,90307 0,90079 0,89850 0,89621 0,89392 0,89162 0,88931 0,88699 0,88466 0,88233 0,87998 0,87763 0,87527 0,87291 0,87054 0,86817 0,86479 0,86340 0,86100 0,85859 0,85618
40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73
35
4" 0,92770 0,92580 0,92311 0,92128 0,91910 0,91692 0,91692 0,91250 0,91028 0,90805 0,90580 0,90353 0,90125 0,89896 0,89667 0,89137 0,89206 0,88975 0,88744 0,88312 0,88278 0,88044 0,87809 0,87574 0,87337 0,87100 0,86863 0,86625 0,86387 0,61480 0,85908 0,85667 0,85426 0,85184
D =
30
Continuao Tabeia 4
C 2 H 5 OH (%P/P)
74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
D=10 4 0,86648 0,86408 0,86168 0,85927 0,85685 0,85442 0,98197 0,81930 0,84702 0,81153 0,81203 0,83951 0,83697 0,83441 0,83181 0,81919 0,82634 0,82386 0,82114 0,81839 0,81561 0,81278 0,80991 0,80698 0,80399 0,80094 0,79784
D = 15
4" 0,86229 0,85988 0,85747 0,85505 0,85262 0,85018 0,84772 0,84525 0,84277 0,84028 0,83777 0,83525 0,83721 0,83014 0,82754 0.82492 0,82227 0,81939 0,81668 0,81413 0,81134 0,80352 0,80566 0,80274 0,79975 0,79670 0,79360
4" 0,85806 0,85564 0,85322 0,85079 0,84835 0,84590 0,81311 0,84096 0,84348 0,83599 0,83318 0,83035 0,82810 0,82583 0,82323 0,82062 0,81797 0,81529 0,81257 0,80983 0,80705 0,80424 0,80138 0,79846 0,79347 0,79213 0,78934
D =
20
D=25 4" 0,85376 0,85134 0,84891 0,84647 0,84403 0,84158 0,83911 0,83664 0,83415 0,83161 0,82913 0,82660 0,82103 0,82143 0,81888 0,81626 0,81362 0,81094 0,80823 0,80349 0,80272 0,79991 0,79706 0,79415 0,79117 0,78814 0,78506
D=30 4" 0,81941 0,84698 0,84455 0,84211 0,83966 0,83720 0,83473 0,83224 0,82974 0,82724 0,82473 0,82220 0,84965 0,81708 0,81418 0,81186 0,80922 0,80655 0,80834 0,80111 0,79835 0,79555 0,79271 0,78981 0,78634 0,78382 0,78075
36
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral F - Viscosidade A viscosidade dos lquidos pode ser determinada pela medida do tempo de escoamento dos mesmos, sob determinadas condies. Em igualdade de condies os lquidos mais viscosos escoam-se mais lentamente. A viscosidade de uma substncia funo de sua estrutura molecular. muito importante a temperatura do teste, pois esta interfere diretamente na viscosidade. Cada lquido pode ser caracterizado por um determinado coeficiente de viscosidade. Unidade de coeficiente de viscosidade: poise. Coeficiente de viscosidade da gua a 20C: 1 centipoise (1 centipoise = 0,01 poise).
Tabela 5: Viscosidade em centipoise de alguns liquidos a 25C. Substncia ter etlico Acetona Clorofrmio Agua Glicerina Viscosidade em centipoise (cp) 0,22 cp 0,32 cp 0,54 cp 0,89 cp 954x10 4 cp
H processos absolutos e relativos para a medida da viscosidade. A viscosidade absoluta medida por viscosmetros como o de Brookfield, atravs da velocidade de rotao de eixos metlicos imersos no lquido. A determinao da viscosidade relativa de mais fcil execuo (tempo de escoamento relacionando-o a outro lquido de viscosidade conhecida, geralmente a gua). Viscosidade relativa de lquido (n) r\ = k. t. d t = tempo de escoamento da amostra d = densidade da amostra k = constante a uma dada temperatura
37
Clculo de k
k= x d(gua), a uma dada temperatura.
t(gua)
Tabela 6: Viscosidade da gua em diversas temperaturas
c
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
T,(cP)
1,140 1,110 1,082 1,055 1,029 1,004 0,980 0,957 0,936 0,915 0,895
Nota: A viscosidade reiativa pode ser medida no copo de Ford", assegurando o enchimento total do mesmo tanto para gua como para a amostra na mesma temperatura. Observaqo: a viscosidade da matria-prima pode interferir na viscosidade do produto finat.
G - Determinao do ndice de refrao 0 ndice de refrao uma constante fsica, freqentemente usada na determinao da identidade e da pureza de frmacos e produtos alimentcios. Pode ser usado para determinar quantitativamente a pureza das solues ou as propores que certos lquidos so misturados: por exemplo, a porcentagem de acar no xarope e a porcentagem de lcool na gua. 0 ndice de refrao uma caracterstica de muitas substncias tais como gorduras, leos graxos, ceras, acares, solventes orgnicos e leos essenciais. A determinao do ndice de refrao realizada no refratmetro tipo Abb"'' e pelo refratmetro manual.
38
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral Tabela 7: ndice de Refrao Substncia gua destilada Acetona Clorofrmio Etanol(18C) Eugenol Fitonadiona (25 C) Glicerina Salicilato de metila Trietanolamina (40C) Indice 1,3330 1,3589 1,4476 1,3624 1,54001,52301,4729 1,53501,4537-
1,5420 1,5252 1,5380 1,4585
Descrio Passo 1: Verificar a temperatura do liquido padro (gua destilada). Passo 2: Colocar gua destilada entre os prismas e aferir em 1,3330 pois o ndice de refrao da gua a 20C 1,3330. Passo 3: Determinar o erro inicial mediante deslocamento da cremaIheira at obter campo constitudo de metades iguais, mas desigualmente iluminadas, isto , uma clara e outra escura. Passo 4: lluminar o prisma com luz solar ou eltrica de modo a ter campo bem claro. Colocar duas a trs gotas do lquido problema na face do prisma mantido horizontalmente e determinar o ndice de refrao. Correo: o aparelho est calibrado para 20C. O erro de aproximadamente 0,4% para cada 5 graus de temperatura (a ser subtraido se a temperatura for inferior a 20C; somando se a temperatura for superior a 20C).
H - Determinao da umidade na matria prima Quando a porcentagem de umidade na matria-prima slida no for especificada na monografia permitido um mximo de 1%, exceto para certos produtos qumicos eflorescentes cujos limites de tolerncia so maiores. A determinao da umidade pode ser realizada em balana com dessecador infravermelho. O teor maior de umidade acima do especificado, demonstra deteriorao ou m conservao das matrias-primas. 39
I - Teste da peneira (granulometria) Certas matrias-primas como o talco, o dixido de titnio, o xido de zinco e os fitoterpicos so utizados na forma de p e necessitam ser homogneos. A presena de partculas maiores que o especificado iro interferir na aparncia e na performance do produto, bem como, ocasionar diferenas no enchimento das cpsulas (ex.: fitoterpicos). Para realizao deste teste, empregam-se tamises de malhas definidas.
J - Classificao dos ps P grosso: aquele cujas partculas em sua totalidade, passam pelo tamis com abertura de 2mm (tamis n 10) e, no mximo 40% pelo tamis com abertura nominal de malhas de 0,355mm (tamis n 44). P moderadamente grosso: aqueles cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,71 Omm, (tamis n 22) e, no mximo 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,250mm (tamis n 60). P semi-fino: aquele cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de 0,355mm (tamis n 44) e no mximo 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,180mm (tamis n 85). P fino: aquele cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,180mm (tamis n 85). P finssimo: aquele cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,125mm (tamis n 120). Descrio: Para ps grossos, moderadamente grossos e semi-finos Passo 1: Utilizar amostras de 25 a 100 gramas de p. Passo 2: Colocar a amostra sobre o tamis de malha selecionada. Passo 3: Agitar o tamis em movimentos horizontais rotativos e verticais, sobre um recipiente para coleta (durante cerca de 20 minutos). Passo 4: Pesar cuidadosamente o p recolhido e a frao remanescente sobre o tamis. Obs.: Para ps finos e muito finos, proceder como descrito acima, porm utilizando amostras de 25 gramas.
40
L - Determinao de resduo pela incinerao (cinzas) - drogas vegetais A determinao de cinzas totais destina-se a estabelecer a quantidade de substncia residual no-voltil no processo de incinerao especificado. As cinzas totais, incluem as derivadas de tecido vegetal (cinzas fisiolgicas) e de materiais estranhos, como areia e terra (cinzas no-fisiolgicas). Descrio Exemplo de procedimento geral normalmente empregado: Passo 1: Calcinar previamente cadinho de porcelana em mufla a 450C por 30 minutos. Passo 2: Resfriar no dessecador. Passo 3: Tarar o cadinho (P1). Passo 4: Pesar exatamente 3 g da droga (P2). Passo 5: Distribuir o material uniformemente no cadinho. Passo 6: Colocar o cadinho inclinado sobre um suporte e iniciar a combusto com chama pequena do bordo superior ao fundo do cadinho, aumentando o aquecimento gradativamente. Passo 7: Aps completa combusto (ausncia de fumaa), calcinar em mufla a 450C por duas horas (eliminao t o t a l do carvo). Passo 8: Resfriar o cadinho em dessecador e pesar (P3).
Nota: caso o carvo no tenha sido eliminado, resfriar o cadinho, adicionar ao residuo 2 mL de gua destilada ou soluqo saturada de nitrato de amnio (oxidante). evaporar em banhomaria at secura, calcinar em mufla a 450C at peso constante.
Ciculos Exemplo P1 = cadinho = 45,0000 gramas P2 = cadinho + droga = 48,0000 gramas P3 = cadinho + cinzas = 45,3000 gramas P1 - P2 = droga (total de amostra) = 3,0000 gramas P1 - P3 = cinzas = 0,3000 gramas Clculo percentual 3,0000 gramas da droga 100 gramas da droga X = 10%decinzas
0,3000 gramas de cinzas X
Nota: o procedimento para determinao de cinzas pode variar conforme a droga a ser anatisada, devendo ser consultada a monografia farmacopica especifica.
41
M - Pesquisa de matria orgnica estranha (drogas vegetais) Amostras de 25g a 500g da droga bem misturada, distenda-a em camada delgada, separe a matria orgnica estranha mo o mais completamente possvel, pese-a calcule a sua porcentagem na droga examinada.
N - Microscopia 0 exame microscpico, em numerosos casos, t i l na anlise de produtos farmacuticos. Com uso do microscpico caracterizamos e diferenciamos frmacos de origem vegetal, animal ou mesmo sintticos. Com o recurso qumico (algumas gotas de iodo decinormal), podemos saber se a amostra pura ou adulterada com substncias amilceas. Podemos observar adulteraes comuns como glucomanan com gelatina, clhorella com spirullina, vitamina C revestida com vitamina C injetvel e etc.
0 - Ponto de fuso 0 ponto de fuso de uma substncia ou frmaco definido como a temperatura onde ocorre a passagem do estado slido ao estado lquido por influncia do calor. regida por duas leis que so: 1a Lei: toda substncia quimicamente pura entra em fuso a uma temperatura determinada. 2a Lei: durante a fuso a temperatura permanece constante. Na prtica, utilizamos o intervalo de fuso que o intervalo de temperatura onde ocorre a fuso do frmaco, isto porque os fmacos no apresentam um grau de pureza absoluto de 100%. Desta forma, a Organizao Mundial da Sade (OMS) estabelece uma variao de +/-4C da temperatura indicada para fuso, j a United States Pharmacopea (USP24) indica que o ponto de fuso deve ser expresso como a mdia entre a temperatura inicial (quando h formao de pequenas goticulas) e a final (completa formao de gotas lmpidas e transparentes) de fuso. Este critrio tambm adotado pela Farmacopia Brasileira. A adio de um segundo componente a um composto puro, resultando em uma mistura, produz em geral um ponto de fuso inferior ao composto puro. 0 grau de reduo do ponto de fuso, tambm est relacionado com o ponto de fuso propriamente dito. Os compostos com ponto de fuso baixo so mais influenciados que 42
os compostos com ponto de fuso alto aps a adio de um segundo componente (isto , os compostos com baixo ponto de fuso sofrem reduo mais acentuada no ponto de fuso do que aqueles cujo ponto de fuso alto). Sem dvida nenhuma, o ponto de fuso uma ferramenta importante para identificao de um frmaco bem como seu grau de pureza. Contudo, para alguns frmacos surge um outro conceito: o comportamento de fuso que observado para aqueles frmacos que quando so aquecidos, sofrem decomposio. Assim, o ponto de fuso observado no verdadeiro mas, sim uma temperatura onde existe uma mistura do frmaco ntegro e produtos de degradao. Um exemplo importante o pantoprazol que se decompe em torno de 190C. Tabela 8: Ponto de Fuso de alguns frmacos Frmaco cido mefenmico AlprazolaiV Carnitina (L) (DL) Cloridrato de amilorida Cloridrato de dietilpropiona Cloridrato de fluoxetina Cloridrato de Hidroxizina Finasterida Hidroclorotiazida Maleato de Enalapril Nimodipina* Pantoprazol sdico Pentoxifilina Prednisolona Sulfassalazina Ponto de Fuso (UC) 230 - 231 (efervescente) 228,0 228,5 (ponto de fuso misto. No deve desviar mais que 2C) DL:195-197c/dec/D:210-212 com decomp. L: 197-198 c/decomposio Anidro: 293 - 295 Dehidratado: 285 - 288 c/decomp. 168 com decomposio 158,4 - 158,9 200 com decomposio Cerca de 257 273 275 143 a 145 125 Decompe acima de 130 (190) 103 a 107 Decompe a 240 - 241 Decompe em 240 - 245
Nota: ' Frmacos que apresentam o fenmeno de polimorfismo: Prednisolona, cido mefenmico, fosfato sdico de dexametasona, nimodipina, alprazolan, etc. Veja na seo Anexo tabela com outros frmacos e seus respectivos pontos de fuso.
43
3. Obteno do teor dos frmacos 3.1 Conceitos em Qumica Analtica

Utiliza-se com freqncia, a palavra "concentrao" como um termo geral que se refere a uma quantidade da substncia num volume definido de soluo. Segundo as regras IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), na anlise titrimtrica quantitativa, usam-se solues-padres nas quais a unidade bsica da quantidade empregada o mol. Entretanto, em anlise farmacutica, a concentrao da maioria das solues-padres dada em normalidade. Discutiremos esses termos detalhadamente a seguir.
3 . 1 . 1 . Molaridade Segundo a IUPAC, mol " a quantidade de substncia que contm tantas unidades elementares quantos so os tomos em 0,012 kg de carbono 12. A unidade elementar deve ser especificada e pode ser um tomo, uma molcula, um on, um radical, um eltron ou outra partcula ou grupo especificado destas partculas". Por isso, algumas solues-padres so expressas em concentraes molares ou molaridade (M). Estas solues so definidas em termos do nmero de moles do soluto dissolvidos em 1 litro da soluo, assim, em qualquer soluo:
, , , ., . __ moles do soluto Molandadc(M) = volumeda soluoem litros

Como o conceito de "mol" se refere a uma quantidade de substncia com referncia massa especificada de carbono 12, possvel expressar a massa molecular relativa (que a base do mol) de qualquer substncia, pelas somas das massas atmicas relativas dos seus elementos constitutivos. Por exemplo: cido sulfrico (H2S04):
44
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral Tabela 9: Elemento X Massa Atmica relativa Elemento Hidrognio Enxofre Oxignio Massa molecular relativa Massa atmica relativa 1,0079X2 = 2,0158 32,06 X 1 = 32,06 15,9994X4 = 63,9986 98,0744
Da, uma soluo molar de cido sulfrico conter 98,074 g de cido sulfrico em 1 litro de soluo ou 49,037 gramas em 500 ml_ da soluo. Exemplo 1: Preparo de 500 mL de cido sulfrico 0,25 M. Dados sobre o cido sulfrico P.A.: Peso molecular: 98,0 / Densidade: 1,84 / Pureza: 96,0% Resoluo: Soluo 1M: 98,Og de H2S04 em I.OOOmL Para uma soluo 0,25M teremos: 98 / 4 = 24,5g de H2S04 A concentrao do cido sulfrico : 96,Og de H2S04 em 100g de soluo 12,25 x = 1276g de soluo Usando densidade: d=m/v ou v=m/d teremos v=12,76g/1,84 = 6,9mL Tomar 6,9mL de H2S04 a 96% e diluir para 500mL com gua destilada.
3.1.2. Normalidade: Embora as concentraes molares sejam as oficialmente aceitas, nas anlises farmacuticas comum utilizar conceitos que se chamam "pesos equivalentes" e "normalidade". Nas reaes de neutralizao, o conceito de peso equivalente (ou equivalentebgrama) relativamente direto, mas nas titulaes de oxirreduo exige-se o conhecimento do que se conhece como "nmero de oxidao" das substncias envolvidas na reao. A IUPAC define como equivalente-grama "a quantidade da substncia que em determinada reao, combina-se com a quantidade de hidrognio (ou liberta ou substitui essa quantidade) que se combina com 3 gramas de carbono 12 no metano (CH4)". Da, segue que uma soluo normal uma soluo que tem um equivalente da espcie por litro, de acordo com uma reao 45
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral particular. A vantagem maior do sistema de equivalentes de que os clculos na anlise titrimtrica so muito simples, pois no ponto finat, o nmero de equivalentes da substncia titulada igual ao nmero de equivalentes da soluo-padro empregada. Podemos escrever: Normatidade = nmero de equivalentes-grama um litro da soluo
3.1.3. Clculo dos equivalentes-grama A. Para cidos e bases: divide-se o peso molecular pela quantidade de prtons (ou hidroxilas) ionizveis presentes. Se o cido monoprtico, o equivalente-grama corresponde ao mol; se for um cido diprtico ou triprtico, o equivalente-grama corresponde, respectivamente, metade ou tera parte do mol. B. Para reaes de oxirreduo: corresponde ao peso molecular dividido pela quantidade de eltrons disponveis para participar da reao. C. Para formao de complexos e reaes de precipitao: o peso molecular dividido pela carga do ction ou nion que participa da reao. Exemplo 1: Preparo de 500 ml_ de cido sulfrico 0,25 N. Dados sobre o cido sulfrico P.A.: Peso molecular: 98,0 Densidade: 1,84 Pureza: 96,0% Resoluo: Para uma soluo 1N de H2S04 temos Equivalente-grama = 98,0/2 = 49g, portanto 49g de H2S04 e diluir para LOOOmL. Assim, para 0,25N, teremos: 49/4 = 12,5g/2 = 6,125g de H2S04 A concentrao do cido sulfrico 96,Og de H2S04 em 100g de soluo 6,125 de H2S04 x = 6,4g de soluo Usando densidade v=m/d v=6,4/1,84 = 3,5 mL Tomar 3,5mL de H2S04 a 96% e diluir para 500mL.
46
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.1.4. Padres primrios e padres secundrios Na titrimetria alguns reagentes so adotados em concentraes definidas como solues de referncia. Essas substncias so conhecidas como padres primrios e padres secundrios. Um padro primrio um composto com pureza suficiente para permitir a preparao de uma soluo padro, mediante a pesagem direta da quantidade da substncia, seguida pela diluio at um volume definido da soluo. A soluo que se obtm uma soluo padro primria. Um padro primrio deve atender s seguintes condies: Deve ser fcil de obter, de purificar, de secar (preferivelmente a 110-120C) e de preservar em estado puro. A substncia deve permanecer inalterada ao ar, durante a pesagem; no deve ser higroscpica, no pode oxidar-se ao ar e nem ser afetada pelo dixido de carbono. Durante a estocagem, a composio do padro deve permanecer invarivel. 0 total de impurezas no deve exceder, em geral, de0,01 a 0,02%. 0 padro deve ter uma massa molecular relativa elevada, a fim de que os erros de pesagem possam ser desprezveis. A substncia deve ser facilmente solvel nas condies em que ser empregada. A reao com a soluo padro deve ser estequiomtrica e praticamente instantnea. 0 erro de titulao deve ser desprezvel ou fcil de determinar exatamente por mtodo experimental. Na prtica, difcil obter um padro primrio ideal. Em muitas tcnicas farmacopicas de aferio de solues, os mtodos preconizam a utilizao de uma quantidade de padro primrio que reaja com cerca de 20 ml_ da soluo a ser padronizada (aproximadamente 80% da capacidade total de uma bureta de 25 mL). Algumas das substncias empregadas mais comumente como padres primrios esto descritas a seguir: reaes cido base: carbonato de sdio (Na2CC>3), tetraborato dc sdio (Na,B,0,). biftalato de potssio ou hidrogenoftalato de potssio (KHC8H404), cido benzico (C6H5COOH). reaes de formaco de compiexos: nitrato de prata (Ag47
N0 3 ), cloreto de sdio (NaCl) e alguns outros sais utilizados em reaes especficas. reaes de precipitao: nitrato de prata, cloreto de sdio, cloreto de potssio e brometo de potssio. reaes de oxirreduo: dicromato de potssio (K2Cr207), bromato de potssio (KBr0 3 ), iodato de potssio (KI0 3 ), oxalato de sdio (Na 2 C 2 0 4 ), trixido de arsnio (As203)
Um padro secundrio uma substncia que pode ser usada nas padronizaes cujo teor de substncia ativa foi determinado pela comparao contra um padro primrio. Segue da que uma soluo padro secundria uma soluo na qual 0 soluto dissolvido no foi determinado pela pesagem do composto dissolvido, mas pela reao de um volume da soluo contra um volume conhecido de uma soluo padro primria.
3.2. Volumetria de neutralizao 3.2.1. Preparo de fenolftaleina Sl:

Dissolva 100 mg de fenolftalena em lcool etlico suficiente para obter 100 mL de soluo. 3 . 2 . 2 . Preparo de hidrxido d e sdio 0,1 N: Pese cerca de 4 gramas de hidrxido de sdio R e dissolva cuidadosamente em cerca de 100 mL de gua isenta de dixido de carbono, resfriando sob gua corrente se necessrio. Complete o voiume a 1000 mL com gua isenta de dixido de carbono. 3 . 2 . 3 . Aferio (padronizao) d e hidrxido d e sdio 0 , 1 N: Pese exatamente cerca de 400 mg de biftalato de potssio padro primrio, previamente triturado e dessecado a 100-105C por duas horas. Dissolva em cerca de 50 mL de gua e titule com a soluo de hidrxido de sdio 0,1 N, utilizando fenolftalena Sl como indicador. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N corresponde a 20,42 mg biftalato de potssio. Calcuie 0 fator de correo atravs da frmula:
massa de padro pnmrio correao =

:
fator de anlise X volume gasto na titulao

48
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.2.4. Doseamento de cido gliclico: Pese exatamente cerca de 2 mL de cido gliclico, dilua com cerca de 50 mL de gua e titule com hidrxido de sdio 1 N SV, utilizando fenolftalena Sl como indicador. Cada mL de hidrxido de sdio 1 N corresponde a 76,05 mg de C2H4O3. 3.2.5. Doseamento de furosemida: Dissolva cerca de 250 mg de furosemida em 20 mL de dimetilformamida R. Titule com hidrxido de sdio 0,1 N SV, utilizando 0,2 mL de azul de bromotimol Sl como indicador. Faa uma prova em branco. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N SV corresponde a 33,07 mg de dzHnClNjO^S. 3.2.6. Doseamento de alendronato de sdio: Pese exatamente cerca de 600 mg da amostra, adicione cerca de 100 mL de gua e deixe sob agitao mecnica por 10 minutos. Adicione 3 a 5 gotas de fenolftalena Sl e titule com hidrxido de sdio 0,1 N SV at viragem do incolor para rosa. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N corresponde a 32,51 mg de C4H12NNa07P2.3H20. 3 . 3 . Volumetria de oxireduo 3 . 3 . 1 . Preparao de ferroina Sl (ortofenantrolina ferrosa Sl): Dissolva 1,48 g de cristais lmpidos de sulfato ferroso R em 100 mL de gua. Dissolva 150 mg de ortofenantrolina em 10 mL da soluo de sulfato ferroso. A soluo de sulfato ferroso deve ser preparada imediatamente antes da solubilizao da ortofenantrolina. Guarde em recipientes bem fechados. 3.3.2. Preparao de sulfato crico 0,1 N: Dissolvem-se 34 g de sulfato crico em 500 mL de gua contendo 28 mL de cido sulfrico concentrado, por aquecimento. Aps resfriamento, dilui-se com gua e completa-se o volume a 1000 mL. 3.3.3. Padronizao de sulfato crico 0,1 N: Dissotva cerca de 130 mg de oxalato de sdio, previamente dessecado a 110C at peso constante e dissolva em 50 mL de gua. Adicione 7 mL de cido sulfrico R e aquea a 70C. Titule lenta49
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral mente com a soluo de sulfato crico, sob agitao constante, at que se produza colorao amarela persistente por 15 segundos. A temperatura ao final da titulao no deve ser inferior a 60C. Cada mL de sulfato crico 0,1 N corresponde a 6,7 mg de oxalato de sdio. Calcule o fator de correo atravs da frmula:
massa de padro primrio correao = fator de anlise X volume gasto na titulao

3.3.4. Preparao de difenilamina Sl: Dissolva 1,0 g de difenilamina R em 100 mL de cido sulfrico. A soluo deve ser incolor. 3.3.5. Doseamento de acetato de vitamina E: Pese exatamente cerca de 250 mg da amostra, transfira para balo de fundo redondo de 150 mL, acoplado a um condensador de refluxo, com auxilio de vrias pores de lcool absoluto, totalizando 25 mL. Adicione 20 mL de cido sulfrico 5 N em lcool e ferva sob refluxo, ao abrigo da luz, por 3 horas. Resfrie, transfira para um balo volumtrico de 100 mL e complete o volume com lcool absoluto. Transfira 25,0 mL dessa soluo hidrolisada para um frasco erlenmeyer de 250 mL, adicione 20 mL de cido sulfrico a 12% v/v em lcool absoluto, 20 mL de gua e duas gotas de difenilamina Sl. Titule com sulfato crico 0,01 N SV, agitando continuamente, at o aparecimento de colorao azul estvel por pelo menos 10 segundos. Faa um branco para as correes necessrias. Cada mL de sulfato crico 0,01 N SV, corresponde a 2,364 mg de C31H5203. 3.3.6. Doseamento de nifedipina: Dissolva exatamente cerca de 0,1300g em uma mistura de 25 mL de lcool t-butlico e 25 mL de cido perclrico R. Titule com sulfato crico amoniacal 0,1 M utilizando 0,1 mL de ortofenantrolina ferrosa Sl como indicador at que a colorao rsea desaparea. Titule vagarosamente ao se aproximar o ponto final da titulao. Faa uma prova em branco. Cada mL de sulfato crico amoniacal 0,1, M corresponde a 17,32 mg de C17H18N206.
50
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.3.7. Doseamento de hidroquinona: Dissolva cerca de 250 mg de hidroquinona, exatamente pesados, em uma mistura de 100 mL de gua e 10 mL de cido sulfrico 0,1 N, adicione 3 gotas de difenilamina Sl e titule com sulfato crico 0,1 N SV at se obter uma coVorao vermelho-violeta. Faa uma prova em branco para as correes necessrias. Cada mL de sulfato crico 0,1 N, corresponde a 5,506 mg de C6H602. 3.3.8. Preparao do lodato de potssio 0,1 N: Dissolva 3,567g de iodato de potssio, previamente dessecado a 110C a peso constante, em gua para se obter 1000 mL. 3.3.9. AmidoSI: Triture 1 g de amido R em 10 mL de gua fria e despeje lentamente, sob agitao constante, em 200 mL de gua fervente. Ferva a mistura at obter um fluido translcido e pouco denso (fervura mais prolongada que a necessria torna a soluo menos sensvel). Deixe sedimentar e use somente o liquido sobrenadante lmpido. Prepare soluo nova no dia do uso. 3.3.10. Doseamento de captopril: Dissolver cerca de 300 mg de captopril, exatamente pesados, em 100 mL de gua, em frasco com rolha esmerilhada. Adicionar 10 mL de cido sulfrico 3,6 N, 1 g de iodeto de potssio e 2 mL de amido Sl. Titular com iodato de potssio 0,1 N, at viragem para azul, persistente por pelo menos 30 segundos. Faa uma prova em branco. Cada mL de iodato de potssio 0,1 N eqivale a 21,73 mg de captopril.
3.4. Titulao Potenciomtrica

Em 1906, Srensem apresentou o mtodo potenciomtrico (eletrodo hidrognio-platina) e definiu o conceito de pH. A idia do eletrodo de vidro foi desenvolvida na dcada de 20. Os mtodos titrimtricos caracterizam-se pelo fato de nas imediaes do ponto de equivalncia, ter lugar a modificaes bruscas de concentraes dos ons que esto sendo determinados, seja devido formao de compostos pouco ionzados (gua, precipitados ou complexos) ou ainda devido a reaes de oxireduo. A de51
terminao potenciomtrica do ponto final baseada no uso de eletrodos indicadores capazes de acusar as variaes de concentrao no curso das titulaes. 0 ponto final acusado pela variao brusca do potencial do eletrodo indicador sendo que a escolha do mesmo est condicionada natureza da reao. A potenciometria um mtodo eletromtrico que consiste na determinao do potencial eltrico entre dois eletrodos, o indicador e o de referncia, os quais se encontram mergulhados na soluo. Nas titulaes potenciomtricas suficiente determinar a mudana de potencial em relao quantidade de soluo titulante que foi acrescentada. 3 . 4 . 1 . Vantagens da t i t u l a o p o t e n c i o m t r i c a a grande sensibilidade do mtodo permite a sua aplicao a solues muito diludas, desde que a exatido do potencimetro utilizado seja de + 1 mV; solues turvas ou coradas podem ser tituladas sem problemas de visualizao do ponto de equivalncia; diminuio de interferncias, pois no se utiliza indicador; possvel titular mistura de componentes muitas vezes, fazendo determinaes sucessivas dos mesmos. 3 . 4 . 2 . Doseamento de cloridrato d e r a n i t i d i n a : Dissolva exatamente cerca de 280 mg de cloridrato de ranitidina em gua. Titule com hidrxido de sdio 0,1 N. Determine o ponto de equivalncia potenciometricamente. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N, corresponde a 35,09 mg de C13H23CIN4O3S. 3.4.3. Doseamento d e t r i a c : Dissolva exatamente 0,6g de triac em etanol. Titule com hidrxido de potssio alcolico 0,1 N, determinando o ponto de equivalncia potenciometricamente. Cada mL de hidrxido de potssio aicolico 0,1N corresponde a 62,194 mg de C14H9I3O4.
3.5. Doseamento em meio no aquoso(anidrovolumetria) 3.5.1. Introduo:

Substncias que so bases muito fracas ou cidos muito fracos para um ponto de equivalncia ntido em soluo aquosa, po52
dem ser tituladas, muitas vezes, em solventes no aquosos. No caso de bases, a titulao em meio aquoso s possvel quando sua basicidade corresponde a pelo menos um pkB = 6 (dissociao 10"6). Porm, se a base mais fraca, haver uma hidrlise do sal formado impedindo a titulao. No entanto, frmacos com estas caractersticas podem ser doseados em meio no aquoso, sendo o cido actico glacial o solvente mais utilizado na metodologia em meio no aquoso. 3 . 5 . 2 . Natureza do solvente: 0 solvente desempenha um papel muito importante na determinao do carter cido-bsico de uma substncia, uma vez que prov o meio necessrio para que ressalte um ou outro carter. Assim, a intensidade com que o soluto reage com o solvente est na estreita dependncia da fora dos dois. 3 . 5 . 3 . Tipos de solventes A.Aprticos: tm baixa constante dieltrica e so quimicamente inertes. Exemplos: acetona, acetonitrila, benzeno, clorobenzeno, clorofrmio, dicloroetileno, tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos alifticos, 2-butanona, dioxano, isopropilcetona. B. Protoflicos: tm alta constante dieltrica so de carter bsico e reagem com cidos para formar prtons solvatados, tm efeito nivelador sobre os cidos. Exemplos: amnia, anilina hidrazina, hidroxilamina, piridina, nbutilamida, trietilamina, dimetilformamida, morfolina, etilenodiamina. C. Protognicos: tm alta constante dieltrica e so substncias cidas; exercem efeito nivelador sobre as bases. Exemplos: cido sulfrico, cido fluordrico, cido actico glacial, cido propinico, cido frmico, cido clordrico, anidrido actico, cloreto de sulfonila. D. Anfiprticos: apresentam alta constante dieltrica e tm propriedades protofilicas e protognicas. Exemplos: gua, cido actico glacial e lcoois (metanol, etanol e propanol). 53
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.5.4. Preparo do cristal violeta Sl: DissolvalOO mg de cristal violeta R em 100 mL de cido actico glacial 3.5.5. Preparo de naftolbenzeina Sl: Dissolva 250 mg de r-naftolbenzena em 100 mL de cido actico glacial. 3.5.6. Preparo da soluo de cido perclrico 0,1 N em cido actico glacial: Transferir, quantitativamente, 8,5 mL de cido perclrico R para balo volumtrico de 1000 mL e adicionar sob agitao, 200 a 300 mL de cido actico glacial. Juntar 20 mL de anidrido actico. Completar o volume com cido actico glacial. Transferir para frasco escuro e deixar em repouso por 24 horas para completar a reao.
Exemplo: preparo de 500 mL de cido perclrico 0,1 N Dados sobre o cido perclrico P.A.: Peso molecular: 100,5 Densidade: 1,67 Pureza: 70%
3.5.7. Padronizao do cido perclrico 0,1 N: Pesar exatamente cerca de 200 mg de biftalato de potssio, previamente dessecado a 110C por duas horas, dissolver em 50 mL de cido actico glacial. Resfriar se necessrio. Titular com a soluo de cido perclrico, utilizando cristal violeta actico Sl como indicador. Faa uma prova em branco para as correes necessrias (pode ocorrer uma reao entre o titulante e a umidade atmosfrica e com o indicador). Cada mL de cido actico glacial corresponde a 20,42 mg de biftalato de potssio. Calcule o fator de correo atravs da frmula:
_ , Fatordc correao= massa dc padro primrio fatordcanliscX(voIumcgastonatitulao-voIumegastocombranco)
54
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.5.8. Preparao do acetato mercrico SR: Dissolva 6,0 g de acetato mercrico R em quantidade suficiente de cido actico glacial para obter 100 mL de soluo. Acondicionar em frascos hermticos protegidos da luz solar direta. 3.5.9. Doseamento do cloridrato de anfepramona: Dissolva 0,400 g, exatamente pesados, em 50 mL de actico glacial, adicione 15 mL de acetato mercrico SR e com cido perclrico 0,1 N SV, utilizando 1-naftolbenzena Sl indicador. Cada mL de cido perclrico 0,1 N, corresponde a mg de C13H19N03.HCl.
cido titule como 24,18
3.5.10. Doseamento do cloridrato de femproporex: Pese exatamente cerca de 400 mg da amostra, dissolva em 50 mL de cido actico glacial, adicione 5 mL de acetato mercrico SR, uma gota de cristal violeta Sl e titule com cido perclrico 0,1 N SV. Cada mL de cido perclrico 0,1 N, corresponde a 22,47 mg de C12H16N2.HCl. 3 . 5 . 1 1 . Preparo de azul do Nilo Sl: Dissolva 100 mg de azul do Nilo em cido actico glacial suficiente para obter 100 mL de soluo. 3.5.12. Doseamento do diazepam: Dissolva exatamente cerca de 0,500 g de diazepam em 50 mL de anidrido actico R. Titule com cido perclrico 0,1 N utilizando azul do Nilo Sl como indicador at que se obtenha uma colorao verde-amarelada. Cada mL de cido perclrico 0,1 N, corresponde a 28,47 mg de C16H13CIN20.
3.6. Anidrovolumetria + Potenciometria

No processo de anidrovolumetria o ponto final determinado potenciometricamente. Dessa forma constitui-se uma poderosa ferramenta para anlise de frmacos e medicamentos. 3 . 6 . 1 . Doseamento de bromazepam: Dissolva 250 mg de bromazepam em 20 mL de cido actico anidro R. Junte 50 mL de anidrido actico R. Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 31,62 mg de C14H10BrN3O.
55
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.6.2. Doseamento de aciclovir: Dissolva 0,150 g em 60 mL de cido actico glacial. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Faa uma prova em branco. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 22,52 de CsHnNsCh. 3.6.3. Doseamento de etiladrianol: Dissolva 0,150 g da amostra, exatamente pesados, em uma mistura de 20 mL de cido actico glacial e 50 mL de anidrido actico. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 21,77 g de C10H16ClNO2. 3.6.4. Doseamento de diclofenaco sdico: Dissolva 0,250g em 30 mL de cido actico glacial. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 31,81 mg de C14H10Cl2NNaO2.
3.7. Espectrofotometria visvel (UV-Vis)
na regio do
ultravioleta-
Espectrofotometria ou espectroscopia de absoro molecular um dos mtodos mais utilizados no mundo em laboratrios qumicos e clnicos. Em anlise farmacutica amplamente usado para identificao (anlise qualitativa) e doseamento (anlise quantitativa) de frmacos e medicamentos. Todos os mtodos espectrofotomtricos so baseados na interao de uma substncia qumica com energia radiante. Os tipos de energia radiante de maior aplicao so ultravioleta (190 a 380 nm), visvel (380 a 780 nm) e infra-vermelho prximo (2.500 a 16.000 nm ou 600 a 4.000 cm"1). Na maioria dos casos, o efeito desta interao a absoro de energia pela substncia (frmaco) que est sendo analisada.
56
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3 . 7 . 1 . Vantagens e Desvantagens da Espectrofotometria na Regio do Ultravioleta-Visvel A principal vantagem da espectrofotometria na anlise de frmacos a sensibilidade. Como por exemplo, nos mtodos volumtricos a concentrao ideal do frmaco a ser analisado deve estar em torno de 0,1 mg/mL ou superior. Por outro lado, nos mtodos espectrofotomtricos facilmente trabalhamos em concentraes da ordem de 0,01mg/mL (10mg/mL) e alguns at mesmo 0,001 mg/mL (1mg/mL) o que siginifica uma sensibilidade 10 a 100 vezes superior. importante citar que concentraes desta ordem so semeIhantes quelas encontradas para frmacos nos fluidos orgnicos, (sangue e urina) o que permite que este mtodo de anlise possa ser utilizado inclusive em ensaios de biodisponibilidade. Outra grande vantagem a convenincia e uma segurana razovel do mtodo. Se conduzidas de forma correta e cautelosa, as anlises so facilmente executadas, rpidas, de baixo custo e seguras, e se tornam ainda mais eficientes quando utilizamos equipamentos automatizados que podem realizar mais de uma anlise de uma s vez. Por outro lado algumas desvantagens devem ser mencionadas. A primeira e com certeza a mais importante a falta de especificidade. Esta metodologia analtica baseada na quantidade de energia absorvida por uma substncia em um comprimento de onda especfico. Assim, torna-se muito difcil em anlise farmacutica distinguir entre dois ou mais frmacos ou mesmo impurezas, tais como produtos de degradao ou intermedirios sintticos, que possam estar interagindo com a mesma energia radiante. Tambm devemos mencionar que o simples fato de uma substncia apresentar uma absoro na regio do ultra-violeta ou visvel, no significa que possamos utilizar este mtodo para quantificar um frmaco, seja enquanto matria prima ou como produto acabado. O que queremos dizer em sntese, que algumas substncias no seguem a lei de Lambert-Beer e consequentemente, no podemos determinar a concentrao de uma determinada soluo. So causas deste efeito: disperso da luz, fluorescncia, reflexes mltiplas e solues concentradas (acima de 0,01 M). Por ltimo, uma desvantagem da espectrofotometria o uso de padres de referncia. Infelizmente no Brasil, nem sempre dispomos de substncias de referncia. Mas mesmo a nvel intemacional h uma dependncia dos padres produzidos pela United States Pharmacopeia (USP). A ttulo de esclarecimento, a Organizao 57
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral Mundial de Saude (OMS), em 1992, dispunha de aproximadamente 147 substncias qumicas de referncia.
3.7.2. Conceitos Fundamentais em Espectrofotometria A. Energia radiante: aquela cuja propagao e transporte se efetua como um movimento ondulatrio sem transferncia da matria. Geralmente o termo usado para definir a radiao eletromagntica. Em espectrofotometria utilizam-se certas grandezas, assim definidas: A.1. absorbncia (A) ou absorvncia (qrafia adotada na F.Bras.lV): antigamente era chamada densidade tica e extino; o logaritmo do inverso da transmitncia.
A = logA.2. transmitncia (T): significa a relao entre o fluxo de radiao transmitido pela substncia-problema e o fluxo de radiao incidente. Na prtica, utiliza-se esse valor expresso em porcentagem. A.3. absortividade (a): refere-se ao quociente da diviso da absorvncia (A) pelo produto da concentrao da substncia (c) e a espessura atravessada (b).
A
= a= onde b expresso em centmetros e c expresso em gramas/litro A.4. absortividade molar (&'): anteriormente chamada ndice de absorvncia molar e coeficiente de extino molar, significa o quociente da diviso da absorvncia (A) pelo produto da concentrao da substncia (c) e a espessura atravessada (b). tambm o produto da absortividade (a) pelo peso molecular da substncia.
bc
A
8~-- b, expresso em centmetros e c, expresso em moles/litro
58
bc
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.7.3. Lei de Lambert e Beer De forma direta e simplificada, podemos dizer que os princpios de Lambert (1729) nos informam que a absorbncia (A) linear e diretamente proporcional ao caminho percorrido pela energia radiante (A = ab), ou seja, espessura da cubeta (b) utilizada no experimento (normalmente 1cm). Por outro lado, os princpios de Beer (1852) determina que a absorbncia (A) diretamente proporcional concentrao da substncia (frmaco) em soluo (A = C). Assim, quando combinamos os dois princpios temos a Lei de Lambert-Beer onde a absorbncia (A) diretamente proporcional ao caminho percorrido (b) e concentrao da substncia em soluo, desta forma temos: A = a . b .C a = constante de proporcionalidade; b = espessura da cubeta em cm C = concentrao da substncia em soluo.
Curva de Calibrao Atenolol (Metanol -X = 272nm- Analista Responsvel: Ricardo -11/10/2000)
o 0
1 20
1 40
1 60
1 83
1 100
1 120
1 140
1 160
1 180
1 200
Concenlrao (iig/mL)
59
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 3.7.4. Equipamentos Utilizados em Espectrofotometria A figura a seguir representa de forma simplificada os componentes de um espectrofotmetro. Os principais componentes so: fonte de energia que constituda de uma lmpada de deutrio (190-370 nm) e uma lmpada de tungstnio (350-750 nm); o monocromador que individualiza o espectro de energia, sendo o de mais alta energia no comprimento de onda mais alto; o compartimento onde se coloca a amostra (ou as amostras); o detector que contitudo de um fotomultiplicador que registra a energia sob a forma de um sinal eltrico; o amplificador que amplifica o sinal para uma voltagem suficientemente maior para ser registrada e o registrador que traduz o sinal eltrico a um parmetro matemtico compreensvel. No mercado temos dois tipos de equipamentos: a) o monofeixe que avalia primeiro a cubeta contendo a amostra e posteriomente a cubeta contendo o padro ou vice-versa; b) o duplo feixe, constitudo de dois sistemas de espelhos que permitem a avaliao concomitante de amostra e padro.
Esquema simplificado dos componentes de um espectrofotmetro
y-+Y1 -HMj- ^D
r A ,
i o \ 11:
MONOCKOMADOR AMOSTKA DETECTOR AMPI.IFICADOR REGISTRADOR
TST?
3.7.5. Doseamento espectrofotomtrico nas regies visivel e ultravioleta Korolkovas menciona que a espectrofotometria nas zonas visvel e ultravioleta usada, principalmente, para identificao de compostos qumicos orgnicos, exemplificando que esse mtodo tambm amplamente utilizado para doseamento de frmacos como por exemplo, na USP XX (1980), dos 900 frmacos inscritos, 151 so assim doseados por esta metodologia. Este doseamento, como citatado acima, fundamenta-se no fato de a absortividade de um composto qumico ser constante, dependente da intensidade da radiao incidente, do comprimento 60
interior da cubeta e da concentrao da soluo, podendo-se ento determinar espectrofotometricamente a concentrao. Por outro lado, a absortividade depende dos seguintes fatores: estrutura molecular, solvente, temperatura e comprimento da radiao. Doseamento na regio ultravioleta: Na prtica, o fundamento deste mtodo consiste em comparar a absorvncia produzida pela soluo da amostra com a absorvncia de uma soluo da substncia padro de referncia, no comprimento de onda de absoro mxima (geralmente mais de 235 nm) e depois, o mais rapidamente possvel, nas mesmas condies experimentais, a do frmaco analisado, de acordo com a frmula abaixo. Quando se devem usar comprimentos de onda no intervalo de 190 a 210 nm, devem ser tomadas precaues especiais, tais como: usar cubetas que sejam transparentes nesta regio, purg-las com nitrognio e empregar solventes prprios para espectrofotometria.
Ca = conc. amostra (pg/mL) Cp = conc. padro (ng/mL) A - Doseamento de acetato de dexametasona: Dissolva exatamente cerca de 100 mg da amostra de acetato de dexametasona em lcool R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvent e . Dilua 2,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com lcool R. Concomitantemente, prepare uma soluo-padro de forma semelhante utilizando acetato de dexametasona SQR. Mea as absorvncias da soluo-amostra e da soluo-padro em torno de 233,5 nm. Calcule o teor de C24H31F06 na amostra pesada. Calcule o teor em C24H31F06 tomando 357 como valor de absorvncia especfica. B - Doseamento de hidroclorotiazida: Dissolva 50 mg da amostra de hidroclorotiazida e m 10 mL de hidrxido de sdio 0,1 N e dilua a 100,0 mL com gua. Dilua 2,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com hidrxido de sdio 0,01 N. Prepare concomitantemente, uma soluo-padro utilizando hidroclorotiazida SQR, de forma semelhante. Mea as absorvncias da soluoamostra e da soluo-padro em torno de 273 nm. Calcule o teor de C7H8CIN304S2. 61
C - Doseamento de carbamazepina: Dissolva 0,1000 g em metanol R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente, dilua 5,0 mL dessa soluo a 50,0 mL com metanol R. Dilua 5,0 mL da ltima soluo a 50,0 mL com metanol R. Mea a absorvncia em 285 nm. Calcule o contedo de C 15 H 12 N 2 0, considerando a absorvncia especfica igual a 490. Doseamento na regio do visvel: 0 mtodo o mesmo que o descrito para a regio do ultravioleta, com as modificaes que forem necessrias. Os comprimentos de ondas observados no devem diferir em mais de 5 nm dos especificados na monografia.
62
4. Controle da Qualidade de Produto Acabado no Setor Magistral: Formas Farmacuticas Slidas de Uso Oral
Sabendo que podemos partir de uma matria prima com grau farmacutico adequado, vamos avaliar a produo do produto manipulado sendo que, reiteramos que trataremos da Forma Farmacutica Cpsulas. 0 processo magistral, como qualquer processo farmacotcnico, realizado em vrias etapas: solicitao da matria prima e excipientes, pesagem, mistura e homogeneizao, encapsulao e rotulagem. Neste caminho, muitos erros podem ocorrer, sendo que a funo do profissional farmacutico e de toda equipe tcnica da farmcia de manipulao minimizar ao mximo, a possibilidade de erro. 0 primeiro passo para isto definir o que erro: segundo o dicionrio Aurlio, erro pode ser definido como "desvio do bom caminho". Mas, o que erro farmacutico? Qual o desvio do caminho aceito para um produto farmacutico? Para responder a estas perguntas, vamos discutir brevemente alguns pontos importantes: quando preparamos um medicamento, a quantidade de frmaco contida na preparao farmacutica pode variar em geral de 90% a 110% do valor rotulado (VR), ou seja, o erro farmacutico pode ser quantificado e da ordem de 10%. Outro parmetro importante, diz respeito uniformidade de contedo, ou seja, a variao da quantidade de frmaco em cada unidade daquela preparao farmacutica. Por exemplo, suponhamos novamente o enalapril que produzimos 60 cpsulas: qual a variao permitida na primeira cpsula, na dcima cpsula, na vgsima, etc. Segundo as farmacopias esta variao pode ser de 85% a 115% do valor rotulado, ou seja, novamente o erro farmacutico existe e da ordem de 15% no mximo. Um erro da ordem de 15% relativamente grande para alguns setores. Podemos imaginar, por exemplo, uma bateria de celular com uma variao de 15%? Simplesmente no falaramos no celular. Ou um cabo de computador com variao de 15%? No haveria conexo. Mas para medicamento isto aceitvel, pois entre outros pontos, estamos trabalhando para um meio biolgico vivo. Assim, podemos observar que possvel tratar as possibilidades de erro, evit-las e mesmo corrigi-las e, desta forma produzirmos um medicamento com qualidade adequada. Neste momento, chegamos a uma pergunta crucial: o que fa63
zer e como fazer a qualidade na farmcia de manipulao? A resposta simples: Boas Prticas de Manipulao Farmacutica. Este o grande desafio, pois atravs da BPMF, podemos criar parmetros para execuo do processo magistral, prever e corrigir erros, medir farmacopicamente o nosso erro e consequentemente, fornecer um medicamento seguro que venha contribuir com o paciente. Para explicar a importncia do termo BPMF, vamos utilizar como exemplo, o processo de manipulao de cpsulas de enalapril: Passo 1: solicitar a matria prima ao setor de armazenamento: apesar de ser pouco freqente, a troca de matrias primas, bem como sua rotulagem inadequada um dos fatores que conduzem a no conformidades em produtos magistrais; Passo 2: pesar o enalapril e os excipientes necessrios para manipulao de um determinado nmero de cpsulas: pesagem inadequada, falta de calibrao de balanas, falta de ateno, m f do profissional, e t c . . . so responsveis por uma parcela considervel de no conformidades, refletindo diretamente no menor teor de frmaco ou mesmo excesso de frmaco na formulao. A pesagem assume maior importncia quanto menor for a dose do frmaco, ou seja, pesar amoxicilina para preparar cpsulas de 500 mg em termos farmacotcnicos, completamente diferente de pesar digoxina 125 mg ou 0,125 mg. Outro importante ponto a pesagem de uma quantidade superior do frmaco como medida de segurana, por exemplo, 5% acima um procedimento inadequado que reflete insegurana tcnica e causa maior custo operacional, alm de poder gerar dosagens superiores s especificadas; Passo 3: misturar, homogeneizar e encapsular: aqui reside a maior possibilidade de erro. Quando misturamos dois slidos distintos estamos fazendo uma soluo slido-slido. Se no misturarmos adequadamente, no teremos uma soluo slida homognea e, aps encapsular, teremos um problema grave nas mos: a falta de uniformidade de contedo. Ou seja, apesar de termos 15% de possibilidade de errar, podemos estar errando mais ainda. Este fato torna-se primordial para frmacos de baixa dosagem (abaixo de 50 mg por unidade) e mais ainda nos frmacos de baixa dosagem e baixo ndice teraputico, onde a dose teraputica prxima da dose txica. So exemplos, digoxina e clonidina, dentre outros. Para que possamos ter um processo magistral adequado fundamental a aplicao do Controle da Qualidade. Como demonstrado acima, esta ferramenta foi e indispensvel para termos uma ma64
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral tria prima adequada. Agora, importante aplic-la cada vez mais para consolidarmos a qualidade do produto manipulado e, assim, brevemente teremos o conhecimento necessrio para implantar a Validao do Processo Magistral.
4 . 1 . Mtodos Fsicos e Fsico-qumicos Aplicveis ao Controle da Qualidade de Formas Farmacuticas Slidas

Alguns testes fsicos e fsico-quimicos so especficos de formas farmacuticas, outros aplicam-se a vrios tipos de materiais, como por exemplo: produtos alimenticios, produtos quimicos, combustveis, lubrificantes e etc. Merecem destaque para medicamentos, os seguintes: variao de peso e peso mdio umidade ou perda por dessecao uniformidade de doses unitrias variao ou uniformidade de peso uniformidade de contedo friabilidade desintegrao dissoluo
4.2. Identificao
0 frmaco deve ser identificado por mtodos fsico-qumicos ou quimicos, sendo que as metodologias principais so reaes qumicas em tubo de ensaio as reaes colorimtricas, cromatografia em camada delgada e as espectrofotometrias no ultravioleta ou infravermelho alm da cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE ou HPLC). Abaixo esto alguns exemplos. 4 . 2 . 1 . Cpsulas de Betametasona: Para uma quantidade do p que contenha aproximadamente 5 mg do frmaco adicione uma gota de formaldeido/cido sulfrico. Produz uma colorao alaranjada. Aquea em banho-maria por um minuto; a cor muda para marrom. Este teste tambm se aplica no creme de valerato de betametasona. Citado no livro " Basic Tests 65
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral for Pharmaceutical Dosage Forms" da Organizao Mundial da Sade (OMS): 4.2.2. Identificao de carbamazepina (em cpsulas): 0 p retirado das cpsulas apresenta uma intensa fluorescncia azul sob luz ultravioleta (365nm). A seguir o espectro na regio do ultra-violeta da carbamazepina.
4.2.3. Identificao de amitriptilina: Teste de cloretos: Responde ao testes de identificao de cloretos soluo exame, acidificada com cido ntrico, adicione nitrato de prata SR, forma-se um precipitado caseinoso branco, insolvel em excesso de cido ntrico, mas solvel em excesso de hidrxido de amnio 6 N. 4.2.4. Identificao da digoxina: Suspenda cerca de 0,5 mg em 0,2 mL de lcool (60% v/v). Adicione 0,1 mL de cido dinitrobenzico SR e 0,1 mL de hidrxido de sdio SR: desenvolve-se colorao violeta.
66
4.3. Variao de peso e peso mdio

Este teste tem por objetivo verificar se as unidades de um mesmo lote apresentam uniformidade de peso e aplica-se a formas farmacuticas slidas, como por exemplo: cpsulas, comprimidos, drgeas, granulados, ps e etc.
4.3.1. Metodologia:
Pese individualmente 20 unidades, retiradas ao acaso, do mesmo lote e determine a massa mdia. No mais do que 2 das 20 unidades podero diferir da massa mdia encontrada em percentagem superior tabela a seguir indicada e nenhum caso poder a diferena exceder o dobro dessa porcentagem, acima ou abaixo. No caso de cpsulas proceda do seguinte modo: Cpsulas - Pese uma cpsula cheia. Sem perder quaisquer fragmentos do invlucro, lave a cpsula e extraia o seu contedo to complemente quanto possvel. No caso de cpsulas de invlucro mole, lave este com ter R ou com outro solvente apropriado e deixe-o exposto ao ar livre at desaparecimento do cheiro do solvente. Pese o invlucro e calcule a massa do contedo por diferena. Repita a operao em mais 19 cpsulas. Procedimento suqerido para o setor maqistral - pese 20 cpsulas vazias e faa a mdia dividindo o somatrio do peso das 20 cpsulas por 20 para encontrar o peso mdio das cpsulas vazias (PMCV). Proceda o encapsulamento e posteriormente pese as cpsulas cheias uma a uma, subtraia de cada uma o PMCV, encontrando para cada cpsula o contedo em p. Faa o peso mdio atravs do somatrio de todos os pesos, dividido por 20.
67
Tabela 9: Parmetros de Peso Mdio FORMAS FARMACUTICAS Comprimidos comuns, Comprimidos sub-linguais, Comprimidos efervescentes, Comprimidos vaginais e Pastilhas PESO MDIO At 80,0mg Entre 80,0 a 250,Omg acima de 250,0 mg LIMITE DE VARIAO 10,0% 7,5% 5,0%
Comprimidos revestidos
At 25,0mg Entre25,0e 150,0mg Entre 150,0e 300,0 mg Acima de 300,0 mg At 300,0 mg Acima de 300,0 mg Todos os pesos
15,0% 10,0% 7,5% 5,0 % 10,0% 7,5 % 5,0 % 10,0% 5,0 % 15,0% 10,0%
Cpsulas duras e moles Supositrios e vulos Cremes, pomadas, granulados ps
e At 60,0 g Entre60,0ge 150,0 g Abaixo de 40,0 g Acima de 40,0 g
Ps estreis e liofilizados
68
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 4.3.2. Exemplos da importncia do peso mdio Tabela 10: Cpsulas de Digoxina 0,25 mg - Peso Mdio Cpsula + P (mg) 273,90 275,50 277,10 277,50 281,80 282,90 284,10 285,80 296,30 300,60 302.00 305,80 312,50 314,40 315,90 316,50 325,90 333,60 336,70 339,20 Peso Mdio Cpsula Vazia (mdia) P (mg) 211,90 213,50 215,10 215,50 2.19,80 220,90 222,10 223,80 234,30 238,60 240,00 243,80 250,50 252,40 253,90 254,50 263,90 271,60 274,70 277,20 239,90 62,00
Ao observar os dados acima, podemos concluir que o peso mnimo que uma cpsula pode apresentar 215,91 mg, ou seja, 239,90 mg menos 23,99 que 10% do peso mdio. Podemos notar que temos 04 cpsulas (211,90; 213,50; 215,10 e 215,50) abaixo do peso mnimo. Por outro lado, o peso mximo que uma cpsula pode apresentar 263,89 mg ou seja 239,90 somado a 23,99 que 10% do peso mdio. Novamente podemos observar que temos 03 cpsulas acima do peso mximo (271,60; 274,70 e 277,20). Como a especificao "no mais do que 2 das 20 unidades, podero diferir da massa mdia encontrada em percentagem superior a 10%" este medicamento apresenta uma no conformidade para peso mdio. 69
Contudo, se tomarmos 06 (seis) dados, observamos que este mesmo produto pode apresentar conformidade. Assim, este exemplo reflete a importncia de realizarmos o ensaio de peso mdio, segundo as monografias farmacopicas. Tabela 1 1 : Cpsulas de Digoxina 0,25mg - Peso Mdio
Cpsula + P (mg) 300,60 302,00 305,80 312,50 314,40 315,90 Peso Mdio Cpsula Vazia
P (mg) 238,60 240,00 243,80 250,50 252,40 253,90 246,53 62,00
Assim, como podemos concluir utilizando o exemplo acima, o simples uso do peso mdio, no conduz a um retrato real do processo de manipulao magistral. Desta forma, preciso aprofundar em algumas ferramentas estatsticas, tais como Desvio Padro e Coeficiente de Variao. Antes contudo, faremos uma breve discusso sobre alguns conceitos estatsticos.
4.4. Limites de variao e Validao de Processos

No exempio anterior, estudamos o Peso Mdio ou Mdia aritmtica que de uma forma geral pode ser definida, como o t o t a l das observaes dividido pelo nmero de observaes. Contudo, apesar de ser a mais usada, pode resultar em falseamento do resultado final.
y X 1 + X 2 + X 3 + ... + Xn X=
n
Para evitarmos t a l falseamento importante conhecer e aplicar os conceitos de Desvio Padro e Coeficiente de Variaco. Segundo LEITE, a inteno ao se medir o desvio buscar uma quantidade que mea a amplitude de variao em torno da mdia, de um 70
conjunto de medidas. Considerando os dois conjuntos de medidas mencionadas pelo mesmo autor como exemplo 1:
4, 5, 6, 7, 8
l- 4, 6, 8, 10
A mdia de cada conjunto igual a 6. Contudo, a amplitude dos valores do segundo conjunto o dobro da amplitude do primeiro. Nesse caso, pode-se concluir que o segundo conjunto de medidas varia duas vezes mais que o primeiro. Outros exemplos so os dados abaixo discutidos no "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Vol 1, pg 97 que poderemos adotar como peso mdio de duas formulaes: Formulao 1 201 204 203 202 209 206 Peso Mdio = Formulao 2 151 153 259 154 202 256 150 257 257 PesoMdio = 204,33 200 207 207 204,33
Assim, o peso mdio sozinho tem pouco valor. Devemos portanto medir a variao e a extenso dos desvios em relao mdia, trabalhamos ento com o Desvio Padro.
w - 1
Se observarmos os mesmos dados citados no exemplo 1 e aplicarmos o conceito de Desvio Padro observaremos que o primeiro conjunto varia s, = 1,58 enquanto s2 = 3,16. A Formuao 1 varia Si = 3,08 enquanto a Formulao 2 s2 = 52,65. 71
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral Outro conceito importante em estatstica o Coeficiente de variao (CV), tambm chamado de estimativa do Desvio Padro Relativo. Este indicador muito utilizado para expressar a relao percentual da estimativa do desvio padro com a mdia dos valores obtidos (LEITE):
C. V. = 4x100% X
Podemos exemplificar com os dados abaixo: Tabela 12 - Cpsulas de Digoxina 0,25 mg - Anlise Estatstica 273,90 275,50 277,10 277,50 281,80 282,90 284,10 285,80 296,30 300,60 302,00 305,80 312,50 314,40 315,90 316,50 325,90 333,60 336,70 339,20 Mdia D. Pad. C. Var. Cp. Vaz. 211,90 213,50 215,10 215,50 219,80 220,90 222,10 223,80 234,30 238,60 240,00 243,80 250,50 252,40 253,90 254,50 263,90 271,60 274,70 277,20 239,90 21,69 9,04% 62,00
273,90 275,50 277,10 333,60 336,70 339,20 Mdia D. Pad. C. Var. Cp. Vaz.
211,90 213,50 215,10 271,60 274,70 277,20 244,00 33,47 13,72% 62,00
273,90 275,50 277,10 277,50 281,80 282,90 315,90 316,50 325,90 333,60 336,70 339,20 Mdia D. Pad. C. Var. Cp. Vaz.
211,90 213,50 215,10 215,50 219,80 220,90 253,90 254,50 263,90 271,60 274,70 277,20 241,04 27,02 11,21% 62,00
O conceito de Coeficiente de Variao (CV) de grande importncia, pois podemos utiliz-lo como fator de definio da variabilidade do processo produtivo. 72
4.5. Uniformidade de Doses Unitrias

0 teste avalia a homogeneidade de distribuio do frmaco nas unidades de um determinado lote. A uniformidade de doses unitrias pode ser aferida atravs de dois mtodos: variao de peso e uniformidade de contedo. 0 mtodo de variao de peso deve ser aplicado s seguintes formas farmacuticas: comprimidos sem revestimento, cpsulas e ps estreis e, deve ser realizado quando o teor de substncias ativas no medicamento for igual ou superior a 50 mg por unidade ou compreender mais de 50% do peso da dose unitria da forma farmacutica, segundo a Farmacopia Brasileira IV e a USP 24. A uniformidade de contedo exigida para comprimidos ou cpsulas cujo teor de substncia ativa inferior a 50 mg por unidade, quando compreender menos de 50% do peso da unidade e para todos os comprimidos revestidos. Este mtodo aplicvel a formas farmacuticas cujo frmaco apresenta toxicidade elevada ou baixa margem teraputica, quando no so permissveis grandes variaes na dose administrada.
4.5.1. Parmetros para uniformidade de teor no caso de cpsulas, granulados, supositrios e vulos: A menos que outros critrios estejam especificados na monografia cada valor unitrio deve estar entre 85,0 a 115% do valor rotulado (VR) e o coeficiente de variao (CV) deve ser menor ou igual a 6%. Se uma unidade estiver fora da faixa 85,0 a 115% VR mas no ultrapassar 75,0 a 125% VR ou se o desvio for maior que 6% ou se ambas situaes ocorrerem, testar 20 unidades adicionais. Os requisitos estaro cumpridos se no mais que uma das 30 unidades estiver fora da faixa de 85,0 a 115,0% VR e nenhuma ultrapassar 75,0 a 125% VR e o coeficiente de variao das 30 unidades no ultrapassar 7,8%.
73
5. Formas Farmacuticas de Maior Risco Teraputico e a Importncia do Controle da Qualidade

0 sucesso teraputico do tratamento das doenas humanas, depende em parte da escolha do medicamento apropriado, para levar reverso ou atenuao dos processos fisiopatolgicos. A escolha do medicamento deve levar em considerao as caractersticas fisiopatolgicas, a idade, o sexo e a raa do paciente, alm de selecionar a dose e a freqncia de administrao que iro manter concentraes adequadas, obteno dos efeitos desejados nos mediadores da ao farmacolgica. A importncia deste aspecto da terapia para qualquer medicamento depende da relao entre suas concentraes teraputicas e txicas, denominada, algumas vezes, de ndice teraputico. Os medicamentos com ndice teraputico amplo, apresentam uma faixa extensa de concentrao que leva ao sucesso teraputico: as concentraes potencialmente txicas excedem nitidamente as que so teraputicas, a amoxicilina um exemplo. Alguns frmacos apresentam ndice teraputico estreitoo e, para alguns, a diferena entre as concentraes teraputicas e txicas muito pequena. Nestes frmacos, a validao de processos e a uniformidade de contedo torna-se uma ferramenta indispensvel para a segurana do produto final. Na tabela a seguir mostramos alguns frmacos com baixo ndice teraputico.
74
Tabela 13: Frmacos com baixo ndice t e r a p u t i c o
Concentrao Teraputica cido saliclico 150 a 300mg/mL 300 ng/mL Amantadina Amiodarona 1.0 a 2.5 mg/mL 60 a 220 ng/mL Amitripitilina Carbamazepina 6.5 +/- 3.0mg/mL Clonidina 0.2 a 2 ng/mL 15a30 ng/mL Cloroquina Clorpromazina 30 a 350 ng/mL Crianas 40-80 ng/mL Desipramina 40 a 160 ng/mL Difenidramina > 25ng/mL > 10ng/mL Digitoxina Digoxina > 0.8ng/mL Frmaco Fenitona Fenobarbital Fentanil Furosemida Imipramina Indometacina Ltio Mexiletina Paracetamol Piridostigmina Primidona Procainamida Quinidina Quinina Teofilina Tocainamida > 10 mg/mL 10 a 25 mg/mL 1 a 3 ng/mL 100 a 300 ng/mL 0.3 a 3 mg/mL 0.5-1.25 mEq/L 05 a 2.0 mg/mL 10 a 20 mg/mL 50 a 100 ng/mL 8 a 12 mg/mL 3 a 14 mg/mL 2 a 6 mg/mL > 0.2 mg/mL 5 a 15 mg/mL 3 a 9 mg/mL
Concentrao txica > 200 mg/mL > 1 mg/mL > 3.5 mg/mL > 1 mg/mL > 9 mg/mL 1 ng/mL 0.25 mg/mL 750 a 1000ng/mL > 1 mg/mL > 60 ng/mL 29, 39, 48 ng/mL 1.7, 2.5, 3.3 ng/mL > 20 mg/mL > 30 mg/mL > 0.7 ng/mL 25 mg/mL > 1 mg/mL > 5 mg/mL > 1.5 mEq/L > 2.0 mg/mL > 300 mg/mL > 100 ng/mL > 12 mg/mL 70 a 80 mg/mL > 14 mg/mL 6, 9, 14 mg/mL > 2 mg/mL 20 mg/mL > 10 mg/mL
75
5.1. Discutindo Uniformidade de Massa

Tabela 14: Cpsulas de Cloridrato de Amitripitilina 20 mg Uniformidade de Contedo 72,60 85,70 106,80 109,20 111,10 112,70 113,00 114,50 34,81 35,05 118,40 47,91 48,24 121,80 69,01 69.48 126,40 71,41 71,90 127,10 73,31 73,81 129,80 74,91 75,42 129,80 105,71 106,43 143,50 106,41107,14 144,20 109,1T 109,86 146,90 113,61 114,39 151,40 114,11 114,89 151,90 127,21 128,08 165,00 87,29 87,89 Mdia 29,27 29,47 D. Pad. 33,54 33,54 C. Var. 37,79 Cp. Vaz. 87,89 Teor 34,81 47,91 69,01 71,41 73,31 74,91 75,21 76,71 80,61 84,01 88,61 89,31 92,01 92,01 105,71 106,41 109,11 113,61 114,11 127,21 86,30 22,68 26,28 37,79 87,89 35,45 48,79 70,28 72,73 74,66 76,29 76,60 78,12 82,10 85,56 90,24 90,96 93,71 93,71 107,66 108,37 111,12 115,70 116,21 129,55 87,89 23,09 26,28
72,60 85,70 106,80 151,40 151,90 165,00 Mdia D. Pad. C. Var. Cp. Vaz. Teor
72,60 85,70 106,80 109,20 111,10 112,70 34,81 36,23 143,50 47,91 49,87 144,20 69,01 71,83 146,90 113,61 118,25 151,40 114,11 118,77 151,90 ;127,21!132,40 165,00 84,44 87,89 Mdia 38,98 40,57 D. Pad. 46,16 46,16 C. Var. 37,79 Cp. Vaz. Teor 87,89
76
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral 5 . 1 . 1 . Concluses sobre cpsulas de cloridrato de amitriptilina Muitas vezes a determinao simples da mdia (peso mdio) conduz a uma resposta positiva de aparente conformidade das amostras analisadas, como o caso dos exemplos da tabela anerior. Todavia, quando se faz um tratamento estatstico maior com a determinao do desvio padro e do coeficiente de variao observase uma grande amplitude de variao em relao ao valor da mdia. Esta grande variao resulta em uma no conformidade em relao a uniformidade de contedo, provavelmente decorrente de uma mistura no adequada dos ps. A mistura dos ps um fator crtico que influencia diretamente na uniformidade de contedo. Observe a tabela anterior (Tabela 14).
77
6. Principais problemas que conduzem a no conformidades em produto acabado de formas farmacuticas slidas: Estudo de casos reais
Por se tratar de tarefa primordial e vital no universo de atividade da farmcia de manipulao, os processos de manipulao devem ser efetuados por mo-de-obra especializada e acompanhados de perto pelo farmacutico responsvel.
6.1. Pesagem
Antes de iniciar a pesagem o manipulador deve conferir todos os itens referentes receita e ao rtulo, matrias-primas (especificao, prazo de validade, fator de correo, quantidade, incompatibilidades, etc). Procede a pesagem individual de cada componente, envia a frmula pesada para o tamizador que homogeneiza e envia ao encapsulador que executa o encapsulamento. Assim, durante este processo alguns fatores devem ser observados cuidadosamente, a saber: 6 . 1 . 1 . Clculo matemtico dos componentes da frmula: 1 grama (g) = 1.000 miligramas (mg) 1 miligrama (mg) = 1.000 microgramas (mcg) Imicrograma (mcg) = 1.000 nanogramas (ng)
6.1.2. Unidades Internacionais (Ul) Exemplos Uma frmula que contenha 60,0 mg de piridoxina por cpsula e temos que manipular 120 cpsulas Piridoxina = 60 mg x 120caps = 7.200 mg ou 7,2 g Uma frmula que contenha 100 mcg de vitamina B12 por cpsula e temos que manipular 120 cpsulas Vitamina B12= 100 mg x 120 caps = 12000 mcg ou 12 mg ou 0,0120 g
78
Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral Por este motivo a vitamina B12 diluda 1:100 de forma geomtrica. Assim, refazendo os clculos temos: 1mg de vitamina B12 12 mg de vitamina B12 100mg de diludo X = 1200 mg ou 1,2 g do diludo
Uma frmula que contenha 25.000 Ul de vitamina A por cpsula e temos que manipular 12 cpsulas 500.000 Ul 1g 25.0000 Ul x = 0,05g Ento temos 0,05g x120cpsulas = 6,0g de vitamina A
6.2. Homogeneizao e Tamisao dos Ps

0 mtodo mais utilizado agitar os componentes da frmula em um saquinho 10 vezes, passar para um tamiz de malha adequada (40 ou 50), misturar o p obtido no gral com pistilo (10 movimentos no sentido horrio e 10 no sentido anti-horrio), transferir novamente para o saquinho agitando outras 10 vezes ou mais. Analise visualmente a homogeneizao do p, caso no esteja homogneo repita o processo.
6.3. Encapsulao
Os mtodos de enchimento de cpsulas so muitas vezes imprecisos, pois geralmente se baseiam na capacidade em termos de peso. O parmetro peso varia conforme a densidade do p est diretamente ligado ao volume ocupado pelo mesmo. O Mtodo Volumtrico de enchimento de cpsulas muito mais preciso, j que as cpsulas tm capacidade constante em termos de volume.
79
7. Outros Mtodos Fsicos Importantes 7.1. Dureza

Este teste aplicvel a comprimidos no revestidos e ncleos, permite avaliar a resistncia a quebras, susceptveis durante os processos de acondicionamento, embalagem, transporte e armazenamento. Uma dureza adequada, tambm necessria aos comprimidos que destinam-se ao revestimento ou drageamento. 0 teste realizado com 10 comprimidos, onde cada unidade submetida a uma fora diametral, e o valor expresso em Kg/cm 2 = Kgf = 10 N. 0 resultado final a mdia dos valores obtidos. 7.1.1. Critrios de aceitao: So considerados macios, comprimidos com dureza de 4 a 6 Kg/cm2. So considerados duros, comprimidos com dureza de 7 a 12 Kg/cm2. A Farmacopia Brasileira IV considera como mnimo aceitvel: 3 Kg/cm2 (= 30 N, quando utiliza-se aparelho com mola espiral) ou 4,5 Kg/cm2 (= 45 N, quando utiliza-se aparelho com bomba de ar comprimido).
7.2. Friabilidade
O teste aplicado a comprimidos no revestidos e ncleos, permite avaliar a resistncia dos mesmos aos diversos movimentos e atritos que ocorrem durante a produo e acondicionamento. Utilizam-se, geralmente, de 10 a 20 comprimidos que so submetidos a um movimento rotatrio, a uma velocidade de 20 rpm durante 5 minutos, o que eqivale a 100 rotaes. O resultado expresso em porcentagem de perda, atravs da pesagem dos comprimidos antes e aps a realizao do teste, tendo-se o cuidado de eliminar o p frivel, desprendido que esteja na superfcie dos mesmos com o auxlio de um pequeno pincel. 7.2.1.Critrios de aceitao: Usualmente, considera-se ideal at 1%. A Farmacopia Brasileira IV considera aceitvel at 1,5% ou o indicado na monografia. 80
7.3. Desintegrao
0 teste aplica-se a um grande nmero de formas farmacuticas: comprimidos revestidos e no revestidos, drgeas, cpsulas duras e moles, supositrios, vulos, etc. 0 teste de desintegrao, entretanto, no aplica-se formas farmacuticas como pastilhas, comprimidos mastigveis ou de liberao controlada ou prolongada. Permite verificar se uma forma farmacutica desintegrar-se- num determinado tempo e num lquido apropriados. A desintegrao serve como indicativo, a grosso modo, de que ocorrer a liberao dos princpios ativos/frmacos no organismo. As condies do teste e at mesmo o aparelho a ser utilizado variam de acordo com a forma farmacutica a ser ensaiada. A desintegrao do produto deve ser completa, de modo a obter uma massa mole, desintegrvel ao toque. 7 . 3 . 1 . Equipamento de desintegrao: 0 aparelho utilizado possui basicamente as mesmas especificaes nas Farmacopias Americana (USP XXIV), Britnica (BP 1988) e Brasileira (FBras IV). Consiste de um cesto redondo de polietileno, cujo fundo uma tela em ao inox, contendo 6 orifcios distribudos homogeneamente formando compartimentos independentes, em cada um dos quais coloca-se a unidade a ser testada. Esta a parte mvel do aparelho que submetida a um movimento vertical (ascendente-descendente), e mergulhada a cada vez no meio de desintegrao. H ainda 6 (seis) discos em acrlico com dimenses e formas apropriadas que so utilizados na maioria dos testes; em alguns casos omite-se o uso dos mesmos. 7 . 3 . 2 . Critrios d e aceitao (FBRA IV): A. Comprimidos no revestidos e cpsulas: 0 teste realizado com 6 (seis) unidades, utilizando-se gua destilada a 37C 1, durante 30 minutos (comprimidos), 45 minutos (cpsulas) ou o tempo indicado na monografia. No caso das cpsulas, o teste realizado sem os discos. B. Drgeas ou comprimidos revestidos ou cpsulas gastroresistentes: As 6 (seis) unidades so deixadas em contato com a gua destilada, temperatura ambiente, durante 5 minutos, sem os discos. Em seguida so submetidas com cido clordrico 0,1 M a 37C 1, durante 60 minutos, omitindo-se a colocao dos discos. 81
Nenhuma unidade deve apresentar-se desintegrada, rachada ou amolecida. Colocam-se os discos e continua-se o teste por mais 45 minutos ou o tempo estipulado na monografia, utilizando-se como lquido de desintegrao uma soluo tampo de fosfato pH 6,8 ou pH 7,5 (quando o revestimento for base de goma laca), mantido a 37C1.
82
8. Obteno do teor de frmaco ativo em formas farmacuticas slidas

8 . 1 . Volumetrias 8 . 1 . 1 . Cpsulas de acetazolamida: Pese e homogeneize o contedo de 20 cpsulas. Misture uma quantidade de p, exatamente pesada, correspondente a cerca de 0,4000g de acetazolamida junte 90 ml_ de dimetilformamida (DMF) e titule com soluo etanlica de hidrxido de sdio 0,1 M. Determine o ponto de equivalncia por potenciometria, 1mL de soluo etanlica de hidrxido de sdio 0,1M; corresponde a 22,22 mg de C4H6N403S2. 8.1.2. Cpsulas de difosfato de cloroquina: Pese e homogeneize o contedo de 20 cpsulas. Misture uma quantidade de p, exatamente pesada, correspondente a cerca de 0,5000g de fosfato de cloroquina em 20 mL de hidrxido de sdio 1 M e extraia 4 vezes com clorofrmio R de cada vez. Misture os extratos clorofrmicos e evapore at ao volume de 10 mL. Junte 40 mL de cido actico anidro R e titule com cido perclrico 0,1M. Determine o ponto de equivalncia por potenciometria; 1 mL de cido perclrico 0,1M corresponde, a 25,79 mg de C18H26CIN3.2H3P04. 8.1.3. Cpsulas de Fenitoina: Pese e homogeneize o contedo de 20 cpsulas. Misture uma quantidade de p, exatamente pesada, correspondente a cerca de 0,2500g de fenitona sdica e agite com 40 mL de hidrxido de sdio 0,01 M, durante 10 min, complete 50 mL com hidrxido de sdio 0,01M e agite por mais 5 min. Filtre, acidifique 25 mL do lquido com 10 mL de cido clordrico 0,1M e extraia trs vezes, usando sucessivamente, 50, 40 e 25 mL de ter R. Misture os extratos etros, lave com 10 mL de gua, evapore secura e seque o resduo a 105C. Dissolva em 30 mL de metanol R. Titule com hidrxido de sdio 0,1M. Trace a curva potenciomtrica. Depois de atingido o primeiro ponto de inflexo, interrompa a adio do hidrxido de sdio 0,1M, junte 5 mL de soluo de nitrato de prata em piridina R, misture e continue a titulao. Determine o volume de hidrxido de
83
Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral sdio 0,1M gasto entre os dois pontos de inflexo; 1 mL de hidrxido desdio 0,1M, corresponde a 27,43 de dsHnNzNaOz.
8.2. Espectrometria no Ultra-violeta 8.2.1. Doseamento de cpsulas de carbamazepina: Pese e homogeneize finamente no menos que 20 cpsulas. Ferva uma quantidade do p correspondente a 60 mg de carbamazepina com 25 mL de etanol a 96% por alguns minutos, homogeneize a soluo ainda quente em frasco fechado por 10 minutos e filtre atravs de vidro sinterizado, lavando o frasco e o filtro com etanol a 96% e adicionando etanol a 96% em quantidade suficiente para obter 100 mL da soluo. Dilua 5 mL dessa soluo a 250 mL com etanol a 96% e mea a absorvncia da soluo resultante no mximo em torno de 285 nm. Calcule o teor de Ci5H12N20, considerando 490 como a absorvncia especfica no mximo de 285 nm. 8.2.2. Doseamento de cpsulas de amiodarona: Pese e homogeneize finamente no menos que 20 cpsulas. Pese o equivalente a 100 mg de cloridrato de amiodarona, dissolva em metanol R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Filtre. Dilua 1,0 mL do filtrado a 100,0 mL com metanol R. Determine a absorvncia dessa soluo a 240 nm, utilizando metanol R como branco. Determine o teor de cloridrato de amiodarona atravs da curva de calibrao y = 0,0547 x + 0,0018 (R2 = 0,9998). Calcule o teor.
84
Curva de Calibrao Cloridrato de Amiodarona SQR

A= 240 tm Solvente: Metanol - Aualista: Olegrio 30/IA000
1.6 1,1 1.2 J>
t 0.8 < 0.6 0.4 0.2 0 Jtr *T 2,5 5 7,5 10
^s'^ ~S"^
^ " _--^^
Absorv Linear (Absorv)
^^^
y = 0.0547X 0.0018 R' = 0.9998
^ * ^
12.5
15
173
20
225
25 27.5
Conccnlraio (iig/mL)
8.2.3. Doseamento de digoxina:

Dissolva 40,0 mg em lcool R, aquecendo se necessrio, e dilua a 50,0 ml_ com o mesmo solvente. Dilua 5,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com lcool R. Prepare uma soluo-padro da mesma maneira, utilizando 40,0 mg de padro de digoxina. A 5,0 mL de cada soluo adicione 3,0 mL de picrato sdico alcalino SR, deixe em repouso por 30 minutos ao abrigo da luz e mea a absorvncia de cada soluo no mximo de 495 nm, utilizando como branco uma mistura de 5,0 mL de lcool R e 3,0 mL de picrato sdico alcalino preparado concomitantemente. Calcule o contedo de C4iH64014 a partir das absorvncias medidas e das concentraes das solues. A.Picrato sdico alcalino: cido pcrico SR (10 g/L) Hidrxido de sdio SR (50 g/L) gua destilada qsp
20 mL 10 mL 100 mL
8.2.4. Doseamento de cpsulas de lovastatina: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em acetonitrila R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com acetonitrila R. Mea a absorvncia dessa soluo a 245 nm, utilizando acetonitrila R como branco. Calcule a quantidade de C24H3605 na tomada de ensaio atravs da curva de calibrao y = 0,0496 x + 0,051 (R2 = 0,9991). Calcule o teor da amostra.
85
Curva de calibrao Lovastatina SQR

Acetonitrila - X: 235 nm
3 , 2.5
\
?
y = 0,0496x + 0,051 R 2 = 0,9991
"*
1.5
1 '
0.5-
Q 1 ) 10 20 30 Concenlrao (fig/mL) 40 50 60
8.2.5. Doseamento de cpsulas de deflazacort:

Pese e homogeneize finamente no menos que 20 cpsulas. Pese e dissolva o equivalente a 100 mg de deflazacort, suspenda em metanol, filtre e complete o volume para 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1 mL dessa sotuo a 100 mL com metanol. Mea a absorvncia dessa soluo no comprimento de onda mximo de 241242 nm, utilizando metanol como branco. Considere a absortividade do padro 352,5 (1 cm, 1%).
86

2 - Controle de Qualidade Na Farmacia Magistral

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

2 - Controle de Qualidade Na Farmacia Magistral

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

Controle da Qualidade na Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Qualidade da matria prima no setor magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

1. Qualificao dos fornecedores

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

2. Controle da Qualidade das Matrias-primas

2.1. Laboratrio de Controle da Qualidade 2.1.1. Instalao fisica

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral B.1. Sugesto de Solues-tampo

50,0 mL 29,1 mL 200,0 mL

50,0 mL 0,1 mL 200,0 mL

massa da amostra lquida massa da gua

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

70,0,86340 ^X__769K=>X 0,78506

Sero necessrios 770 mL de lcool absoluto + 230 mL de gua.

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Tabela 4 - Tabela alcoomtrica

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

1,5420 1,5252 1,5380 1,4585

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

0,3000 gramas de cinzas X

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

3. Obteno do teor dos frmacos 3.1 Conceitos em Qumica Analtica

, , , ., . __ moles do soluto Molandadc(M) = volumeda soluoem litros

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

3.2. Volumetria de neutralizao 3.2.1. Preparo de fenolftaleina Sl:

massa de padro pnmrio correao =

fator de anlise X volume gasto na titulao

massa de padro primrio correao = fator de anlise X volume gasto na titulao

3.4. Titulao Potenciomtrica

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

3.5. Doseamento em meio no aquoso(anidrovolumetria) 3.5.1. Introduo:

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

cido titule como 24,18

3.6. Anidrovolumetria + Potenciometria

3.7. Espectrofotometria visvel (UV-Vis)

Curva de Calibrao Atenolol (Metanol -X = 272nm- Analista Responsvel: Ricardo -11/10/2000)

Esquema simplificado dos componentes de um espectrofotmetro

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

4 . 1 . Mtodos Fsicos e Fsico-qumicos Aplicveis ao Controle da Qualidade de Formas Farmacuticas Slidas

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

4.3. Variao de peso e peso mdio

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral

Cpsulas duras e moles Supositrios e vulos Cremes, pomadas, granulados ps

e At 60,0 g Entre60,0ge 150,0 g Abaixo de 40,0 g Acima de 40,0 g

Captulo 2 - Controle da Qualidade da Farmcia Magistral