Tetraciclina

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Tetraciclina

Nombre (IUPAC) sistemtico

(2Z,4S,4aS,5aS,12aS)-2-(amino-hydroxymethylidene)- 4-dimethylamino6,10,11,12a-tetrahydroxy-6-methyl-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene- 1,3,12trione

Identificadores Nmero CAS Cdigo ATC PubChem DrugBank ChEBI Datos qumicos Frmula Peso mol. Farmacocintica Vida media Excrecin 6 - 11 horas Fecal y renal C22H24N2O 8 444.4 g/mol 60-54-8 J01AA07 5497101 DB00759 27902

Datos clnicos Cat. embarazo Estado legal Aviso mdico ? ?

Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibiticos, unos naturales y otros obtenidos por semisntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Qumicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policclica, ncleo tetracclico, de donde deriva el nombre del grupo. Las tetraciclinas naturales se extraen de las bacterias del gnero Actinomyces. De Streptomyces aurofaciens se extraen la clortetraciclina y la demetilclortetraciclina, de Streptomyces rimosus se extrae la oxitetraciclina, y la tetraciclina, representante genrico del grupo, se puede extraer del Streptomyces viridifaciens, aunque tambin se puede obtener de forma semisinttica. Una caracterstica comn al grupo es su carcter anfotrico, que le permite formar sales tanto con cidos como con bases, utilizndose usualmente los clorhidratos solubles. Presentan fluorescencia a la luz ultravioleta y tienen la capacidad de quelar metales di o trivalentes, como el calcio, manganeso, o magnesio.1 Es uno de los antibacterianos ms experimentados. Ya en 1953 se recoge la aprobacin de su nomenclatura en la farmacopea britnica.2 Rpidamente se extendi su uso de tal modo que ya en 1955 se habla de cepas resistentes a la tetraciclina y la clortetraciclina.3 A finales del ao 2008 PubMed recoge ms de 14.000 artculos sobre estos antibiticos.

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1 Farmacocintica.[4] 2 Mecanismo de accin. 3 Indicaciones 4 Contraindicaciones 5 Reacciones Adversas 6 Clasificacin 7 Degradacin 8 Metabolismo 9 Incidencia ambiental 10 Presencia en restos de poblaciones antiguas 11 Vase tambin 12 Referencias

[editar] Farmacocintica.4
Las tetraciclinas se absorben de forma rpida y completa a nivel de tubo digestivo, fundamentalmente en intestino delgado, y alcanzan su mxima concentracin en sangre en un plazo de entre tres y seis horas. De manera parenteral se absorben de forma ptima, destacando la Rolitetraciclina. Su unin a protenas plasmticas es muy variable: desde el 20% de la oxitetraciclina al 90% de la doxiciclina. Se distribuyen por todos los tejidos, especialmente en el tejido seo, y penetran en el interior de las clulas. Atraviesan la barrera placentaria, y tambin la hematoencefalica, pero sin llegar a alcanzar concentraciones teraputicas en el liquido cefalorraqudeo. Consecuencia de estas dos propiedades es su contraindicacin en el embarazo. Se metabolizan en todo el organismo de forma parcial, eliminndose la mayor parte en forma inalterada por orina. Debido a su alta concentracin en bilis presentan fenmeno de recirculacin enteroheptica, pudiendo encontrarlas parcialmente excretadas en heces. A nivel renal presentan fenmenos de reabsorcin tubular ms o menos intensos en funcin del tipo de tetraciclina, lo que explica las diferencias respecto a la vida media dentro del grupo. La Clortetraciclina es la de menor vida media (unas 5 horas), mientras que la doxiciclina tiene ms de 15.

[editar] Mecanismo de accin.

Actan fundamentalmente como bacteriostticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente txicas. Actan por varios mecanismos:

Desacoplan la fosforilacin oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibicin de la sntesis protica en el ribosoma de la bacteria. Actan inhibiendo la sntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unin del cido ribonuclico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminocidos hasta la subunidad 50 S.1 Existe tambin evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmtica de organismos susceptibles, permitiendo la salida de componentes intracelulares.5

Las resistencias bacterianas a las tetraciclinas son de aparicin lenta, aunque mucho ms rpida si se utiliza por va tpica. El mecanismo bacteriano implicado puede ser mediante plsmido, lo que explica la reticencia a usar las tetracilinas en el mbito hospitalario, para evitar la aparicin de resistencias simultneas a varios antibiticos. Existen resitencias cruzadas entre los miembros del grupo.6

[editar] Indicaciones

Bacterias gram positivas: Streptococcus, Diplococcus, Clostridium. Bacterias gram negativas: Neisseria, Brucellas, Haemophilus, Shigella, Escherichia coli, Bordetella, Klebsiella, Vibrio y Pasteurella. Espiroquetas. Algunos protozoos: Entamoeba. Actinomyces. Rickettsia.

Este espectro explica su utilizacin en las siguientes patologias, entre otras:

Infecciones de la piel: Acn, roscea. Infecciones urogenitales: Gonococia, sfilis. Infecciones gastrointestinales: Disentera, clera, amebiasis, lcera gstrica, infecciones periodontales. Infecciones respiratorias: Faringoamigdalitis, bronquitis y algunas formas de neumona atpica. Otras infecciones: Fiebre recurrente, fiebre Q, tifus exantemtico, tifus endmico, actinomicosis, brucelosis.

Hay que tener en cuenta que aunque in vitro su actividad es ms amplia, in vivo nos encontramos con otros muchos antibiticos que pueden resultar ms efectivos o con menos efectos adversos que las tetraciclinas, por lo que stas quedan relegadas a antibitico de segunda eleccin, cuando fallan los de primera eleccin.

[editar] Contraindicaciones

El uso de tetraciclinas durante el desarrollo dental (segunda mitad del embarazo, lactancia y nios menores de 8 aos), puede causar decoloracin permanente de los dientes (de gris parduzco a amarillento). Aunque esta reaccin adversa es ms frecuente con el uso durante perodos prolongados, tambin se ha observado tras la administracin de tratamientos cortos repetidos.7 En caso de alergia a tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina). En pacientes con porfiria. Las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con lupus eritematoso sistmico. No se deben ingerir con leche ya que se inactivan. NO se deben tomar conjunto a retinoides orales (Roaccutane o similares) ya que existe el riesgo de formacion tumores intracraneales beningnos

[editar] Reacciones Adversas

En el siguiente listado se recogen tan slo las reacciones adversas descritas con una frecuencia superior al 0.1% (>1/1.000). Estn descritas otras numerosas reacciones que se presentan con una frecuencia inferior (< 1/1.000; menor del 0.1%).7 rgano afectado. Pruebas de Laboratorio. Trastornos de la sangre. Trastornos del sistema nervioso. Criterio CIOMS. Infrecuentes. Infrecuentes. Infrecuentes. Tipo de reaccin adversa. aumentos en los niveles de urea en sangre anemia hemoltica, trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia. Dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales. Trastornos de la piel. Otros.

Infrecuentes.

Glosodinia , nuseas y vmitos , faringitis aguda ; gastroenteritis y colitis no infecciosa, estomatitis. Rash maculopapular y eritematoso. Fotosensibilidad. hipersensibilidad dental (al calor).

Infrecuentes. Muy frecuentes.

[editar] Clasificacin
Siguiendo las directrices de la Clasificacin ATC, los antibiticos que componen el grupo de las tetraciclinas seran: J01A Tetraciclinas8 J01AA01 Demeclociclina. J01AA02 Doxiciclina. J01AA03 Clortetraciclina. J01AA04 []]. J01AA05 Metaciclina. J01AA06 Oxitetraciclina. J01AA07 Tetraciclina. J01AA Tetraciclinas. J01AA08 Minociclina. J01AA09 Rolitetraciclina. J01AA10 Penimepiciclina. J01AA11 Clomociclina. J01AA12 J01AA20 Combinaciones de tetraciclinas. J01AA56 Oxitetraciclina, combinaciones.

[editar] Degradacin

Existen diversos estudios sobre las va de degradacin de las tetraciclinas. Algunos de los tratamientos realizados son los siguientes:

Absorcin y disipacin: Se han realizado estudios sobre la absorcin y disipacin de las tetraciclinas en el suelo, en el compost de estircol porcino y en mezclas suelo/compost con distintas cantidades de carbono orgnico. Se llevaron a cabo distintos tratamientos, y en todos ellos las tetraciclinas se absorban fuertemente al estircol debido a su alto contenido en carbono orgnico.En una mezcla suelo/estircol tratada a 25C y a oscuras, se observ que las tetraciclinas se degradan un 50% despus de 20 o 41 das; y un 90% entre 68 y 137 das.Si no hay compost en el suelo, la disipacin es muy lenta. Ozonizacin: Con este mtodo se obtienen muy buenos resultados si se trabaja a pH altos. En un estudio realizado, la tetraciclina (20mg/L) fue degradada completamente despus de 5 minutos de ozonizacin, aunque para disminuir el carbono orgnico total se necesitaron 40 minutos. Esto sugiere que la ozonizacin no mineraliza a la tetraciclina. Fotodegradacin en solucin acuosa utilizando radiacin UV y procesos de oxidacin UV/H2O2: Los resultados obtenidos en este estudio muestran que las tasas de degradacin dependen de la concentracin inicial de antibitico y del pH. Si en esta tcnica solo se utilizara la radiacin UV sera un proceso muy lento, pero al combinar UV/H2O2 se obtiene una degradacin ms rpida, se disminuye la concentracin de carbono orgnico total y disminuye la toxicidad de los productos de oxidacin de la tetraciclina. Fotodegradacin en agua en presencia de un complejo hiero/oxalato: Utilizando luz UV-vis y un complejo de Fe(III)/ oxalato, se puede conseguir la degradacin total de la tetraciclina, despus de 15 minutos de tratamiento. Para que esto ocurra hay que controlar la fuente de luz, la relacin Fe/oxalato y el pH. Irradiacin con un haz de electrones: Este experimento se llev a cabo en una muestra de estircol de cerdo. Los resultados obtenidos de la eficiencia de degradacin de la tetraciclina fueron: 42.77% at 1 kGy, 64.20% at 3 kGy, 77.83% at 5 kGy, and 90.50% at 10 kGy.

[editar] Metabolismo
Las tetraciclinas se pueden utilizar para inhibir las metaloproteasas de matriz (MMPs). Las MMPs estn presentes en tumores y metstasis, as como en procesos inflamatorios. Numerosos estudios han demostrados que los derivados de las tetraciclinas inhiben la actividad de ciertas MMPs, no de todas. As que se pueden usar para la inhibicin de metstasis y en particular para la angiognesis. Aunque todava no se conocen muy bien los mecanismos por los cuales las tetraciclinas actan sobre la angiognesis, sus efectos estn demostrados, por lo que se podran utilizar estas sustancias en el tratamiento del cncer. Otra caracterstica de las tetraciclinas es que reducen la inflamacin en procesos neurolgicos, afecciones seas, cardacas y de las vas areas, etc.

[editar] Incidencia ambiental

El impacto de los antibiticos en el medio ambiente es un tema poco conocido y por tanto est en estudio. Tanto los residuos de antibiticos, como las bacterias resistentes a ellos, son un problema en el medio ambiente y suponen un riesgo para la salud humana. Se estn realizando diversos estudios centrndose en el uso de antibiticos en la alimentacin animal, ya que una gran parte de esos antibiticos se excreta en la orina o estircol, y una vez que ocurre esto, los antibiticos van a parar al suelo o a las aguas (subterrneas o superficiales).9

[editar] Presencia en restos de poblaciones antiguas

Un equipo dirigido por George Armelagos descubri la presencia de elevadas cantidades de tetraciclina en huesos procedentes de huesos humanos de Nubia datadas en el ao 350 - 550, lo cual era indicativo de un consumo crnico de este antibitico. Al analizar recetas contemporneas para la elaboracin de la cerveza, comprob que su proceso de fermentacin podra ser la fuente ms plausible.10
Tetraciclina

Grupo: agente antimicrobiano Cpsulas o tabletas de 250 mg (clorhidrato) Informacin general La tetraciclina es un antibitico antimicrobiano de amplio espectro que posee una accin potente pero lenta contra las formas hemticas asexuadas de todas las especies de plasmodios. Tambin es activa contra las fases intrahepticas primarias de P. falciparum. Otras sustancias estrechamente relacionadas, la doxiciclina y la minociclina, tienen esos mismos efectos. La absorcin de la tetraciclina por el intestino es siempre incompleta y puede estar perturbada por la presencia de sustancias alcalinas y agentes quelantes y, sobre todo, leche y productos lcteos y sales de aluminio, calcio, magnesio y hierro. Las concentraciones plasmticas mximas se observan a las cuatro horas; luego descienden y tienen una semivida de aproximadamente ocho horas. La excrecin se efecta sobre todo por filtracin glomerular en la orina. La circulacin enteroheptica da lugar a elevadas concentraciones en el hgado y la bilis. Las tetraciclinas atraviesan la placenta; durante la lactancia se excretan por la leche. Informacin clnica Aplicaciones La tetraciclina se emplea sobre todo como suplemento de la quinina para tratar el paludismo por P. falciparum en los casos en que se ha sealado resistencia a la quinina o cuando la hipersensibilidad del paciente a las sulfamidas contraindica la pirimetamina/sulfadoxina.

La tetraciclina, por la lentitud con que acta, no debe utilizarse nunca sola en el tratamiento del paludismo. No se presta al uso profilctico prolongado, que podra suscitar una resistencia no slo en las especies de plasmodios, sino tambin en una amplia variedad de bacterias susceptibles. En cambio, en personas no embarazadas puede utilizarse la doxiciclina, que es un compuesto anlogo, a razn de 100 mg diarios para la profilaxis a corto plazo en zonas de fuerte transmisin de P. falciparum en las que puedan resultar ineficaces otros medicamentos. Dosificacin y administracin La tetraciclina debe administrarse siempre por va oral para el tratamiento del paludismo. Adultos y nios de ms de ocho aos: 500 mg dos veces al da durante 7-10 das. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a las tetraciclinas. Grave trastorno heptico o renal preexistente. (En los enfermos con un trastorno renal es preferible utilizar doxiciclina, que no se excreta apreciablemente por la orina.) Edad inferior a ocho aos, ya que la deposicin esqueltica puede provocar retraso del crecimiento seo, hipoplasia del esmalte dental y pigmentacin morena permanente de los dientes. Precauciones El riesgo de ulceracin esofgica se puede prevenir si el enfermo se incorpora unos pocos minutos mientras deglute las tabletas y bebe inmediatamente despus un vaso de agua para arrastrar los restos que puedan haber quedado. Tambin pueden reducirse cualesquiera otros sntomas de irritacin gastrointestinal administrando la tetraciclina con las comidas; ahora bien, hay que evitar los productos lcteos porque reducen la absorcin. La tetraciclina se suspender si se presenta una diarrea infecciosa. La sobreinfeccin del intestino por microorganismos resistentes puede dar lugar a una colitis seudomembranosa y una enteritis estafiloccica de consecuencias quiz mortales. Hay que eliminar las cpsulas o tabletas de tetraciclina que estn pasadas de fecha. Se ha sealado que la tetraciclina en mal estado produce una disfuncin renal que no puede distinguirse del sndrome de Fanconi, as como lesiones cutneas anlogas a las del lupus eritematoso generalizado. Empleo en el embarazo En general, la tetraciclina est contraindicada en el embarazo porque perturba la calcificacin esqueltica del feto y puede originar osteognesis anormal e hipoplasia del esmalte dental. Sin embargo, en las regiones donde las infecciones por P. falciparum no

responden bien a la quinina sola, las ventajas del tratamiento concomitante con tetraciclina pueden compensar los riesgos. Efectos adversos Es corriente la irritacin gastrointestinal, como tambin lo es la deplecin de la flora intestinal normal que permite la multiplicacin de microorganismos resistentes. Hay que diferenciar la diarrea irritativa de la enteritis debida a la sobreinfeccin, especialmente por estafilococos coagulosa-positivos, de la colitis seudomembranosa por Clostridium difficile. A veces se producen reacciones fototxicas y aumenta la vulnerabilidad a las quemaduras solares. Se han sealado alteraciones cutneas semejantes a las de la porfiria y pigmentacin de las uas. Puede agravar una insuficiencia renal preexistente. Tambin se ha sealado insuficiencia renal aguda y diabetes inspida transitoria. La depresin transitoria del crecimiento seo es en gran parte reversible, pero la pigmentacin de los dientes y la hipoplasia del esmalte son permanentes. Son raras las reacciones de hipersensibilidad. Se han descrito erupciones morbiliformes, urticaria, erupciones medicamentosas fijas, dermatitis exfoliativa, queilosis, glositis, prurito y vaginitis. Asimismo, se han observado angioedema, anafilaxia y sndromes seudotumorales del cerebro. Interacciones medicamentosas La accin de los anticoagulantes orales puede verse reforzada. En pacientes a los que se administr un anestsico halogenado mientras estaban tomando tetraciclinas se ha observado una insuficiencia renal grave. Conservacin Las cpsulas y tabletas deben conservarse en recipientes bien cerrados, al abrigo de la luz.

Fosforilacin oxidativa
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Esquema actual del sistema mitocondrial de la fosforilacin oxidativa. Los equivalentes reducidos que se generan en el metabolismo (NADH, FADH2) son oxidados por la cadena de transporte de electrones. La energa libre generada en esta reaccin se emplea para bombear protones (puntos rojos) desde la matriz mitocondrial hasta el interior de las crestas mitocondriales, para dar lugar a la fuerza protn-motriz. Cuando ste se disipa a travs del retorno a la matriz de los protones a travs de la ATP sintasa, la energa almacenada se emplea para fosforilar el ADP con un grupo fosfato para formar ATP. El modelo actual cubre algunos problemas suscitados por el anterior. En primer lugar, todos los componentes activos de la cadena de transporte de electrones se encuentran exclusivamente en las crestas mitocondriales y formando supercomplejos, en la imagen representado por el supercomplejo I1III2IV1. Esto permite canalizar de unos complejos a otros las molculas de transferencia de electrones. Previamente se pensaba que difundan libremente. En segundo lugar, la diferencia de pH, uno de los componentes de la fuerza protn-motriz junto con el potencial de membrana () es de tan slo 0,55 unidades, equivalente a 32 mV, insuficiente para impulsar la fosforilacin. Sin embargo, existen circunstancias locales que aumentan este pH en un factor de 2 unidades. En primer lugar, la ATP sintasa forma dmeros y filas que comban y dan forma a la cresta mitocondrial, haciendo que el espacio interno tenga tan slo 20 4 nm. El espacio entre la membrana interna y externa es menor, de 12 2,5 nm, pero cuenta con poros lo suficientemente grandes como para estar en equilibrio con el citoplasma. Los protones se concentran gracias al "efecto superficie" y al rpido flujo desde las fuentes de protones a los sumideros.

La fosforilacin oxidativa es un proceso metablico que utiliza energa liberada por la oxidacin de nutrientes para producir adenosn trifosfato (ATP). Se le llama as para distinguirla de otras rutas que producen ATP con menor rendimiento, llamadas "a nivel de sustrato". Se calcula que hasta el 90% de la energa celular en forma de ATP es producida de esta forma.1 Consta de dos etapas: en la primera, la energa libre generada mediante reacciones qumicas redox en varios complejos multiproteicos -conocidos en su conjunto como cadena de transporte de electrones- se emplea para producir, por diversos procedimientos como bombeo, ciclos quinona/quinol o bucles redox, un gradiente electroqumico de protones a travs de una membrana asociada en un proceso llamado quimiosmosis. La cadena respiratoria est formada por tres complejos de protenas principales (complejo I,III, IV), y varios complejos "auxiliares", utilizando una variedad

de donantes y aceptores de electrones. Los tres complejos se asocian en supercomplejos para canalizar las molculas transportadoras de electrones, la coenzima Q y el citocromo c, haciendo ms eficiente el proceso. La energa potencial de ese gradiente, llamada fuerza protn-motriz, se libera cuando se translocan los protones a travs de un canal pasivo, la enzima ATP sintasa, y se utiliza en la adicin de un grupo fosfato a una molcula de ADP para almacenar parte de esa energa potencial en los enlaces anhidro "de alta energa" de la molcula de ATP mediante un mecanismo en el que interviene la rotacin de una parte de la enzima a medida que fluyen los protones a travs de ella. En vertebrados, y posiblemente en todo el reino animal, se genera un ATP por cada 2,7 protones translocados. Algunos organismos tienen ATPasas con un rendimiento menor. Existen tambin protenas desacopladoras que permiten controlar el flujo de protones y generar calor desacoplando ambas fases de la fosforilacin oxidativa. Aunque las diversas formas de vida utilizan una gran variedad de nutrientes, casi todas realizan la fosforilacin oxidativa para producir ATP, la molcula que provee de energa al metabolismo. Esta ruta es tan ubicua debido a que es una forma altamente eficaz de liberacin de energa, en comparacin con los procesos alternativos de fermentacin, como la gluclisis anaerbica. Pese a que la fosforilacin oxidativa es una parte vital del metabolismo, produce una pequea proporcin de especies reactivas del oxgeno tales como superxido y perxido de hidrgeno, lo que lleva a la propagacin de radicales libres, provocando dao celular, contribuyendo a enfermedades y, posiblemente, al envejecimiento. Sin embargo, los radicales tienen un importante papel en la sealizacin celular, y posiblemente en la formacin de enlaces disulfuro de las propias protenas de la membrana interna mitocondrial. Las enzimas que llevan a cabo esta ruta metablica son blanco de muchas drogas y productos txicos que inhiben su actividad.

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1 Historia 2 Transferencia de energa por quimiosmosis 3 Molculas de transferencia de protones y electrones 4 Cadena de transporte de electrones en eucariotas o 4.1 NADH- ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) 4.1.1 Mecanismo cataltico de la reaccin red/ox 4.1.2 Estructura funcional 4.1.3 Regulacin o 4.2 Complejos auxiliares 4.2.1 Succinato-Q oxidorreductasa (complejo II) 4.2.2 Flavoprotena de transporte de electrones Q oxidorreductasa 4.2.3 Reductasas y oxidasas alternativas o 4.3 Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III) o 4.4 Citocromo c oxidasa (complejo IV) o 4.5 Organizacin de complejos

5 Cadena de transporte de electrones en procariotas 6 ATP sintasa (complejo V) 7 Inhibidores 8 Vase tambin 9 Referencias 10 Lecturas complementarias 11 Enlaces externos

[editar] Historia

El bioqumico Arthur Harden.

El estudio de la fosforilacin oxidativa se inici en 1906 con el informe de Arthur Harden sobre el papel vital del fosfato en la fermentacin celular, aunque inicialmente se pensaba que solo los azcar-fosfato estaban involucrados.2 Sin embargo, a principios de los aos 1940, la relacin entre la oxidacin de los azcares y la generacin de ATP fue establecida de forma definitiva por Herman Kalckar,3 confirmando el papel central del ATP en la transferencia de energa, que haba sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en 1941.4 Ms tarde, en 1949, Friedkin y Morris Albert L. Lehninger demostraron que la coenzima NADH se encuentra relacionada con vas metablicas tales como el ciclo del cido ctrico y la sntesis de ATP.5 Durante otros veinte aos, el mecanismo por el cual se generaba el ATP sigui siendo un misterio, con cientficos buscando un elusivo "intermediario de alta energa", que enlazara las reacciones de oxidacin y fosforilacin.6 El misterio fue resuelto por Peter D. Mitchell con la publicacin de la teora quimiosmtica en 1961.7 En un principio la propuesta fue muy controvertida, pero fue aceptada lentamente y finalmente Mitchell recibi el Premio Nobel de Qumica en 1978 por su teora.8 9 La investigacin posterior se centr en la purificacin y caracterizacin de las enzimas involucradas, con

importantes contribuciones realizadas por David E. Green sobre los complejos de la cadena de transporte de electrones, as como de Efraim Racker sobre la ATP sintasa.10 Un paso fundamental hacia la solucin de los mecanismos de la ATP sintasa fue proporcionada por Paul D. Boyer, con su desarrollo en 1973 del mecanismo de "cambio de unin", seguido por su radical propuesta de un sistema de catlisis rotacional en 1982.11 12 Los trabajos ms recientes incluyen estudios estructurales de las enzimas involucradas en la fosforilacin oxidativa, llevados a cabo por John E. Walker, habiendo obtenido Walker y Boyer el Premio Nobel en 1997.13

[editar] Transferencia de energa por quimiosmosis

Modelo molecular del NAD+.

Artculo principal: Quimiosmosis.

La fosforilacin oxidativa funciona con dos tipos de reacciones que estn acopladas, una utiliza reacciones qumicas que liberan energa, mientras que la otra utiliza esa energa para llevar a cabo sus reacciones.14 El flujo de electrones a travs de la cadena de transporte de electrones, desde donantes de electrones como NADH a aceptores de electrones tales como oxgeno, es un proceso exergnico libera energa, mientras que la sntesis de ATP es un proceso endergnico, el cual requiere de energa. Tanto la cadena de transporte de electrones como la ATP sintasa, estn embebidos en la membrana, y la energa es transferida de la cadena de transporte de electrones a la ATP sintasa por el movimiento de protones a travs de la membrana, en un proceso llamado quimiosmosis.15 En la prctica, se comporta de manera similar a un simple circuito elctrico, con una corriente de protones siendo transportados desde el lado negativo, lado N de la membrana hacia el lado positivo, lado P, por las enzimas de la cadena de transporte de electrones que bombean protones. Estas enzimas son como una batera, ya que realizan trabajo, para llevar corriente a travs del circuito. El movimiento de protones crea un gradiente electroqumico a travs de la membrana, el cual es llamado generalmente fuerza protn-motriz. Este gradiente tiene dos componentes: una diferencia en la concentracin de protones (un gradiente de pH) y una diferencia en el potencial elctrico, con un lado N, que posee carga negativa. La energa es almacenada mayormente como la diferencia de potenciales elctricos en la mitocondria, pero tambin como un gradiente de pH en los cloroplastos.16

La ATP sintasa libera esta energa almacenada completando el circuito y permitiendo a los protones fluir a travs del gradiente electroqumico, de nuevo hacia el lado N de la membrana.17 Esta enzima se comporta de manera similar a un motor elctrico ya que utiliza la fuerza protn-motriz para llevar a cabo la rotacin de parte de su estructura y acoplar este movimiento con la sntesis de ATP. La cantidad de energa liberada por la fosforilacin oxidativa es elevada, comparada con la cantidad producida por la fermentacin anaerbica. La gluclisis produce solo 2 molculas de ATP, en cambio entre 30 y 36 ATPs son producidos por la fosforilacin oxidativa de los 10 NADH y 2 succinato obtenidos a travs de la conversin de una molcula de glucosa en dixido de carbono y agua.18 Este resultado de ATP es el mximo terico, ya que en la prctica algunos protones se filtran a travs de la membrana, disminuyendo as la produccin de ATP.19

[editar] Molculas de transferencia de protones y electrones

Reduccin de la coenzima Q desde su forma ubiquinona (Q) a la forma reducida de ubiquinol (QH2).
Vase tambin: Cofactor.

La cadena de transporte de electrones transporta tanto protones como electrones, transfiriendo electrones desde donantes hacia aceptores, y transportando protones a travs de la membrana. Estos procesos utilizan molculas de transferencia tanto solubles como unidas a protenas. En la mitocondria, los electrones son transferidos dentro del espacio intermembranal por la protena de transferencia de electrones solubles en agua, citocromo c.20 Esto transporta solamente electrones, y estos son transferidos por la reduccin y oxidacin de un tomo de hierro que se encuentre en el grupo hemo de la protena. El citocromo c se encuentra tambin en algunas bacterias, donde se ubica en el espacio periplasmtico.21 Dentro de la membrana interna mitocondrial, el transportador de electrones liposoluble, la coenzima Q10 (Q) transporta tanto electrones como protones a travs de un ciclo redox.22 Esta pequea molcula de benzoquinona es muy hidrfobica, de modo que difunde libremente en la membrana. Cuando Q acepta dos electrones o libera dos

protones, es reducida a su forma ubiquinol (QH2); cuando QH2 libera dos electrones o acepta dos protones, es oxidada a su forma original de ubiquinona (Q). Como resultado, si dos enzimas estn organizadas de modo que Q es reducida de un lado de la membrana y QH2 oxidada en el otro, la ubiquinona se acoplar a estas reacciones y actuar como lanzadera de protones a travs de la membrana.23 Algunas cadenas de transporte de electrones bacterianas utilizan quinonas diferentes, como la menaquinona, aparte de la ubiquinona.24 Dentro de las protenas, los electrones son transferidos entre cofactores de flavina,17 25 centros hierro-azufre, y citocromos. Existen varios tipos de centros hierro-azufre; los ms simples que se encuentran en la cadena de transferencia de electrones consisten en dos tomos de hierro unidos por dos tomos azufre inorgnico; estos son centros [2Fe 2S]. El segundo tipo, los centros [4Fe4S], contienen un cubo de cuatro tomos de hierro y cuatro de azufre. Cada tomo de hierro en estos centros es coordinado por un aminocido, generalmente por el tomo de azufre de la cistena. Los iones metlicos cofactores atraviesan por reacciones redox sin unir o liberar protones, de modo que en la cadena de transporte de electrones sirven solamente para el transporte de electrones entre protenas. Los electrones se desplazan largas distancias a travs de las protenas saltando entre las cadenas que forman estos cofactores.26 Esto ocurre por efecto tnel, el cual es rpido sobre distancias menores a 1,49 m.27

[editar] Cadena de transporte de electrones en eucariotas

Artculo principal: Cadena de transporte de electrones.

Muchos procesos bioqumicos catablicos, tales como la gluclisis, el ciclo de Krebs y la beta oxidacin, producen la coenzima reducida NADH. Esta coenzima contiene electrones que tiene un elevado potencial de transferencia; es decir, que liberan una gran cantidad de energa tras su oxidacin. Sin embargo, la clula no libera toda esta energa a la vez, sino sera una reaccin incontrolable. En vez de ello, los electrones eliminados del NADH y transferidos al oxgeno a travs de una serie de enzimas cada una de las cuales libera una pequea cantidad de energa. Este conjunto de enzimas, que consiste en complejos, del I al IV, llamado cadena de transporte de electrones se encuentra en la membrana de la mitocondria. El succinato tambin es oxidado por la cadena de transporte de electrones, pero entra en la va metablica por un punto diferente. En eucariotas, las enzimas en este sistema de transporte de electrones utilizan la energa liberada de la oxidacin de NADH para bombear protones a travs de la membrana interna mitocondrial. Esto provoca una acumulacin de protones en el espacio intermembrana, y genera un gradiente electroqumico a travs de la membrana. La energa almacenada en este potencial es luego utilizada por la ATP sintasa para producir ATP. La fosforilacin oxidativa en las mitocondrias de organismos eucariotas es el ejemplo de este proceso mejor comprendido. Las mitocondrias estn presentes en casi todos los eucariotas, con la excepcin de los protozoarios anaerbicos tales como Trichomonas vaginalis que en su lugar reducen protones a hidrgeno en una reminiscencia de mitocondria llamada hidrogenosoma.28

Se ha comprobado que las enzimas de la cadena respiratoria se sitan preferentemente en la membrana de las crestas mitocondriales. La membrana crestal est enriquecida en los componentes de estos complejos, aproximadamente en un 70% del total. Se ha sugerido que esta distribucin asimtrica podra deberse a que las juntas crestales suponen una barrera dinmica.29
Enzimas respiratorias y sustratos tpicos de eucariotas. Enzima respiratoria NADH deshidrogenasa Succinato deshidrogenasa Par redox NAD / NADH FMN o FAD / FMNH2 o FADH2
+

Potencial medio

(Volts)
0,3230 0,2030 +0,0630 +0,1230 +0,2230 +0,2930 +0,8230

Complejo del citocromo bc1 Coenzima Q10ox / Coenzima Q10red Complejo del citocromo bc1 Complejo IV Complejo IV Complejo IV
Condiciones: pH = 730

Citocromo box / Citocromo bred Citocromo cox / Citocromo cred Citocromo aox / Citocromo ared O2 / HO-

[editar] NADH- ubiquinona oxidorreductasa (complejo I)

Artculo principal: NADH deshidrogenasa. Vase tambin: Anexo:Subunidades de la NADH deshidrogenasa.

Estructura molecular del complejo I por cristalografa de rayos X de Thermus thermophilus. MMDB ID 82358 .

La NADH-ubiquinona oxidorreductasa, tambin conocida como NADH deshidrogenasa o complejo I, es el primer complejo proteico en la cadena de transporte de electrones. Es uno de ensamblajes enzimticos de membrana de mayor tamao, y el mayor de la cadena respiratoria. En trminos generales, la reaccin que cataliza es la oxidacin de NADH y la transferencia de dos electrones a una quinona, normalmente una ubiquinona de entre 8 y 10 isoprenilos, aunque admite varios sustratos anlogos. Posteriormente utiliza la energa liberada en esta reaccin para la translocacin de cuatro protones desde la matriz al espacio de intermembrana. La existencia de complejos I translocadores de Na+, aunque ha sido postulado en procariotas, a da de hoy no se sustenta en la evidencia.31 En bacterias marinas y patgenas, como Vibrio cholerae existe una enzima diferente y sin aparente homologa, la NADH:Ubiquinona oxidoreductasa dependiente de sodio, que bombea un ion Na+ por electrn en lugar protones.32 La ecuacin global de esta reaccin es:
33

Esta reaccin tiene dos componentes termodinmicamente distintos: Uno muy favorable, la transferencia de dos electrones desde NADH hasta la quinona. Los siguientes parmetros para las correspondientes semirreacciones pueden variar por las condiciones de solucin, de membrana y de la posicin de la cabeza de la quinona dentro de ella:

Lo cual nos da un
[editar] Mecanismo cataltico de la reaccin red/ox

Ruta de los electrones entre los centros hierro-sulfuro de la NADH deshidrogenasa

La reaccin global de oxidacin de la quinona por NADH tiene lugar a una velocidad elevadsima (Kcat500 s-1). La cintica y el mecanismo cataltico concreto se infieren de varios estudios, de tipo estructural a partir de la cristalografa de rayos X del complejo I de T. termophilus y de estudios de EPR a muy bajas temperaturas, conocida como "freeze quenching".34 La longitud que recorren los electrones desde el centro de unin a flavina hasta el ltimo centro, el N2 es de unos 90 . El primer paso consiste en la transferencia de dos electrones desde el NADH a la Flavina mononucletido en la subunidad NDFUV1. Aunque no est probado, parece ser que lo ms probable es que esto suceda mediante transferencia del hidruro, (o sea, dos electrones y un protn) evitando de esa manera la formacin del intermediario NAD., que es inestable. Los estudios estructurales en T. thermophilus avalan esta posibilidad. Para ello, el NADH "apilara" su anillo nicotinamida sobre el anillo isoaloxazina de la flavina, siendo el carbono C4 el donante de electrones en el NADH, y el aceptor sera el Carbono C5 de la flavina, separados ambos una distancia de unos 3,5 . En B.Taurus, a PH=7,8, los potenciales de NAD+ (-0,35 V) y de la flavina (-0,38 V)son muy prximos, de modo que este paso es reversible. Su velocidad es muy elevada: El proceso de unin de NADH, transferencia del hidrido y liberacin de NAD+ tiene una KcatNADH/KmNADH>1 x 107 M-1 s-135 Es decir, que tiene lugar en un tiempo menor de 90 s, lo cual est por debajo de la capacidad de medicin de los instrumentos actuales ms precisos.34 El segundo paso es muy importante, porque los dos electrones no son transferidos simultneamente a la quinona: Uno de ellos pasa a gran velocidad (90s) por toda la cadena de centros [Fe-S] hacia el ltimo de ellos, el N2, prximo a la quinona, mientras que el otro es transferido a un centro prximo a la flavina (12 ), el N1a y a la misma velocidad, por lo que se supone que ambos centros tienen el mximo potencial reductor de toda la enzima. Una vez oxidados ambos centros, la enzima parece "pararse" 1ms, lo cual parece indicar que ese es el periodo en el que la enzima an permanece ligada al NAD+ para evitar la entrada de un nuevo NADH. Dado que el centro ms cercano es el N3, y est en la va de N2, es muy probable que el primero de los electrones parta hacia este centro, dejando durante un breve instante a la flavina como un intermediario flavosemiquinona. A partir de ah, el electrn que entra en N3 parte hacia los centros N1b, N4 y N5. Todos ellos tienen un potencial redox muy similar, de modo que el electrn estara "equilibrado" movindose entre ellos . La velocidad a la que tiene lugar la transmisin desde el paso limitante, es decir, el ms lento (que o bien es la oxidacin del NADH o la reduccin de FMN) hasta la quinona avala la idea de que esto se produce por efecto tnel, unido a que todos los centros, salvo el N7 se encuentran por debajo de la distancia limitante de 14 .36 Lo cierto es que durante el tiempo que la enzima aparentemente permanece unida al NAD<+, no se detectan apenas seales del intermediario ubisemiquinona, lo cual significa que no es transferido a la semiquinona, y tampoco se detecta una cada significativa de energa libre. Se han propuesto varias explicaciones: El segundo electrn sera "retenido" en el centro N1a para evitar que se forme el intermediario flavosemiquinona, que podra generar radicales superxido, puesto que este centro es fcilmente accesible al oxgeno. Entre tanto, el segundo electrn generara un cambio conformacional suficiente para que pueda pasar el segundo y de esa manera ser

transferidos casi simultneamente a la quinona. En este momento se detecta el descenso en la energa libre.36 El lugar donde se une la quinona, entre las subunidades hidrofbica e hidroflica parece tener la suficiente holgura para aceptar una gran variedad de bloqueantes.37 Este sistema tambin puede producir radicales superxido, pero la cantidad y los lugares donde se producen, as como los mecanismos y proporciones concretas son objeto de mucha controversia y problemas de interpretacin; aunque deben ser elevados, se discuten las cifras de 1-4% del oxgeno respirado para todo el sistema OXPHOS.38
[editar] Estructura funcional

Hasta el momento no se tenan datos completos de cristalografa de rayos X del complejo con resolucin suficiente, pero recientemente se ha podido lograr un modelo para la bacteria Thermus thermofilus de entre 3,3-4 , con lo que se estn esclareciendo algunos detalles del mecanismo cataltico que eran desconocidos.37 En mitocondrias bovinas es un heteromultmero que consta de 45 subunidades, con una masa molecular de 969 kilodaltons (kDa).39 40 41 En procariotas su tamao es menor, y tpicamente est formada por 14 subunidades y 10 cofactores, con un tamao aproximado de 550 KDa.42 Todas ellas cuentan homlogos en la forma mitocondrial, y se cree que forman la llamada "enzima mnima" o nuclear, ya que se considera que son suficientes para la transduccin energtica.43 En plantas y algas el nmero de subunidades totales es 30, y en hongos, 37.44 Recientemente un anlisis ha encontrado homlogos de tres de estas protenas supernumerarias en el complejo I de proteobacterias, consideradas las antepasadas de las mitocondrias.45 El resto de subunidades del complejo I mitocondrial, llamadas "accesorias", o "supernumerarias", vara en su nmero segn las especies, tienen funciones enzimticas aparentemente no relacionadas con la transduccin energtica, y su funcin no se comprende completamente.46 Las siete subunidades "nucleares" del dominio intrnseco o de membrana son codificadas por el genoma mitocondrial, mientras que el resto lo son por el genoma nuclear. El ensamblaje de la enzima es muy complejo y no conocido en su totalidad, producindose patologas si surgen defectos.47 El complejo, que tiene forma de "L" consta de dos partes: una hidroflica o extrnseca, que mira a la matriz o "lado P" de la membrana, y otra embebida en la propia membrana, llamada porcin hidrofbica o intrnseca. Las siete protenas "nucleares" codificadas por el genoma mitocondrial se encuentran todas en esta porcin. La enzima bovina, cuando se purifica en presencia de agentes caotrpicos suaves, puede disociarse en cuatro subcomplejos segn las condiciones de tratamiento: I que comprende toda la porcin extrnseca (I) y parte de la intrnseca (I) y la parte I, que comprende casi toda la parte intrnseca. Funcionalmente consta de tres mdulos: el mdulo N, que une NADH y captura sus electrones transmitindolos al FMN y contiene los dos grupos prostticos [2Fe-2S], el mdulo Q, que contiene el resto de centros hierro sulfuro y transfiere esos electrones a la quinona, y por ltimo el mdulo P, encargado del bombeo de protones.47

[editar] Regulacin

La regulacin de la actividad del complejo I se produce principalmente por tres mecanismos: Control de la expresin gnica, integracin en supercomplejos ("respirasomas") e interacciones con otras protenas, en especial, modificaciones postaduccionales.39

[editar] Complejos auxiliares

Los complejos auxiliares de la cadena respiratoria son un grupo de complejos multiproteicos que realizan la transferencia de electrones sin bombear protones al espacio de intermembrana. En la mayora de los casos ello es debido a que el potencial de reduccin de sus sustratos est muy prximo al de las quinonas y es insuficiente para la translocacin de protones. Tambin se consideran dentro de este grupo las llamadas "oxidasas alternativas", que transfieren electrones al oxgeno sin pasar por el complejo III y la citocromo oxidasa (complejo IV).48
[editar] Succinato-Q oxidorreductasa (complejo II)

Complejo II: Succinato-Q oxidorreductasa.

La enzima succinato-Q oxidorreductasa, tambin conocida como complejo II o sucinato deshidrogenasa, es el segundo punto de entrada en la cadena de transporte de electrones.49 Es inusual debido a que esta enzima es la nica que forma parte de los procesos del ciclo de Krebs y de la cadena de transporte de electrones. El complejo II consiste en cuatro subunidades de protenas y contiene unida como cofactor la flavn adenn dinucletido (FAD), centros hierro-azufre, y un grupo hemo que no participa en la transferencia de electrones hacia la coenzima Q, pero que se cree es importante en disminuir la produccin de especies reactivas del oxgeno.50 51 Oxida el succinato a fumarato y reduce la ubiquinona. Debido a que esta reaccin libera menos energa que la oxidacin de NADH, el complejo II no transporta electrones a travs de la membrana y no contribuye al gradiente de protones.

En algunos eucariotas, tales como el helminto Ascaris suum, una enzima similar al complejo II, fumarato reductasa (menaquinol:fumarato oxidorreductasa, o QFR), opera de forma reversa oxidando ubiquinol y reduciendo fumarato. Esto permite al helminto sobrevivir en el ambiente anaerbico del intestino grueso, llevando a cabo una fosforilacin oxidativa anaerbica con fumarato como aceptor de electrones.52 Otra funcin no convencional del complejo II es observada en el parsito que provoca la malaria Plasmodium falciparum. En este caso, la accin invertida del complejo II como oxidasa es importante para regenerar el ubiquinol, el cual el parsito utiliza como una forma inusual de biosntesis de pirimidina.53
[editar] Flavoprotena de transporte de electrones Q oxidorreductasa

La flavoprotena de transporte de electrones ubiquinona oxidorreductasa (oxidorreductasa ETF-Q), tambin conocida como flavoprotena de transporte de electrones deshidrogenasa, es el tercer punto de entrada a la cadena de transporte de electrones. Es una enzima que acepta electrones de la flavoprotena de transferencia de electrones en la matriz mitocondrial, y utiliza estos electrones para reducir ubiquinona.54 Esta enzima contiene una flavina y un centro [4Fe4S], pero, a diferencia de otros complejos respiratorios, se une a la superficie de la membrana y no atraviesa la bicapa lipdica.55

En mamferos, esta ruta metablica es importante en la beta oxidacin de cidos grasos y el catabolismo de aminocidos y colinas, al aceptar electrones de mltiples acetil-CoA deshidrogenasas.56 57 En plantas, la oxidorreductasa ETF-Q tambin es importante en la respuesta que permite la supervivencia por extensos periodos de oscuridad.58
[editar] Reductasas y oxidasas alternativas

Muchos organismos eucariotas poseen cadenas de transporte de electrones diferentes a la de los mamferos, que difieren mucho de las ms estudiadas de estos ltimos (descritas anteriormente). Por ejemplo, en plantas, existen NADH oxidasas que oxidan el NADH en el citosol en lugar de la matriz mitocondrial, y transfieren estos electrones a las reservas de ubiquinona.59 Estas enzimas no transportan protones, y por ello, reducen ubiquinona sin alterar el gradiente electroqumico a travs de la membrana interna.60 Otro ejemplo de cadena de transporte de electrones divergente es la oxidasa alternativa, que es encontrada en plantas, as como algunos hongos, protistas y posiblemente algunos animales.61 62 Esta enzima transfiere electrones directamente del ubiquinol al oxgeno.63 Las rutas de transporte de electrones producidos por estas oxidasas alternativas de NADH y ubiquinona tienen un menor rendimiento de ATP que la ruta completa. Las ventajas que se obtienen por estas rutas ms cortas no son del todo conocidas. Sin embargo, las oxidasas alternativas son producidas como respuesta a situaciones de estrs ambiental, como el fro, especies reactivas del oxgeno e infeccin por patgenos, as como otros factores que inhiben la cadena de transporte de electrones completa.64 65

Las rutas alternativas podran, por lo tanto, aumentar la resistencia de los organismos ante daos, reduciendo el estrs oxidativo.66

[editar] Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III)

Transferencia de electrones en dos pasos, en el complejo III: Q-citocromo c oxidorreductasa. Luego de cada paso, Q (en la parte superior de la figura) abandona la enzima.

La Q-citocromo c oxidorreductasa tambin conocida como citocromo c reductasa, complejo del citocromo bc1, o simplemente complejo III.67 68 En mamferos, esta enzima es un dmero, con cada subunidad del complejo conteniendo once subunidades de protenas, un centro hierro-azufre [2Fe-2S] y tres citocromos: un citocromo c1 y dos citocromos b.69 Un citocromo es un tipo de protena de transferencia de electrones que contiene al menos un grupo hemo. Los tomos de hierro dentro del grupo hemo del complejo III alternan entre sus estados de oxidacin reducido (+2) y oxidado (+3) mientras los electrones son transferidos a travs de la protena. La reaccin catalizada por el complejo III es la oxidacin de una molcula de ubiquinol y la reduccin de dos molculas de citocromo c, una protena hemo libremente asociada con la mitocondria. A diferencia de la coenzima Q, que transporta dos electrones, el citocromo c transporta solo uno.

Debido a que solo uno de los electrones puede ser transferido desde el donante QH2 al aceptor citocromo c, a la vez, el mecanismo de reaccin del complejo III es ms elaborado que aquellos de los otros complejos respiratorios, y se da en dos pasos, llamados ciclo Q.70 En el primer paso, la enzima se une a tres sustratos, primero, QH2, el cual es luego oxidado, siendo un electrn transferido al segundo sustrato, el citocromo c. Los dos protones liberados de QH2 pasan al espacio intermembrana. El tercer sustrato es Q, el cual acepta el segundo electrn de QH2 y es reducido a Q.-, el cual es un radical libre de ubisemiquinona. Los primeros dos sustratos son liberados, pero este intermediario de ubisemiquinona permanece unido. En el segundo paso, una segunda molcula de QH2 es unida y de nuevo pasa su primer electrn al aceptor citocromo c. El segundo electrn es transferido a la ubisemiquinona unida, reducindola

a QH2 mientras gana dos protones de la matriz mitocondrial. Este QH2 es luego liberado de la enzima.71 Como la coenzima Q es reducida a ubiquinol en el lado interno de la membrana y oxidado a ubiquinona en el externo, hay una transferencia neta de electrones a travs de la membrana, aadidos al gradiente de protones.17 El mecanismo ms bien complejo de dos pasos por el cual sucede esto es importante, ya que incrementa la eficiencia de la transferencia de protones. Si, en lugar del ciclo Q, una molcula de QH2 fuese utilizada directamente para reducir dos molculas del citocromo c, la eficiencia se reducira a la mitad, siendo transferido solo un protn por citocromo c reducido.17

[editar] Citocromo c oxidasa (complejo IV)

Artculo principal: Citocromo c oxidasa.

Complejo IV: citocromo c oxidasa.

La citocromo c oxidasa, tambin conocida como complejo IV, es el complejo final de protenas en la cadena de transporte de electrones.72 En mamferos esta enzima posee una estructura extremadamente compleja y contiene trece subunidades, dos grupos hemo, as como mltiples iones metlicos como cofactores en todas, tres tomos de cobre, uno de magnesio y uno de zinc.73 Esta enzima media la reaccin final en la cadena de transporte de electrones y los transfiere al oxgeno, mientras bombea protones a travs de la membrana.74 El aceptor de electrones final es el oxgeno, llamado tambin aceptor terminal de electrones, el cual es reducido a agua en este paso. Tanto el bombeo directo de protones y la consumicin de protones de la matriz en la reduccin de oxgeno contribuyen al gradiente de protones. La reaccin catalizada es la oxidacin de citocromo c y la reduccin de oxgeno:

[editar] Organizacin de complejos

El modelo original sobre como los complejos de la cadena respiratoria estn organizados era que estos difundan libremente en la membrana mitocondrial.75 Sin embargo, datos recientes sugieren que los complejos podran formar estructuras de alto orden llamadas supercomplejos o "respirasomas."76 En este modelo varios complejos existen como conjuntos organizados de enzimas que interaccionan entre ellas.77 Estas asociaciones podran permitir la canalizacin de sustratos entre varios complejos de enzimas, aumentando su tasa y eficiencia en la transferencia de electrones.78 Dentro de los supercomplejos presentes en mamferos, algunos componentes estn presentes en mayor cantidad que otros, con una tasa entre complejos I/II/III/IV y ATP sintasa de aproximadamente 1:1:3:7:4.79 Sin embargo, el debate sobre la hiptesis de estos supercomplejos an no est resuelta, ya que algunos datos no parecen ajustarse a este modelo.41 80

[editar] Cadena de transporte de electrones en procariotas

Vase tambin: Metabolismo microbiano.

En contraste con la similaridad general en cuanto a estructura y funcin de la cadena de transporte de electrones en eucariotas, las bacterias y arqueas poseen una gran variedad de enzimas de transferencia de electrones. Estas utilizan un conjunto igualmente amplio de sustratos.81 Al igual que en los eucariotas, la cadena de transporte de electrones de los procariotas utiliza la energa liberada de la oxidacin de un sustrato para bombear iones a travs de la membrana y generar un gradiente electroqumico. En bacterias, la fosforilacin oxidativa en Escherichia coli ha sido estudiada en profundidad, mientras que los sistemas de arqueas han sido poco estudiados.82 La principal diferencia entre la fosforilacin oxidativa en procariotas y eucariotas es que tanto bacterias como arqueas utilizan una gran variedad de donantes y aceptores de electrones. Esto permite a los procariotas desarrollarse en una amplia variedad de condiciones ambientales.83 En E. coli, por ejemplo, la fosforilacin oxidativa puede ser llevada a cabo por un gran nmero de pares de agentes reductores y oxidantes, los cuales son listados a continuacin. El potencial medio de un qumico mide cuanta energa es liberada cuanto este es oxidado o reducido, teniendo los agentes reductores un potencial negativo y los agentes oxidante un potencial positivo.
Enzimas respiratorias y sustratos en E. coli.84 Enzima respiratoria Formiato deshidrogenasa Hidrogenasa Par redox Bicarbonato / Formiato Protn / Hidrgeno Potencial medio

(Volts)
0,43 0,42

NADH deshidrogenasa Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa Piruvato oxidasa Lactato deshidrogenasa

D-aminocido deshidrogenasa

NAD+ / NADH DHAP / Gli-3-P Acetato + Dixido de carbono / Piruvato Piruvato / Lactato 2-oxocido + Amonaco / D-aminocido Gluconato / Glucosa Fumarato / Succinato Oxgeno / Agua Nitrato / Nitrito Nitrito / Amonaco DMSO / DMS TMAO / TMA Fumarato / Succinato

0,32 0,19 ? 0,19 ? 0,14 +0,03 +0,82 +0,42 +0,36 +0,16 +0,13 +0,03

Glucosa deshidrogenasa Succinato deshidrogenasa Ubiquinol oxidasa Nitrato reductasa Nitrito reductasa Dimetil sulfxido reductasa Trimetilamina N-xido reductasa Fumarato reductasa

Como se muestra en la tabla anterior, E. coli es capaz de crecer con agentes reductores como el formiato, hidrgeno, o lactato como donantes de electrones, y nitrato, DMSO, u oxgeno como aceptores.83 La mayor diferencia en el potencial entre un agente oxidante y uno reductor indica una mayor liberacin de energa cuando reaccionan. Dentro de estos compuestos, el par succinato/fumarato es inusual, ya que su potencial es muy cercano a cero. El succinato puede ser oxidado a fumarato si se encuentra en presencia de un fuerte agente oxidante como el oxgeno, y el fumarato puede ser reducido utilizando un fuerte agente reductor como lo es el formiato. Estas reacciones alternativas son catalizadas por la succinato deshidrogenasa y la fumarato reductasa, respectivamente.85 Algunos procariotas utilizan pares redox que poseen una muy pequea diferencia de potencial. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes tales como Nitrobacter oxidan nitrito a nitrato, donando electrones al oxgeno. La pequea cantidad de energa liberada en esta reaccin es suficiente como para bombear protones y generar ATP, pero no es suficiente como para producir NADH o NADPH directamente para su uso en el anabolismo.86 Este problema es solucionado utilizando una nitrito oxidorreductasa para producir la suficiente fuerza protn motriz como para hacer funcionar la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, haciendo que el complejo I genere NADH.87 88 Los procariotas controlan su uso de donantes y aceptores de electrones variando las enzimas que producen, en respuesta a condiciones ambientales.89 Esta flexibilidad es

posible porque diferentes oxidasas y reductasas utilizan las mismas reservas de ubiquinona. Esto permite que muchas combinaciones de enzimas funcionen en conjunto, unidas por un intermediario comn de ubiquinol.84 Por ello es que estas cadenas respiratorias tienen un diseo modular fcilmente intercambiable con otros conjuntos de enzimas. Adems de esta diversidad metablica, los procariotas tambin poseen una variedad de isoenzimas diferentes enzimas que catalizan la misma reaccin. Por ejemplo, en E. coli, hay dos tipos diferentes de ubiquinol oxidasa utilizando oxgeno como un aceptor de electrones. Bajo condiciones aerbicas, la clula utiliza una oxidasa con baja afinidad por el oxgeno que es capaz de transportar dos protones por electrn. Sin embargo, si los niveles de oxgeno caen, cambian a una oxidasa que transfiere solo un protn por electrn, pero tiene una elevada afinidad por el oxgeno.90

[editar] ATP sintasa (complejo V)

Artculo principal: ATP sintasa.

ATP sintasa, tambin llamada complejo V, es la enzima final del proceso de la fosforilacin oxidativa. Esta enzima se encuentra en todas las formas de vida y funciona de la misma manera tanto en procariotas como en eucariotas.91 Esta enzima usa la energa almacenada en un gradiente de protones a travs de la membrana para llevar a cabo la sntesis de ATP desde ADP y fosfato (Pi). Las estimaciones del nmero de protones necesarios para sintetizar una molcula de ATP oscilan entre tres y cuatro,92 93 y algunos investigadores sugieren que las clulas pueden variar esta proporcin, para ajustarse a diferentes condiciones.94

Esta reaccin de fosforilacin es un equilibrio, que puede ser cambiado alterando la fuerza protn motriz. En ausencia de una fuerza protn motriz, la reaccin de la ATP sintasa se desplazar hacia la izquierda, hidrolizando ATP y bombeando protones fuera de la matriz a travs de la membrana. Sin embargo, cuando la fuerza protn motriz es alta, la reaccin es forzada a desplazarse en la direccin opuesta; de izquierda a derecha, permitiendo el flujo de protones en el sentido de su gradiente de concentracin produciendo ADP desde ATP.91 Es ms, en la cercanamente relacionada protena H+ATPasa tipo vacuolar, la misma reaccin es usada para acidificar los compartimentos celulares, bombeando protones e hidrolizando ATP.95 La ATP sintasa es un complejo masivo de protenas con forma de hongo. El complejo de enzimas en mamferos contiene 16 subunidades y posee una masa de aproximadamente 600 kilodaltons.96 La porcin embebida en la membrana es llamada FO y contiene un anillo de subunidades c y el canal de protones. El pednculo y la parte superior esfrica es llamada F1 y es el sitio donde ocurre la sntesis de ATP. La porcin esfrica del extremo de F1 contiene seis protenas de dos tipos diferentes (tres subunidades y tres subunidades ), mientras que el "pednculo" consiste solo en una protena: la subunidad , con un extremo extendindose en la esfera de subunidades y

.97 Ambas subunidades, y se unen a nucletidos, pero solo la subunidad cataliza la sntesis de ATP. Alcanzando por la base una porcin de F1 e introducindose en la membrana se encuentra una larga subunidad en forma de bastn que ancla las subunidades y en la base de la enzima. A medida que los protones atraviesan la membrana a travs del canal en la base de la ATP sintasa, FO entra en rotacin.98 Esta rotacin puede ser provocada por cambios en la ionizacin de aminocidos en el anillo de subunidades c provocando interacciones electrostticas que impulsan el anillo de subunidades c a travs del canal de protones.99 Este anillo de rotacin provoca la rotacin del eje central (el pednculo de la subunidad ) dentro de las subunidades y . Estas subunidades son incapaces de rotar debido al brazo lateral que acta como un esttor. Este movimiento del extremo de la subunidad en el interior de la esfera de subunidades y provee de energa para los sitios activos en las subunidades para llevar a cabo un ciclo de movimientos que generan y luego liberan ATP.100

Mecanismo de la ATP sintasa. El ATP se muestra en rojo, el ADP y fosfato en rosado y la subunidad rotando, en negro.

La reaccin de sntesis de ATP es llamada "mecanismo de cambio de unin" del ingls binding change mechanism e involucra el sitio activo de una subunidad en ciclando a travs de tres estados.11 En el estado "abierto", el ADP y el fosfato entran en el sitio activo (mostrado en marrn en el diagrama). La protena luego captura las molculas y se une a ellas ligeramente (mostrado en rojo). La enzima luego cambia su conformacin nuevamente y acerca las molculas, con el sitio activo en el estado final (mostrado en rosado) uniendo el recin formada molcula de ATP con una elevada afinidad. Finalmente, el sitio activo cicla de nuevo a su estado original abierto, liberando ATP y unindose a ms ADP y fosfato, preparndose as para el prximo ciclo. En algunas bacterias y arqueas, la sntesis de ATP es llevada a cabo por el movimiento de iones sodio a travs de la membrana celular, en lugar del movimiento de protones.101 102 Arqueas tales como Methanococcus poseen la sintasa A1Ao, una forma de la enzima que contiene protenas adicionales con muy poca similaridad en cuanto a su secuencia con otras subunidades de ATP sintasa de bacterias o eucariotas. Es posible que en algunas especies, la forma A1Ao de la enzima sea una ATP sintasa especializada en el transporte de sodio,103 pero esto puede que no sea as en todos los casos.102

[editar] Inhibidores
Existen varias drogas y toxinas que inhiben la fosforilacin oxidativa. Aunque estas toxinas inhiben slo una enzima en la cadena de transporte de electrones, la inhibicin de cualquier paso detiene el resto del proceso. Por ejemplo, cuando la oligomicina inhibe a la enzima ATP sintasa, los protones no pueden ser devueltos a la mitocondria.104 Como resultado, las bombas de protones son incapaces de operar, y el gradiente se torna demasiado fuerte como para ser superado. NADH deja de ser oxidado y el ciclo del cido ctrico deja de operar porque la concentracin de NAD+ cae por debajo de la concentracin que estas enzimas pueden utilizar.

Cianuro: El cianuro es un potente veneno que inhibe la cadena de transporte de electrones y la fosforilacin oxidativa bloqueando el paso de electrones del citocromo a3 al oxgeno en el complejo IV. Esto bloquea la cadena de transporte de electrones, lo que conlleva que no se genere el gradiente de protones y por tanto no se produzca la obtencin de ATP con la consiguiente acumulacin de NADH y FADH2. Adems el cianuro se une a la hemoglobina impidiendo tambin la captacin de oxgeno. Oligomicina: La oligomicina, un antibitico producido por Streptomyces, inhibe a la ATPasa al unirse a la subunidad Fo e interferir en el transporte de H+ a travs de Fo, inhibe por lo tanto la sntesis de ATP y como consecuencia de no eliminar el gradiente de protones se inhibe tambin a la cadena de transporte de electrones. por lo tanto disminuir el consumo de O2 y se acumular NADH y FADH2. 2,4-Dinitrofenol: El 2,4-dinitrofenol es un agente desacoplante, es decir, desacopla la cadena de transporte de electrones de la fosforilacin oxidativa. El desacoplamiento se produce ya que el 2,4-dinitrofenol hace permeable a los protones la membrana interna mitocondrial deshaciendo la relacin obligada entre la cadena respiratoria y la fosforilacin oxidativa. El efecto de este veneno por tanto es la inhibicin de la produccin de ATP al no generarse el gradiente de pH pero si permite que la cadena de transporte de electrones contine funcionando.

Compuesto Cianuro y monxido de carbono Oligomicina

Uso

Efecto en la fosforilacin oxidativa

Inhiben la cadena de transporte de electrones ya que se unen ms Veneno fuertemente que el oxgeno a los centros FeCu en la citocromo c oxidasa, y por tanto evitan la reduccin del oxgeno.105 Antibitico Inhibe la ATP sintasa bloqueando el flujo de protones a travs de la subunidad Fo.104

CCCP 2,4Dinitrofenol

Ionforos que interrumpen el gradiente de protones transportando estos a travs de la membrana. Este ionoforo Veneno desacopla el bombeo de electrones de la ATP sintasa debido a que transporta electrones a travs de la membrana mitocondrial interna.106

Rotenona Malonato y oxaloacetato

Pesticida

Impide la transferencia de electrones del complejo I a la ubiquinona al bloquear los sitios de unin a la ubiquinona.107 Inhibidores competitivos de la succinato de hidrogenasa (complejo II).108

No todos los inhibidores de la fosforilacin oxidativa son toxinas. En el tejido adiposo marrn, los canales de protones regulados llamados protenas desacopladoras son capaces de desacoplar la respiracin de la sntesis de ATP.109 Esta respiracin rpida produce calor, y es particularmente importante como una va para mantener la temperatura corporal en la hibernacin de los animales, aunque estas protenas pueden tambin tener una funcin ms general en la respuesta de las clulas al estrs oxidativo.110
Introduccin y Qumica: Las tetraciclinas fueron descubiertas hace 50 aos por Duggar. Actualmente son un grupo de antibiticos ampliamente formulados en el mundo. Estos antibiticos naturales y semisintticos son derivados de cultivos de Streptomyces. Todos las tetraciclinas que se consiguen comercialmente contienen un ncleo Tetraciclnico (esto ncleo est formado por cuatro anillos hidronaftaceno fusionados). La adicin de varios grupos en R5, R6, y R7 del ncleo tetraciclno produce derivados con diferentes grados de actividad antibacteriana, absoricin gastrointestinal y unin a protenas plasmticas. En estados unidos existen 5 Tetraciclinas con diferentes propiedades farmacolgicas. La Doxiciclina es la tetraciclina menos txica, tiene bajo costo y mejores propiedades farmacocinticas, lo que la ha convertido en la tetraciclina ms escogida para formulacin. Las Tetraciclinas se pueden dividir en: 1. Derivados naturales del streptomyces: - Tetraciclina - Oxitetraciclina - Demeclociclina 2. Derivados semisintticos de la tetraciclina: - Doxiciclina - Minociclina

Nota: Tambin se pueden dividir por sus propiedades farmacocinticas como veremos mas adelante. La Demeclociclina viene en presentacin oral, mientras que los otros frmacos del grupo vienen en presentacin oral y parenteral.

B. Mecanismo de Accin Las Tetraciclinas son generalmente antibiticos bacteriostticos, aunque pueden tener accin bactericida a altas concentraciones o cuando se usa en contra de microorganismos susceptibles. Estos antibiticos al parecer ejercen su accin mediante la inhibin de sntesis protica bacteriana por su unin reversible a la unidad ribosomal 30S y de esta forma bloquean la unin del aminoacil-tRNA al sitio aceptor en el complejo ribosoma-RNA Adicionalmente las tetraciclinas parece que tambin se unen reversiblemente a la subunidad 50S. Existe tambin evidencia preliminar que sugiere que las Tetraciclinas alteran la membrana citoplasmtica de organismos susceptibles permitiendo la salida de componentes intracelulares. A altas concentraciones las Tetraciclinas tambin inhiben la sntesis de protinas en las clulas de los mamferos. C. Espectro Antimicrobiano Las tetraciclinas inhiben una amplia variedad de Bacterias aerbias y anaerbias, incluyendo Ricketsias, chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, espiroquetas, y algunos protozoos y micobacterias. La Minociclina y la Doxiciclina son ms potentes que otras tetraciclinas contra ciertos microorganismos. La Minociclina tiene excelente actividad inhibitoria in vitro contra Estafilococo Aureus y Estafilococos coagulasa negativa (por ejemplo Estafilococo epidermidis), particularmente los meticilino resistentes. El Micobacterium Marinum es susceptible a Minociclina, sin embargo otras micobacterias como M. Fortuitum y M. Chelonei son ms susceptibles a Doxiciclina. Las tetraciclinas tambin son tiles contra algunos bacilos gram negativos como la Brucella, el Helicobacter Pylori Las Ricketsias, Chlamydias y Micoplasmas sensibles a las tetraciclinas, son inhibidas in vitro por la Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina o la Tetraciclina en concentraciones de 0.1 - 5 g/mL La Minociclina es activa contra algunas bacterias inclyendo el Acetinobacter, Enterobacterias y Estafilococo Aureus que son resistentes a otras tetraciclinas

La Doxiciclina es activa contra el Bacteroides Fragillis susceptible. Las Tetraciclinas pueden ser tiles para tratar algunos protozoos con la Entamoeba Histoltica y el Plasmodium Falciparum D. Resistencia Bacteriana La resistencia a las tetraciclinas puede ser natural o adquirida. La resistencia es causada generalmente por disminucin de la permeabilidad por mutacin de la membrana celular o un factor de resistencia inducido por plasmidos. Otros mecanismos de resistencia son: Disminucin de la acumulacin en la clula bacteriana Salida activa de antibitico desde la bacteria Alteracin en el sitio ribosmico de unin

E. Farmacocintica La absorcin de la Demeclociclina, Oxitertraciclina y la Tetraciclina es de aproximadamente del 6080% cuando se adminsitra por va oral, mientras que la de la Doxiciclina es del 90 - 100%. Esta absorcin ocurre principalmente en el estmago y el intestino delgado. La leche, anticidos, suplementos de hierro, y probablemente otras sustancias con calcio, magnesio, aluminio y hierro disminuyen considerablemente la absorcin gastrointestinal de las tetraciclinas y estos deben ser consumidos varias horas antes o despus de la administracin de tetraciclinas. Aunque la absorcin de Doxiciclina y Minociclina pueden estar menos afectadas por estos cationes divalentes o trivalentes, es prudente evitar su administracin entre 1 a 2 horas despus de la ingestin de alimentos o medicamentos de interferencia. Las Tetraciclinas son absorbidas pobre y errticamente despues de la administracin por va intramuscular. Las Tetraciclinas se distribuyen ampliamente en tejidos y fluidos corporales incluyendo: lquido pleural, secreciones bronquiales, saliva lquido asctico, humor vtreo y acuoso y fluidos prostticos y seminales. El grado de unin a protenas se resume en la siguiente tabla: Frmaco Doxiciclina Metaciclina Minociclina Tetraciclina % de Unin a Protenas 2593 7590 5588 2067

Demeclociclina 3691

Oxitetraciclina 1040

Todas las tetraciclinas se distribuyen en la bilis y sufren de circulacin enteroheptica en varios grados. En ausencia de obstruccin biliar, las concentraciones de la droga en la bilis pueden ser 2 - 32 mas altas que las plasmticas. La mayora de las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con falla renal; un aumento sustancial en los niveles sricos puede darse por disminucin en la filtracin renal e inducir a hepatotoxicidad. En contraste la Doxiciclina y la Minociclina son eliminadas a travs de los tractos hepatobiliar y gastrointestinal. La Doxiciclina puede ser administrada sin modificacin en pacientes con falla renal. Dada la poca experiencia farmacocintica que se tiene con la Minociclina, esta debe ser evitada en presencia de falla renal. Dadas las largas vidas medias de la doxicilina y minociclina estas pueden ser administradas una o dos veces al da. La Minociclinas y en menor grado la Doxicilina son mas liposolubles que las otras tetraciclinas y por ende pueden penetrar mejor en los tejidos y fluidos corporales que las otras tetraciclinas. Las caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas se resumen en la siguiente tabla:

F. Usos de las Tetraciclinas Son consideradas como drogas antimicrobianas de eleccin o aceptables para una amplia variedad de infecciones. En la mayora de situaciones cualquiera de las tetraciclinas puede ser seleccionada sin tener en cuenta las ventajas antimicrobianas especficas de un agente sobre otro.

La Minociclina es la tetraciclina preferida contra los Estafilococos meticilino resistentes cuando no se considera apropiado el uso de vancomicina. La Doxiciclina es ms activa que la tetraciclina contra Streptococo Pneumoniae y puede ser un agente aceptable en el tratamiento de neumona neumococcica, pero su uso debe ser considerado solamente cuando hay altos niveles de resistencia a la penicilina. Ciertas tetraciclinas han sido usadas en el tratamiento de condiciones presumiblemente no microbianas. Dada su inhibicin sobre la hormona antidiurtica la cual induce la reabsorcin de agua a nivel de los tbulos renales y colectores, la Demeclociclina est indicada en el tratamiento de sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. Un estudio placebo control demostr un modesto beneficio de Minociclina en pacientes con artritis reumatoidea. La doxiciclina puede tener valor en la prevencin de la formacin de clculos en el tracto biliar. Como agentes esclerosantes las tetraciclinas son utilizadas en el tratamiento de efusiones pleurales malignas o de otra etiologa (pleurodesis). En resumen las Tetraciclinas han sido usadas en las siguientes patologas: Brucellosis Colera L.eptospirosis Infecciones por Ricketsias Enfermedad de Lyme Infecciones por chlamydia Granuloma inguinal, Neumona atpica por mycoplasma, clamidia o legionella Acn Plasmodium falciparum-resistente E- nfermedad ulceropptica Bronquitis crnica Diarrea del viajero Nocardiosis

G. Reacciones Adversas y Precauciones Aunque todas las tetraciclinas son usualmente bien toleradas, ciertos efectos adversos son importantes como la fotosensibilidad y alteracin en la coloracin de los dientes en formacin. Las reacciones de fotosensibilidad pueden ocurrir en pacientes que estn tomando tetraciclinas, aunque este efecto puede ser menos frecuente con Doxiciclina y Minociclina. El depsito de las tetraciclinas en los huesos resulta en alteracin en la coloracin de la denticin primaria y puede inhibir temporalmente el crecimiento seo. Las tetraciclinas ents contraindicadas en el embarazo y lactancia, y en nios menores de 8 aos.

Las Tetraciclinas pueden exacerbar la Insuficiencia renal (excepto la doxiciclina) y producir un sindrome de Fanconi. Diabetes insipida o nefrognica puede resultar del uso de Demeclociclina. La hepatotoxicidad, especficamente necrosis grasa, puede ocurrir en mujeres embarazadas y en pacientes con alteraciones renales, asi como en pacientes que reciben altas dosis de tetraciclinas. La ulceracin esofgica ha sido reportada con el uso de Doxicilina pero esta puede ser minimizada con la ingesta de una cantidad adecuada de lquidos cuando se administra por va oral la tableta o la cpsula. Ciertos efectos colaterales vestibulares, incluyendo vrtigo y ataxia ocurren en asociacin con el uso de Minociclina, pero el reporte de frecuencia vara ampliamente. El uso de Minociclina ha sido asociado con pigmentacin de la piel y membranas mucosas. Pigmentacin azl o negro azulado se obserb en 10% de pacientes que consumieron Minociclina por al menos 1 ao, se dio un aumento al 20% despus de 4 aos de uso continuo. Los efectos secundarios hematolgicos que puede producir las tetraciclinas son: disminucin de la actividad de protrombina, anemia hemoltica, trombocitopenia, eosinofilia Otros efectos colaterales inducidos por las tetraciclinas incluyen Intolerancia gastrointestinal, diarrea y sobreinfeccin por hongos. Recientemente se han observado un sindrome Lupus-Like asociados al consumo de Minociclina. El seudotumor cerebral es un efecto adverso extremadamente raro asociado al uso de tetraciclinas. H. Interaccin Medicamentosa 1. Quelacin por cationes divalentes (menor para doxiciclina y minociclina)

2. Interfieren la accin bactericida de las penicilinas 3. Los anticonvulsivantes incrementan su metabolismo heptico 4. Incrementan el tiempo de protrombina 5. Incrementan el BUN cuando se administran con diurticos

6. Pueden elevar los niveles de litio, teofilina y digoxina