FARMACOLOGIA

Colinrgicos y Anticolinrgicos

NDICE Farmacologa del sistema nervioso autnomo Organizacin del sistema nervioso autnomo................................................................... 2 Introduccin Farmacologa de los sistemas colinrgicos ...................................................................... 4 Neurotransmisin colinrgica Biosntesis de acetilcolina Almacenamiento y liberacin de acetilcolina Terminacin de accin Receptores colinrgicos ...................................................................................................... 6 Receptores muscarnicos Efectores y efectos muscarnicos Receptores y efectores nicotnicos Potencia de acetilcolina a nivel de ambos tipos de receptores Agonistas colinrgicos ....................................................................................................... 12 Estimulantes colinrgicos de accin directa Tipos de colinesterasas Hidrlisis de la acetilcolina Inhibidores de las colinesterasas Reactivadores de las colinestarasas Bloqueantes muscarnicos ................................................................................................. 19 Conceptos generales Clasificacin de los bloqueantes muscarnicos no selectivos Alcaloides naturales (atropina y escopolamina) Acciones y efectos farmacolgicos Derivados semisintticos Bloqueantes muscarnicos sintticos Farmacocintica de los bloqueantes muscarnicos Bloqueantes selectivos de los receptores M1 Farmacologa de la transmisin ganglionar ..................................................................... 30

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

INTRODUCCIN

ORGANIZACION DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

El sistema nervioso perifrico puede ser dividido desde el punto de vista funcional, en dos grandes componentes: el autnomo y el somtico. El sistema nervioso somtico se caracteriza por ser activado o inhibido voluntariamente y regula funciones, controladas por la conciencia, tales como la postura y locomocin. El sistema nervioso somtico se distingue en su sector eferente por inervar la musculatura esqueltica, a travs de fibras que se originan en la motoneurona alfa del asta anterior de la mdula. El neurotransmisor de estas fibras, que se libera en la placa mioneural, es la acetilcolina y los receptores postsinpticos ubicados en la membrana plasmtica de la clula muscular son nicotnicos de tipo muscular. Por otra parte, el sistema nervioso autnomo presenta dos divisiones anatmicamente bien diferenciables: la parasimptica (crneosacra) y la simptica (tracolumbar). Las fibras eferentes del sector parasimptico emergen del sistema nervioso central a travs de ciertos nervios craneanos (tercero, sptimo, noveno y dcimo) y de las races raqudeas sacras tercera y cuarta (fig.I-1, A). Dichas fibras constituyen las denominadas fibras preganglionares, las cuales hacen sinapsis en los ganglios motores parasimpticos. Estos ganglios se distribuyen, en general, de manera muy amplia y difusa en las paredes de los rganos inervados. Excepcionalmente, en el sistema parasimptico se pueden detectar ganglios definidos y separados de los tejidos que inervan (ganglios ciliar, pterigopalatino, submandibular y tico). Tanto las fibras parasimpticas preganglionares largas como las postganglionares cortas liberan como neurotransmisor a la acetilcolina (fig. I-1, B). Las fibras eferentes del sector simptico salen del sistema nervioso central a travs de los nervios raqudeos torcicos y lumbares (fig. I-1, A). Estas fibras preganglionares hacen sinapsis, en su mayor parte, en los ganglios paravertebrales, ubicados a cada lado de los cuerpos vertebrales, constituyendo dos verdaderas cadenas ganglionares. Algunas fibras preganglionares hacen sinapsis en ganglios prevertebrales o en ganglios ms cercanos a los rganos a inervar (estmago e intestino) y, en ciertos tejidos, la sinapsis ganglionar ocurre en las paredes de los rganos a inervar, por lo que las fibras postganglionares se denominan fibras adrenrgicas cortas (p. ej., tero y conducto deferente). Todas las fibras preganglionares del sector simptico liberan como neurotransmisor a la acetilcolina (fig. I-1, B). La mayora de las fibras post-ganglionares simpticas liberan como neurotransmisor a la noradrenalina salvo excepciones (como aquellas que inervan a las glndulas sudorparas, que liberan acetilcolina, fig. I-1, B).

La mdula adrenal es un homlogo del ganglio simptico, en la cual en lugar de neuronas se encuentran las clulas cromafines, que secretan adrenalina o noradrelnalina como hormonas y reciben una inervacin colinrgica idntica a la ganglionar.

A
S C-8 a L-2 ( L-3) SIMPATICO S PARASIMPATICO 2-4 C

GANGLIO

ACh EN GLANDULAS SUDORIPARAS

ACh

R
SIMPATICO

N PARASIMPATICO
ACh
GANGLIO

Ch

E F E C T O R E S

Figura 1. Organizacin del sistema nervioso autnomo.

FARMACOLOGIA DE LOS SISTEMAS COLINERGICOS NEUROTRANSMISIN COLINERGICA Biosntesis La sntesis de acetilcolina implica la unin de colina con acetilcoenzima A, reaccin catalizada por una enzima especfica la colina acetiltransferasa (o colina acetilasa): Acetilcoenzima A Colina acetiltransferasa Colina Dentro de las terminales nerviosas colinrgicas, esta enzima se encuentra fijada laxamente a las vesculas sinpticas y, en presencia de sales en concentraciones fisiolgicas, la mayor parte de la misma se solubiliza y permanece en el citoplasma. La enzima, como toda protena neuronal, es sintetizada en los cuerpos de las neuronas colinrgicas y migra a las terminaciones por transporte axonal antergrado. La acetil-CoA, para la sntesis de acetilcolina, se produce en las mitocondrias a partir de tres fuentes: citrato, piruvato o acetato. Luego de ser sintetizada, la acetil-CoA difunde al citoplasma para su posterior unin con la colina. El otro elemento clave para la sntesis de acetilcolina es la colina, que proviene predominantemente de fuentes exgenas a la terminal y es captada por la misma. As, la mayor produccin de colina proviene de la captacin presinptica, la que se obtiene por la propia hidrlisis del transmisor liberado por el terminal y una menor proporcin se origina en fosfolpidos (fosfatidilcolina). La colina se incorpora a los terminales presinpticos por un sistema de transporte, sodio y ATP dependiente que se designa: captacin colnica de alta afinidad (K m: 1-5 mM) y es bloqueada por bajas concentraciones de hemicolinio-3 (0,1 mM). Este proceso slo opera en las terminaciones y es el que provee la mayor parte de la colina necesaria para la sntesis del neurotransmisor. Un proceso de captacin colnica de baja afinidad se describe en cuerpos neuronales y en tejidos y participa en la sntesis de fosfolpidos que contienen colina. Se bloquea con hemicolinio-3 en altas concentraciones (10-100 mM). La colina de captacin reciente proviene en su mayor parte de la hidrlisis de la acetilcolina liberada, por accin de la acetilcolinesterasa y es selectivamente utilizada para la resntesis del transmisor. La mxima capacidad de sntesis de la acetilcolina es similar a la velocidad mxima de la captacin colnica de alta afinidad. En base a ste y otros argumentos se considera que la captacin colnica de alta afinidad es el sitio regulador (paso limitante) de la sntesis de acetilcolina. Acetilcolina + Coenzima A

Almacenamiento Las vesculas sinpticas de las terminaciones nerviosas colinrgicas son estructuras lcidas con un dimetro de 300 - 500 nm. Estas vesculas son las unidades cunticas de almacenamiento del transmisor y contienen protenas acdicas (vesiculina) y ATP. La acetilcolina, en parte, ingresa a las vesculas y, en parte, se concentra ( loosely bound: unida laxamente) en la cara externa de las mismas. Liberacin La llegada al terminal nervioso del potencial de accin induce la descarga del transmisor al espacio sinptico. Es conocida la postulacin de Katz sobre liberacin cunticadel neurotransmisor. En condiciones basales (fuera de los perodos de estimulacin nerviosa) en la placa mioneural, se detectan los llamados potenciales de placa miniaturas que corresponden a eventos de despolarizacin mnimos provocados por la liberacin desde la terminacin colinrgica de unos pocos paquetes o cuanta del transmisor, que no alcanzan para provocar una despolarizacin propagada en la placa. A este tipo de liberacin de acetilcolina se la denomina: liberacin espontnea. La llegada del impulso nervioso a la terminacin lleva a la liberacin sincronizada de numerosas vesculas (liberacin inducida), los eventos de despolarizacin postsinpticos se suman y se produce el potencial de placa motora que se propaga luego a la fibra generando la contraccin muscular. Se estima que cada potencial de placa miniatura est compuesto por unos 1.000 eventos elementales de combinacin de molculas de acetilcolina y receptores nicotnicos de la placa. Varios cientos (un mltiplo) de potenciales miniatura sincronizados generan un potencial de placa completo. La vescula, luego del ingreso transiente de Ca ++ y al activarse protenas contrctiles del citoesqueleto, se adosa a la membrana de la terminacin y descarga su contenido ntegro al espacio sinptico (cuanta). La demostracin de la liberacin exocittica no es definitiva, pero hay evidencias directas morfolgicas (obtenidas con procedimientos de criofractura, imgenes en omega, etc.) y bioqumicas (se libera la protena acdica vesiculina) y, tambin, indirectas, ya que, al abrirse el poro a travs del cual se descarga el transmisor, las vesculas se cargan con elementos presentes en el espacio sinptico (peroxidasa, toxina tetnica) que pueden ser luego demostrados en el interior del nervio colinrgico en las vesculas de endocitosis. Este proceso es un verdadero "reciclaje" del organoide de almacenamiento. Las vesculas de endocitosis transportan por flujo axonal retrgrado los compuestos internalizados hasta los cuerpos (somas) neuronales donde pueden seguir diversos caminos (transporte transinptico a terminales aferentes en el caso de la toxina tetnica, degradacin por lisosomas, etc.). El calcio est involucrado de manera fundamental en el proceso de liberacin y su entrada a la terminacin a travs de un canal operado por voltaje (influjo transiente de Ca ++) es una etapa fundamental entre la despolarizacin del terminal nervioso y la descarga del transmisor (acoplamiento estmulo-secrecin o estmulo-liberacin). Quienes desestiman la liberacin de acetilcolina por exocitosis, tienden a explicar la liberacin cuntica a travs de un canal compuerta (gated chanel) : el ingreso voltaje dependiente del Ca ++ al terminal

abrira la compuerta por un perodo finito de tiempo, permitiendo la liberacin cuntica de acetilcolina citoslica al espacio sinptico. En cuanto a la accin de frmacos sobre este proceso, la toxina botulnica bloquea el mecanismo de liberacin. Algunos antibiticos (neomicina, estreptomicina, tetraciclinas) son capaces de disminuir la liberacin de acetilcolina lo que debe tenerse muy en cuenta ya que potencian (por disminuir la concentracin del transmisor en la biofase) la accin de las drogas curarizantes, esto es, de los bloqueantes del receptor nicotnico. Terminacin de accin La neurotransmisin colinrgica concluye con la inactivacin biolgica de la acetilcolina. Esta se produce por hidrlisis, catalizada por la acetilcolinesterasa, con produccin de colina (prcticamente sin accin sobre el receptor), que se reincorpora por captacin de alta afinidad para ser reutilizada en la sntesis de acetilcolina y cido actico. RECEPTORES COLINRGICOS Farmacolgicamente, se subdivide a los receptores colinrgicos en muscarnicos y nicotnicos . Esta clasificacin, postulada originariamente por Henry Dale, se basa en el anlisis de las respuestas de ciertos agonistas y antagonistas colinrgicos en relacin a las distintas acciones farmacolgicas promovidas por dos agentes colinrgicos naturales: la muscarina y la nicotina. RECEPTORES Y EFECTORES MUSCARNICOS La muscarina es un alcaloide que se obtiene del hongo venenoso Amanita muscaria . Este compuesto natural posee la propiedad de desencadenar acciones parasimpaticomimticas por interactuar especficamente con ciertos receptores sobre los cuales tambin acta la acetilcolina. Las acciones de la muscarina reciben el nombre de acciones muscarnicas y los receptores correspondientes se denominan muscarnicos. La muscarina, pilocarpina, metacolina y el carbacol son algunos de los agentes colinrgicos que poseen la propiedad de estimular los receptores muscarnicos. Receptores muscarnicos Anatmicamente, los receptores muscarnicos se encuentran en: - Los efectores autonmicos con inervacin parasimptica (msculo liso, corazn y glndulas). - Ciertos tejidos que no poseen inervacin colinrgica (el endotelio vascular carece de inervacin parasimptica, pero presenta una alta densidad de receptores muscarnicos). - Los ganglios autonmicos (simpticos y parasimpticos).

- Neuronas del SNC (corteza, ncleo caudado, putamen, etc.). - Ciertas terminaciones nerviosas autonmicas simpticas y parasimpticas (como receptores presinpticos inhibidores, que actan modulando la liberacin del neurotransmisor correspondiente). - La clula cromafn. Los estudios de clonado molecular han identificado 5 subtipos de receptores muscarnicos, pero slo 3 de ellos pueden ser discriminados en la actualidad por estudios farmacolgicos (empleando agonistas y antagonistas) y de binding: los denominados M 1, M2 y M3 (tabla 1). Tabla 1. Receptores muscarnicos: principales propiedades SUBTIPO ANTAGONISTA SELECTIVO TRANSDUCCIN ESTRUCTURA TEJIDOS EFECTORES IP3: Inositol trifosfato (G): Protena Gi M1 Pirenzepina IP3/DAG M2 Metoctramina M3 Hexahidrosiladifenid ol IP3/DAG 590 aa Msculo liso Endotelio Glndulas salivales

Dism. [AMPc] Ap. canal K+ (G) 460 aa 466 aa Corteza cerebral Ndulo sinusal Ganglio autonmico Autorreceptores DAG: Diacilglicerol aa: aminocidos

Los diferentes subtipos de receptores muscarnicos estn constituidos por las correspondientes protenas que se ubican en las membranas plasmticas donde se expanden en forma tpica con 7 pasos transmembrana (fig. 1). Estos receptores son parte de una gran familia de receptores, los cuales transducen sus seales celulares a travs de protenas G i. Los receptores M1 y M3 se acoplan activando la fosfolipasa C con la consecuente hidrlisis del fosfatidilinostitol difosfato y la produccin de los segundos mensajeros IP 3 y DAG (tabla 1). Los receptores M2 se acoplan inhibiendo la actividad de la adenililciclasa o promoviendo la apertura de los canales de K+ (este ltimo mecanismo se observa a nivel de las clulas marcapasos del nodo sinoauricular).

NH2

EXTRACELULAR

M-1

M-2

M-3

M-4

M-5

M-6

M-7

INTRACELULAR

COOH

Figura 1. Representacin esquemtica de la estructura de un receptor muscarnico. M: dominio de transmembrana. Efectores y efectos muscarnicos En la tabla 2 se resumen las respuestas de diferentes tejidos efectores luego del estmulo de receptores muscarnicos. RECEPTORES Y EFECTORES NICOTINICOS La nicotina, principio activo de la Nicotiana tabacum es un alcaloide natural que desencadena acciones farmacolgicas estimulantes a nivel de los ganglios autonmicos y en la placa mioneural estriada. La nicotina carece de afinidad por los receptores muscarnicos, habiendo recibido los sitios especficos de interaccin del agonista con la clula efectora la denominacin de receptores nicotnicos. La nicotina , el dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y la acetilcona son ejemplos de agonistas nicotnicos. Anatmicamente, los receptores nicotnicos se encuentran en: - Placa mioneural (en la membrana postsinptica de terminales nerviosas motoras provenientes de las motoneuronas alfa). - Placa terminal (membrana plasmtica de fibras intrafusales del huso neuromuscular, que recibe inervacin de las motoneuronas gamma). - Ganqlios autonmicos (a nivel del soma y dendritas de las neuronas noradrenrgica y colinrgica). - Clula cromafin de la mdula adrenal. - Neuronas del SNC (por ejemplo: en la neurona de Renshaw de la mdula espinal que recibe la inervacin colateral recurrente de las motoneuronas alfa y en autoreceptores de las terminaciones dopaminrgicas de la va nigro-estriatal). - Ciertas terminaciones nerviosas colinrgicas y noradrenrgicas (como receptor presinptico facilitador de la liberacin del neurotransmisor correspondiente).

Tabla 2. Efectores muscarnicos y sus respuestas a los agonistas. ORGANOS EFECTORES OJO Msculo esfnter del iris Msculo ciliar MIOCARDIO Ndulo sinoauricular Aurcula Ndulo aurculoventricular ENDOTELIO VASCULAR Piel y mucosas Msculo esqueltico Glndulas salivales Coronarias BRONQUIOS Msculo liso Secrecin glandular ESTOMAGO E INTESTINO Peristaltismo y tono Secrecin VESICULA Y VIAS BILIARES Msculo liso VEJIGA Detrusor Trgono y esfnter GLANDULAS SUDORIPARAS Secrecin MEDULA ADRENAL Secrecin de catecolaminas GLANDULAS SALIVALES Secrecin GLANDULAS LACRIMALES Secrecin RESPUESTAS Contraccin (miosis) Contraccin (acomodacin) # +++ +++

Bradicardia +++ Disminucin de contractilidad y aumento de ++ la velocidad de conduccin Disminucin de la velocidad de conduccin +++ Vasodilatacin Vasodilatacin Vasodilatacin Vasodilatacin Contraccin Estimulacin Incremento Estimulacin Contraccin Contraccin Relajacin Estimulacin Estimulacin Estimulacin Estimulacin + ++ ++ + ++ +++ +++ +++ + +++ ++ +++ + +++ +++

# +,++, +++ indican grados crecientes de importancia fisiolgica. POTENCIA DE ACETILCOLINA A NIVEL DE AMBOS TIPOS DE RECEPTORES Si bien los receptores muscarnicos y nicotnicos responden al mismo neurotransmisor, la acetilcolina, farmacolgicamente no poseen el mismo grado de afinidad relativa hacia ella. En otras palabras, la potencia relativa de la acetilcolina para activar al receptor

muscarnico difiere notoriamente de aquella necesaria para activar al receptor nicotnico. En este sentido: la afinidad de la acetilcolina por el receptor muscarnico es mucho mayor que para el receptor nicotnico. Esto implica que concentraciones bajas en biofase activarn selectivamente a los receptores muscarnicos generando respuestas parasimpaticomimticas exclusivamente. Esto se puede ejemplificar a travs de un antiguo y clsico experimento realizado originariamente por Dale en el gato (fig. 2): 1) La administracin intravenosa de acetilcolina (5 mg) produce una marcada bradicardia e hipotensin arterial producto de los efectos muscarnicos de la acetilcolina sobre el ndulo sinusal y el endotelio vascular, respectivamente (fig. 2 y 3). 2) La administracin de atropina (0,5 a l mg), previamente a una segunda inyeccin de acetilcolina, bloquea totalmente los efectos de sta, al antagonizar los receptores muscarnicos. Esto se visualiza en dicho experimento por la ausencia de bradicardia e hipotensin consecutiva a la administracin de acetilcolina (fig. 2). Ahora bien, si uno busca revertir el antagonismo competitivo promovido por la atropina a nivel de los receptores muscarnicos, incrementando 1.000 veces la dosis de acetilcolina (5 mg), se produce un efecto opuesto al esperado: la respuesta, en este caso, es una marcada hipertensin arterial compuesta por un pico hipertensivo brusco y de baja latencia seguido de otro menos pronunciado y ms estable (fig. 2).

ACh 5 g

ATROPINA 1 mg

ACh 5 g

ACh 5 mg

Figura 2. Respuesta de la presin arterial a la acetilcolina, antes y despus de una inyeccin de atropina (experimento de Dale).

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CELULA ENDOTELIAL

M3

IP3/DG

Ca2+ ONS

OXIDO NITRICO

ARG

ACh
GMPC RELAJACION Ca2+

M3

IP3/DG

CONTRACCION

MIOCITO
Figura 3. Efectos de la acetilcolina sobre el endotelio y las clulas musculares de los vasos. La explicacin de este fenmeno radica en que la administracin de una dosis elevada de acetilcolina produjo la activacin de los receptores nicotnicos de los ganglios autonmicos. Esto desencadena una descarga masiva y sincrnica de noradrenalina, que determina la aparicin de la respuesta hipertensiva aguda. El pico hipertensivo ulterior, de aparicin ms lenta y duracin sostenida, es el resultado de la activacin del msculo liso vascular por catecolaminas adrenales segregadas por accin directa de la acetilcolina sobre los receptores colinrgicos nicotnicos del tejido cromafin. En sntesis, este experimento pone de relieve la notoria diferencia de sensibilidad a la acetilcolina exgena que presenta el receptor muscarnico con respecto al nicotnico y, adems, que para manifestarse los efectos de este ltimo por la administracin intravenosa de acetilcolina deben bloquearse previamente los primeros con atropina.

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AGONISTAS COLINERGICOS Las drogas que producen acciones farmacolgicas caracterizadas fundamentalmente por su similitud a las observadas por la activacin del sistema parasimptico pueden clasificarse, de acuerdo al mecanismo de accin en: -Estimulantes colinrgicos de accin directa. -Estimulantes colinrgicos de accin indirecta (inhibidores de las colinesterasas). ESTIMULANTES COLINERGICOS DE ACCION DIRECTA Los estimulantes colinrgicos de accin directa sobre los receptores nicotnicos y/o muscarnicos se pueden subdividir, en base a su estructura qumica (tabla 3). Tabla 3. Clasificacin de los agonistas colinrgicos directos. Esteres de la colina Alcaloides y anlogos sintticos Acetilcolina, Metacolina, Carbacol, Betanecol. Muscarina, Pilocarpina, Nicotina, Oxotremorina, Dimetilfenilpiperidinio.

Los steres de la colina (agonistas nicotnicos y muscarnicos) presentan en sus molculas un grupo amonio cuaternario que les otorga un estado de ionizacin permanente con pobre solubilidad en lpidos y prcticamente nula penetracin en sistema nervioso central. La sensibilidad de los steres a ser hidrolizados por las colinesterasas es variable. La acetilcolina es la ms sensible y sus efectos, luego de la administracin intravenosa, se prolongan pocos segundos. La metacolina es aproximadamente 3 veces ms resistente a la accin enzimtica y el carbacol y betanecol son completamente resistentes a la hidrlisis. Por otro lado, la potencia agonista sobre los receptores nicotnicos disminuye en los steres con un grupo -metilo (metacolina y betanecol). Actualmente, el empleo de los steres de la colina en teraputica es prcticamente nulo. Los alcaloides pilocarpina y nicotina son derivados terciarios, mientras que la muscarina es una amina cuaternaria. De los derivados sintticos, la oxotremorina presenta 2 nitrgenos terciarios y el DMPP presenta 1 nitrgeno cuaternario. La muscarina, alcaloide de diversos hongos, entre ellos la Amanita muscaria, a pesar de absorberse pobremente en el tubo digestivo, es txica luego de su ingesta. La muscarina, pilocarpina (alcaloide que se obtiene de las hojas del Pilocarpus jaborandi) y la oxotremorina presentan actividad agonstica exclusiva sobre los receptores muscarnicos.La nicotina y el DMPP son agonistas selectivos de los receptores nicotnicos.

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De los alcaloides y steres de la colina, slo la pilocarpina y la metacolina se emplean en teraputica o como medio de diagnstico: - La pilocarpina: Para el tratamiento del glaucoma agudo de ngulo estrecho, bajo la forma de gotas y para el glaucoma de ngulo abierto en gotas o en una formulacin de liberacin programada que se coloca en el saco de la conjuntiva. Como test del sudor, aplicada por iontoforesis, para el diagnstico de la enfermedad fibroqustica. -La metacolina, para pruebas funcionales respiratorias (test de la metacolina). ESTIMULANTES COLINERGICOS DE ACCION INDIRECTA Los estimulantes colinrgicos de accin indirecta son los inhibidores de las colinesterasas, que constituyen un grupo heterogneo de frmacos con la propiedad de antagonizar la hidrlisis de la acetilcolina, provocando incrementos en la intensidad y duracin de sus efectos. Para entender adecuadamente el mecanismo de accin de algunas drogas anticolinestersicas, es importante tener presente detalladamente la secuencia bioqumica de la hidrlisis de la acetilcolina. Tipos de colinesterasas La acetilcolinesterasa es la enzima encargada de la inactivacin biolgica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina y cido actico. La colina posee una potencia vasodilatadora 100.000 veces menor que la acetilcolina. Esta enzima es altamente especfica para la acetilcolina. La acetilcolina tambin puede ser biotransformada por la enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa o acilcolinesterasa que, a diferencia de la acetilcolinesterasa, no se ubica selectivamente a nivel de las sinapsis colinrgicas, sino que se encuentra ampliamente difundida en el organismo (plasma, hgado, gla, etc.). Esta enzima es poco especfica, hidroliza numerosos steres de colina (entre ellos, el curarizante succinilcolina), la acetilcolina no es sustrato preferencial y, adems, hidroliza steres no formados por colina, como algunos anestsicos locales (por ejemplo, procana).

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Hidrlisis de la acetilcolina La hidrlisis de la acetilcolina se lleva a cabo en tres etapas sucesivas: Ach + E EACh Ch + EA E+A

1) Formacin del complejo enzima-sustrato Estudios experimentales indican que la enzima acetilcolinesterasa posee dos sitios activos que se relacionan con los sustratos: El sitio aninico , el cual otorga la especificidad y est cargado negativamente, atrayendo electroestticamente la carga positiva del tomo de nitrgeno de la acetilcolina. La cabeza catinica se une al sitio aninico de la colinesterasa. El sitio estersico , donde se produce la hidrlisis, est compuesto, a su vez por dos subsitios: Subsitio cido. Subsitio bsico , nucleoflico, el cual se une al subsitio cido por un puente de hidrgeno, aumentando su actividad nucleoflica y, de esta manera, favoreciendo que reaccione con el grupo carbonio de la acetilcolina. 2) Liberacin de la colina Luego de la unin de la acetilcolina se produce la liberacin de la colina, quedando la enzima acetilada. 3) Regeneracin de la colinesterasa La adicin de agua permite la formacin de cido actico y la recuperacin de la enzima intacta, con posibilidades de reanudar el ciclo de hidrlisis. INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS (ANTICOLINESTERASAS) Por su mecanismo de accin, estos agentes pueden clasificarse de la siguiente manera: INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS a) Inhibidores irreversibles -Diisopropilfluorofosfato -Ecotiofato -Malatin -Paratin

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b) Inhibidores reversibles No sustratos de la enzima -Tetraetilamonio -Edrofonio Sustratos de la enzima -Fisostigmina -Neostigmina -Piridostigmina Inhibidores irreversibles de la colinesterasa (fig. 4, B) La colinesterasa puede ser inhibida en forma irreversible por medio de una serie de frmacos denominados rganofosforados (fig. 5, A). La mayora se emplean como insecticidas y slo el ecotiofato y el malatin tienen aplicacin mdica. Se caracterizan por unirse exclusivamente al grupo estersico de la acetilcolinesterasa para formar el producto intermedio enzima fosforilada (fig. 5, B). La incorporacin de agua para regenerar la enzima no ocurre en condiciones biolgicas, debindose esperar la biosntesis de la protena enzimtica para observarse la recuperacin de la capacidad hidroltica. Estos frmacos son muy liposolubles (excepto el ecotiofato); se absorben fcilmente por piel, intestino, conjuntiva y pulmn y se distribuyen en forma generalizada alcanzando el SNC. De all, el riesgo de intoxicacin para el hombre cuando se los emplea como insecticidas. El ecotiofato se caracteriza por presentar una accin muy prolongada (alrededor de 100 horas) cuando se lo emplea tpicamente en el ojo para el tratamiento del glaucoma de ngulo estrecho. El malatin se emplea como pediculicida. Los rganofosforados son metabolizados por la accin de un grupo de enzimas denominadas fosforilfosfatasas. Tambin ciertas esterasas intervienen en la degradacin de los mismos.

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REVERSIBLES (NEOSTIGMINA, ETC) AX + E EAX X + EA

LENTO

E+A

A
IRREVERSIBLES (ORGANOFOSFORADOS) XPX + E XEPX X + EPX
LENTISIMO

E + PX

EP + X (IRREVERSIBLE)

Figura 4. Mecanismos de accin de inhibidores reversibles (A) e irrevesribles (B) de las colinesterasas (ChE). A: cido; AX: ster inhibidor de las ChE; E: enzima; EP: enzima fosforilada; XPX: compuesto rgano fosforado. Inhibidores reversibles de las colinesterasas Mecanismos de accin ANTICOLINESTERASICOS QUE NO SON SUSTRATOS DE LA ENZIMA Estos inhibidores actan por dos mecanismos diferentes: - El tetraetilamonio se combina reversiblemente slo con el grupo aninico de la enzima. -El edrofonio se une reversiblemente tanto al grupo aninico como al nitrgeno (por puentes de hidrgeno) del grupo estersico. ANTICOLINESTERASICOS QUE SUFREN HIDROLISIS ENZIMATICA La fisostigmina y la neostigmina (ProstigminNR) son los frmacos ms importantes de este grupo. Esencialmente, el proceso de interaccin de estas drogas y la acetilcolinesterasa es idntico al descripto para la acetilcolina (fig. 4, A). En efecto, las tres etapas mencionadas (formacin del complejo enzima sustrato, liberacin de uno de los productos de hidrlisis y regeneracin de la enzima por incorporacin de agua, con prdida del otro producto de la hidrlisis) se llevan acabo. La diferencia entre la hidrlisis del neurotransmisor

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colinrgico y estos agentes estriba en la velocidad del paso final: - La vida media de la colinesterasa acetilada es de aproximadamente 40 microsegundos. - La vida media de la colinesterasa unida a la parte cida de la fisostigmina o neostigmina est en un orden superior a los 30 minutos. Consecuentemente, la enzima no est en condiciones de actuar hasta que no se regenera y, de esta manera, la fisostigmina y la neostigmina inhiben la accin de las colinesterasas. Diferencias entre fisostigmina y neostigmina La fisostigmina tambin se denomina eserina. Es un alcaloide que se obtiene de la semilla (haba de Calabar) del Physostigma venenosum. Se caracteriza por ser un derivado de nitrgeno terciario, que le permite atravesar las barreras biolgicas ms fcilmente que a la neostigmina, derivado semisinttico de amonio cuaternario. En dosis teraputicas la efectividad de la neostigmina para incrementar las respuestas colinrgicas es mayor en la unin neuromuscular esqueltica que en los tejidos efectores autonmicos. No provoca efectos a nivel del SNC por su dificultad para atravesar la barrera hematoenceflica. Adems, el grupo amonio cuaternario le otorga propiedades estimulantes directas sobre los receptores nicotnicos, evidentes a nivel de la placa mioneural. Farmacocintica - Absorcin: La fisostigmina se absorbe rpidamente ya sea de la luz intestinal como de la superficie mucosa conjuntival. La neostigmina se absorbe con gran dificultad por la presencia del grupo amonio cuaternario. De all que la dosis por va oral (30 mg) sea superior a las parenterales (0,5 a 2 mg). - Distribucin: Es generalizada para los derivados terciarios, mientras que los derivados del amonio cuaternario no ingresan prcticamente al SNC. - Metabolismo y excrecin: La fisostigmina y la neostigmina se biotransforman por medio de las colinesterasas y se eliminan por orina. Acciones y efectos farmacolgicos principales Ojo Las respuestas a nivel ocular por aplicacin tpica de los anticolinestersicos reversibles (fisostigmina principalmente) son: - Miosis

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- Espasmo de la acomodacin. - Hiperemia conjuntival. La miosis tiene una duracin mayor que el espasmo de los msculos ciliares. La reabsorcin del humor acuoso se ve favorecida y la presin endoocular disminuye, con mayor intensidad en los pacientes con glaucoma de ngulo estrecho. Aparato digestivo La neostigmina es el agente ms estudiado sobre el aparato digestivo. Esta droga aumenta la intensidad de las contracciones en esfago, estmago e intestino. Tambin promueve mayor secrecin de jugo gstrico. El incremento del peristaltismo a nivel intestinal, con progresin de su contenido, hacen a la neostigmina la droga de eleccin en el leo paraltico no obstructivo (siempre y cuando se est seguro de la no existencia de obstruccin). Placa mioneural La neostigmina posee una accin directa estimulante nicotnica a este nivel, que se suma a la inhibicin de la colinesterasa. Ambos efectos permiten provocar un incremento de la fuerza de contraccin y constituyen la base de la accin anticurare de esta droga. Aparato cardiovascular Bradicardia, que produce menor descarga sistlica, con hipotensin. Indicaciones teraputicas Las principales son el leo paraltico, SIEMPRE Y CUANDO SE ESTE SEGURO DE LA NO EXISTENCIA DE OBSTRUCCION (neostigmina), glaucoma (fisostigmina, ecotiofato), miastenia gravis (neostigmina, piridostigmina), intoxicacin atropnica (fisostigmina), pediculosis (malatin). REACTIVADORES DE LAS COLINESTERASAS Existen una serie de agentes que tienen la propiedad de unirse (por medio de un grupo qumico oxima) al fsforo de los rganofosforados ubicados en el sitio estersico de la colinesterasa (fig. 5, D). El complejo oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y, de esta manera, se regenera la enzima. Entre los agentes reactivadores se encuentran: la pralidoxima (PAM; Contration NR, fig. 5, C) y la diacetilmonoxima (DAM). Pueden emplearse en el tratamiento de la intoxicacin por rganofosforados o como preventivos, en individuos que van a estar en contacto con los anticolinestersicos irreversibles (fumigaciones en agricultura).

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ORGANOFOSFORADO

ENZIMA FOSFORILADA
O P XO OR

PRALIDOXIMA

O P XO X OR

H C N

C
OH O XIMA

A D

B
H C N O XO O P OR

ENZIMA

N+ CH 3

REACTIVACION DE LA COLINESTERASA
H C N+ CH 3 N O XO O P OR

+ N .

CH 3

ENZIMA

ENZIMA

Figura 5. Pralidoxima y reactivacin de las colinesterasas.

BLOQUEANTES MUSCARINICOS CONCEPTOS GENERALES Los receptores muscarnicos para la acetilcolina, tanto los ubicados en el SNC como los que se localizan fuera de l, son pasibles de ser bloqueados especficamente por drogas denominadas anticolinrgicas antimuscarnicas. Tambin reciben el nombre de atropnicos por ser el alcaloide atropina el frmaco patrn de este grupo de drogas. Los receptores muscarnicos que se encuentran fuera del SNC se hallan: - A nivel de las clulas efectoras autonmicas (msculo liso, msculo cardaco, glndulas exocrinas y algunas endocrinas). Estos receptores musacrnicos son los de mayor relevancia funcional, por lo tanto, su bloqueo medicamentoso promueve modificaciones fisiolgicas que se deben conocer en detalle. - A nivel de los ganglios simpticos se describen receptores muscarnicos que participan en el funcionamiento de la neurona ganglionar. Se ubican receptores de este tipo en la propia clula ganglionar y en la neurona intercalar dopaminrgica. E1 bloqueo de estos receptores por las drogas antimuscarnicas, constituye un hecho farmacolgico de

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relevancia menor que el observado a nivel de los tejidos efectores autonmicos. En general, la administracin teraputica de los frmacos bloqueantes de los receptores muscarnicos se efecta con la intencin de modificar el funcionamiento de alguna estructura orgnica definida (por ejemplo, actividad contrctil intestinal o del msculo pupiloconstrictor). Pero la distribucin del frmaco lo lleva a bloquear, adems, receptores en otras regiones. Una droga antimuscarnica que tenga propiedades lipoflicas actuar no slo en la periferia sino tambin en el SNC. Por lo tanto, la aparicin de efectos colaterales indesables es frecuente con el empleo de algunos de estos frmacos. De este manera, el ideal en teraputica, que es el manejo de drogas de accin selectiva sobre un nico tejido efector, estuvo y est an lejos de serlo. No obstante, se ha avanzado significativamente; mencionemos, por ejemplo, la obtencin de derivados del amonio cuaternario que prcticamente no atraviesan la barrera hematoenceflica, no actuando sobre el SNC. Todos los frmacos atropnicos actan por un mecanismo de bloqueo competitivo de los receptores muscarnicos. Los efectos farmacolgicos de las drogas bloqueantes de los receptores se producen cuando se pone en evidencia la capacidad antagnica de los mismos frente a un agonista. En la prctica este fenmeno antagnico puede observarse: - En forma inmediata a la administracin del frmaco. - En forma mediata a dicha administracin. Efectos inmediatos En esta situacin los efectos desencadenados indican que previamente a la administracin del frmaco exista una actividad agonista manifiesta, a la cual se antagoniza (por ejemplo: se favorece la relajacin del msculo liso gastrointestinal con los atropnicos, cuando, en el momento de llegar estos frmacos al citado msculo, exista contraccin por estmulo muscarnico). Las actividades agonistas de los neurotransmisores dependen de su 1iberacin al espacio sinptico. Cuando su liberacin, en un determinado rgano, se realiza con una frecuencia que desencadena respuestas permanentes (liberacin tnica), se observan all, precisamente, los efectos inmediatos de las drogas bloqueantes correspondientes. Efectos mediatos Por otro lado, los efectos mediatos de las drogas bloqueantes significan que en determinados momentos y en algn tejido u rgano se produce la descarga, o un incremento de ella, del neurotransmisor, el que encuentra en mayor o menor grado ocupados a los receptores correspondientes y la respuesta esperada no se produce o es de menor intensidad. Por ejemplo, el efecto de la inhibicin de la miccin favorecida por los bloqueantes muscarnicos: la miccin se produce a travs del reflejo que promueve sincrnicamente la contraccin del detrusor vesical y la relajacin del esfinter vesical; la atropina y derivados

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bloquean los receptores muscarnicos del detrusor y, entonces, la acetilcolina liberada en el momento del reflejo encuentra los receptores ms o menos ocupados por el antagonista y la respuesta contrctil no se produce o es de menor intensidad. Desequilibrio del sistema vegetativo por bloqueo de uno de ellos A nivel de los tejidos efectores podemos encontrar, en muchos de ellos, una doble inervacin autonmica (simptica y parasimptica). A su vez, es frecuente verificar en tales efectores una actividad tnica de ambos sistemas vegetativos. La respuesta de los rganos correspondientes ser la resultante del equilibrio dinmico de ambos estmulos, muchas veces (pero no siempre) opuestos. El empleo de antagonistas no slo produce efectos propios del bloqueo de los receptores correspondientes sino que, adems, provoca un desequilibrio en favor del sistema no afectado y, por lo tanto, un predominio de este ltimo, que se suma a la manifestacin de los efectos del bloqueo. CLASIFICACION DE LOS BLOQUEANTES MUSCARINICOS NO SELECTIVOS Las drogas con propiedades antagnicas competitivas sobre los receptores muscarnicos pueden ser de origen natural, semisinttico o sinttico. En la tabla 4 se presentan los ejemplos ms importantes de cada uno de los grupos. Tabla 4. Clasificacin de los bloqueantes muscarnicos no selectivos ORIGEN ALCALOIDES NATURALES DERIVADOS SEMISINTETICOS DERIVADOS SINTETICOS NITROGENO TERCIARIO l-hiosciamina Atropina (dl-hiosciamina) Escopolamina (hioscina) Homatropina AMONIO CUATERNARIO

Ciclopentolato Eucatropina Oxifenciclimina Piperidolato Tifenamil Tropicamida

Bromuro de metilhomatropina Bromuro de metilescopolamina Nitrato de metilatropina Butilescopolamina Metantelina Propantelina Mepenzolato Oxifenonio Isopropamida Glicopirrolato Clinidio

ALCALOIDES NATURALES (atropina y escopolamina) Los alcaloides con propiedades bloqueantes de los receptores muscarnicos se encuentran en distintos vegetales, especialmente en la familia de las Solanceas:

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- Atropa belladonna : sus hojas aportan la l-hiosciamina. En el momento de la extraccin se produce un viraje del 50 % de las molculas de la forma levgira a la dextrgira constituyndose la dl-hiosciamina o atropina. - Datura stramonium: sus hojas tambin presentan l-hiosciamina. - Hyosciamus niger : sus hojas aportan l-hiosciamina y l-hioscina (escopolamina). A este planta tambin se la denomina beleo. - Scopolia carniolica : de sus rizomas se obtiene l-hiosciamina y escopolamina. Propiedades qumicas Los alcaloides mencionados son steres orgnicos, por combinacin de un cido aromtico, el cido trpico, con bases orgnicas complejas: tropina o escopina. La escopina difiere de la tropina solamente por la presencia de un puente de oxgeno entre los carbones 6 y 7. Precisamente, este puente de oxgeno es la nica diferencia qumica entre atropina y escopolamina. Mecanismo de accin La atropina y la escopolamina producen un bloqueo de tipo competitivo de los receptores muscarnicos. Esto indica que con el incremento de la concentracin del agonista (acetilcolina o agentes parasimpaticomimticos) podemos producir el desbloqueo. La representacin de las respuestas en funcin del logaritmo de las dosis del agonista (curvas dosis-respuesta) permite visualizar el progresivo desvo paralelo a la derecha provocado por la atropina o derivados a medida que se aumenta la dosis del bloqueante competitivo (fig. 6). Aparente bloqueo no competitivo en casos clnicos En el ser humano, cuando se administra un frmaco bloqueante competitivo de receptores que son activados por un determinado neurotransmisor, se puede observar que el bloqueo se comporta biolgicamente como no superable. Esto se debe a que la cantidad liberada de un neurotransmisor tiene un lmite ms all del cual no puede incrementarse y, por lo tanto, no alcanza para competir con dosis de bloqueantes superiores a determinados valores. A nivel colinrgico muscarnico esta eventualidad tiene importancia mdica. Si se emplea atropina o un derivado en altas dosis (o txicas) se puede provocar un bloqueo completo de las respuestas muscarnicas. Para contrarrestar esta situacin se debe tratar de incrementar la concentracin de acetilcolina en biofase; para ello lo ms eficaz es la inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa por medio de anticolinestersicos. E1 incremento de acetilcolina as provocado puede o no ser suficiente para producir un desbloqueo total.

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R E S P U E S T A

[ATROPINA] O 1 2 4 8

log [ACETILCOLINA]

Figura 6. Esquema demostrativo del bloqueo competitivo por atropina. Acciones y efectos farmacolgicos Las acciones y efectos farmacolgicos de los frmacos anticolinrgicos antimuscarnicos son cualitativamente iguales. De all que se describirn los correspondientes al frmaco patrn, la atropina, indicndose para los restantes las diferencias cuantitativas con ella. Ojo Los sitios en que existen receptores muscarnicos son el esfnter circular del iris y el msculo ciliar (fig. 7). Los efectos de la atropina a este nivel tienen gran importancia teraputica: - En el msculo circular del iris o msculo pupiloconstrictor . Aqu existen fibras provenientes del ganglio ciliar, que liberan acetilcolina, la cual provoca pupiloconstriccin o miosis. Los atropnicos producen bloqueo de receptores que estn estimulados previamente a su llegada y, por lo tanto, disminuyen la pupiloconstriccin, aumentando la apertura pupilar (midriasis). Si se tiene en cuenta que el msculo pupilodilatador recibe inervacin simptica con liberacin de noradrenalina, el bloqueo muscarnico promueve, adems, un desequilibrio a favor de la pupilodilatacin o midriasis. La apertura pupilar (A.P.) es un cociente entre la funcin noradrenrgica (NA) y la colinrgica (AC): A.P. = NA / AC

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ANGULO IRIDOCORNEAL MUSCULO CILIAR ZONULA CRISTALINO

IRIS
ESFINTER

MUSCULO RADIAL
Figura 7. Esquemas de corte sagital del ojo y de los msculos del iris. - Msculo ciliar: Tambin recibe fibras originadas en el ganglio ciliar. La funcin colinrgica es la acomodacin del cristalino para la visin cercana. La acomodacin se debe a que la contraccin de los msculos ciliares disminuye la separacin entre ellos y el cristalino, y por lo tanto la znula de Zinn (fibras conectivas que unen a los msculos ciliares y el cristalino) pierde su tirantez permitiendo que el cristalino adquiera una

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forma ms esfrica, favoreciendo el ngulo de refraccin para la visin cercana. Si se bloquean los receptores muscarnicos, se inhibe la posibilidad de acomodacin, por parlisis de los msculos ciliares (ciclopeja). En resumen, en el ojo los atropnicos producen midriasis y ciclopeja. Con dosis de 0,5 mg de atropina por va general no se obtienen respuestas oculares manifiestas; la administracin de escopolamina en tales dosis, por el contrario, produce efectos marcados. La aplicacin local de atropina o de escopolamina se manifiesta con respuestas (midriasis y ciclopeja) prolongadas (7 a 12 das). Los frmacos midriticos simpaticomimticos se diferencian de los atropnicos en que no producen ciclopeja. En pacientes que sufren de glaucoma de ngulo estrecho, la accin midritica desencadena un incremento de la presin intraocular. Esto no ocurre en personas normales y es muy raro observarlo en pacientes con glaucoma de ngulo abierto. Aparato digestivo El aparato digestivo recibe inervacin autonmica doble: colinrgica y adrenrgica. A nivel gastrointestinal existen evidencias de la presencia de otros componentes neurovegetativos, como las fibras purinrgicas. E1 bloqueo de los receptores muscarnicos produce modificaciones ms o menos intensas segn las regiones y aspectos funcionales considerados: - Secrecin salival: Es muy sensible a la inhibicin promovida por los frmacos antimuscarnicos. La sequedad de boca se hace muy marcada dificultndose la deglucin y la conversacin. - Secreciones gstricas: En trminos generales, las drogas atropnicas, en dosis teraputicas, no disminuyen marcadamente la secrecin gstrica. Con dosis superiores al miligramo, la atropina inhibe (pero no en forma total) la secrecin del estmago en sus fases psquica y gstrica. Tales dosis, provocan indefectiblemente sequedad de boca, taquicardia, disturbios visuales, etc. Disminuye ms la secrecin de volumen que la de cido. La duracin de la inhibicin es menor que la observada en la secrecin salival. La atropina reduce, sin llegar a abolir, los estmulos secretorios de la histamina, cafena o alcohol; el bloqueo es completo cuando la secrecin es estimulada por steres de la colina o pilocarpina. - Otras secreciones digestivas: Las secreciones digestivas pancreticas, biliar o entrica son muy poco afectadas por los atropnicos. - Motilidad gastrointestinal: Ha sido comprobado tanto en individuos sanos como en pacientes con enfermedad gastrointestinal, que los atropnicos en dosis teraputicas desencadenan una inhibicin de la motilidad en estmago, duodeno, yeyuno, leon y colon.

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Esta accin se manifiesta tanto sobre la intensidad y frecuencia de las contracciones como sobre el tono y la actividad peristltica. Aparato cardiovascular La inervacin parasimptica a nivel cardiovascular tiene relevancia funcional en corazn (aurculas y nodo aurculoventricular exclusivamente), donde en el ndulo sinusal promueve, por liberacin tnica de acetilcolina, disminucin de la frecuencia cardaca. La atropina desencadena modificaciones de la frecuencia cardaca: en dosis de 0,5 mg puede observarse, paradjicamente, una bradicardia leve por estmulo en SNC de neuronas vagales; con el incremento de la dosis sobreviene el bloqueo de los receptores muscarnicos del ndulo sinusal, manifestndose una taquicardia moderada (90 130 latidos por minuto), ms evidente en pacientes jvenes. Los nios y ancianos tienen menor tono vagal y la respuesta atropnica es pequea. La escopolamina se diferencia de la atropina en que estimula con mayor intensidad a los centros vagales. Por lo tanto, la bradicardia inicial o en dosis bajas (0,1 a 0,2 mg) es mayor y luego, con dosis superiores, la taquicardia es pasajera (no superior a 30 minutos), mientras que en el caso de la atropina la duracin de la taquicardia es prolongada. Sobre los vasos arteriales existe fundamentalmente inervacin simptica. Las arterias con inervacin parasimptica son muy pocas (en pene, en cabeza y cuello; en msculos esquelticos no est comprobada en el hombre pero s en el perro y el gato) y la funcin colinrgica no est en juego en la regulacin de la resistencia perifrica que es neuromodulada, exclusivamente, por la descarga de noradrenalina. Consecuentemente, la administracin de atropina o derivados no modifican la presin arterial diastlica. La falta de inervacin parasimptica en el msculo liso y en el endotelio arterial no significa inexistencia de receptores muscarnicos; por el contrario, en dichos tejidos la densidad y sensibilidad de tales receptores es muy marcada. A nivel endotelial se ponen de manifiesto cuando se administra acetilcolina o steres de la colina, los que inducen vasodilatacin e hipotensin arterial por liberacin de xido ntrico. La atropina y derivados bloquean competitivamente estos efectos. La atropina desencadena una vasodilatacn cutnea en cuello y cara de mecanismo desconocido. Podra depender de una liberacin de histamina. Tracto urinario La atropina inhibe las respuestas provocadas por la liberacin tnica de acetilcolina en los urteres, dilatndolos. A nivel vesical, antagoniza la descarga de acetilcolina sobre el detrusor en el momento del reflejo de miccin. Tracto biliar La atropina desarrolla una muy pobre accin inhibitoria de la contraccin de la vescula biliar y de los conductos biliares. Mayor efectividad antiespasmdica sobre el tracto biliar tienen los nitritos y las metilxantinas (teofilina principalmente).

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Tracto respiratorio - Secreciones de va area : La atropina produce una inhibicin de las secreciones a nivel nasal, farngeo, laringotraqueal y bronquial. Estos efectos son la base de la indicacin de atropina o escopolamina en la medicacin preanestsica. - Msculo liso bronquial: Sobre la musculatura lisa la disminucin de su contraccin (broncodilatacin) es de grado leve o mediano, siempre inferior al obtenido con los agonistas adrenrgicos 2. Glndulas sudorparas Las glndulas sudorparas reciben inervacin anatmicamente simptica; sin embargo, la mayora de las fibras son colinrgicas y liberan acetilcolina, la cual incrementa la secrecin acuosa a travs de la estimulacin de receptores muscarnicos. Las glndulas sudorparas reciben, tambin, fibras que descargan noradrenalina, la cual estimula la secrecin ecblica en palmas y axilas. La atropina bloquea la secrecin sudorpara de origen muscarnico. Este efecto se observa con las menores dosis teraputicas. En presencia de dosis txicas la inhibicin de la sudoracin es alta pudiendo observarse un aumento de la temperatura corporal (este efecto de hipertermia se desarrolla ms fcilmente en los nios, en quienes se denomina ''fiebre atropnica). Sistema nervioso central La atropina desencadena efectos excitatorios y depresores sobre el SNC. Con dosis medianas y altas predominan los primeros y con muy altas se manifiestan los segundos. A nivel bulbar los efectos estimulantes sobre los centros vagales desencadenan la bradicardia ya mencionada. En dosis altas la estimulacin central es notoria manifestndose por inquietud, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones y delirios (delirio atropnico). E1 incremento an mayor de la dosis lleva a la depresin, sobreviene el coma, parlisis bulbar y muerte. La escopolamina causa, generalmente, en dosis teraputicas, somnolencia, euforia, amnesia, fatiga y sueo. Las mismas dosis, en algunos pacientes pueden producir excitacin, alucinaciones y delirios. La escopolamina, en obstetricia, se aplica junto a la morfina cuando se desea obtener el denominado ''sueo crepuscular. El efecto amnsico de la escopolamina es el que permite su uso junto a la morfina; la atropina no produce amnesia. Efecto antiparkinsoniano Si bien pertenece al SNC, este efecto merece considerarse por separado, debido a su importancia teraputica. Ambos alcaloides de la belladonna poseen propiedades

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inhibitorias sobre el temblor parkinsoniano. A nivel del cuerpo estriado, los bloqueantes muscarnicos disminuyen la actividad de las neuronas colinrgicas intrnsecas cuya funcin resulta aumentada por la falta de la inhibicin dopaminrgica tanto en el Parkinson idioptico como farmacolgico (bloqueantes dopaminrgicos). Efectos de la atropina en funcin de la dosis Aunque en la actualidad la atropina prcticamente no se aplique en clnica general, es importante conocer los efectos que se observan con el incremento de su dosis (tabla 5) como modelo para los restantes antimuscarnicos de amplio uso. Los sntomas observados con las dosis ms altas, constituyen lo que se denomina intoxicacin atropnica. Tabla 5. Relacin dosis-efectos de la atropina. DOSIS 0,5 mg 1 mg 2 mg EFECTOS Inhibicin de la sudoracin Mediana sequedad de boca Bradicardia Manifiesta sequedad de boca Taquicardia (precedida a veces por bradicardia) Midriasis pequea Total sequedad de boca Taquicardia intensa Palpitaciones Midriasis marcada Ciclopeja Los efectos anteriores se intensifican. Se agregan: Dificultades en la deglucin Inquietud y fatiga Piel seca y caliente Dificultad en la miccin Disminucin de la motilidad gastrointestinal Visin borrosa Intensificacin de los sntomas anteriores Visin muy borrosa, ataxia, alucinaciones, delirio y coma.

5 mg

10 mg

DERIVADOS SEMISINTETICOS DE LOS ALCALOIDES NATURALES Dentro de los derivados semisintticos de la atropina tenemos drogas con nitrgeno terciario como la homatropina y otras con amonio cuaternario como la butilescopolamina y el bromuro de metilhomatropina. Homatropina Es un antagonista 10 veces menos potente que la atropina. Se emplea exclusivamente en

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oftalmologa, en forma tpica, como midritico y ciclopljico, en solucin al 2 y 5%. La duracin de los efectos es de 1 a 3 das (con la atropina, es de 7 a 12 das). Bromuro de butilescopolamina Se emplea fundamentalmente para inhibir las contracciones espasmdicas del msculo gastrointestinal o de la va urinaria. La dosis media es de 10 mg tres veces por da en el hombre adulto. Bromuro de metilhomatropina Se emplea fundamentalmente en desrdenes esapasmdicos gastrointestinales. Es menos potente que la atropina como antimuscarnico (dosis de 2,5 a 5 mg) pero es cuatro veces ms potente como bloqueante ganglionar. BLOQUEANTES MUSCARINICOS SINTETICOS Derivados sintticos con nitrgeno terciario Son frmacos que se absorben bien a nivel gastrointestinal y a nivel conjuntival. El ciclopentolato y la tropicamida se emplean en oftalmologa en soluciones al 0,5 y 1 %. La duracin de la midriasis es de 24 horas para el ciclopentolato y de, aproximadamente, 6 horas para la tropicamida. La eucatropina se emplea en soluciones del 2 al 5 %; solamente produce midriasis, que se recupera rpidamente. Derivados sintticos con amonio cuaternario Metantelina Esta sustancia posee mayor actividad bloqueante ganglionar que la atropina. Altas dosis pueden causar impotencia e hipotensin postural. Dosis txicas pueden provocar parlisis de la respiracin por bloqueo neuromuscular. Se emplea en desrdenes gastrointestinales. Su dosis oral es de 50 mg cada 6 horas. Propantelina Tiene propiedades similares a la metantelina pero es 2 a 5 veces ms potente como antimuscarnico y aproximadamente 2 veces ms potente como bloqueante ganglionar. La dosis media por va oral es de 15 mg cada 6 horas. FARMACOCINETICA DE LOS BLOQUEANTES MUSCARINICOS Absorcin Los alcaloides de la belladonna son absorbidos rpidamente por el tubo digestivo y en forma completa, luego de su administracin oral. Los derivados de amonio cuaternario son dificultosamente absorbidos, no superndose el 25% de la dosis administrada. Con respecto a la absorcin luego de su aplicacin tpica en la conjuntiva ocular, la

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misma es rpida y completa para los derivados de nitrgeno terciario y es pobre para los derivados de amonio cuaternario. Distribucin Los derivados de nitrgeno terciario se distribuyen ampliamente en lo tejidos y atraviesan la barrera hematoenceflica. Los derivados cuaternarios prcticamente no ingresan al SNC. Metabolismo y excrecin La atropina se metaboliza en un alto porcentaje (50-70%), desconocindose la identidad de los metabolitos. Tanto la droga no modificada como sus productos de biotransformacin se eliminan fundamentalmente por orina. La vida media beta de la atropina es de alrededor de 2 horas. Ciertas especies animales (entre ellas algunas variedades de conejo) se caracterizan por presentar una enzima denominada atropina esterasa, que hidroliza con gran eficacia al alcaloide siendo esta la causa de la resistencia an a dosis muy elevadas del mismo. BLOQUEANTES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES M1 Pirenzepina La pirenzepina es una droga de sntesis, muy hidroflica, que atraviesa con dificultad las barreras biolgicas. Se absorbe en el tubo digestivo un 20 - 30 %, alcanza su pico plasmtico aproximadamente a las 2 horas, tiene una vida media plasmtica de 11 horas, no se liga a las protenas plasmticas, no atraviesa la barrera hematoenceflica, se distribuye en el espacio extracelular y se elimina por rin sin biotransformarse. La pirenzepina se caracteriza por sus efectos teraputicos en la enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En el hombre, esta droga evidencia una inhibicin de la secrecin cida del estmago, principalmente, por disminuir el volumen secretorio. A nivel de la experimentacin animal, la pirenzepina inhibe la secrecin cida gstrica inducida por diferentes secretagogos tales como la histamina, gastrina y acetilcolina. Las dosis efectivas de la pirenzepina administrada por va oral son 25 a 50 mg, 2 veces por da. Es importante destacar que la selectividad de la pirenzepina por los recptores M 1 no supera un orden de magnitud. FARMACOLOGIA DE LA TRANSMISION GANGLIONAR La transmisin nerviosa en los ganglios autonmicos es ms compleja (fig 8) que la que se observa a nivel de las uniones neuroefectoras en los diversos tejidos perifricos. Esta complejidad, a su vez, no es uniforme, existiendo diferencias marcadas entre los ganglios simpticos y parasimpticos y, an, entre ganglios de un mismo sistema.

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ACh
M

SIF

ACh
M N

DA

NEURONA GANGLIONAR

+ -

NEUROTRANSMISION EXCITATORIA NEUROTRANSMISION INHIBITORIA

Figura 8. Esquema simplificado de la transmisin ganglionar. El principal neurotransmisor de las fibras preganglionares es la acetilcolina, tanto en el sistema simptico como parasimptico. Existe una variedad de cotransmisores peptidrgicos (entre ellos: substancia P, angiotensina, polipptido intestinal vasoactivo, neuropptido Y, encefalinas, hormona liberadora de gonadotrofinas) que se liberan conjuntamente con la acetilcolina de las fibras preganglionares. En algunos ganglios se encuentran interneuronas pequeas, denominadas clulas SIF ( Small Intensely

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Fluorescent) que almacenan y liberan dopamina o noradrenalina. La acetilcolina liberada por las fibras preganglionares acta principalmente estimulando receptores nicocotnicos del soma y dendritas de las neuronas simpticas o parasimpticas. El estmulo de estos receptores, produce una rpida despolarizacin de las neuronas ganglionares y origina el denominado potencial excitatorio postsinptico (EPSP), el evento primario y ms relevante de la transmisin ganglionar. Las drogas bloqueantes de los receptores nicotnicos ganglionares (trimetafn y hexametonio) inhiben completamente la transmisin ganglionar; el primero se utiliza como hipotensor, el segundo ha dejado de usarse debido a su difcil manejo en teraputica. La acetilcolina liberada por las fibras preganglionares, acta secundariamente sobre receptores muscarnicos de tipo M1, tambin ubicados sobre el soma y dendritas de las neuronas simpticas y parasimpticas. El estmulo de estos receptores, provoca una lenta fase de despolarizacin postsinptica, que se caracteriza por su marcada latencia y una duracin de 30 a 60 segundos. Este efecto electrofisiolgico excitatorio por estimulo M 1, facilita y amplifica la gnesis del proceso de despolarizacin rpida de origen nicotnico. La pirenzepina, bloqueante M 1 selectivo, disminuye el pasaje del tren de impulsos ganglionares y, de esta manera, presenta efectos benficos en la lcera gastroduodenal, al disminuir la descarga vagal. Los cotransmisores de estructura peptdica inducen, por estmulo de sus receptores somatodendrticos de las neuronas ganglionares simpticas y parasimpticas, un potencial postsinptico excitatorio tardo y muy lento (se prolonga varios minutos). Este potencial tambin amplifica los eventos de despolarizaci6n rpida. No se dispone de drogas que acten a este nivel. La dopamina o noradrenalina, liberadas por la descarga de las clulas SIF ganglionares, provocan, por estmulo de sus receptores, el desarrollo de un potencial postsinptico inhibitorio. Este potencial es anulado por diversos agentes: - Atropina, debido a que la activacin de las interneuronas mencionadas se produce por la accin de la acetilcolina, liberada por fibras preganglionares, sobre receptores muscarnicos de tipo M2. - Bloqueantes a -adrenrgcos (bloquean los efectos de la dopamina). Los inhibidores de la monoaminooxidasa, elevan los niveles de dopamina en las clulas SIF y aumentan, por este mecanismo, el tono inhibidor en los ganglios. Esta accin explicara la hipotensin ortosttica que puede observarse con los inhibidores de la monoaminooxidasa.

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