Universidade Federal do Paran Setor de Cincias da Sade Curso de Farmcia Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

HIPNOANALGSICOS
Introduo
Conceito: So depressores seletivos do SNC, empregados para aliviar a dor sem causar a perda da conscincia. Elevam o limiar de percepo da dor. Tambm chamados de analgsicos narcticos ou opiides. Os antiinflamatrios no esteroidais (AINE) tm ao analgsica, so teis nas dores de fracas a moderadas. Todos os depressores do SNC (lcool, barbitricos e antipsicticos) causam alguma diminuio da sensao de dor. Dores severas ou agudas geralmente so tratadas mais efetivamente com os hipnoanalgsicos ou agentes opiides (ou analgsicos narcticos historicamente). O termo narctico utilizado para substncias que provocam sono ou perda de conscincia; os analgsicos opiides causam analgesia sem perda da conscincia; termo narctico em desuso. O suco ou goma das cpsulas de semente imaturas da papoula (Papaver somniferum) um dos mais antigos medicamentos (pio). Os escritos de Theophrastus, cerca de 200 A.C., descreveram seu uso na medicina; entretanto h evidncias de que ele tenha sido usado na cultura sumeriana a ~ 3500 A.C. Surtner (farmacutico) isolou um alcalide do pio em 1803 morfina (nome do deus grego dos sonhos). Posteriormente foram isoladas a codena, tebana e papaverina. Modificaes estruturais da morfina: etilmorfina (introduzida na medicina em 1898), diacetilmorfina (herona; 1o pr-frmaco sinttico, obtida em 1874 e introduzida como analgsico, antidiarrico e antitussgeno em 1898). Atualmente o termo analgsico opiide abrange: 1) alcalides do pio; 2) derivados sintticos correlacionados; 3) peptdeos naturais ou sintticos com efeito farmacolgico semelhante ao da morfina. As protenas localizadas nos neurnios nas quais se ligam os agentes opiides para iniciar uma resposta biolgica so chamadas receptores opiides. Peptdeos opiides endgenos: -endorfina met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) dinorfina -neoendorfina

____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR

So sintetizados no ncleo, na forma de protenas pr-opiides, transportadas at os terminais das clulas nervosas e hidrolizadas por proteases, antes da liberao pelos neurnios.

Receptores opiides: (mi), (capa) e (delta) Hipnoanalgsicos: efeitos adversos Depresso respiratria Constipao Vmitos, nuseas Distrbios cardiovasculares Tonturas, obnubilao Alteraes de humor Tolerncia Dependncia fsica e psquica Sndrome de abstinncia

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AGONISTAS DOS HIPNOANALGSICOS

Estrutura geral:
N R' Ar X R X = C ou N

a) Um tomo de C quaternrio. b) Um anel fenlico (ou isstero) ligado a este tomo de C. c) Um grupo amino tercirio separado do anel fenlico por dois tomos de C saturados (N tercirio: parte do anel de 6 membros). d) Uma hidroxila fenlica em posio meta relativamente ligao do C quaternrio (Ar). Geralmente, a estrutura mnima chamada de sistema N-metil--fenilpiperidnico:
N CH 3

Mecanismo de ao: - Atuam por complexao com os receptores , e (efeito agonista). - Receptor da etorfina e derivados: Stio de interao adicional com o receptor (poro lipoflica A).

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Metabolismo: N-desalquilao e conjugao com o grupo OH fenlico.

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1 MORFINA E DERIVADOS Morfina: prottipo [5 anis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-) levgiro] 5 a 10% do pio
10 1 2 3 9

N 17
16 8 15

B 14 A
4

HO

E O

OH

Morfina

R.E.A.: Substituio 3-OH por 3-H 6-OH por 6-ceto (=O) 6-OH por 6-H 7,8-di-hidro 14-OH 3-OH por 3-OCH3 3-COCH3 (ster) 6-COCH3 (ster) NCH3 por NCH2CH2Ph NCH3 por NCH2CH=CH2 Quebra da ponte etrea (anel E)
N

Atividade analgsica Diminui 10 X Diminui a atividade (com 7,8-di-hidro aumenta a atividade) Aumenta Aumenta Aumenta Diminui (aumenta a ao antitussgena) Diminui Aumenta (aumenta ao estimulante do SNC e toxicidade) Aumenta 10 X Torna-se antagonista Diminui
N N

CH3O

O Codena

OH

CH3CH2O

O Etilmorfina

OH

CH3COO

O Herona

OCOCH3

Codena: Antitussgeno (0,5% do pio). Etilmorfina: Atividade analgsica e antitussgena. Herona: Diacetilmorfina, atividade analgsica superior da morfina. Provoca dependncia.

2 DERIVADOS DA ORIPAVINA
N N N

HO

O Oripavina

OCH3

HO

O Etorfina

OH OCH3

HO

OH OCH3 Buprenorfina O

Oripavina: No usada. Etorfina: - 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolvel e maior afinidade pelo receptor). - Usada na captura de animais selvagens de grande porte.
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Buprenorfina: - Mais potente, atua por mais tempo como analgsico (comparada com a morfina). - Menor tendncia a criar dependncia. - Menor depresso respiratria que morfina. - Agonista (20-50 x a atividade da morfina, nos receptores e ) e antagonista (nos receptores ) Estratgias para obteno de novas famlias de analgsicos opiides: simplificao molecular:
N E Morfinanos C, E N B C E O Derivados da morfina B, C, E N A N B, C, D, E N

Fenilpropilaminas

Benzomorfanos

Fenilpiperidinas

3 DERIVADOS DO MORFINANO
N HO N

HO Levorfanol

HO Butorfanol

Somente os ismeros levgiros apresentam atividade hipnoanalgsica. Levorfanol: (-)-levorfanol: 6 X mais ativo que a morfina. (+)-levorfanol: Atividade antitussgena (no empregado na medicina). - Butorfanol: Agonista (5 X a atividade da morfina no receptor ) e antagonista (1/6 da atividade da naloxona nos receptores )

4 BENZOMORFANOS (2,6-METANO-3-BENZAZOCINAS)
N N

HO Fenazocina

HO Pentazocina

Ismero ativo: levgiro. Fenazocina: Mais potente que a morfina; mesmos efeitos colaterais. Pentazocina: Agonista (1/6 a atividade da morfina no receptor ) e antagonista (1/30 da atividade da naloxona nos receptores )

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5 FENILPIPERIDINAS E RELACIONADOS
N N

O N O O Petidina Fentanila

Petidina (meperidina): analgsico, espasmoltico, anestsico geral, anti-histamnico suave (1/10 da atividade da morfina) Fentanila: - 80 X mais ativo que morfina - Efeito menos duradouro.

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6 FENILPROPILAMINAS (DIFENILPROPILAMINAS)
N N + O

+ O Metadona

Dextropropoxifeno

No apresentam o sistema N-metil--fenilpiperidnico, mas em soluo e no meio interno formam parcialmente tal anel, graas atrao dipolo-dipolo que se estabelece entre o N bsico e o grupo C=O, presumindo-se que nesta conformao rgida eles interagem com o receptor. - Metadona: - Mesma atividade da morfina, porm mais txica. - Usada como analgsico e no tratamento de viciados (evita ou alivia a sndrome de abstinncia). - Dextropropoxifeno: Atividade analgsica agonista (1/12 da atividade da morfina), indicaes teraputicas limitadas. - Levopropoxifeno: Antitussgeno. -

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7 FENOTIAZINAS
N

+ S

Levomepromazina

Levomepromazina: - Agente antipsictico - Metade da potncia da morfina. - No produz dependncia fsica ou psquica.

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ANTAGONISTAS DOS HIPNOANALGSICOS

Conceito: So frmacos que evitam ou eliminam a depresso respiratria excessiva provocada pela administrao dos analgsicos narcticos. Mecanismo de ao: Agem competindo pelos mesmos stios receptores dos narcticos. Estrutura: Diferem na poro ligada ao grupo amnico (piperidnico). Presena dos grupos alila, ciclopropilmetila, isobutila ou propargila.
CH2 CH CH2 alila CH2 ciclopropilmetila C(CH3)3 isobutila CH2 C CH propargila

N HO

HO

O Nalorfina

OH

HO

O Naloxona

HO

Ciclorfano

HO

Ciclazocina

Bibliografia WILLETTE, R. E. Analgesic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 22, p. 711. FRIES, D. S. Analgesics. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 14, p. 247. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. Cap. 7, p. 159.

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