Protocolos Oficiales de Hematologia Oncologica Del Adulto

PROTOCOLOS CNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010
PROTOCOLOSDETRATAMIENTO HEMATOLOGAONCOLGICA
Arpon Files 2013
TumoresMalignosenAUGE
PROBLEMADESALUD CANCERINFANTIL(TODOS) CANCERCERVICOUTERINO C.PALIATIVOSYALIVIODOLOR CANCERDEMAMA CANCERTESTICULO LINFOMA(HODGKINYNO HODGKIN) CANCERGASTRICO CANCERPROSTATA COLESCISTECTOMIAPREVENTIVA PILOTOS 2002 2003
ENREGIMEN
2003 2004 2004 2004 1 SEM2006

1 SEM2007
DECRETON 170,VII 2005
DECRETON 1, Enero2010
LEUCEMIA(AGUDAYCRNICA)
TumoresMalignosNoGES
PROBLEMADESALUDADULTOFINANCIADOS PORPROGRAMADECOMPLEJAS QTCANCERCOLON QTCANCERRECTO QTCANCERDEANO QTCANCERDEOVARIOEPITELIAL QTCANCERDEOVARIOGERMINAL QTENFERMEDADTROFOBLSTICAGESTACIONAL QTOSTEOSARCOMA(localizados) QTMIELOMAMULTIPLE QTSARCOMAEWING(localizados) INTERVENCINQUIRRGICACACOLON INTERVENCINQUIRRGICACAOVARIO INTERVENCINQUIRRGICAOSTEOSARCOMA SARCOMAEWING RADIOTERAPIAAUGEyNOAUGE
SOLOATENCININSTITUCIONAL
PROTOCOLODETRATAMIENTO1 LINFOMADEHODGKIN2010
Dr.GuilleromoSilvaQ.
EncargadodeProtocolo SeccinHematologa HospitalSanBorjaArriarn
SubcomisinTtumoresHematolgicosPANDAMINSAL Dra.M.ElenaCabrera,HematlogaJefeseccinHematologaH.delSalvador,Dr.HernnRojashematlogoUnidadOncohematologa H.SterodelRo,QF.AlejandraBarahona,A.PatolgicaDra.VirginiaMartnez,Enf.M.LeaDerioUnidaddeCncerMINSAL.
I.
ANTECEDENTES
Desdehace30aossedisponedetratamientosexitososparaellinfomadeHodgkin.Conelseguimientoalargoplazode pacientes curados en los aos 1960 y 1970, ha demostrado secuelas tardas, a menudo fatales. Por lo tanto, se ha revisado las terapias para mantener las altas tasas de curacin y reducir los efectos tardos del tratamiento, que causan msmortalidadqueellinfomamismoalargoplazo.Estosincluyenlosefectosdelaquimioterapiaylaradioterapia,cuya asociacin aumenta las secuelas. Las complicaciones incluyen segundas neoplasias y principalmente enfermedad coronariaprematura. La radioterapia se ha reducido tanto en su extensin como en sus indicaciones y la indicacin actual est reducida a su uso exclusivo en casosdeenfermedad cervicalalta localizada ycombinada conquimioterapia para el resto de los casos localizados.Inclusoesunaalternativa,elusodequimioterapiaexclusiva,enpacientesconetapasprecoces,parareducir la tasa de complicaciones tardas del uso combinado de quicio y radioterapia. Para etapas avanzadas la quimioterapia sola es el tratamiento de rutina. El esquema ABVD es el "standard de oro" con el cual debe ser comparada toda otra terapiaenellinfomadeHodgkin.Elgrupoalemnhadesarrolladootrosregmenesmsintensos,comoelBEACOPP.Sin embargo,latoxicidadesmayoryelseguimientomuybreve,paraevaluarefectostardos. Pacientes cuya enfermedad no es curada con el tratamiento inicial, es decir, que recaen, pueden ser curados an con tratamientoderescate,queincluyealtasdosisdequimioterapiaconrescatedeprogenitoreshematopoyticos. EPIDEMIOLOGA LamayorprevalenciadeLinfomadeHodgkin,ocurreentrelos20y40aos,conunamediade37aos. INCIDENCIA(Casosnuevos)(tasaajustadapor100milhabitantes,TEE)4 TasaInternacionaldeLinfomadeHodgkin:1,0porcienmilhab. TasaChilenaestimadadeLinfomadeHodgkin:0,8porcienmilhab. 2 SOBREVIDA LinfomadeHodgkin,sobrevidaglobal80%a5aos.Altatasadecuracin2. MORTALIDAD(CIE10) TasaInternacional(ajustada):0,4porcienmilpersonaspoblacintotal(tasaajustadapor100milhabitantes,TEE)4 3 Tasachilena(bruta) :0,4porcienmilpersonaspoblacintotal 4 4 Tasachilena(ajustada) :0,3porcienmilpersonaspoblacintotal
World SudAmrica Chile Hodgkinlymphoma Hodgkinlymphoma Hodgkinlymphoma Incidence Number ASR(W) 67887 1.0 3868 1.0 149 0.8 Mortality Number ASR(W) 30205 0.4 1272 0.3 56 0.3
1 2
Esteprotocoloseinicien1988,PANDAMINSAL IXJornadaEvaluacinNacionalCncerdelAdulto,PANDA20042008 3 DEIS2008MINSAL 4 GLOBOCAN,2008
OBJETIVO Enbeneficiariosdelseguropblico: Favorecerlapesquisaenestadiostempranos. Disminuirlavariabilidaddelaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento. ALGORITMODESOSPECHA
NIVEL ATENCIN PRIMARIO SECUNDARIO IDENTIFICACIN DE CASOS SOSPECHOSOS NIVEL SECUNDARIO HEMATLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

Descarta
Sospecha fundada
CIRUJANO (BIOPSIA EXCISIONAL)
A. PATOLGICA INMUNOHISTOQUIMICA
II. REQUISITOSDEINGRESO
a) b) Diagnstico efectuado por biopsia. En los centros con hematlogos con experiencia se emplear, adems, la puncincitolgicacomomtodocomplementario. Diagnstico efectuado por patlogo especializado. Certificacin de casos dudosos por el Comit de Anatoma patolgicadelPANDA. Aceptacinescritadelenfermoofamiliar(consentimientoinformado).
c) CRITERIOSDEEXCLUSIN Enaquellaspatologascrnicasmultisistmicasdescompensadas,uotroscnceresactivos. Rechazodelpacientealaterapia,explicitadoenelConsentimientoInformado.
III. ESTUDIOINICIAL
1. Diagnstico: Biopsia ganglionar y/o extraganglionar. Inmunohistoqumica recomendable en casos de predominoydeplecinlinfocitaria(obligatoriaencasosdudosos). Labiopsiadeberealizarsedentrodelos15dasdesdequefuesolicitada. 2. Exmenesdeetapificacin: Radiografadetrax(APylateral) Biopsiademdulaseaunilateral(almenos2cm.largo) TACdetrax,abdomenypelvis Citologadederrames Exmenes adicionales: hemograma, VHS, albmina srica, PCR, BUN, creatininemia, glicemia, calcemia, fosfemia, uricemia,LDH,fosfatasasalcalinas,bilirrubinemia,orinacompleta,HIV. Evaluacinodontolgica.
PROCESODEETAPIFICACIN Elprocesodeetapificacinnodebeexcederde30dasdesdelabiopsia. LaetapificacinserealizaenlaUnidaddeOncohematologadelCentroPANDA. En esta etapa el 25 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de complicaciones. Cerca del 45 % de los pacientes requerir instalacin de catter venoso central de insercin perifrica o subcutneoal. Laatencindebeserefectuadaporequipomultidisciplinariocapacitado. PACIENTE CON LINFOMA*
ETAPIFICACIN Todos los linfomas: Exmenes de laboratorio: hemograma, creatinina, albmina, pruebas hepticas, LDH, nitrgeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificacin de inmunoglobulinas, mielograma. Imgenes: Rx. Trax, TAC de trax, abdomen y pelvis. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia sea por puncin. Estudio histopatolgico e inmunohistoqumica de la biopsia (90%). Estudio serolgico para VIH.
CLASIFICACINHISTOLGICA(OrganizacinMundialdelaSalud;WHO)
Existen 2 subtipos histolgicos de linfoma de Hodgkin, que difieren en la clnica y el inmunofenotipo. El linfoma de Hodgkinpredominiolinfocticonodularconstituyeel5%deloscasos,mientrasqueellinfomadeHodgkinclsicoconsus 4variedades,constituyeel95%. LinfomadeHodgkinpredominiolinfocticonodular:CD30yCD15,CD45+,CD20+. LinfomadeHodgkinclsico:CD30+,CD15+,CD45,CD20. Clsicoesclerosisnodular Clsicocelularidadmixta Clsicoricoenlinfocitos Clsicodeplecinlinfocitaria
ETAPIFICACINCLNICA(sloencentrosPandaacreditadosparatratamientodelinfoma)
SeutilizarlaClasificacindeCotswolds(1989),ltima clasificacininternacionalvigente,queesunamodificacindela clasificacindeAnnArbor. CLASIFICACINDECOTSWOLDS EstadoI Compromisodeunsologrupoganglionaroestructuralinfoide(ej.:bazo,timo,anillodeWaldeyer),o compromisodeunsolositioextralinftico(IE). EstadoII Compromiso de 2 ms grupos ganglionares al mismo lado del diafragma; compromiso localizado contiguo de un solo rgano o sitio extraganglionar y grupo ganglionar, al mismo lado del diafragma (IIE).Elnmeroderegionesanatmicascomprometidasdebeindicarseporsusufijo(ej.:II3) EstadoIII Compromiso de grupos ganglionares a ambos lados del diafragma, que pueden acompaarse de compromisodelbazo(IIIS)odecompromisolocalizadocontiguodeunsolositioextraganglionar(III E)odeambos(IIISE) III1: conosincompromisodegangliosesplnicos,hiliares,celacosoportales. III2: concompromisodegangliosparaarticos,ilacosymesentricos. EstadoIV Compromiso difuso o diseminado de uno o ms rganos o tejidos extraganglionares, con o sin compromisoganglionarasociado.
Designacionesaplicablesacualquierestado: A: B: Ausenciadesntomassistmicos. Baja de peso inexplicada, mayor que 10% del peso corporal en los ltimos 6 meses; fiebre inexplicable sobre38,sudoracinnocturnaprofusa.
Se ha identificado factores pronsticos para pacientes en etapas avanzadas, tambin de utilidad para etapas localizadas desfavorables.Estosfactorespermitenidentificarquepacientestendrnunamejorsobrevidalibredeprogresin(SLP)y quienennorespondernalaterapiaestandardyrequerirnterapiasmasagresivas. El Score Pronstico Internacional de Hasenclever, descrito el ao 1998, ha mantenido su utilidad hasta hoy da, ya que sebasaendatosclnicos,defcilaplicacin. Factor Puntaje Edad>45aos 1 Sexomasculino 1 EtapaIV 1 Albmina<4g/dl 1 Hemoglobina<10.5g/dl 1 Leucocitos>15.000/mm3 1 Linfopenia<600/mm3o<8% 1 La sobrevida libre de progresinpara pacientes con: 0 punto = 84%, 1 punto = 77%, 2 puntos = 67%, 3 puntos = 60%, 4 puntos=51%y5puntosomas=42%. TRATAMIENTO El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 das desde su indicacin y si corresponde tratamiento conradioterapia,estedeberefectuarsedentrode30das,desdequefueindicado. Estedebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. La quimioterapia se administrar en sala de hospitalizacin integral o bien en la unidad centralizada de quimioterapiaambulatoria. En las personas con acceso venoso complejo, se instalar catter venoso central de insercin perifrica o con bolsillosubcutneo. Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Laradioterapiaserealizaenloscentrosderadioterapiapblicosoporconvenio. Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia es indispensable el control clnico por el hematlogo con el resultadorecientedehemograma. Durante el tratamiento se evaluar la respuesta entre el 2 o bien al 3 ciclo y tambin al 6 ciclo, con tomografa axial computarizadadelossitioscomprometidosybiopsiaseasicorresponde.
PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIN COMIT HEMATOONCOLGICO HEMATOONCOLOGICO CLASIFICACIN CLNICA Y DECISIN TERAPUTICA
LINFOMA DE HODGKIN
ETAPAS LOCALIZADAS I y II
ETAPAS AVANZADAS III Y IV ETAPASLOCALIZADAS(IyII) Setratarnconquimioterapia3ciclosABVDyradioterapiadecamposcomprometidos. Silamasaprincipalesmayora10cm.(bulky)sehar4ciclosyradioterapiadecamposcomprometidos. Al inicio y durante el tratamiento: Control clnico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Hemograma semanaldurantelaradioterapia. Evaluacinderespuestaaltratamientoaltrminodel3ciclo,conTACdesitiocomprometido.
EsquemaABVD,3cicloscada28das. Orden administracin 1 2 3 4 5 Medicamento Bloqueadoresdelos receptores(5HT3) Vinblastina* Doxorrubicina* Bleomicina Dacarbazina Dosis 8 mg. ms 1 amp. Betametasona. 6mg/m /da 25mg/m /da 10UI/m /da 375mg/m /da
2 2 2 2
Administracin Da(s) 1y15 1y15 1y15 1y15 1y15
Suero/ Volmen S.F 50ml. S.F. 50ml SG5% S.F. 250ml S.F 100ml S.FS.G.5% 250 300ml
Vaytiempo Administracin Observaciones EV, 30 min. Previo a quimioterapia. EV,boloconsueropasando,10 min.VESICANTE EV30min. Protecc.LuzVESICANTE EV,20min. EV,90min.Proteger deluzIRRITANTE
*Ajustededosis,segnhemogramaprevioacadadosisdelda1y15.
Neutrfilos 3 (xmm ) >1.500 1.0001.499 <1.000
Plaquetas 3 (xmm ) >100.000 7599.999 <75.000
Doxo. %
Bleo. %
Vinbl. %
DTIC % 100 100
100 100 100 50 100 50 Postergar1semanayprocedersegnnuevohemograma
RADIOTERAPIA5 Si hay remisin completa (RC) o remisin parcial (RP) con reduccin de mas de 80% de la masa, se completar el tratamientoconradioterapia(RT)decamposcomprometidos(IF:involvedfield).Ladosisdeirradiacinesdehasta36 Gyenenfermedadclnicainicialyde20Gyenenfermedadsubclnica,despusdeconcludalaquimioterapia. Si hay remisin parcial, reduccin mayor a 50% o enfermedad estable, realizar biopsia para certificar persistencia de enfermedad, antes de indicar esquema de rescate. Si se logra remisin completa, es recomendable consolidar con radioterapia. Si hay enfermedad progresiva, se indicar tratamiento de rescate y se evaluar posibilidad de transplante antlogodeprogenitoreshematopoyticos,conlasubcomisinrespectiva,siselograremisincompleta. La Radioterapia exclusiva de campos comprometidos, se utilizar solamente en los escasos casos de localizacin cervical alta exclusiva: con 3644 Gy para enfermedad macroscpica y 30 Gy para enfermedad subclnica, en fracciones de1,8Gyporaplicacin. ETAPASAVANZADAS(IIIyIV) Se tratarn con el esquema ABVD, 6 ciclos, los que se repiten cada 28 das (las dosis y su ajuste segn hemograma son lasmismasquelassealadasparaelestadoIyII). Siexistegranmasainicial,>10cm,sehar8ciclosABVD. Alinicioyduranteeltratamiento:Controlclnico,hemogramayVHSantesdecadaciclodequimioterapia. Si despus del segundo ciclo no se produce reduccin de tamao ganglionar, o bien progresin de ste, suspender la terapiaycambiaraprotocoloderescate,previarevisindelahistologa. Despus del tercer ciclo se efectuar una evaluacin de respuesta, con TAC considerando todos los sitios de compromisoinicialybiopsiaseasicorresponde.Seprocedersegnsuresultado: Remisin completa: los ganglios comprometidos deben regresar al tamao normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en su dimetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de dimetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de dimetro. Continuar hasta un total de 6 ciclos. Remisin parcial: disminucin ganglionar mayor a 50%, cambiar a esquema de rescate y considerar transplante autlogo.PresentaraSubcomisindetransplante. Enfermedadestable:reduccinganglionarmenora50%,cambiaraesquemaderescateyseevaluarposibilidadde transplanteautlogo,conlasubcomisinrespectiva,siselograremisincompleta. Enfermedad progresiva: cualquier lesin nueva o que aumenta ms de 50%, cambiar a esquema de rescate y considerartransplanteantlogo,siselograremisincompleta. En las etapas avanzadas, se indicar radioterapia solo en casos de remisin completa que tengan al diagnstico una masa mediastnica mayor de 1/3 dimetro torcico al diagnstico, masas ganglionares >10 cm o en casos de enfermedadresiduallocalizadaalfinalizareltratamiento. ElusodelPETserecomiendasilatcnicaestdisponible,alfinaldeltratamiento,siel Tacmuestramasasganglionares residuales >2 cm. dimetro transverso mayor 1.52 cm. de dimetro transverso mayor, pero >1 cm dimetro transverso menor. Este examen debe realizarse por lo menos despus de 3 semanas de terminada la quimioterapia o despus de 812 semanas de terminada la radioterapia. Es necesario destacar sin embargo, que un PET positivo debe confirmarseconbiopsia,antesdeconsiderarunaconductateraputicadeterminada.(5)
5 Consenso de Radioterapia 2008, MINSAL NGT N78 5. Consenso de Radiologa, 2008, MINSAL.
a) EnfermedaddeHodgkinenrecada. Recadaprecozytarda(antesydespusde1aodefinalizadoeltratamiento)yenfermosrefractarios: Se tratarn con el mismo esquema de rescate que los linfomas No Hodgkin, con esquema ESHAP x 3 4, con la nica excepcin de las recadas despus de radioterapia exclusiva, los cuales se rescatarn con quimioterapia sola: 6 ciclos de ABVD. Se considerar la posibilidad de transplante autlogo progenitores hematopoyticos, en caso de lograr remisin completa.LapresentandoalaSubcomisindeTransplantedelMinsal,debehacerseantesdeiniciarlaquimioterapiade rescate, para programar la recoleccin de clulas CD34, en el perodo de recuperacin del 2 3 ciclo. Los pacientes debencumplirlossiguientesrequisitos: Menorde40aos. HaberlogradoRCobuenaRPconlaquimioterapiaderescate(enfermedadquimiosensible). PerformanceStatus01(clasif.ECOG) Ausencia de patologa cardiaca, renal, pulmonar u otra que implique un riesgo inaceptable a juicio del equipo hematooncolgicotratante. Nota:PerformanceStatussegnclasificacindeEasternCooperativeOncologyGroup: 0=asintomtico;1=sintomticoperoambulatorio;2=encamamenosdemedioda;3=encamamediodaoms;4= permanentementeencamaynecesitadodeasistencia.
CRITERIOSDERESPUESTAALTRATAMIENTO
Remisin completa (RC): normalizacin de todos los signos clnicos, radiolgicos y bioqumicos durante al menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas. Los ganglios comprometidosdebenregresaraltamaonormal(porTAC)<1.5cm.ensudimetrotransversomayor,paraganglios de >1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de dimetro, deben reducirse a <1cm.dedimetro. Remisinparcial(RP):reduccin>50%deltamaodelostumoresaccesiblesalapalpaciny/oradiologa conmejoraclnicaydeparmetrosdelaboratorio.Ausenciadecompromisodenuevossitios. Enfermedadestable(EE):fallaparaalcanzarRCoRP,esdecir,reduccinmenordeun50%delaslesiones medibles. Recada o enfermedad progresiva: Cualquier lesin nueva o que aumenta >50% en sitios previamente comprometidos. Sobrevidaglobal(SG):desdelafechadeiniciodetratamiento,hastalamuerteoprdidadelseguimiento. Sobrevidalibre deprogresin(SLP):desdeeliniciodel tratamientohastalaprogresin,recada,muerteo prdidadecualquiercausa.
SEGUIMIENTO
FINALIZADOELTRATAMIENTO Primerao: Primercontrol,alos30dasdefinalizadoeltratamiento. Controlclnicoconevaluacinbioqumicacada4meses. Para las recadas, se repetir la evaluacin inicial, excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluacin, los enfermossernclasificadossegnelcriterioderespuesta,descritomsarriba. SegundoalQuintoao: Control clnico, hematolgico y bioqumico cada 6 meses. Se debe evaluar la tiroides y la funcin tirodea, en casos que hayan recibido radioterapia cervical, para evaluar hipotiroidismo o tumores secundarios. En caso de niveles de TSH elevados,suplementarconhormonatiroidea,enformapermanente. DespusdelQuintoaoyporvida: Controlclnicoyhematolgicoanual.
Se ha eliminado los Exmenes radiolgicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, dado que no se ha demostradomejoraenelpronstico,conladeteccintempranadeunarecadausandoimgenes.Lahistoriaclnicayel examenfsicocontinansiendolaformaestndardeseguimiento. LINFOMA HODGKIN 40 % ETAPAS I y II Quimioterapia + RT RT Campos comprometidos Evaluacin Evaluacin
Remisin completa
Remisin parcial
Remisin completa
Remisin parcial
Enf. estable
Seguimiento
Quimioterapia
Seguimiento
Quimioterapia rescate
Recada
Evaluacin
Recada
Evaluacin
RC
RP
EE Remisin completa o parcial Enf. Estable o Progresin
Seguimiento
Recada
TAMO segn protocolo
Paliativo
LINFOMA HODGKIN
ETAPAS III y IV
60%
Quimioterapia
Evaluacin
Remisin Completa
Remisin Parcial o Enf. estable
Seguimiento
Quimioterapia de rescate Evaluacin
Recada Remisin completa o buena remisin parcial Enfermedad progresiva
TAMO segn Protocolo
Cuidados Paliativos
BIBLIOGRAFA
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PROTOCOLODETRATAMIENTO LINFOMANOHODGKIN20106
Dra.MaraElenaCabreraC.
EncargadadeProtocolo JefeSeccinHematologa HospitalDelSalvador Prof.AsociadoFacultaddeMedicina UniversidaddeChile ExCoordinadoraNacionalPANDA SubcomisindeTumoresHematolgicosPANDAMINSAL Dra.M.ElenaCabrera,HematlogaJefeseccinHematologaH.delSalvador,Dr.HernnGarcaHematlogoUnidadde OncohematologaH.SanBorjaArriarn,Dr.HernnRojashematlogoUnidadOncohematologaH.SterodelRo,QF.Alejandra Barahona,A.PatolgicaDra.VirginiaMartnez,Enf.M.LeaDerioUnidaddeCncerMINSAL
I.
ANTECEDENTES
os linfomas no Hodgkin son un grupo heterogneo de neoplasias linfoproliferativas, ms comunes que la Enfermedad de Hodgkin, cuya incidencia ha aumentado progresivamente en las ltimas 3 dcadas, especialmenteenpersonasmayoresde50aos.Estamayorincidenciaesindependientedelaemergenciadelos linfomas asociados a la infeccin del Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH). Respecto del diagnstico de estas neoplasias hoy da es absolutamente necesario que el estudio histolgico se acompae siempre de un estudio de inmunohistoqumica, el que certifica la clonalidad del tumor, excluyendo otras neoplasias o procesos benignos y establece la naturaleza B Tdel tumor. Igualmente importantes son losestudios de imgenes, realizados al diagnstico yenlaevaluacindeltratamiento. La sobrevida de los linfomas indolentes en etapas avanzadas, no ha variado en los ltimos 40 aos, a pesar de la prolongacin de perodos libre de enfermedad. Se observa una tasa continua de recadas y la sobrevida media es de 8 10 aos. En cambio, los linfomas agresivos, son potencialmente curables en alrededor del 50% de los casos, con las terapias actuales. La aplicacin del Sistema de ndice Pronstico Internacional (IPI) permite identificar subgrupos de pacientescondiferenteprobabilidaddesobrevidaalargoplazo.LaincorporacindelanticuerpomonoclonalantiCD20, rituximab y su asociacin al esquema CHOP, ha demostrado ser superior al CHOP solo, en pacientes jvenes de 1860 aos y en mayores de 60 aos, con linfoma difuso de clulas grandes B, mejorando en forma significativa la sobrevida libredeeventos,lasobrevidalibredeenfermedadylasobrevidaglobal.

PRINCIPIOSBSICOS Existen2grupospronsticos: 1. Linfomasindolentes: - Lasetapaslocalizadas,soncurablestratadosconradioterapiasola,consobrevidade85%a 10aos. Las etapas avanzadas se consideran incurables pero de manejo adecuado con quimioterapias medianamente agresivas, consobrevidamediade810aos. 2. Linfomasagresivos:tienencomotratamientobsicolaquimioterapia. - Lasetapaslocalizadassoncurablesconlaasociacindequimioyradioterapia,enalrededor del7080%. - Lasetapasavanzadaspuedencurarconinmunoquimioterapia,enalrededordel50%.
II. EPIDEMIOLOGA
La mayor prevalencia de Linfoma no Hodgkin, se acumula entre los 45 y los 70 aos; con una media de 54 aos. RelacinHombre/Mujeresde1,5:1
INCIDENCIA(Casosnuevos)(tasaspor100milhabitantes)7 TasaInternacionaldeLinfomanoHodgkin:5,1porcienmilhabitantes.(TEE) TasaChilenaestimada8deLinfomanoHodgkin4,9porcienmilhab.
6 7
Esteprotocoloseinicien1988,PANDA GLOBOCAN,2008. 8 EstimacinPANDA,BasedeDatos19882008
EllinfomaNoHodgkines5vecesmsfrecuentequeelHodgkin. SOBREVIDA9 LinfomaNoHodgkin,sobrevidaglobal51%(2004),60%(2008)a5aos. MORTALIDAD(CIE10:C8188yC96) TasaInternacional(TEE):5,3porcienmilpersonaspoblacintotal 10 Tasachilena(bruta) :5,8porcienmilpersonaspoblacintotal(Nabsoluto906personas)
Incidencia N ASR(W)
355844 17363 1004 5.1 4.6 4.9
Mortalidad N ASR(W)
191386 9848 576 2.7 2.6 2.8
Mundo NonHodgkinlymphoma AmricadelSur NonHodgkinlymphoma Chile NonHodgkinlymphoma
OBJETIVO Enbeneficiariosdelseguropblico: Favorecerlapesquisaenestadiostempranos. Disminuirlavariabilidadenlaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento.
ALGORITMODESOSPECHA
NIVEL ATENCIN PRIMARIO SECUNDARIO
IDENTIFICACIN DE CASOS SOSPECHOSOS NIVEL SECUNDARIO HEMATLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA
Descarta
Sospecha fundada
CIRUJANO (biopsia)
III. CRITERIOSDEINGRESO
A.PATOLGICA (IHQ)
a) b) c) d)
Diagnsticoefectuadoconbiopsiaeinmunohistoqumica. Certificacinencadacentropormsdeunpatlogoespecializado. Se aceptan enfermos con tratamientos previos. Se pone como exigencia que estos tratamientos anteriores sean debidamentedetalladosporsumdicotratantehematlogo. Aceptacinescritadelenfermoofamiliar(consentimientoinformado).
10
IXXIIJornadaEvaluacinNacionalCncerdelAdultoPANDA2004,2008 DEIS2008MINSAL
e)
Evaluacinodontolgica.
CRITERIOSDEEXCLUSIN En aquellas patologas crnicas descompensadas, de origen psiquitricas, metablicas, multisistmicas, u otros cnceresactivos,seconsiderarcomorbilidaddescompensada. Rechazodelpacientealaterapia,explicitadoenelConsentimientoInformado.

IV. ESTUDIO(sloencentrosPandaautorizadosparatratamientodelinfoma)
Evaluacinprevia.AntesdeliniciodeltratamientosernobligatorioslossiguientesExmenes: a) Hematolgicos: Hemogramacompletoyvelocidaddesedimentacin Mielogramaybiopsiademdulasea(MO)unilateral,(almenos2cm.largo) Citologa e inmunofenotipo de derrames. En los sndromes linfoproliferativos crnicos, si existe invasin sangunea, es recomendable el estudio de inmunofenotipo en muestra de sangre perifrica, o en su defecto enMO. Lquido cefalorraqudeo: en las formas agresivas que tengan compromiso de la mdula sea y en linfoma primariotesticular. b) BioqumicoseImunolgicos: Inmunofenotipo por citometra de flujo, en caso de compromiso de sangre perifrica, mdula sea o derrames. Bilirrubina Fosfatasasalcalinas L.D.H. Nitrgenoureico Glicemia Electrolitosplasmticos Uricemia CalcemiaFosfemia Creatinina Beta2microglobulina Electroforesisdeprotenasplasmticas Cuantificacindeinmunoglobulinas. HIV HTLV1(linfomasT) VHC(pacientesVIH+) c) Radiolgicos: Radiografadetrax(APylateral) TACdetrax,abdomenypelvis RadiografadeCavumRinofaringeo(cuandocorresponda) RNMenlinfomaprimariodeSNCuseo. d) Biopsias: Labiopsiadeberealizarsedentrodelos15dasdesdequefuesolicitada. Biopsiademdulaseaunilateral(almenos2cm.largo) Todalesincutneasospechosa. Seconsideranopcionales: Cintigrama seo y radiografas seas (obligatorias en presencia de dolor seo o elevacin de las fosfatasas alcalinas). Tomografa axial computarizada de crneo (obligatorio en presencia de signologa neurolgica o L.C.R. alterado). Endoscopadigestivaalta(obligatoriaenpresenciadecompromisodelanillodeWaldeyer). PCRparat(14;18)enpacientesconlinfomafolicular. e) Evaluacinodontolgica
PROCESODEETAPIFICACIN
Elprocesodeetapificacinnodebeexcederalos30dasdesdelabiopsia. EstaserealizaenlaUnidaddeOncohematologadelCentroPANDA. En esta etapa el 50 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de complicaciones. Instalacindecattervenosocentraldeinsercinperifricaosubcutneoal45%delospacientes. Laatencindebeserefectuadaporequipomultidisciplinariocapacitado. PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIN Todos los linfomas: Exmenes de laboratorio: hemograma, creatinina, pruebas hepticas, LDH, nitrgeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificacin de inmunoglobulinas, mielograma. Imgenes: Rx. Trax, TAC de trax, abdomen y pelvis, cintigrama seo segn corresponda. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia sea por puncin. Estudio histopatolgico e inmunohistoqumica de la biopsia. Estudio de inmunofenotipo en lquidos y sangre perifrica, solo si estn comprometidos. Estudio de biologa molecular: PCR , en linfoma folicular. Estudio serolgico para VIH (todos), HTLV-1 (en linfomas T), VHC (en VIH+). Linfomas digestivos: endoscopia digestiva y biopsia. Linfoma SNC: TAC cerebro y RNM. LINFOMA seo: cintigrama sea, RNM.
V. CLASIFICACINHISTOLGICA ClasificacindelaOrganizacinMundialdelaSalud(OMS)(2008) LinfomanoHodgkin 1.Neoplasiasdeprecursoreslinfoides Leucemia/LinfomalinfoblsticodeprecursoresB LinfomalinfoblsticoT 2.Neoplasiasdeclulasmaduras A)NeoplasiasBmaduras Leucemialinfticacrnica/linfomalinfoctico LeucemiaprolinfocticaB Linfomaesplnicozonamarginal Leucemiadeclulasvellosas Linfoma/leucemia,inclasificable: EsplnicodifusopulparojaclulasBpequeas Varianteleucemiadeclulasvellosas Linfomalinfoplasmoctico Enfermedaddecadenaspesadas Neoplasiadeclulasplasmticas: Gamopatamonoclonaldesignificadoincierto
Mielomadeculasplasmticas Plasmocitomaseosolitario Plasmocitomaextraoseo Enfermedaddedepsitodeinmunoglobulinamonoclonal(amiloidosis) Linfomaextranodaldezonamarginaldetejidoasociadoamucosas(MALT) Linfomadezonamarginalnodal Linfomafolicular Linfomadelmanto LinfomadifusoclulasgrandesB,noespecificado LinfomaclulasgrandesricoclulasT LinfomaprimarioSNC Linfomaprimariocutneo,tipopierna LinfomaEBVpositivodelanciano Linfomadifusoclulasgrandesasociadoainflamacincrnica Granulomatosislinfomatoide LinfomaprimariodelmediastinoclulasgrandesB LinfomaintravascularclulasgrandesB LinfomaclulasgrandesB,ALKpositivo Linfomaplasmablstico LinfomaclulasgrandesBenEnfermedaddeCastelmanasociadoaHHV8 Linfoma1derrames LinfomaB,inclasificable,intermedioentredifusoclulasgrandesByBurkitt Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso clulas grandes B y linfoma de Hodgkin clsico. B)NeoplasiasTyNKmaduras LeucemiaprolinfocticaT LeucemialinfocitosTgrandesgranulares DesordenlinfoproliferativocrnicoNK LeucemiaNKagresiva EnfermedadeslinfoproliferativasdelniovirusEpsteinBarrpositivo Leucemia/LinfomaTdeladulto LinfomaextranodalT/NKtiponasal LinfomaTtipoenteropata LinfomaThepatoesplnico Paniculitissubcutnea,tipolinfomaT Micosisfungoide SndromedeSezary LinfomaprimariocutneoT,CD30+,subtiposraros LinfomaperifricoT,noespecificado LinfomaangioinmunoblsticoT Linfomaanaplsticoclulasgrandes,ALKpositivo Linfomaanaplsticoclulasgrandes,ALKnegativo 3.Desrdeneslinfoproliferativosasociadosainmunodeficiencia Enfermedadeslinfoproliferativasasociadasainmunodeficienciaprimaria Linfomasrelacionadosalvirusdeinmunodeficienciahumana(VIH)
Desrdeneslinfoproliferativosposttrasplante Desrdeneslinfoproliferativosasociadosainmunodeficienciaiatrognica

ETAPIFICACINCLNICA
ESTADO I: Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar nico (1) compromiso localizado de una regin extraganglionar(IE) ESTADO II: Compromiso de dos o ms regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado de un rgano o sitio extralinftico asociado y sus ganglios linfticos regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionaresalmismoladodeldiafragma(IIE) ESTADO III: Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que puede ser acompaado por compromiso localizado de un rgano o sitio extralinftico asociado (III E) o por compromiso esplnico (III S) o ambos (III ES) ESTADO IV: Compromiso difuso (multifocal) de uno o ms rganos o tejidos extralinfticos con o sin ganglios linfticos asociados a compromiso aislado de un rgano extralinftico con compromiso ganglionar distante (no regional). Deben indicarse los sitios extraganglionares comprometidos: pulmonar, seo, heptico, cerebro, mdula sea, pleura, piel, otro. SNTOMASSISTMICOS A: Sihayausenciadesintomatologa. B: Bajadepesoinexplicable,(>10%pesocorporalenlos6mesespreviosalingreso);fiebreinexplicablesobre38 gradosCelsiusosudoracinnocturna. SehaidentificadofactorespronsticosenlinfomafolicularoFLIPI(FolicularIndicepronsticoInternacional),enforma similaralIndicePronsticoInternacional(IPI),validadoparalinfomasagresivos.Aunqueesunaherramientapronstica til,noseparatanclaramente3gruposderiesgoniescompletamentereproducible. Existen2ndicesFLIPI: FLIPI1(2004) FLIPI2(2009) Edad>60aos Edad>60aos EtapaIIIyIV Compromisomdulasea Anemia(Hb<12.0g/l) Anemia(Hb<12.0g/l) Nareasnodalescomprometidas>4 Ganglio>6cmdimetromayor LDHelevadavalordelnormal Beta2microglobulinaelevadadelvalor normal Bajoriesgo:01factor,intermedio:2factoresyaltoriesgo:>3factores. SegunFLIPI1:sobrevidaa5aosfue90%,77%y52%parapacientesdebajo,intermedioyaltoriesgo,respectivamente. SegnFLIPI2:sobrevidalibredeprogressionfue91%,69%and51%parapacientesdebajo,intermedioyalto riesgo,respectivamente.
ESQUEMADETRATAMIENTO
PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIN COMIT HEMATOONCOLGICO CLASIFICACIN CLNICA Y DECISIN TERAPUTICA
LINFOMA NO HODGKIN
ETAPA I Y II INDOLENTES ETAPA III Y IV ETAPA I Y II AGRESIVOS ETAPA III Y IV Linfoblstico MUY AGRESIVOS Clulas pequeas no clivadas
Eltratamientodequimioterapiadebeiniciarsedentrode10dasdesdequefueindicado. Estedebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. La quimioterapia se administrar en sala de hospitalizacin integral o bien en la unidad centralizada de quimioterapiaambulatoria.Paralaquimioterapiael30%delospacientessehospitaliza,dependiendodesuestado general o posibles complicaciones como linfomas digestivos que pueden sangrar con el primer ciclo de quimioterapia. Se sugieremantener hospitalizado durante 15 das posterior a la quimioterapia, para evaluar dichas complicaciones.
En las personas con acceso venoso complejo, se instalar catter venoso central de insercin perifrica o con bolsillosubcutneo.
Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Laradioterapiaserealizaenloscentrosderadioterapiapblicosoporconvenio. Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia en indispensable el control clnico por el hematlogo con el resultadorecientedehemograma.
Durante el tratamiento se evaluar la respuesta al 3 y 6 ciclo, con tomografa axial computarizada de los sitios comprometidos.
A.
LINFOMASINDOLENTES:
Comprende: 1. linfomafolicular, 2. linfoctico, 3. linfoplasmocticoy 4. dezonamarginalB.
Todoslospacientesdebentenerestudiodeinmunohistoqumica(IHQ). Abstencindetratamiento. Esta alternativa se recomienda en pacientes asintomticos con baja masa tumoral, ya que est demostrado quenohayventajaensobrevidaaliniciartratamientoinmediato,comparadocontratamientodiferidocuando la enfermedad progresa. Por tanto se recomienda la observacin cuando se cumplen las siguientes condiciones: Cualquieredad,especialmente>75aos. AusenciadesntomasB. Ausenciadegrandesmasastumorales(>10cm.),fenmenoscompresivosolocalizacionespeligrosas (rbita,porejemplo). Ausenciadeinsuficienciamedular. Ausenciadefenmenosautoinmunes. Seguridaddecontrolyseguimiento Seindicartratamientoenlossiguientescasos: Enfermedadsintomtica. Adenopatasy/oesplenomegaliamasivas. Riesgodeenfermedadcompresiva Compromisodemdulasea Enfermedadautoinmune Enfermedadrpidamenteprogresiva. 1. FORMASLOCALIZADAS:
SeconsideraenestegrupoalosenfermosquesemantienenenlasetapasIyII.
1.1 Riesgo favorable: Slo etapas I y II; con masa tumoral menor de 4 cm. de dimetro; ausencia de compromiso retroperitoneal,mesentricoopelvianoextensos,deshidrogenasalctica(LDH)yB2microglobulinanormales. Sernsometidosaradioterapiaexclusivadecamposcomprometidoscondosisde30Gyen1520sesiones. 1.2Riesgodesfavorable:Bastaquenocumplaunosolodelosrequisitossealadosparaelgrupode riesgofavorable. 1.2.1.Menoresde60aos:Recibirn6ciclosRCOP,seguidosderadioterapiaacampos comprometidos(IFR),considerandolosgruposganglionaresresidualesoaquellosquetenan inicialmenteundimetrode4cm.oms.Esnecesarioplanificarlaradioterapiaantesdeiniciarel tratamiento. UnrequisitoparaelusodeRCOPeslaconfirmacinqueelestudiodeIHQ,seaCD20positivo.
1.2.2.Mayoresde60aos:Recibirn8ciclosCOP,seguidosderadioterapiaacamposcomprometidos(IFR).

EsquemaRCOP:
6ciclos,cada21das Orden administracin Medicamento Antiemtico: Bloqueadoresdelos receptoresH hidroxitriptamine(5Ht3) Bloqueadores receptores H2 Prednisona Paracetamol1000mg Clorprofenpiridamina10 mg Betametasona4mg Rituximab Dosis Administracin Da(s) 1amp,8mg 1 Suero/ Volmen SFisiol. 50ml. Vaytiempo Administracin Observaciones EV 30 min. previo a Qt. junto a 1 ampdebetametasona
1 2 3 4 5 6
150mgcada12 hrs. 40mg/m2 1comprimido 1amp. 1amp 375mg/m

2
1al5 1al5 1 1 1 1
SFisiol. 50ml. SFisiol. 50ml. SFisiol. SG5% 500ml SFisiol. SG5% 500ml S.F. 50100ml.
VO VO VO30min.previoaQt EV30min.previoaQt EV30min.previoaQt EV4hro90 Lento la 1 administracin para observarreaccinalrgica. EV,60min. (Hidratacin va oral al menos 2 lt /da) EV,2030min. Protecc.luzVESICANTE
7 8
Ciclofosfamida* Vincristina
750mg/m 1,4mg/m /da (mximo2mg)

2
1 1
ajustededosis: GRANULOCITOS Xmm >1.500 1.0001.500 5001.000 <500

3
PLAQUETAS Xmm >100.000 75100.000 5075.000 <50.000

3
Ciclofosfamida % 100 50 25
Doxorubicina%
Vincristina %
Prednisona % 100 100 100
100 50 25
100 100 100
POSTERGARTRATAMIENTO
En personas mayores de 75 aos, puede reducir dosis Ciclofosfamida y Doxorrubicina al 75 %. Tambin, en caso de leucemizacin inicialeinsuficienciarenal,deberreducirseladosisenelcicloinicialal50%yluegoescalaraladosistotal.
EsquemaCOP:
6ciclos,cada21das Secuencia Medicamento Antiemtico: Bloqueadoresdelosreceptores Hhidroxitriptamine(5Ht3) Prednisona Bloqueadores receptores H2 de lahistamina Ciclofosfamida* Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg 50mgc/12hrs 150mgc/12hrs 1200mg/m
2 2
Administracin Da 1
Suero/ Volmen SFisiol. 50ml SFisiol. SG5% 500ml S.F. 50100ml.
Vaytiempo Administracin Observaciones EV30min.previoaQt.
1al5
VO EV, 60 min. Hidratacin va oralalmenos2LT/da EV,2030min. Protecc.luzVESICANTE
1 1
1,4mg/m /d (mx.2mg) *ajustededosis,segnloscriteriosutilizadosenesquemaCHOP. 3 Vincristina
2.
FORMASAVANZADAS: SeincluyenlospacientesenetapasIIIyIV. 2.1. Losmenoresde60aossetratarncon8ciclosRCOP(vertablaanterior). 2.2.Lospacientesentre60aosy75aossetratarncon8ciclosCOP. La quimioterapia se evaluar despus de los primeros 3 ciclos. Si hay enfermedad estable, reduccin menor de 50%, se cambiaraesquemaderescateconfludarabina,mitoxantronayciclofosfamida.(verlinfomaenrecadaorefractario). Luegodeterminadoeltratamientoseevaluarlarespuesta: 2 Sihayrespuestaparcialoenfermedadestable,puederealizarsetratamientopaliativoconClorambucil10mg/m /dapor 5 das consecutivos (cada 28 das). Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, durante un ao. Los ciclos seefectuarnsiemprequeelrecuentodegranulocitosseasuperiora1.000xmm3yeldeplaquetassuperiora100.000x mm3. 2 2.3 Los mayores de 75 aos se tratarn con Clorambucil 10 mg/m /da por 5 das consecutivos (cada 28 das). Tomarlo1horaantesdelascomidascon200mldeagua,porunlapsode2aos.Losciclosseefectuarnsiemprequeel recuentodegranulocitosseasuperiora1.000xmm3yplaquetassuperiora100.000xmm3. LINFOMAESPLENICODEZONAMARGINAL Tambin llamado linfoma esplnico de clulas vellosas, el tratamiento de eleccin es la esplenectoma. Produce remisiones prolongadas sin necesidad de otros tratamientos. Tambin puede tratarse con agentes alquilantes como el clorambucil,igualquelosotroslinfomasindolentes
LEUCEMIADECLULASVELLOSAS Representanaproximadamenteel12%deltotaldelinfomasnoHodgkin. Tratamientoprimario: 1Cladribina(2clorodeoxiadenosinao2CdA).Estaindicadaenprimeralnea.Tambinencasoderecada,enpacientes tratadospreviamenteconesplenectoma.Dosis:0.090.1mg/kgivinfusincontunua,dias1al7,porunasolavez.Noes necesarioelusorutinariodefactoresestimulantesdecolonias,peropuedesertilenpacientesconneutropeniafebril. El2CdApuedereutilizarseencasoderecaidatarda,despusdesuusoenprimeralnea,conigualdosis. Conuncursodetratamientocon2CdA,el80%delospacientesobtienenremisincompletayelrestoremisinparcial. Lasobrevidaglobala12aoses87%ylasobrevidalibredeenfermedad54%. 2Pentostatina(2deoxicoformicina).Estindicadaenpacientesrefractariosa2CdAorecadadespusde2ciclosde2 CdA.Dosis:4mg/m2ivenboloodiluida,en2030min.cada15das,hastauntotalde810ciclos.Presentala
mismarespuestaquecladribina,conlevemayorfrecuenciaderecada.
3Esplenectoma.Hasidoreemplazadaporlosagentesquimioteraputicos.Sinembargo,esbeneficiosaencasoscon esplenomegaliagigante(>10cmBRC)ymoderadaoescasainfiltracindemdulasea.Produceunarpidamejorade lascitopeniasenalrededordel90%deloscasos. B. LINFOMASAGRESIVOS: El linfoma difuso de clulas grandes B es el ms comn. Incluye tambin el linfoma del manto, el linfoma de clulas grandes B del mediastino y todos los linfomas T, excepto el linfoma linfoblstico cuyo tratamiento es el de la leucemia linfoblsticaaguda,lamicosisfungoide/Sesary,cuyotratamientoestadescritomsadelante. En este grupo, se aplicar el Sistema de ndice Pronstico Internacional (IPI), para identificar subgrupos de diferente pronsticoydefiniralgunasterapiasespecficas.
SISTEMADENDICEPRONSTICOINTERNACIONAL(IPI)
EDAD LDH PERFORMANCESTATUS ANNARBOR COMPROMISOEXTRANODAL PUNTUACIN <60AOS=0 NORMAL=0 0 1=0 IyII=0 0 1=0 PUNTUACIN >60AOS=1 ELEVADO=1 24=1 IIIyIV=1 24=1
Nota:PerformanceStatussegnclasificacindeEasternCooperativeOncologyGroup: 0 = asintomtico; 1 = sintomtico pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio da; 3 = en cama medio da o ms; 4=permanentementeencamaynecesitadodeasistencia.
GRUPOSDERIESGOSEGNPUNTUACINYPRONSTICO:
RIESGO BAJO BAJOINTERMEDIO ALTOINTERMEDIO ALTO PUNTUACIN 0 1 2 3 4 5 RC(%) 87 67 55 44 SLE(%) 70 50 49 40 SOBREVIDA(%) 73 51 43 26
Se utiliza con mayor frecuencia en la actualidad, el ndice pronstico internacional ajustado a la edad (IPI ae). Considerasolo3factorespronsticos:LDH,etapaclnicayperformansstatus. Confiere1punto:LDHaumentada,etapaIIIyIVyPs34. Existen3gruposderiesgo:
RIESGO BAJO INTERMEDIO ALTO PUNTUACIN 0 1 23 SOBREVIDA(%)(5AOS) 83 69 4632
LINFOMADIFUSODECLULASGRANDESB(CD20+). IncluyelospacientesconlinfomadifusodeculasgrandesB,nodalesyextranodalesyellinfomaprimariode mediastinodeclulasB. TRATAMIENTO

Criteriosdeinclusin 1. HistologalinfomadifusoclulasgrandesB,CD20+(LDCGB) 2. Edadentre15y70aos. 3. Pacientessintratamientoprevio 4. VIH()yVHC() 5. Enfermedadeslinfoproliferativasposttrasplante. 6. Consentimientoinformado Criteriosdeexclusin 1. Cualquiertipohistolgico,quenoseaLDCGB. 2. Historiapreviadelinfomaindolentetratadoonotratado. 3. CompromisodeSNCporlinfoma. 4. Insuficienciarenalcrnica(creatinina>2mg/dl)oinsuficienciaheptica(bilirrubina>2mg/dl). 5. Cardiopataquecontraindiqueelusodedoxorrubicina. 6. SerologaVIH(+) 7. Mujerembarazadaoenlactancia

Etapaslocalizadas Lospacientesmenoresde70aosconetapasIyIIrecibirn4ciclosRCHOP+radioterapiadecamposcomprometidos. Los pacientes con linfomas nodales y extranodales, recibirn el mismo tratamiento. La ubicacin extranodal puede ser: gastrointestinal,cabezaycuellocomoamgdalas,tiroides,mama,testculo,pieluotrotejido. Etapasavanzadas Lospacientesmenoresde70aos,conetapasIIIyIV,recibirn6ciclosRCHOP,sinradioterapia.
ProtocoloCHOP+rituximab(RCHOP)paralinfomasagresivosB. AlesquemaCHOPseagregarrituximab375mg/m2elda1yladosisdeprednisonaserde40mg/m2. Se sugiere aproximar la dosis de rituximab a 600 mg 700 mg, segn la superficie corporal, para el mejor aprovechamientodeladroga.
EsquemaRCHOP
8ciclos,cada21das Orden administracin Medicamento Antiemtico:Bloqueadores delosreceptoresH hidroxitriptamine(5Ht3) Bloqueadoresreceptores H2delahistamina Prednisona Paracetamol1000mg Clorprofenpiridamina10 mg Betametasona4mg Dosis 8mgms1 amp.de betametasona 4mg 150mgcada 12hrs. 40mg/m2 1comprimido 1amp. 1amp Administracin Da(s) 1 Suero/ Volmen SFisiol. 50ml Vaytiempo Administracin Observaciones EV60min.previoaQt.
1 2
1al5 1al5
VO VO
3 4 5
1 1 1
SFisiol. 50ml. SFisiol. 50ml. SFisiol. SG5% 500ml SFisiol. SG5% 500ml SG5% S.F. 250ml
VO30min.previoaQt EV30min.previoaQt EV30min.previoaQt EV 4 hr o 90 junto a 1 amp de betametasona.* Lento la 1 administracin para observarreaccinalrgica. EV,60min. (Hidratacin va oral al menos 2 lt/da) EV30min.Protecc.luz VESICANTE
Rituximab
375mg/m2
Ciclofosfamida*
750mg/m 50mg/m 1,4 2 mg/m /da (mximo2 mg)

2
Doxorrubicina*
Vincristina
EV,2030min. S.F. 50100ml. Protecc.luzVESICANTE
PrecaucionesenadministracindeRCHOP Nomezclarelrituximabconotrasdrogas. 1 infusin: iniciar 50 mg/hr, si en 15 min. no hay reaccin adversa, aumentar a 100 mg/hr, cada 30, hasta llegar a 400 mg/hr,entotal4horas.Controldesignosvitalescada30. 2infusinysiguientes:premedicacinigual.Colocar20%deladosisen30yel80%restanteen60.Total90minutos. Recomendableladilucindeestasinfusionesen250mlsuerofisiolgico. Sihayreaccinadversaodehipersensibilidadcomofiebre,calofros,nuseas,edema,congestinmucosaohipotensin, disminuir la velocidad de infusin o interrumpirla. Colocar 1 amp betametasona y reiniciar a la mitad de la velocidad anterior. Si un paciente desarrolla neutropenia febril despus de 1 ciclo de RCHOP o CHOP, el paciente recibir factor estimulantedecoloniaenlossiguientesciclos,GCSF300ug/dadesdeda58,osegnseanecesario.
Si presenta una nueva neutropenia febril a pesar de esta medida, se proceder a reducir la dosis de ciclofosfamida y doxorrubicinaal50%. Si RAN < 1.500 xmm3 y plaquetas <100.000 xmm3, antes de 1 ciclo, postergar por 1 semana. El rituximab se posterga o discontinua,sielCHOPsepostergaodiscontinua. Respetarelintervalode21dasentrelosciclos. Durante el tratamiento con quimioterapia se evaluar la respuesta igualmente al 3 y 6 ciclo, con tomografa axial computarizadadelossitioscomprometidos.Sihayprogresin,secambiaraesquemaESHAP/MINE.
ProfilaxisdelS.N.C Se efectuar en todos los pacientes con linfoma de clulas grandes, con compromiso de mdula sea, aquellos con compromisoprimariodetesticulo,mama,seo,senosnasalesoreaepidural.Puedeconsiderarsetambinaquelloscon LDHelevada.Eltratamientosecolocarconcadaciclodequimioterapia.yconsistiren: QUIMIOTERAPIAINTRATECAL
Secuencia Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Noexceder6 Metotrexato, solucin 15mg 1 IT,nomezclar cctotalde intratecal S.F. Betametasona 4mg 1 IT,nomezclar Medicamento Dosis Administracin Suero/ Volmen
1 2
OTROSLINFOMASAGRESIVOS Los pacientes con linfoma de clulas grandes B mayores de 70 aos, linfoma del manto y linfomas T, se tratarn con esquemaCHOP. FORMASLOCALIZADAS Eltratamientoconsistiren4ciclosCHOP+radioterapia(veresquemaenlinfomasindolentes),evaluandolarespuesta despusde3ciclos.Seprocedersegnsuresultado: a) Remisin completa (RC): Implica desaparicin de todas las adenopatas y normalizacin de imgenes y biopsias positivasaldiagnstico.Losganglioscomprometidosdebenregresaraltamaonormal(porTAC)menosde1.5cm. en su dimetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre1.1y1.5cm.dedimetro,debenreducirseamenosde1cm.dedimetro. Luegoprocederradioterapiadecamposcomprometidosendosistotalde40Gy. b) Remisin parcial (RP): La reduccin tumoral debe ser mayor de un 50% y debe documentarse por biopsia ganglionar, ya que podra tratarse de fibrosis. Este procedimiento no debe retrasar la quimioterapia en curso. Continuar con 3 ciclos ms (total 6 ciclos), seguidos de radioterapia de campos comprometidos en dosis total de 40Gy.Silabiopsiaespositiva,cambiaraesquemaderescateESHAPMINE. c) d) Enfermedadestable:Reduccinganglionarmenoral50%.Cambiaraesquemaderescate. Enfermedadprogresiva:Cualquierlesinnuevaoqueaumenta>50%.Cambiaraesquemaderescate.
EsquemaCHOP
8ciclos,cada21das Orden administracin Medicamento Antiemtico:Bloqueadores delosreceptoresH hidroxitriptamine(5Ht3) Dosis 8mgms1 amp.de betametasona 4mg Administracin Da(s) 1 Suero/ Volmen SFisiol. 50ml Vaytiempo Administracin Observaciones EV60min.previoaQt.
Bloqueadores receptores 150mgcada H2 de la histamina 12hrs. (Ranitidina 2 Prednisona 40mgmg/m Ciclofosfamida* 750mg/m 50mg/m 1,4 2 mg/m /da (mximo2 mg)
2 2
1al5
VO VO, iniciar 1 dosis de prednisona la nochedeldaanterior. EV,60min. (Hidratacin va oral al menos 2 LT /da) EV30min.Protecc.luz VESICANTE
1al5
SFisiol. SG5% 500ml SG5% S.F. 250ml
Doxorrubicina*
Vincristina
EV,2030min. S.F. 50100ml. Protecc.luzVESICANTE
FORMASAVANZADAS Eltratamientoconsistiren68ciclosCHOP(veresquemaenlinfomasindolentes),evaluandolarespuestadespusde 3ciclos.Seprocedersegnsuresultado: a) Remisin completa (RC): Implica desaparicin de todas las adenopatas y normalizacin de imgenes y biopsias positivas al diagnstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamao normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en su dimetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidosentre1.1y1.5cm.dedimetro,debenreducirseamenosde1cm.dedimetro. Noseharradioterapia. b) Remisin parcial (RP): La reduccin tumoral mayor de un 50%. Se cambiar a esquema de rescate ESHAP MINE por6ciclosenformaalternada. c) Enfermedadestable:Reduccinganglionarmenoral50%.Cambiaraesquemaderescate. d) Enfermedadprogresiva:Cualquierlesinnuevaoqueaumenta>50%.Cambiaraesquemaderescate.

C.LINFOMALINFOBLSTICOT Setratarconelesquemaderescatedeleucemialinfoblsticaaguda. D.LINFOMADECLULASPEQUEASNOHENDIDASOBURKITTYLEUCEMIABMADURA.(Adaptacindelprotocolo infantil) ETAPASCLNICAS EtapaI: Compromisonodalnicooextraganglionar,excluidoelmediastinoyabdomen. EtapaII: Dosomsreasganglionaresaunladodeldiafragmaotumorabdominalresecable. EtapaIII: Tumoraambosladosdeldiafragma. Tumorintratorxico. Compromisoabdominalextenso. Compromisoextradural. EtapaIV:Compromisoinicialdemdulasea,delSNCoesquelticomultifocal.
GRUPODERIESGO Grupoderiesgo1 EtapasIyII.Tumorprimarioresecadocompletamenteenformamacroscpica. Grupoderiesgo2 Etapas III con LDH < 500 u/l, medido antes de iniciada la quimioterapia y despus de la operacin, es decir, tumorprimarioresecadoenformaincompleta. Grupoderiesgo3 EtapaIIIconLDH>500m/l EtapaIV,esdecir, compromisodelSNC compromisodemdulasea compromisoesquelticomultifocal leucemiaB(>25%linfoblastostipoL3enmdulasea) PLANDETRATAMIENTO Eltratamientoserdeacuerdoalos3gruposderiesgo. Grupoderiesgo1 Recibirprefase,2blockAy1blockBalternados. 2 Grupoderiesgo2Recibirprefase,3blockAAy3blockBBalternados,condosisdeMTX1gr/m . Grupoderiesgo3 a) Sin compromiso de SNC o mdula sea, recibir prefase, 3 block AA y 3 Block BB alternados, con dosis de MTX 2gr/m2. b) Con compromiso de SNC o mdula sea (> 25% blastos), recibir lo mismo anterior, pero con dosis de MTX 5 gr/m2. Adems,cuando exista compromiso inicial de SNC, se implantar un reservorio de Omaya, despus del 1 blockAA,pararealizartratamientodequimioterapiaintraventricularydespuscontinuarconlosblockBBz,AAz, BBz,AAzyBBz. EVALUACINDELARESPUESTAINICIALYREMISIN Enpacientesderiesgo1seobtienelaremisindespusdelaoperacin. Enpacientesderiesgo2y3seevaluarlarespuestaconecografa,2semanasdespusdel1blockAAycontomografa axialcomputada(TAC),2semanasdespusdel1blockBB.Sidespusdel1blockBB,existemasasresidualesoblastos en LCR o mdula sea, se calificar como remisin parcial y el paciente recibir un block CC. Despus de ste, cuando haya regeneracin medular (da 21 del block CC), se reevaluar con ecografa y TAC, mielograma o LCR. Si se demuestra remisin,elpacientecontinuartratamientoconblockAA,BByCC.Sianexistetumorresidual,sedeberealizaruna2 operacin y biopsiar. Si no hay tumor, se contina como el grupo anterior. Si hay tumor o blastos en LCR, se considera fracasodetratamientoysepuedeintentartrasplanteautlogodemdulasea. AntesdedarelMTX,asegurarqueexistabuenamotilidadintestinalyfuncinrenalnormal. PROTOCOLODETRATAMIENTO Debe iniciarse lo antes posible. El 1 bloqueA oAA comienza inmediatamente despus de laprefase. Si al trmino de la prefase an existen derrames, se deber postergar el MTX en altas dosis hasta su disolucin (por riesgo de concentracindeladrogaenelderrame,disminucindesuexcrecinymayortoxicidad).Lasecuenciadelosbloquesse hardeacuerdoalarecuperacindelamdula,conuntiempomnimoentrebloquesde15dasymximode30das. VALORESHEMATOLGICOSPARAINICIARCADABLOCKDETRATAMIENTO AexcepcindelprimerblockAA,sedebecumplirlossiguientesvaloresantesdeliniciodecadablock:
Granulocitos: 3 200/mm paralosprimeros3bloques. Granulocitos: 3 500/mm apartirdelcuartoblock. Plaquetas: 3 50.000/mm paratodoslosbloques.
Unaveziniciadounblock,nodeberserinterrumpido. No se debe disminuir la dosis de los medicamentos, siendo preferible postergar un block o suspender un medicamento. El tiempo mnimo entre bloques ser de 15 das y mximo de 30 das. El primer bloque A o AA comienza inmediatamente despus de la prefase. Tambin es importante el estado clnico del paciente. No debe haber mucositis,
infeccin severa ni disfuncin de rganos antes de cada ciclo: creatininemia cercana a lo normal transaminasas GOT o GPTdebensermenoresoigualesa5veceselvalornormaldebilirrubinemiamenoroiguala3veceselvalornormal. PREFASE Requisitosparaelinicio: El paciente no debe tener infeccin y debe tener motilidad intestinal despus dela operacin. Sedebe aportar lquidos, de3.000ml/m2/dayhacerbalancehdrico(alas14,20y08horas,diario).
Secuencia Medicamento Antiemtico: Bloqueadoresde losreceptoresH hidroxitriptamine (5Ht3) Prednisona Bloqueadores de receptores H2 de lahistamina Ciclofosfamida Dosis Administracin Da(s) Suero/ Volmen Vaytiempo Administracin Observaciones
8mgms1amp.debetametasona4 mg 30mg/m / cada12horas 150mg cada12horas 200mg/m /da

2 2
1al5
SFisiol. 50ml
EV30min.previoaQt.
1al5.
VO
1al5.
SFisiol. SG5% 250ml
EV,60min.
Mesna
70mg/m /dosis (horas0,4,8)
1al5.
EV,Infusin30minutos. 1dosis:juntocon ciclofosfamida,horacero SF 2dosis:alas4horasde SG5%,100ml iniciadalaciclofosfamida 3dosis:alas8horasde iniciadalaciclofosfamida Suero/ Volmen
QUIMIOTERAPIAINTRATECAL(*)
Secu encia Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Metotrexato, solucin 1 15mg 1 IT,nomezclar intratecal Noexceder6 cctotalde 2 Betametasona 4mg. 1 IT,nomezclar S.F. Citarabinasolucin 3 50mg 1 IT,nomezclar intratecal (*)PROCEDIMIENTOMDICOINDELEGABLE Medicamento Dosis Administracin
BLOCKA(sloenriesgo1) Iniciarlaadministracinparalelaconsolucinglucosalina3000ml/m2/dacon60mEq/ltdeBicarbonato deSodio1/6My30mEq/ltdeClorurodePotasio10%,6a12horasantesdeiniciarelMetotrexato. ElpHurinariodebesermayorde7. Antes de iniciar el Metotrexato, administrar Furosemida 20 mg EV a las 6 y 12 horas de iniciada la infusindeMTX. Continuar la hidratacin con solucin glucosalina 3000/m2/da hasta 2 das despus de finalizada la infusindeMTX.

BLOCKA
Sec uen cia 0
Medicamento
Dosis
Administracin Da(s) 1al5
Suero/Volmen
1 2
Antiemtico: 1 amp. 8 mg. ms 1 Bloqueadoresdelos amp. betametasona receptoresH 4mg. hidroxitriptamine(5Ht3) 2 10mg/m /da, Dexametasona (cada8hrs.) 2 800mg/m /da Ifosfamida Dosis total diaria no superiora3gr/da
SFisiol. 50ml SFSG5% 500ml
1al5. 1al5.
oralEV EV,3090min.Dosistotaldiariano superiora3gr/da EV,en60min., 1dosis:alahoracero,juntocon Ifosfamida 2dosis:alas4hdelaIfosfamida. 3dosis:alas8hdelaIfosfamida. EV,30min.(1/10dosistotaldeMtx) EV,infusinde 23:30horas. (9/10dosisdeMtx) Protegerdelaluz Irritante
Mesna
300mg/m /dosis (hora0,4,8)
1al5.
SG5% 100ml
Metotrexato
Dosisintermedia 2 500mg/m 1/10dosisMTX 9/10dosisdeMtx
S.F 100ml S.F. S.Glucosalino 1000ml S.G.5% 100ml (prepararen infusindiaria)
Leucovorina
15mg/m /dosis
3y4
EV(infusin)oVaOralalas48y 54hrs.deiniciadalaadministracinde Metotrexato VO,2hrs.antesdeIfosfamida.2hrs. despusdeIfosfamida.6hrs.despus deIfosfamida.
ALTERNATIVA Mesnaoral
360mg/m /dosis
2
1al5
QUIMIOTERAPIAINTRATECAL:
Administrar1a2horasdespusdeiniciadalainfusindemetotrexato.
QUIMIOTERAPIAINTRATECAL(*) Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). 1 Metotrexato,solucinintratecal 15mg 1 IT,nomezclar Noexceder6 cc.totalde 2 Betametasona 4mg. 1 IT,nomezclar S.F. 3 Citarabinasolucinintratecal 50mg 1 IT,nomezclar (*)PROCEDIMIENTOMDICOINDELEGABLE Secuencia Medicamento Dosis Administracin Suero/ Volmen
Adems: Secuencia 6 7 Medicamento Citarabina Etopsido Dosis 150mg/m /dosis cada12horas 100mg/m
2 2
administracin Da(s) 4y5 4y5.
Suero/Volmen SG5% S.F.250ml S.F Conc<0,4mg/ml
Vaytiempo Administracin Observaciones EV,60min. EV,lento,en1horaoms. Protegerluz Irritante
Lasecuenciadelosbloquessehardeacuerdoalarecuperacindelamdula,conuntiempomnimoentrebloquesde 15dasymximode30das.
BLOCKB(sloenriesgoI)
Mantenerlahidratacinconsolucinglucosalina2000/m2/daduranteloscincodasdelblock.
Secuencia Medicamento Antiemtico:Bloqueadores delosreceptoresH hidroxitriptamine(5Ht3) Ciclofosfamida Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg 200mg/m /da
2
Administracin Da(s)
Suero/ Volmen SFisiol. 50ml SFisiol.o SG5% 250ml
1al5
1al5.
EV,60min. EV,Infusin30minutos. 1dosis:juntocon ciclofosfamida2dosis:a las4horasdela ciclofosfamida3dosis:a las8horasdela ciclofosfamida EV30min.Protecc.luz VESICANTE
Mesna
70mg/m /dosis
1al5.
SG5%, 100ml
Doxorrubicina
25mg/m /da
4y5
SG5% S.F. 250ml.
QUIMIOTERAPIAINTRATECAL (seadministranigualqueenelBlockA):AdministrareldaunodelBlock
QUIMIOTERAPIAINTRATECAL(*) Secuencia Medicamento Dosis Administracin Da(s) Suero/ Volmen Vaytiempo Administracin Observaciones
Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). 1 Metotrexato,solucinintratecal 15mg 1 IT,nomezclar Noexceder6cc. 2 Betametasona 4mg. 1 IT,nomezclar totaldeS.F. 3 Citarabinasolucinintratecal 50mg. 1 IT,nomezclar (*)PROCEDIMIENTOMDICOINDELEGABLE
BLOCKAA(parariesgo2y3)
Sedebecomenzar12horasantesunahidratacinconsolucinglucosalinaisotnicacon60mEq/ltdeNaHCO3y30 mEq/lt de KCI con objeto de mantener un pH urinario superior a 7. Slo cuando sto se obtenga, se iniciar la infusindeMTX.EncasodenoobtenerpHsuperiora7,administrarpreviamentesolucinconNaHCO3:2/3molar 250ccen30minutosEV. Mantenerlahidratacinconsolucinglucosalina2000/m2/daduranteloscincodasdelblock.
droga Antiemtico:Bloqueadores delosreceptoresH hidroxitriptamine(5Ht3) Dexametasona Ifosfamida Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg 10mg/m /da,por tresdosis 800mg/m /da 300mg/m /dosis,(tres dosis)
2 2 2
Secuencia
administracin da 1al5 1al5 1al5
dilucin SFisiol. 50ml SFSG5% 500ml S.G.5% 100ml
Va/tiempo administracin EV30min.previoaQt. VOoEV Por5das EV,3090min. EV,30min.,enlahora0, 4y8dela administracindela Ifosfamida
0 1 2
Mesna
1al5
Secuencia
droga
Dosis
administracin da 1
dilucin
Va/tiempo administracin EV,2030min. Protecc.luzVESICANTE Administrar1horaantes delMetotrexato EV,lento,en1horams
Vincristina
1,4mg/m /d (mx.2mg)
S.F. 50100ml. S.F (Concentracin< 0,4mgporml) S.F.SG5%,250 ml
Etopsido
100mg/m /da 150mg/m cada12horas

2
4y5. 4y5conuntotal de4dosis
Citarabina
EV,1hora
Balancehdricocada12hrs.,diariamente ContinuarconMetotrexatoenaltasdosisdependiendodelgrupoderiesgo: 2 1)EnpacientesdeGrupodeRiesgo2:Metotrexato1gr/m elda1:

Orden droga
2
Dosis 1gr/m /da divididoen: 1/10dosisMTX
administracin da 1
dilucin S.F 100ml S.F. S.Glucosalin o 1000ml
Va/tiempo administracin EV,30min. EV,infusinen 23,30horas. Protegerdelaluz Irritante
Metotrexato 9/10dosisdeMtx 1
2)EnpacientesdeGrupodeRiesgo3(exceptoLeucemiaB):Metotrexato2gr/m2elda1
Orden droga Dosis 2gr/m /da divididoen: 1/10dosis MTX 9/10dosis deMtx
2
administracin da
dilucin S.F 100ml S.F. S.Glucosalino 1000ml
Metotrexato
Leucovorinaigualalgrupoderiesgoanterior 2 3)EnpacientesconLeucemiaBycompromisoinicialdeSNC:Metotrexato5gr/m elda1

Orden droga Dosis 5gr/m /da divididoen: 1/10dosisMTX 9/10dosisde Mtx 30/15mg/m
2 2
administracin da
dilucin S.F 100ml S.F.S.Glucosalino 1000ml
Va/tiempo administracin EV,30min.
Metotrexato
10
Leucovorina
EV,infusinen 23;30horas. Protegerdelaluz Irritante 2 EVoVaoral30mg/m alahora42y S.G5%100ml. 2 15 mg/m a las 48 y 54 h, despus del (preparareninfusindiaria) iniciodelMTX
Siconestergimenaparecemucositissevera(gradoIIIdeOMS),sedebedarenlosprximosbloquesotradosisde 2 Leucovorinade30mg/m enlahora36yextremarloscuidadosdeenfermeraconrelacinamucosabucalynasal. Si es posible, realizar niveles sricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas despus del inicio del MTX. (laboratorio U.Catlica) Porreglageneral:
Alas36horasdelMTXdebeestar<3.0Mmol/lt Alas42horasdelMTXdebeestar<1.0Mmol/lt Alas48horasdelMTXdebeestar<0.4Mmol/lt El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la hora36yesenivelindicarladosisdeLeucovorinadelahora42.Asuvezste,indicarladosisdelahora48.Sielnivel de MTX es ms alto que el esperado, se debe plantear que existe una excrecin renal disminuida. En este caso se debe darunadosisadicionaldeLeucovorina. QUIMIOTERAPIAINTRATECAL
Secuencia Medicamento Dosis Administracin Da(s) 1 2 3 Suero/Volmen Vaytiempo Administracin Observaciones
Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Metotrexato, IT,nomezclar,entre1a2horasdespusdel 7,5mg 1y5 solucinintratecal iniciodelainfusindeMetotrexato Noexceder6cc. Betametasona 2mg. 1y5 IT,nomezclar totaldeS.F. Citarabinasolucin 25mg 1y5 IT,nomezclar intratecal
*En comparacin con block A, B y CC, las dosis de medicamentos IT en bloques AA y BB corresponden a la mitad ya que se aplican 2 veces,elda1y5.
Lasecuenciadelosbloquessehardeacuerdoalarecuperacindelamdula,conuntiempomnimoentrebloquesde 15dasymximode30das.
BLOCKBB(parariesgo2y3)
Orden 0 droga Antiemtico:Bloqueadores delosreceptoresH hidroxitriptamine(5Ht3) Dexametasona Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg 10mg/m /da, idealmentenodividir; administrarenloposible AM 200mg/m/da
2
administracin da 1al5
dilucin SFisiol. 50ml
Va/tiempo administracin EV30min.previoaQt.
1al5
SFisiol. SG5% 250ml
Oralx5das
Ciclofosfamida
1al5
EV,60min.
EV,Infusin30minutos. 1dosis:juntoconCiclofosfamida 70mg/m /da,3vecesal 3 Mesna 1al5 SG5%,100ml 2dosis:alas4horasdela da Ciclofosfamida3dosis:alas8 horasdelaCiclofosfamida EV,2030min. 2 1,4mg/m /d S.F. Protecc.luzVESICANTE 4 Vincristina (mx.2mg) 1 50100ml. Administrar1horaantesdel metotrexato SG5% EV30min. 2 25mg/m /da S.F. Protecc.luz 4y5 5 Doxorrubicina* 250ml. VESICANTE *Doxorrubicina: En caso de acortamiento de fraccin de eyeccin con relacin a valor inicial de ecocardiografa, no usar Doxorrubicina.
2
ContinuarconMetotrexatoenaltasdosisdependiendodelgrupoderiesgo: 2 EnpacientesdeGrupodeRiesgo2:Metotrexato1gr/m elda1:

Orden droga
2
Dosis 1gr/m /dadividido en: 1/10dosisMTX 9/10dosisdeMtx
administracin da
dilucin
Va/tiempo administracin EV,30min.
Metotrexato
S.F 100ml S.F.S.Glucosalino 1000ml
EV,infusinen 23,30horas. Protegerdelaluz Irritante
2)EnpacientesdeGrupodeRiesgo3(exceptoLeucemiaB):Metotrexato2gr/m2elda1
administracin da 2gr/m /da divididoen: 1/10dosisMTX 9/10dosisdeMtx
2
Orden
droga
Dosis
dilucin S.F 100ml S.F.S.Glucosalino 1000ml
Metotrexato
Leucovorinaigualalgrupoderiesgoanterior. 2 3)EnpacientesconLeucemiaBycompromisoinicialdeSNC:Metotrexato5gr/m elda1

Orden droga Dosis 5gr/m /da divididoen: 1/10dosisMTX 9/10dosisdeMtx 30/15mg/m
2 2
administracin da
dilucin S.F 100ml S.F.S.Glucosalino 1000ml S.G5% 100ml. (prepararen infusindiaria)
Va/tiempo administracin EV,30min. EV,infusinen 23,30horas. Protegerdelaluz Irritante EVoVaoral 2 30mg/m alahora42y 2 15mg/m alas48y54h, despusdeliniciodelMTX
Metotrexato
10
Leucovorina
Siconestergimenaparecemucositissevera(gradoIIIdeOMS)sedebedarenlosprximosbloquesotradosisde Leucovorinade30mg/m2enlahora36yextremarloscuidadosdeenfermeraconrelacinamucosabucalynasal. Si es posible, realizar niveles sricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas despus del inicio del MTX. (Laboratorio U.Catlica). Porreglageneral: Alas36horasdelMTXdebeestar<3.0Mmol/lt Alas42horasdelMTXdebeestar<1.0Mmol/lt Alas48horasdelMTXdebeestar<0.4Mmol/lt El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la hora 36 y ese nivel indicar la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez ste, indicar la dosis de la hora 48. Si el nivel de MTX es ms alto que el esperado, se debe plantear que existe una excrecin renal disminuida. En este caso se debedarunadosisadicionaldeLeucovorina.
Secuencia Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). IT,nomezclar,entre1a2horas Metotrexato, solucin despusdeliniciodelainfusinde 7,5mg 1y5 intratecal Metotrexato Noexceder6cc.total deS.F. Betametasona 2mg. 1y5 IT,nomezclar Citarabinasolucin IT,nomezclar 25mg 1y5 intratecal Medicamento Dosis Administracin Suero/Volmen
1 2 3
SerepitenlosbloquesAAyBB,dosvecesmscadaunaenformaalternadayserealizarunareevaluacinalfinalizarel tratamiento.
BLOCKCC(enriesgo2y3enremisinparcial)
Orden 0 1 droga
2
Dosis 20mg/m /da,nodividir,enlo posibleadministrarAM 1,4mg/m /d (mx.2mg) 2g/m /da, cada 12horas. 2 150mg/m /da.
2 2
Administracin da 1al5 1
dilucin S.F. 50100ml. SG5% 500ml
Va/tiempo administracin Oralx5das EV,2030min.Protecc.luz VESICANTE.Administrar1hora antesdelacitarabina EV,en3horas. Cada12horas.
Dexametasona Vincristina
Citarabina*
1y2 Total4dosis
Etopsido
3,4y5
S.F. EV,lentoen1horaoms. (Concentraci n<0,4 mg/ml)
Colocar1gotadecoliriodecorticoideencadaojo,cada2horaspor3das,paraevitarlaconjuntivitisqumica. Fotofobia,protegerdelaluzdirecta. Extremarcuidadosdeenfermeraparamucosaocular,bucalynasal.Educacinpermanente Encasodenistagmusoataxiainterrumpirlainfusin.
Secuencia Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). IT,nomezclar,entre1a2horas Metotrexato,solucinintratecal 15mg. 1 Noexceder6 despusdeliniciodelainfusin deMetotrexato cc.totalde S.F. Betametasona 4mg. 1 IT,nomezclar Citarabinasolucinintratecal 50mg. 1 IT,nomezclar Medicamento Dosis Administracin Suero/ Volmen
1 2 3
Serealizaunareevaluacinclnicaydelaboratorio,alfinalizareltratamiento.
TRATAMIENTODEPACIENTESCONCOMPROMISOINICIALDELSNC Prefase BlockAA ColocacindereservoriodeOmmaya BlockBBZ. SinohayrespuestarealizarbloquesCCZ,AAZ,BBZ,CCZ. BlockAAZ BlockBBZ BlockAAZ BlockBBZ 2 LosbloquesAAZyBBZsecaracterizanporllevarMTXendosisde5g/m .ElrestodelasdrogasesigualalosbloquesAA oBByelusodelasdrogasintratecalesseharnporelreservoriodeOmmayadelasiguientemanera: QUIMIOTERAPIAINTRATECAL(*)
Secuencia Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Metotrexato,solucinintratecal 15mg 1 IT,nomezclar Noexceder6cc. Betametasona 4mg. 1 IT,nomezclar totaldeS.F. Citarabinasolucinintratecal 50mg. 1 IT,nomezclar Medicamento Dosis Administracin Suero/Volmen
1 2 3
(*)PROCEDIMIENTOMDICOINDELEGABLE *Extremartcnicadeasepsia. C. LINFOMASGASTROINTESTINALES
EltractogastrointestinaleslalocalizacinextranodalmasfrecuenteenlinfomasnoHodgkin,alrededordel40%detodos loscasosextranodales.Laubicacinmscomn,eselestmago(2/3)yelrestoenintestinodelgado,colonyrecto. Existen2subtiposhistolgicosmasfrecuentes: Linfoma difuso de clulas grandes y linfoma MALT. El tratamiento es conservador, excepto en casos de obstruccin intestinal o perforacin, que requieren ciruga con reseccin tumoral local, previo a la quimioterapia. Especial precaucin merece el primer ciclo de quimioterapia, por el riesgo de hemorragia digestiva o perforacin, por lo que se recomiendaqueelpacientepermanezcahospitalizadolosprimeros15dasdelaquimioterapia. a) LinfomadifusodeclulasgrandesBgstrico,etapaslocalizadas,IEoIIE:setratarigualqueloslinfomasdeclulas grandesB,nodales,Seharquimioterapiacon4ciclosRCHOP,seguidosderadioterapialocal. Lasetapasavanzadas,IIIEyIV,setratarnigualqueloslinfomasnodales,con6RCHOP,sinradioterapia. Elcontroldehaceconendoscopadigestivaaltadespusdel3ciclocontomadebiopsia.Sisedetecta presenciadeHelicobacterpilorii(HP),seharerradicacindespusdeterminadoeltratamiento. b) LinfomaMALT. La mayora se presenta en etapa I E (solo pared gstrica) o II E (con ganglios regionales). Generalmente se detecta lapresenciadeinfeccinporhelicobacterpilori(HP).Elpronsticoesexcelente.Sedeberealizarerradicacincon elsiguienteesquemaantibitico:
Frmaco Claritromicina500mg Amoxicilina1g Omeprazol20mg Frecuencia c/12hrs c/12hrs c/12hrs TiempoAdministracin por7das por14das por14das
El seguimiento despus del tratamiento antibitico, se hace con endoscopa digestiva alta y biopsias mltiples, hasta la desaparicindelinfiltradolinfoide,el1aocada3meses,2aocada6mesesydesdeel3ao,anualmente. El 80% de los linfomas en etapa IE, regresan histolgicamente despus de la erradicacin del HP, con RC de la enfermedad,laquepuedetardarhasta24mesesenlograrse. Un 10% de los casos no responden a la erradicacin y son quienes presentan t(11;18). Estos casos presentan compromiso mas profundo de la mucosa gstrica o compromiso nodal regional. En estos casos con persistencia de
linfoma en los controles endoscpicos despus de 1 ao de observacin o si existe recada, se indicar radioterapia local,30Gy. Sielhelicobacteres()osetratadeetapaIIE,sehar6ciclosdelesquemaRCOPmsradioterapialocal30Gy. D. LINFOMASASOCIADOSAHIV
La histologa mas comn de los linfomas en pacientes VIH es el linfoma difuso clulas grandes B (LDCGB) constituyendo aproximadamente la mitad de los casos, Burkitt en alrededor de 25% y el resto plasmablstico y estirpe T. Los factores pronsticosmasimportanteson:lograrlaremisincompleta(RC)yelndicepronsticointernacional(IPI).Latolerancia alaquimioterapiaylasposibilidadesdeunbuenresultadodependentambindelgradodeinmunocompetenciaydebe 11 estarrecibiendosiempretriterapiaantiretroviral . LospacientesconLDCGB,plasmablsticoolinfomaT,quetenganrecuentodeCD4>200xmm3setratarncon6ciclos deCHOP. 3 AquellosconrecuentodeCD4<200xmm sernsometidosaigualterapia,condosisreducidasal5075%. LospacientesconlinfomadeBurkittybuenPS,recibirnelesquemaespecficodeBurkitt. E. LINFOMAPRIMARIODELSNC
El linfoma primario del Sistema Nervioso Central (SNC) se refiere a un Linfoma no Hodgkin (LNH) exclusivo del eje cranioespinal, sin compromiso sistmico. Puede presentarse en personas inmunocompetentes o en inmunocomprometidos,comotrasplantadosoconinmunodeficienciaadquirida(SIDA). El origen del tumor puede estar en el cerebro, mdula espinal o leptomeninges. El aspecto macroscpico de estos linfomas en los estudios de imagen, son generalmente tumores nicos (60%), mltiples (30%) o difuso (10%). La ubicacincerebralmsfrecuenteesenellbulofrontaloregionesparaventriculares.Lospacientesmenoresde50aos tienenmenosriesgoderecadaymenosneurotoxicidadsecundariaalaterapia. DIAGNSTICOYEXMENES Elestudioclnicodebeincluirlossiguientesexmenes: 1. Biopsiadeltumorporcraneotomaoestereotaxis,conestudiodeinmunohistoqumica. 2. Tomografaaxialcomputadadecrneoy/oresonancianuclearmagntica. 3. Exmenes de etapificacin general, descrito en el estudio de los linfomas, para descartar compromiso sistmico.
TRATAMIENTO
Se basa en el uso combinado de quimioterapia (QT) y radioterapia (RT). Se utiliza QT sistmica con drogas y dosis que penetrenalSNC,quimioterapiaintratecalporreservoriodeOmmayaoporpuncioneslumbaresyposteriormenteRT. ElMetotrexatosiempredebeutilizarseantesdelaradioterapia,porelriesgodeleucoencefalopataconlasecuencia inversa.
11
Tratamiento estandarizado CONASIDA MINSAL
Quimioterapiainicial: ColocacindereservoriodeOmmaya*(cuandoseaposible)
Orden administracin Medicamento Dosis Administracin Da(s) Suero/Volmen Vaytiempo Administracin Observaciones
1 Dexametasona 16mg/da 1al15 Oral DisminuirladosisdeDexametasonaprogresivamentedurantelaradioterapiaysuspenderlajustoaltrminodelaRT. ProfilaxisparapneumocitiscariniiconCotrimoxazolforte1comprimidodapormedio(lunes,mircolesyviernes)duranteeltratamientocon corticoides. 2 1gr/m /da EV,30min. S.F divididoen: 100ml 2 Metotrexato 1/10dosisMTX 1y8 EV,infusinen S.F.S.Glucosalino 23,30horas. 1000ml 9/10dosisde Protegerdelaluz Mtx Irritante *Extremartcnicadeasepsia.
RescateconLeucovorina 30mgEValas42horasdespusdeliniciodelMTX 15mg/m2EValas48horasdespusdeliniciodelMTX 15mg/m2EValas54,60,66y72horasdespusdeliniciodelMTX

Ordenadministracin Medicamento Metotrexato solucinIT + Betametasona 12mg 2mg 1,4,8,11,15,18 IT,porreservoriode Ommaya* Dosis Administracin da Suero/ Volmen Vaytiempo Administracin Observaciones
Descansode2semanas.

RADIOTERAPIA Radioterapiadecrneo4000cGy+1400cGyalazonatumoral. Descanso3semanas. Evaluar la omisin de la radioterapia en mayores de 70 aos, en los que el riesgo de secuelas tardas puede ser muyelevado. QUIMIOTERAPIAFINAL
Administracin Secuencia Medicamento Dosis da 1 Citarabina* 3g/m /da
2
Suero/Volmen 1y2 S.F.SG5% 500ml
Vaytiempo Administracin Observaciones EV,infusin de3h
Extremarcuidadosdeenfermeraparamucosaocular,bucalynasal. Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas durante 3 das para evitar la conjuntivitis qumica.Fotofobia.
ExmenesdeControl Realizar hemograma, previo a cada dosis de QT y a la RT y realizar un TAC de crneo de control al finalizar el tratamiento.Controlclnicocada6mesesyTACdecrneoanuallosprimerosaos.Luegocontrolclnicodeporvida.
LINFOMASCUTNEOS LoslinfomascutneosconstituyenlaSEGNdalocalizacinextranodaldespusdeloslinfomasdigestivos. LaclasificacindelaOMSEORTClosdivideen4grupos: F.1LinfomacutneoTprimario(mycosisfungoide/SSesary)50% F.2LinfomacutneoCD30+20% F.3LinfomaagresivoT7% F.4LinfomacutneoclulasB20%. F.1Lamycosisfungoide. EselsubtipomscomndelinfomaTprimariodelapielyconstituye<0.5%detodosloslinfomasnoHodgkin.Afectaa adultos mayores, relacin hombre/mujer de 2:1. Las lesiones ms comunes son placas, ppulas o tumores. En etapas avanzadas puede comprometer ganglios, hgado, bazo y sangre. El diagnstico est dado por la clnica y la histologa. ExisteepidermotropismoylosabscesodePautrierseobservanen<25%casos.LamayorasonCD4+. El Sndrome Sesary se observa en pacientes coneritrodermia generalizada y linfocitos de ncleos cerebroideos clonales CD4/CD8>10veces. Estudio de extensin MF/SS. Incluye el examen fsico y presencia de adenopatas. La biopsia cutnea y Exmenes bsicos: hemograma, perfil bioqumico, LDH, B2 microglobulina y Rx trax. La biopsia sea slo en casos excepcionales. Noesnecesariorealizarescneres. Tratamiento Debeserconservador,yaquelasobrevidaeslargaylomsimportanteesmejorarlacalidaddevida. Dirigidoalapiel. EtapasIA/IBT1N0M0/T2N0M0,compromisosolodelapiel:placasotumores EtapaIIA/IIBT12N1M0/T3N01M0:adenopatassincompromisohistolgico. Existenvariasopciones12: o Corticoidestpicos,comoelClobetazol.tilcuandosetratadeplacanicaoenescasonmero. o Fototerapia.Laexposicinalsolesdegranutilidad.Eficazenestadosiniciales. PUVA: Aplicacin de luz ultravioleta con psoraln 0,5 mg x kg, tres capsulas x cada sesin de PUVA. Es el tratamiento de eleccin en etapa de placas, produce remisin completa en 80%.Seaplica3veces/semanaypor4semanas. En casos de refractariedad a PUVA, puede utilizarse bexaroteno (Targretin). Dosis: 300 mg vo /da. Produce 60% respuesta. Se recomienda tomar despus de comer, especialmente alimentos grasos. El efecto adverso mas frecuente es la hipercolesterolemia, por lo tanto debe asociarse a atorvastatina, no gemfibrozilo. Tambin controlar la funcin tiroidea, ya queproducehipotiroidismosubclnico.Serecomiendaasociartiroxina2550ug/da. Laduracindeltratamientooscilaentre6a12meses. o Radioterapialocal. o Irradiacin corporal total con haz de electrones. Se indica cuando hay refractariedad a los tratamientosprevios. Quimioterapiasistmica. EtapaIIIT4N0M0:adenopatasconcompromisohistolgicoporlinfomay EtapaIV:compromisovisceralosangreperifrica. o Estindicadalaquimioterapia,aligualqueenaquellosenetapacutnea,quenohayanrespondidoa medidaslocales. Monoterapia: Metotrexato semanal como en mantencin de LLA, clorambucil intermitente igualesdosisqueenlinfomasindolentes,prednisonaintermitente. Poliquimioterapia: si fallan los esquemas anteriores, CHOP o COP, logran un porcentaje bajoderemisincompleta(25%)ydecortaduracin. Fludarabina:igualdosisqueenlinfomasindolentes. Modificadoresderespuestainmune. o Retinoides.Elmasutilizadoeselanlogosintticobexaroteno,dosis300mgvodaporalrededorde 1ao.Asociaratorvastatinaytiroxina. Sndrome de Sesary13: El tratamiento es la quimioterapia, igual que en etapas III y IV. Se recomienda clorambucil y prednisona,radioterapiacorporaldeelectronesybexaroteno.
F.
12
Nofinanciada.
F.2LinfomacutneoCD30+. Tieneexcelentepronstico.Eltratamientoeslaradioterapia. F.3LinfomaagresivoT. Soninfrecuentesydemalpronstico.SetratanconesquemaCHOP. F.4LinfomacutneoprimarioclulasB. La mayora de trata de linfoma de clulas grandes B. Se presenta en personas mayores de 70 aos con tumores en las piernas.EltratamientoesRCHOP.

H.LINFOMATPERIFRICO,NOESPECIFICADO En general responden en forma menos favorable que los linfomas B. El tratamiento es el mismo que para los linfomas agresivos de estirpe B, con quimioterapia CHOP. El tratamiento con altas dosis de quimioterapia no ha demostrado superioridad. Porelmomentonohayuntratamientoespecfico. I.LEUCEMIA/LINFOMATDELADULTOASOCIADAAHTLV1 Existen4subtiposclnicosdeleucemia/linfomaTdeladulto.Sedescribenenlasiguientetabla. Caracterstica Smoldering Crnica Aguda Linfoma Frecuencia% 5 5 65 25 Linfocitosis <4x109/l >4x109/l >4x109/l <4x109/l LDH normal <2lmite N N superior aumentado aumentado Calcio normal normal N N aumentado aumentado Lesiones si Si/no si no cutneas Pulmn frecuente no no no Organomegalia no no si si La forma smoldering y crnica no requieren tratamiento, solo observacin. La forma aguda y linfoma, tienen un curso agresivo.SetratanconquimioterapiaCHOP. Noexisteactualmenteuntratamientoespecficoylaasociacincondrogasantiretroviralesnohademostradomejorar lasobrevida. Esimportantelaconsejeradelpacienteylafamilia.Sedeberecomendar: nodonarsangre. conductasexualsegura;usodepreservativos,paraevitarelcontagiosexual. lactanciamenora6meses,paradisminuirlatransmisinvertical. realizarserologaHTLV1alamadre,hermanosehijos,pararealizarlamismaconsejera,silaserologaresultapositiva. J.LINFOMAEXTRANODALT/NKTIPONASAL. Serecomiendarealizarradioterapialocal45GycomoprimeralineadetratamientoyluegoquimioterapiaCHOPpor4 ciclos.
13
Radioterapiafinanciada.
K.SINDROMEPROLIFERATIVOPOSTTRASPLANTE Son complicaciones del trasplante de rganos slidos o del trasplante alognico de progenitores hematopoyticos, asociadosainfeccindevirusEpsteinBarr(EBV).LamayorasonneoplasiasdeestirpeByocurrendentrodelprimerao posttrasplante.Laprimeramedidateraputicaeslareduccindelainmunosupresin.Sistanoessuficiente,elusode anticuerposmonoclonalesantiCD20(rituximab)14,puedereducircompletamenteeltumor.Serecomiendaunesquema de rituximab 375 mg/m2, semanal por 4 dosis. Si al mes de tratamiento no hay remisin completa, se puede realizar 4 ciclosdeRCHOP,condosisreducida50%,debidoalamayortoxicidadhematolgicaquepresentanestospacientes. CRITERIOSDERESPUESTAALTRATAMIENTO(IGUALALINFOMADEHODGKIN) Remisin completa (RC): normalizacin de todos los signos clnicos, radiolgicos y bioqumicos durante al menos3meses.Cuandohaycompromisovisceral,lasnuevasbiopsiasdebensernegativas. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamao normal (tomografa axial): deben ser < 1,5 cm en su dimetro transverso mayor, para ganglios de >1,5 cm antes del tratamiento. Ganglios comprometidos; entre 1,1a1,5cmdedimetrodebenreducirsea<1cm. EncasodelinfomasdeclulasgrandesB,siexistenmasasresiduales,elPET/Scanesunexamendeutilidad,ya queescapazdediferenciarenfermedadactivademasafibrticasresiduales. Remisin parcial (RP): reduccin > 50% del tamao de los tumores accesibles a la palpacin y/oradiologa con mejoraclnicaydeparmetrosdelaboratorio. Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reduccin menor de un 50% de las lesiones medibles. Recada o enfermedad progresiva: Cualquier lesin nueva o que aumenta >50% en sitios previamente comprometidos. Sobrevidaglobal(SG):desdelafechadetratamiento,hastalamuerteoprdidadelseguimiento. Sobrevida libre de progresin (SLP): los que logran la RC: desde el inicio del tratamiento hasta la recada, muerteoperdidaporcualquiercausa. SEGUIMIENTO Duranteeltratamiento:Controlclnico,hemogramayVHSantesdecadaciclodequimioterapia. Hemogramasemanaldurantelaradioterapia. Evaluacin bioqumica y TAC al 3 ciclo. En estos controles se incluirn adems las biopsias que estaban alteradas al comienzo,hastasunormalizacin. Al finalizar el tratamiento: Se repetir la evaluacin inicial excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluacinlosenfermossernclasificadossegnelcriterioderespuesta,descritomsarriba. TerminadoelTratamiento: PrimerControlclnicoyhematolgicomensual,alos30dasdefinalizadoeltratamiento,luego: Primerao:Controlclnico,hematolgicoybioqumicocada3meses SegundoalQuintoao:Controlclnico,hematolgicoybioqumicocada4meses. DespusdelQuintoaoyporvida:Controlclnicoyhematolgicoanual. Se ha eliminado los Exmenes radiolgicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, ya que no se ha demostradomejoraenelpronsticoconladeteccintempranadeunarecadausandoimgenes. Lahistoriaclnicayelexamenfsicocontinansiendolaformaestndardeseguimiento.

14
Nofinanciado
LINFOMA NO HODGKIN
LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE 25 %
Etapas localizadas I y II
5%
Favorable Radioterapia Evaluacin RC RP RC
Desfavorable QUIOTERAPIA Evaluacin RP
CONTROL
CONTROL
QUIMIOTERAPIA
LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE

ETAPAS III y IV < 75 aos > 75 aos 20%
25%
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
Evaluacin RC RP
Seguimiento
Control
QUIMIOTERAPIA
Abstencin de tratamiento
RC
RP
QUIMIOTERAPIA
LINFOMA NO HODGKIN AGRESIVO

30% ETAPAS I y II QUIMIOTERAPIA Evaluacin
75%
ETAPAS III y IV QUIMIOTERAPIA Evaluacin
45%
RC Control
RP o EE QUIMIOTERAPIA
RC Control
RP o EE QUIMIOTERAPIA
Evaluacin
Evaluacin
RC Control
RP o FR Paliativo
RC
RP o FR
Control Recada
Paliativo
QUIMIOTERAPIA
Evaluacin
RC
RP o FR
Control
Paliativo
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PROTOCOLODETRATAMIENTO LINFOMASENRECADAOREFRACTARIOS: HODGKINYNOHODGKIN2010
Dra.MaraElenaCabreraC.
EncargadadeProtocolo JefeSeccinHematologa HospitalDelSalvador Prof.AsociadoFacultaddeMedicina UniversidaddeChile ExCoordinadoraNacionalPANDA SubcomisindeLinfomasPANDAMINSAL PresidentedelaComisinDra.M.ElenaCabrera,HematlogaJefeseccinHematologaH.delSalvador,Dr.GuillermoSilvaHematlogo UnidaddeOncohematologaH.SanBorjaArriarn,Dr.HernnRojashematlogoUnidadOncohematologaH.SterodelRo,Dra. VivianneTorresUnidaddeOncohematologaH.BaseOsorno,QF.AlejandraBarahona,A.PatolgicaDra.VirginiaMartnez,Enf.M.Lea DerioUnidaddeCncerMINSAL.
Previa confirmacin de la recada por biopsia, reetapificacin y consentimiento informado, las personas recibirn hospitalizados el tratamiento de rescate a travs de 3 ciclos del esquema ESHAP y 3 ciclos del esquema MINE, que se administrarn en forma alternada (en Linfoma no Hodgkin) o consecutiva (en Linfoma de Hodgkin), siempre que cumplan los criterios de inclusin. En caso de paciente menor de 40 aos debe solicitarse trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos, posterior al 2 ciclo ESHAP, si se comprueba remisin de la enfermedad, para realizar la recoleccindeprogenitoresdespusdelterceroocuartociclo. Eltratamientodebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. Todos los casos con acceso venoso complejo, se instalar catter venoso central de insercin perifrica o con bolsillo subcutneo. Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Laradioterapiaserealizaenloscentrosderadioterapiapblicosoporconvenio. CRITERIOSDEEXCLUSIN 1. PerformancestatusPSde3ms(clasificacingrupoECOG). 2. Clearancedecreatininainicialinferiora40ml/min. 3. PacientesquepresentenpatologacardiacaqueimpidalahidratacinnecesariaparaelusodeCisplatino. 4. PacientesportadoresdelesionesneurolgicasquesepuedanagravarconelusodeCisplatinoyEtoposido.
CONSIDERACIONESANTESDEADMINISTRARESQUEMAESHAP/MINE
Debeconsiderarseparaambosesquemas,realizarevaluacinytratamientoodontolgico. Hidratacin total previa de 3 litros al da de soluciones parenterales con Suero Glucosalino de aproximadamente 100 cc/hora, agregar 2 ampollas de Cloruro de Potasio y 1 ampolla de Sulfato de Magnesio/lt. En caso de ESHAP, colocar 20 mgdeFurosemidaaliniciarinfusindeCisplatino. ControldefuncinrenalpreviaacadacicloESHAP,conexigenciade: CI.Creatinina>75ml/min,100%dosisdeCisplatino. CI.Creatininamenorde75ml/min,reducirladosisal75%deCisplatino. CI.Creatininaestentre41y45ml/min,reducirladosisal50%deCisplatino. CI.Creatininaesinferiora40ml/min,suspenderelCisplatino.
EsquemaESHAP
3ciclos,1cada4semanas Secuencia Medicamento bloqueadoresdelos receptores5 hidroxitriptamine(5HT3), Metilprednisona SuccinatoSdico Etoposido NOrefrigerar Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg 500mg/da 2 60mg/m /da Administracin Da(s) 0 1 Suero/ Volmen S.F. 50ml S.Fisiolog 250ml S.F. 500ml (Conc<0,4mg/ml) Vaytiempo Administracin Observaciones EV,30minprevioaQT EV,60mn. Betametasona Alternativa: Sod.300mgIV EV,lento60a90min ProtegerLuz IRRITANTE EV,infusin120mn. Protegerdeluz Paraestabilizarlasolucin agregarClor.deSodio1grpor c/250ml PasarenconexinY, 250mlManitol15%(tibio) EV,120mn.
1al4
1al4
Cisplatino Norefrigerar
2 25mg/m /da
1al4.
S.F Glucosalino 500ml SG5%, 500ml
Citarabina*
2g/m /da
Balancehdricoalahora14:00,20:00y08:00horas,diariamente. RealizarantesydurantelaadministracindeCisplatino Hidratacin total de 3 litros al da de soluciones parenterales con Suero Glucosalino de aproximadamente 100 cc/hora, agregar 2 ampollas de Cloruro de Potasio y 1 ampolla de Sulfato de Magnesio/lt y mantener balance hdrico diario. Si en8hrs,diuresises<a800ml,administrar20mgdefurosemidaEV,bolo. RegistrodeVolmendeorinaen24horas. Ingestaabundantedelquidos(almenos2litrosdiarios) Rgimenlivianococido,sinfibras Extremarcuidadosdeenfermeraconrelacinamucosabucalynasal. Colocar1gotadecoliriodecorticoideencadaojo,cada2horas,durante3das.(Fotofobia) Educacinporenfermera,sobrehidratacinoralpermanente. EsquemaMINE:
3ciclos,1cada4semanas Orden administracin Medicamento Dosis Administracin Da(s) 1 Suero/ Volmen S.F. 50ml S.G.5% S.F. 250ml Suero Fisiolgico (Conc<0,4 mg/ml) SG5% 500ml Vaytiempo Administracin Observaciones E.V.,30minprevioaquimioterapia
bloqueadoresdelos 8 mg ms 1 amp. de receptores5 hidroxitriptamine betametasona4mg (5HT3) Mitoxantrona NORefrigerar Etoposido Norefrigerar Ifosfamida 2 10mg/m /da
EV,30min. Protegerdelaluz IRRITANTE EV,lentoen60a90min Protegerdelaluz IRRITANTE EV,3090min.
80mg/m /da 2 1.33g/m /da
1al3
1al3.
EsquemaMINE:
3ciclos,1cada4semanas Orden administracin Medicamento Dosis Administracin Da(s) Suero/ Volmen Vaytiempo Administracin Observaciones EV,en60min, 1dosis:alahoracero,juntocon Ifosfamida 2dosis:alas4hdelaIfosfamida. 3dosis:alas8hdelaIfosfamida. EV, administrar simultneo con Ifosfamida DosisOral: Administrar ala2y6horadeiniciadala administracindeIfosfamida. VO 1dosis2hantesIfosfamida 2dosis2hrs despusIfosfamida 3dosis6hdespusdeiniciadala administracindeIfosfamida.
Mesna(AM)
1.33g/m /da
1al3
SG5% 500ml
ALTERNATIVAS:
266mg/m /da(EV) + 2 533mg/m /da (VO) (2dosis/da)

2
Mesna(IV+Oral)
1al3
S.G.5% 250ml
Mesna(Oral)
533mg/m /da (3dosis/da)
1al3
Balancehdricocada6horas14:00,20:00y12hrs08:00horas,diariamente. Mantenerhidratacindealmenos2litrosdiariosdeS.GlucosalinomientrasdurelainfusindeIfosfamida. Sedeberealizaruncontrolclnicodehemogramaenelda14decadaciclo, 3 3. congranulocitos>500xmm yplaquetas>50.000xmm
Si existe neutropenia febril hospitalizar en Unidad de Inmunosuprimidos y tratar segn protocolo de neutropenia. Si existe neutropenia sin infeccin, es posible controlar ambulatoriamente, con medidas de aislamiento domiciliario con educacinyseguimientoporenfermera. Losciclosserepetirncada4semanas,enformasucesiva. Evaluacindelarespuesta: Sehardespusdetresciclos. A. Remisincompleta,continuarconlostresltimosciclos(yadescritos). B. Remisinparcial,evaluarradioterapiapaliativa C. Fracaso,suspendertratamientoycontinuarconCuidadosPaliativos. D. Evaluarposibilidaddetrasplante(verprotocolorespectivo),sihayrespuesta,despusdel1cicloESHAP. LINFOMASINDOLENTES Una de las opciones de tratamiento para los linfomas indolentes en recada o refractarios a esquemas de 1 lnea como CHOPCOP,eselusodeanlogosdelaspurinascomolafludarabina. Loscriteriosdeinclusinparaelusodefludarabina: <60aos Ps<2. Recadadespusdemximo2quimioterapiasprevias. Criteriosdeexclusin: Refractariedadaquimioterapiaprevia. Insuficienciarenal(creatinina>2vecesnormal) Insuficienciaheptica(bilirrubina>2veces) 3 RAN<1.5xmm . Plaquetas<100.0xmm3. Infeccinactiva Historia`previadeanemiahemolticaautoinmune
Transformacinhistolgicaalinfomadealtogrado. VIH(+)
Serealizar46cicloscada28dasde: Orden administracin Administracin Medicamento Dosis Da(s) bloqueadores de los receptores 5 8 mg ms 1 amp. de hidroxitriptamine betametasona4mg (5HT3) Mitoxantrona* 2 10mg/m /da NORefrigerar Fludarabina NORefrigerar 25mg/m da
2
Suero/ Volmen
Vaytiempo Administracin Observaciones
1al3
S.F. 50ml S.G.5% S.F. 250ml Suero Fisiolgicoo SG5% 150ml
EV,30minutosprevioQt. EV,30min. Protegerdelaluz IRRITANTE EV,lentoen1hora. IRRITANTE
1al3
Alternativa:Fludarabinaoral 2 3 4 Fludarabina 40mg/m da

2
1al3
Vaoral Vasubcutnea Desde el inicio del tratamiento hasta cumplir un ao de la administracindel1ciclo.
Factor estimulante 1ampsubct 300mcg Cotrimoxazolforte 1comprimido,oral
1011
Lunesmircolesy viernes
Controldehemogramaal15da. *Sielpacienteharecibidodosisdeantraciclinas>500mg/m2,indicarenvezdelamitoxantrona: 2 Ciclofosfamida 250 mg/m durante 3 das, endovenosa u oral. Losciclosserepitencada28das,sielRAN>1.5xmm3yplaquetas>100.0xmm3. Silosrecuentossonmenores,controlen1semanaparaesperaraumentodelRANydarladosiscompleta. Si se produce neutropenia severa mantenida con fludarabina + mitoxantrona o fludarabina + ciclofosfamida, se puede utilizarlafludarabinasola,durante5das,envezde3das. EncasodeanemiahemolticaNoutilizarfludarabina,porquepuedeagravarla. Evaluacindespusdel3ciclo: Sihayrespuesta,esdecir,reduccindelasmasas>50%,administrar2ciclosms. Mnimo4ymximo6ciclos. Sinohayrespuesta(reduccindelasmasaspalpables<50%),suspendereltratamiento. Nota: Hacer profilaxis de infeccin por Pneumocistis carinii durante el tratamiento y hasta 1 ao desde el inicio del tratamiento, con cotrimoxazol forte 1 comprimido lunes, mircoles y viernes, debido a la inmunosupresin celular prolongadaqueproducelafludarabina. SEGUIMIENTO ControlclnicoconhemogramayLDH,cada4mesesel1ao. ControlclnicoconhemogramayLDH,cada6mesesel2al5ao. ControldeTAC1vezalao.
TransplanteAutlogodemdulasea(TAMO): 1.LinfomadeHodgkin En 2 remisin completa. La sobrevida libre de enfermedad a tres aos es de aproximadamente 53%, superior a tratamientoconquimioterapiasola(10%). 2.LinfomanoHodgkinagresivo En 2 remisin completa. Tambin est demostrado que el TAMO es superior a la quimioterapia de rescate sola, con sobrevidalibredeenfermedadde46%versus12%. Nota:Verindicacionesdetransplantedeprogenitoreshematopoyticos.

FLUJODEDECISIONES

Linfoma difuso clulas grandes estirpe B
CHOP/Radioterapia segn protocolo PANDA
Respuesta Parcial o Enfermedad Estable (RP o EE)
Respuesta Completa (RC) Observacin
Si mayor de 30 aos o compromiso SNC o Mdula SEA
Si 30 aos o menor, y ausencia de compromiso de SNC y/o Mdula sea al diagnstico o recada, presentar a Comit de trasplante
Recada
Si mayor de 30 aos o compromiso SNC o Mdula sea ESHAP/MINE 3/3 ESHAP/MINE 3/3 Si quimiosensible Presentar a comisin TMO ESHAP/MINE 3/3
Si 2 RC Recoleccin PH post 2 ESHAP
Si RP o EE
Si RC
AUTO TRASPLANTE
Tratamiento Paliativo
Observacin
BIBLIOGRAFA
Velsquez WS, McLaughlin P, Tucker S, Hagemeister FS, Swan F, Rodrguez MA, et al. ESHAP an alternative chemotherapy regimeninrefractaryandrelapsinglymphomas:a4yearfollowupstudy.JClinOncol1994;12:116976. 2. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Velsquez W, Hagemeister FB, McLaughlin P, Swan F, et al. Results of a salvage treatment program forrelapsinglymphoma:MINEconsolidatedwithESHAP.JClinOncol1995;13:173441. 3. RodriguezMonge EJ, Cabanillas F. Long term followup of platinumbased lymphoma salvage regimens. The MD Anderson CNCERCenterexperience.HematolOncolClinNorthAm.1997;11:93747. 4. Aparicio J, Segura A, Garcera S, Oltra A, Santaballa A, Yuste A, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkins disease. AnnOncol1999;10:5935 5. McLaughlinP,HagemeisterFB,RomagueraJE,SarrisAH,PateO,YounesA,etal.Fludarabine,mitoxantrone,anddexamethasone: aneffectivenewregimenforindolentlymphoma.JClinOncol1996;14:12628. 6. Zinzani PL, Bendandi M, Magagnoli M, Gherlinzoni F, Merla E, Tura S. Fludarabinemitoxantrone combination containing regimen inrecurrentlowgradenonHodgkinslymphoma.AnnOncol1997;8:37983. 7. SantiniG,NatiS,SprianoM,GallaminiA,PierluigiD,CongiuAM,etal.Fludarabineincombinationwithcyclophosphamideorwith cyclophosphamideplusmitoxantroneforrelapsedorrefractorylowgradenonHodgkinlymphoma.Haematologica2001;86:282 6. 8. Seymour JF, Grigg AP, Szer J, Fox RM. Fludarabine and mitoxantrone: effective and well tolerated salvage therapy in relapsed indolentlymphoproliferativedisorders.AnnOncol2001;12:145560. 9. Klase RJ, Meyer RM, Shustik C, Sawka CA, Smith A, Guevin R, et al. Randomized phase III study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine and prednisone in patients with recurrent lowgrade nonHodgkins lymphoma previously treated withalkylatingagentoralkylatorcontainingregimen.JClinOncol2002;20:464954. 10. Tam CS, Wolf MM, Januszewicz EH, Prince HM, Westerman D, Seymour JF. Fludarabine and cyclophosphamide using attenuated dosescheduleisahighlyeffectiveregimenforpatientswithindolentlymphoidmalignancies.Cancer2004;100:21819. 11. Forstpointner R, Hanel A, Repp R, Hermann S, Metzner B, Pott C, et al. Increased responce rate with rituximab in relapsed and refractary follicular and mantle cell lymphomas results of a randomized study of the German LowGrade Lymphoma Study Group.DtschMedWochenschr.2002:127:22538. 1.
PROTOCOLODETRATAMIENTO LEUCEMIALINFOBLSTICAAGUDAINTENSIFICADA PARAADULTOSMENORESDE30AOS 2010

Dra.CarolinaGuerra
Hematloga Encargadadelprotocolo HospitaldelSalvador
ComisinLeucemiasAgudas2008 Dra.CarolinaGuerra,Dra.BrbaraPuga,Dra.VivianneLois,Dra.KarinaPea, QF.AlejandraBarahona,Enf.M.LeaDerio,UnidaddeCncerMINSAL Revisores20dejunio20082010 ComisinhematlogosPANDA,Dra.M.ElenaCabrera,Dra.BrbaraPuga,Dra.VivianneLois,Dra.KarinaPea,Dr.HernnGarca,Dr lvaroPizarro;Dr.HernnRojas,Dr.DenisSurezQF.AlejandraBarahona,Dra.SoledadUndurraga,Dra.CarolinaGuerra,Enf.M.Lea Derio,UnidaddeCncerMINSAL Revisoresconsensojulio2010 Dra.BrbaraPuga,Dra.VivianneLois,Dra.CarmenGloriaVergara,DrlvaroPizarro;Dr.HernnRojas,Dr.DenisSurezDra.Soledad Undurraga,Dra.BertaCerda,Dra.CarmenCao,Dr.AugustoAspillaga,QF.AlejandraBarahonaEnf.M.LeaDerio,UnidaddeCncer MINSAL
ALGORITMODESOSPECHADERIVACINDELEUCEMIAS NIVEL ATENCIN PRIMARIO SECUNDARIO IDENTIFICACIN DE CASOS SOSPECHOSOS

1. INTRODUCCIN DERIVACIN A NIVEL SECUNDARIO HEMATLOGO - INTERNISTA
Descarta
Sospecha fundada, DERIVA
Estudio de leucemia CENTRO PANDA
La leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) es una enfermedad infrecuente con una incidencia aproximada de 1,2 x 100.000 hbt/ao. Constituye 10% de todas las neoplasias hematolgicas y corresponde al 2030% de las leucemias agudas del adulto. El pronstico de la LLA esta asociado a caractersticas del husped y de la enfermedad. La edad es uno de los factores independientes de mayor importancia en el pronstico de nios y adultos. Mientras en nios la curacin llega al 70
80%, en adultos los resultados son ms modestos, con sobrevida global de 3040% y menor al 10% en mayores de 60 aos. Esto se explica por un incremento de subtipos desfavorables, disminucin de la tolerancia a quimioterapia intensivaymayorresistenciaalasdrogas. Otros factores que se relacionan con pronstico adverso, son el recuento leucocitario al diagnstico, con un limite arbitrario > 30.000 en LLA B y > 100.000 en LLA T, LLA pro B, alteraciones citogenticas de mal pronstico, como t(9;22), cuya frecuencia alcanza el 50% en mayores de 50 aos, la sensibilidad a corticoides, como la respuesta el da 8 deprednisonaylamdulaseaelda15(respondedoresrpidosolentos). En el ao 2000, se inici el Protocolo BFM modificado, con la intencin de mejorar la sobrevida respecto del Protocolo PANDA 88. En el ao 2005 se realiz una evaluacin, comparando ambos protocolos. Hasta esta fecha se haba incorporado236pacientescuyadistribucinporcentrosemuestraenlatablaN1.

Tabla1 DistribucinporcentrodepacientestratadosconprotocoloBFMmodificado PANDA20002004
Hospital Juan No Van Buren Gustavo Fricke San Juan de Dios San Borja Arriaran Del Salvador Barros Luco Sotero del Rio Talca G. Benavente Temuco Valdivia Osorno Total
N pacientes 3 8 8 25 13 49 25 44 18 15 1 20 7 236
% 1,27 3,39 3,39 10,59 5,51 20,76 10,59 18,64 7,63 6,36 0,42 8,47 2,97 100
La edad media fue 35 aos, con 53% sexo masculino y un 10% presentaba compromiso de sistema nervioso central al momento del diagnstico. Respecto del inmunofenotipo, 45% presentaba una LLA comn y la citogentica, 27% alteracionesdesfavorables.Portanto,laLLAenChileafectaaungrupodeadultosjvenes. Grafico1 Distribucindelinmunofenotipoycitogenticade234pacientesconLLA,PANDA20002004
Sin 18% Bifenotipicas 4% Cel-T 10% Pro-B 12%
Pre-B 11%
no analizable 23%
Favorable 4%
Intermedia 46%
Comun 45%
desfavorable 27%
2.
RESULTADOSPROTOCOLOSPANDA88YTIPOBFM99
AlcompararlosresultadosdelprotocoloPANDA88(19881999)yelprotocoloBFMmodificado(20002004),seobserv mejora de la tasa de remisin completa, 62% vs 73%, respectivamente. Esta puede explicarse por una disminucin de la mortalidad en induccin, de 24% vs 12% (p<0,01) (Tabla2), consecuencia del uso estandarizado de un protocolo de neutropeniafebrildealtoriesgo,queseinicielao2000,yseaplicentodosloscentrosdelpas. La sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida global (SG) a 5 aos del protocolo PANDA 88 fue 18% y 25% respectivamente,mientrasqueparaelProtocoloBFMmodificadofue23%y36%,respectivamente.(Grafico1). Grafico1 Sobrevidaglobalysobrevidalibredeeventos,comparandoProtocoloPANDA88yBFMmodificado.
Sobre vida Global

Por Tratamiento
Kaplan-Meier survival estimates, by tto
Sobre vida Libre de Enfermedad

Por Tratamiento
Kaplan-Meier survival estimates, by tto
1.00
1.00
0.75
0.75
0.50
0.50
tto 1
0.25
0.25
tto 1
0.00 0 50
tto 0
0.00
tto 0
100 analysis time
150
200
50
100 analysis time
150
meses
200
meses
El anlisis de estos resultados demostr que aunque hubo mejora en la sobrevida, no significativa, en el segundo protocolo,todavaesinsuficiente,siconsideramosquedebieraalcanzarnivelesde40%conquimioterapiaexclusiva. Por este motivo, en Junio 2006, se realiz un taller de consenso, para decidir un cambio de esquema teraputico, con la participacin de la Sociedad Chilena de Hematologa, la Unidad de Cncer de la Subsecretara de Salud Pblica del Ministerio de Salud, el Programa de Cncer Infantil PINDA, el Programa de Cncer de adultos PANDA y encargados de leucemia aguda. Diferentes estudios han demostrado que los adolescentes y adultos jvenes obtienen mejores resultadossisontratadosporgrupospeditricos,encomparacinconaquellostratadosporgruposmdicosadultos,con SLEa5aosde65%vs45%,respectivamente.
El protocolo del Children`s Oncology Group: AALL0232, para pacientes de alto riesgo con LLA de precursoresB,entre130aosdeedad(similaralBFMmodificado)mostrunaSLEa5aosde78%.
Conelobjetodemejorarlosresultadosenpacientesjvenes,seplanteaelusodeunnuevoprotocoloteraputico,enlos menores de 30 aos, basado en el protocolo del Children`s Oncology Group: AALL0232, que considera el uso de dexametasona en la induccin, la adicin de intensificaciones tempranas y tardas y el uso de metrotexato 2 gr / m2, quehademostradoserefectivoenlaprevencindelarecadaenSNC. Los pacientes mayores de 30 aos seguirn tratndose con el protocolo tipo BFM modificado iniciado el ao 1999. La leucemialinfoblsticaagudadeestirpeT,setratarconelprotocolodeLLAderescate,basadoenelprotocoloinfantil. La revisis de los resultados de los primeros 22 casos tratados con este protocolo LLA 1530 a nivel nacional, se observa un impacto altamente significativo en relacin a los resultados de los protocolos anteriores , con un porcentaje de remisincompletade97%,mortalidadprecozde3%,sobrevidalibrederecadaadosaosde86%ysobrevidaglobala 2aosde87%.
Al comparar estos resultados con aquellos observados en los pacientes menores de 30 aos tratados con los esuqemas teraputicosenusoanteriormente,observamosunadiferenciaaltamentesignificativa,quesemuestraenlatablaN TablaN ResultadosobservadosenLeucemialinfoblsticaAgudaepacientesentre15y30aos, segnlosdiferentesesquemasteraputicosutilizadosporelPANDA PANDA88 (19922002) 86 5 57 39 BFMmodificado (20032007) 85 12 45 48 LLA1530 (20072009) 97 3 86 87
RC% MP% SLRa2aos% SGa2aos%
Esta misma evidente mejora se observa en las curvas de sobrevida, las que deben ser actualizadas una vez exista mayortiempodeseguimientoynmerodecasos.
Sobrevida libre de recada histrica en LLA < 30 aos PANDA 1992-2009

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1 8
PANDA 88 (1992-02)
86% 57% 45% 7% 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 meses
BFM (2003-07) LLA 15-30 (2007-09)
3.
3.1.
PROTOCOLOPANDA2008PARALLADEPRECURSORESBENMENORESDE30AOS.
3.2.
OBJETIVOS Mejorar la duracin de la remisin y la sobrevida, intensificando la quimioterapia en los menores de 30 aos, condiagnsticodeleucemialinfoblsticaagudadeprecursoresB. DEFINICIONES ElprotocoloIfase1sellamarInduccin. ElprotocoloIfase2sellamarConsolidacin. ElprotocoloMsellamarMantencininterinaI. ElprotocoloIIsellamarIntensificacintardaI. El protocolo Mantencin Interina II e Intensificacin tarda II que no estn incluidos en el Protocolo BFM modificado,seagregandeacuerdoalasensibilidadalaquimioterapia
Laevaluacindelamdulaseaelda15y29deliniciodelaquimioterapia,seexpresarconunaletraM yunnmerolatino,segnelporcentajedeblastosenelmielograma: M1:<5%blastos M2:525%blastos M3:>25%blastos SedenominarconlasiglaSNCmsundgitoalcompromisodesistemanerviosocentral: SNC1:ausenciadeblastosenLCR,independientedelnumerodeglbulosblancos SNC3:>5blastosenLCRy/osntomasclnicosdeinfiltracindelSNC Respondedoresrpidos(RR):mdulaseaM1elda15. Respondedoreslentos(RL):mdulaseaM2M3elda15. Falladelainduccin:M3elda29. 3.3. MODIFICACIONESRESPECTOALPROTOCOLOPREVIO Seaumentalasdosisdevincristinayasparraginasa. 2 Seaumentaladosisdemetotrexatoenlamantencininterinade1a2g/m Todos los pacientes recibirn induccin, consolidacin, mantencin interina I e intensificacin tarda I. Los pacientes respondedores lentos (RL) recibirn adems un ciclo de mantencin interina II (con dosisescaladademetotrexato)yunciclodeintensificacintardaII(igualaintensificacintardaI). Durante la mantencin, los pacientes recibirn pulsos de Vincristina y dexametasona 5 das/mes y MTXintratecalcada3meses,ademsdeaumentarladosisdemercaptopurina. Se prolonga la fase de mantencin para los varones a tres aos y para las mujeres se mantiene en dosaos. Se indica radioterapia craneal teraputica a los pacientes con SNC3 durante la segunda intensificacin tarda. No se realiza radioterapia profilctica. Se indica radioterapia testicular a los pacientesconcompromisotesticularaldiagnstico,arealizarseenlafasedeconsolidacin.
4.
SELECCINDEPACIENTES
CRITERIOSDEINCLUSIN Certificacindiagnsticaconhemograma,mielogramaeinmunofenotipoporcitometradeflujo. Pacientes1530aos(menoresde31aos) Estadogeneralcompatibleparatratamientooncolgicointensivo. Consentimientoinformado CRITERIOSDEEXCLUSIN Paciente>o=31aos LLABmadura(tratamientosegnprotocolodelinfomadeclulaspequeasnohendidasoBurkitt). LLATdecualquieredad. Concomitancia con patologa que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crnica, cirrosis heptica, insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin < 50%, limitacin crnica del flujo areo coninsuficienciarespiratoria. VIH(+). Trastornopsiquitricoseverocertificadoporespecialista. SITUACIONESQUEDEBENSERDISCUTIDASCASOACASOENCOMITDETICA Concomitanciaconotraneoplasia. PacientetestigodeJehovdebeserevaluadoademsporJefaturadeServicioyAbogadodelcentro,para definirconductateraputicadeacuerdoconpacienteyfamilia. Embarazo.
5.
DIAGNSTICO
ESTUDIOINICIAL(sloencentrosPANDA) Hemogramaconfrmulaleucocitariayrecuentodeplaquetas. Mielogramay/obiopsiademdulaseasielprimeroesfrustro. Inmunofenotipoporcitometradeflujo. Cariograma(estudiocitogentico). PCRparadeterminadastraslocaciones. Estudiodehemostasis:tiempodeprotrombina(TP),tiempodetromboplastina(TTPK),fibringeno. Perfilbioqumicoconestudiodefuncinrenalyheptica. RadiografadetraxAPylateral.TACdetraxenpacientesconpatologapulmonarprevia. Sielpacienteingresafebril:protocolodeneutropeniafebril. Ecocardiogramadopplerapacientesconfactoresderiesgocardiovascularosospechadecardiopata. Exmenesespecficossegncadacaso. Evaluacinodontolgica Estudiodemarcadoresvirales(VHB,VHC,HIV,VDRL,HTVLI,chagasytoxoplasma)
6.
BASESDEESTRATIFICACINYGRUPOSDERIESGO
Lospacientesdeestratificarndeacuerdoalmielogramadelda15.Sedividirnen2grupos: a) Grupo con Respuesta rpida (RR): mdula M1 el da 15 de la induccin. Recibirn consolidacin, mantencininterinaI,IntensificacintardaIymantencin. b) Grupo con Respuesta lenta (RL): mdula M2M3 el da 15 de la induccin. Recibirn consolidacin, mantencin interina I, Intensificacin tarda I, mantencin interina II, Intensificacin tarda II y mantencin.
7.
PLANDETRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en una Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncolgicos,deuncentrohospitalarioacreditadoparaeltratamientodeleucemiasagudasporPANDA. Eltratamientodebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. Paralaquimioterapiael100%delospacientessehospitaliza. Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Laradioterapiaserealizaenloscentrosderadioterapiapblicosoporconvenio. Catter subcutneo de insercin perifrica o con bolsillo subcutneo: Evaluar su instalacin al finalizar la induccin,conelpacienteafebril,plaquetas>100.000xmm3yRAN>500xmm3. I. Eltratamientoconsistiren: Induccin.Todos. Consolidacin.Todos.Segnresultadodemielogramada15seclasificarnen: o Respuestarpida(RR)o o Respuestalenta(RL) ProtocoloMII,paraambosgruposderespuesta. IntensificacintardaI,paraambosgruposderespuesta. ProtocoloMIII:soloparaRL. IntensificacintardaII,soloparaRL. Mantencin.Todos. Radioterapia teraputica para pacientes SNC3 y Radioterapia testicular para pacientes con compromisotesticular.
Plandetratamiento Respondedor rpido (RR) M1 da 15 Consolidacin Protocolo MI I Intensificacin tarda I Mantencin
Induccin MO da 15
Respondedor lento (RL) da 15 M2 M3
M1 da 29
M3 da 29 Consolidacin Sale de protocolo
Protocolo MI I
Intensificacin tarda I
Protocolo MI II
Intensificacin tarda II
Mantencin
7.1.INDUCCIN(DA1AL29) Todoslospacientesrecibenlamismainduccin. Elmielogramadelda15separarlospacientesconrespuestarpidaolenta. Los pacientes con recuento de leucocitos > 50.000 xmm3 pueden recibir prednisona 40 mg/m2 da por 23 das, previoaliniciodelainduccin. Sirecibenmsde48hrssincadadelosleucocitosseasignarnalaramaderespondedoreslentos.
2 Hidratacin diaria da 1 al 8 con 2400 3000 ml/m /da, para tener una diuresis > 100 ml/m2/hora, hasta quelosblastosperifricossehayanreducido<1000blastosensangreperifrica.Controlhemograma,ELP, creatinina,uricemia,transaminasas,fsforoycalciodiario. Alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio, 2040 mEq/l ev, con producto calciofosforo < 40, para mantenerpHurinarioentre6.5y7.5. Iniciarallopurinol300mg/M2/dadivididoen3 dosisycontinuarhastaquelosblastosperifricossehayan reducido.
INDUCCIN (paratodoslospacientesconcriteriosdeinclusinyausenciadecriteriosdeexclusin)
Ordende administracin medicamento Dosis Dade administraci n Va Observaciones * Ex. LCR para citologa y qumico en cada dosis de QT intratecal, si existe compromiso SNC ver apndiceN1.SNC3QTIT adicionalda15y22. 75% de la dosis a las 8:00 y25%alas17:00 S.F.50ml10 VESICANTE Administrara temperaturaambiente. G5%oS.F. 250mlen60 Protegerdelaluz. VESICANTE SG5%oS.F.250ml 2IMestrictoRotarsitio.
Metotrexato Citarabina Betametasona
15mg 50mg 4mg
Da8 y29
IT
Dexametasona
Vincristina
10 mg/m2/da 1al14 1,5 2 mg/m /da 1,8,15,22 (dosismx2 mg) 25 2 mg/m /da 1,8,15,22
VO
EV
Daunorrubicina
EV
Lasparaginasa**
6000U/m2 15,17,19,22, 24,26y29
IM
*Despus de la administracin de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decbito lateral, prono, supino y Trendelemburg.
Mielogramada15atodoslospacientes. Mielograma da 15, permite dividir los pacientes en 2 grupos de riesgo, segn la presencia de < 5% o > 5 % blastos. En caso de duda de su interpretacin, se sugiere enviar frotis y muestra de mdula sea con EDTA al LaboratoriodeCitometradeflujodelHospitaldelSalvador,paraapoyarelaevaluacin,yaseaconmorfologao citometraencasosdudosos. En caso de <5% blastos, se incluir en grupo de respuesta rpida y continuar al terminar la induccin, con el plan de RR. Si hay >5% blastos, se incluir en el grupo de respuesta lenta, y continuar al terminar la induccin, conelplandeRL
Blastosda15 M1<5% Grupoderiesgo Respuestarpida PlanQT Consolidacin ProtocoloMII IntensificacintardaI Mantencin ConsolidacinI ProtocoloMII IntensificacintardaI ProtocoloMIII IntensificacintardaII Mantencin
M2>5%
Repuestalenta
**UsodeAsparraginasa: Debeseradministrada12horasdespusdelavincristina,paradartiempoalametabolizacinhepticadeesta.
Efectuarpruebadesensibilidadantesdecadaadministracindeasparraginasa. (noexisteconsensoalrespecto) Preparacindetestdesensibilidad: Debeserpreparadaenformacentralizada. Dosisdepruebade10UdeAsparraginasa,0,1ml,enjeringadeinsulinavaintradrmica Manteneralpacienteenobservacindurante60minutos. Siapareceunappulamayoroiguala10mm,eltestseconsiderapositivo.Enestecasosecontraindicaeluso delaAsparraginasa. Untestnegativonodescartalaposibilidaddeunareaccinalrgicaporloquesedebeobservaralpacientepor 4horasdespusdecadaadministracindeAsparraginasa. Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibringeno, glicemia, trigliceridemia,amilasemiaylipasemia.Encasodealteracin,controlbisemanalclnicoyconlaboratorio. Serecomiendasuspendersuusoen: pancreatitisagudasevera reaccinalrgicadecualquiertipo(cambiaraPEGAsparraginasa) cetoacidosisdiabtica hipertrigliceridemia>1.000. trombosisohemorragiasecundariaaasparraginasa Nosuspendersuusoen: diabetesmellitus:controlconinsulinacristalinay/oNPHhastaquestadesaparece. Todopacienteentratamientocondexametasonasecontrolarconhemoglucotestcada8horas,conrefuerzos deinsulinacristalinaparamantenerglicemiasmenoresoigualesa100mg/dl. Mielogramada29 Evaluacindelarespuesta. Remisincompleta:mdulaM1(<5%deblastos) Fracasodelainduccin:mdulaM3presenciade>25%deblastosenmdulaseaelda29delainduccin. Estepacientequedafueradeprotocolodebiendopasaratratamientopaliativo. Respuestaparcial:mdulaM2presenciade>5%y<25%deblastos. EnlospacientesconM2alda29delainduccinserealizarndossemanasmsdeinduccinyluego continuarconesquemadeRL 7.2.REINDUCCIN (enpacientesconmdulaM2enda29) Ordende administraci n 1 medicamento Dexametasona Dosis 10 2 mg/m /da 1,5 2 mg/m /da (dosismx 2mg) 25 2 mg/m /da 6000u/m2 U Dade administracin 1al7 Va VO Observaciones
Vincristina
1y8
Daunorrubicina
75% de la dosis a las 8:00 y 25%alas17:00 S.F.50ml10 VESICANTE EV Administraratemperatura ambiente. G5%oS.F. 250mlen60 EV Protegerdelaluz. VESICANTE SG5%oS.F.250ml 2IMestrictoRotarsitio.
Lasparaginasa **
1,3y5
IM
Evaluacindelarespuestada43(soloparapacientesconM2alda29)
Repetirmielogramaterminadalasdossemanasadicionalesdeinduccin M1continuarconprotocolodetratamientoRL. M2M3saledeprotocolo:fracasodelainduccin. ProfilaxisdepneumocistisJeruveccii Cotrimoxazol forte 1 comp 3 veces por semana (Lunes, Mircoles, Viernes), desde da 22 hasta terminar la mantencin. 7.3. Seiniciadespusqueelpacienteharecuperadolaneutropenia,unasemanadespusdeterminadala induccin,enelda36. Requisitosparainiciarla. Buenestadogeneral(PS/IK>80%) Ausenciadeinfeccinsevera Hemogramaconalmenos: Leucocitos>2.000xmm3l RAN >750xmm3 Plaquetas>75.000xmm3 Consolidacinparatodoslospacientes Lospacientesconcompromisotesticularaldiagnsticodebernrecibirradioterapiatesticularcon2400cgrayen 12sesionesde200cg.Laradioterapiadebecompletarseantesdelfinaldeestafase. CONSOLIDACIN
Secuencia Medicamentos Metotrexato Citarabina Betametasona 6Mercaptopurina Ciclofosfamida** Dosis 15mg 50mg 4mg 60mg/m2/da 1000 mg/m2/da 75g/m2/da por4das cadavez 1,5 mg/m2/da (dosismx2 mg) 6000U/M2 Da(s) Va Observaciones * Ex. LCR para citologa y qumico en cada dosis de QT intratecal. *N1OMITIR DIA 15Y22ENSNC3 Alas19:00 (420mg/m2/semanales) EnSFoSG5%500ml,en30 min. EnSG5% 500ml,60mn. S.F.50ml10 VESICANTE Administraratemperatura ambiente.
1,8,15*,22* 114y2942 1y29 14 811 2932 3639 15,22,43y 50 15,17,19y 43,45,47
IT
2 3
VO EV
Citarabina*
EV
Vincristina
EV
Lasparaginasa (PEG)
EV SG5%oS.F.250ml IM 2IMestrictoRotarsitio.
*UsodeCitarabinaenbolosdiarios: SicumplindoseestosrequisitoselRANesmenorde750xmm3debeusarse Factorestimulantedecolonias300mcgSC(GCSF)hastalograrRAN>de1000xmm3. Se recomienda no interrumpir el block de AraC de 4 das, una vez iniciado. Si es necesario suspender, debe discontinuarsetambinlamercaptopurina,porperodosimilar,completandoladosisacumulativaplanificadade 1.680mg/m2(28x60mg/m2)enformaposterior.
**Requisitosparainiciar2dosisdeCiclofosfamida: Leucocitos>1.000xmm3 RAN>300xmm3 Plaquetas>50.000xmm3 ***UsodeAsparraginasa: Debeseradministrada12horasdespusdelavincristina,paradartiempoalametabolizacinhepticadeesta. Efectuarpruebadesensibilidadantesdecadaadministracindeasparraginasa. (noexisteconsensoalrespecto) Preparacindetestdesensibilidad: Debeserpreparadaenformacentralizada. Dosisdepruebade10UdeAsparraginasa,0,1ml,enjeringadeinsulinavaintradrmica 7.4. PROTOCOLOMANTENCININTERINA(I)
Seinicia1semanadespusdefinalizadalaconsolidacin.Da57. Requisitos:parainiciarlo Leucocitos>1500*xmm3 RAN>750xmm3 Plaquetas>75.000*xmm3 Ausenciadeinfeccin Estudiometablicoyfuncinrenalcompatibles. MANTENCININTERINAI,paratodoslospacientes Orden Dade administraci Medicamento Dosis administracin n Metotrexato 15mg 1 Citarabina 50mg 1y29 Betametasona 4mg 2 Metotrexato** Mercaptopurina 2000mg/m2 25mg/m2/da Segn**** esquema adjunto 1,5 2 mg/m /da (dosismx2 mg) 1,15,29,43
Va
Observaciones
1al56 Segnesquema adjunto
Leucovorina***
Vincristina
1,15,29,43
* Ex. LCR para citologa Intratecal y qumico en cada dosis deQTintratecal. EnSF1000ml,100ccen EV 30yluegoen23:30hrs ProtegerdelaLUZ. Alas19:00,1horaantes VO 2 hrs despus de las comidas175mg/m2/sem SG5%100ml,en60 EVoVO min, S.F.50ml10 VESICANTE EV Administrara temperaturaambiente.
*Despus de la administracin de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decbito lateral, prono, supinoyTrendelemburg. *Hidratacinprevia: Solucin Glucosalina isotnica 3000 cc/24 hrs + 3040 mEq Bicarbonato de Sodio x litro ms 1gr Cloruro de Potasio/lt. Iniciarla 12 horas antes de la infusin de MTX y mantenerla hasta 48 hrs de terminada la infusin. Suspender el cotrimoxazol oral y antiinflamatorios no esferoidales el da de la infusin de MTX y hasta 3 das despusdeliniciodelainfusin. **AsegurarpHurinariomayoroiguala7.5antesdeiniciarelMTX. ***LadosisdeLeucovorinasedebecalculardeacuerdoalclearancedecreatinina: Clearancecalculado=140edadxpesox0,8siesmujer creatininemiax72 Leucovorinasegnclearance;
>de100ml/min:15mg/malas42,48,54hrsdeiniciadoMTX 70a100ml/min:15mg/malas42,48,54,60hrsdeiniciadoMTX <de70ml/min:30mg/malas42hrsdeiniciadoelMTXy15mg/malas48,54,60hr
ModificacindosisMepcaptopurina a)RAN500y750/uLyplaquetas50.000y75.000/uL, 7.5. INTENSIFICACINTARDIAI Seinicia1semanadespusdeterminadoelProtocoloMI(da63) Requisitos: <5%deblastosenmielograma 3 leucocitos>2500xmm 3 RAN>750xmm 3 plaquetas>75.000xmm ausenciadeinfeccin INTENSIFICACINTARDAI
Orden administracin Medicamentos Dosis Dasde administracin Va Observaciones
QUIMIOTERAPIAINTRATECAL Metotrexato Citarabina Betametasona 15mg 50mg 4mg 1 Dexametasona 10mg/m2 1,5 mg/m2/da (dosismx 2mg) 25 2 mg/m /da 6.000 U/m2 1000 2 mg/m /da 2 75g/m /d apor4 dascada vez 60 mg/m2/da 1al7 15al21 VO 75% de la dosis a las 8:00y25%deladosisa las17:00. S.F.50mlen20.Lavar lavaconsuero. VESICANTE Administrara temperaturaambiente. SG5%S.F.250mlen 30. Proteccindelaluz VESICANTE S.FSG5%250ml IMestricto Rotarsitiodepuncin EnSFoSG5%500ml, en60min. EnSG5% 500ml,60mn. Tomaralas19PMcon estmagovacoysin leche. 420mg/m2/semanal * Ex. LCR para citologa y qumico en cada dosis de QT intratecal.
1,29,36
IT
Vincristina
1,8,15,43,50
EV
Doxorrubicina*
1,8y15
EV
6 7
Lasparaginasa Ciclofosfamida
4,6,8,43,45y47 29 29al32 36al39
IM EV
Citarabina***
EV
Tioguanina
29al42
VO
SiRAN<500xmm3iniciarfactorestimulantedecolonias,300mcg/daSChastalograrRAN>1000xmm3. *Sileucocitos<500RAN<200postergardosisdeVincristinayDoxorrubicina **UsodeAsparraginasa:
Debeseradministrada12horasdespusdelavincristina,paradartiempoalametabolizacinhepticadela vincristina. Enestaetapahaymayorriesgodereaccinalrgicaporsensibilidaddebidoasuusoprevio.Porlo tanto,efectuarpruebadesensibilidadantesdecadaadministracindeasparraginasa. Preparacindetestdesensibilidad: Debeserpreparadaporfarmaciaanivelcentral Dosisdepruebade10UdeAsparraginasa,0,1mlenjeringadeinsulinavaintradrmica. Observaralpacientedurante30minutos. Siapareceunappulamayoroiguala10mm,eltestseconsiderapositivo.Enestecasosecontraindicael usodelaAsparraginasa. Un test negativo no descarta la posibilidad de una reaccin alrgica por lo que se debe observar al pacientepor4horasdespusdecadaadministracindeAsparraginasa. Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibringeno, glicemia, trigliceridemia,amilasemiaylipasemia.Encasodealteracincontrolbisemanalclnicoydelaboratorio. Serecomiendasuspendersuusoen: pancreatitisaguda reaccinalrgicadecualquiertipo cetoacidosisdiabtica hipertrigliceridemia>1.000. trombosisohemorragiasecundariaaasparraginasa Nosuspendersuusoen: diabetesmellitus:controlconinsulinacristalinay/oNPHhastaquestadesaparece. ***UsodeCitarabinaenbolosdiarios: Requisitosparainiciarla:Leucocitos>500xmm3 Plaquetas>30.000xmm3. SicumplindoseestosrequisitosRANesmenorde500xmm3iniciarfactorestimulantedecolonias300 mcg/daSChastaRAN>1000xmm3. Se recomienda no interrumpir el block de 4 das una vez iniciado. Si es necesario suspenderlo, debe discontinuarsetambinlaTioguaninacompletandoenformaposteriordosistotalde840mg/m2. *Despus de la administracin de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decbito lateral, prono, supino y Trendelemburg. 7.5.1. PROTOCOLOMANTENCININTERINAII Esteprotocoloserepiteenlospacientesconrespuestalenta,inicindose2semanasdespusdeterminadala intensificacintardaI. SiRAN<500plaquetas<50.000suspenderquimioterapiayrepetirhemogramaen4das. SiRAN>o=500yplaquetas>0=50.000repetirdosisdeMetotrexatoprevia. SipersistenRAN<500plaquetas<50.000darvincristinayrepetirhemogramaen7daspara administrarmetotrexatosilosrecuentossonadecuados. SiRANentre500750yplaquetasentre50.00075000darlamismadosisdemetotrexatoprevia. SiRANentre500750yplaquetasentre50.00075000darlamismadosisdemetotrexatoprevia.
Orden administraci n 0
Medicamentos Metotrexato Citarabina Betametasona Vincristina Metotrexato Asparraginasa
Dosis 15mg 50mg 4mg
Dasde administracin 1y31
Va
Observaciones * Ex. LCR para citologa y qumico en cada dosis de QT intratecal. .F.50mlen20.Lavarlavacon suero.VESICANTE Administrar a temperatura ambiente. Escalar50mg/m2pordosis S.FSG5%250ml IMestricto Rotarsitiodepuncin
IT
1,5mg/m2 (dosismx2 1,11,21,31y41 mg)

2 100mg/m 1,11,21,31y41
EV
2 3 7.5.2.
EV IM
6.000U/m2
1,3,5,y21,23, 25
INTENSIFICACINTARDIAII Este protocolo se repite en los pacientes con respuesta lenta, inicindose 2 semanas despus de terminadoprotocoloMIII(mantencininterinaII)Duranteestafaseserealizaradioterapiadecrneocon 1800cGray(180cgen10sesionesdiarias)paralospacientesconSNC3 Sesuspendernlos15dasdetioguaninaylaQTITdelda36enlospacientesquerecibanradioterapia decrneo(laradioterapiaseiniciaelda29)
8.
MANTENCIN(todoslospacientes)
Seinicia2semanasdespusdeterminadalaintensificacintarda.(IoII) Duracindelamantencin:24mesesparalasmujeresy36mesesparaloshombres. Adems del uso de mercaptopurina y metotrexato, se harn pulsos de Vincristina, dexametasona 5 das y QT intratecal mensual, solo el 1 ao de la mantencin. Omitir el MTX oral, cuando coincida el da 1 con el MTX intratecal. Requisitos: BuenascondicionesgeneralesPS/IK=sobre90% Hemogramaconalmenos:leucocitos>1.000xmm3 RAN>750xmm3 Plaquetas>75.000xmm3 Pruebashepticasnormales Ausenciadeinfeccin MielogramaM1 -
Secuencia
1
Medicamentos
Mercaptopurina*
Dosis
75mg/m /da
2
Dade Administracin
Todoslosdas
Va
VO
Observaciones
A las 19 PM. Por 2 aos en mujeres y por 3 aos en hombres. Despusdemercaptopurina. Por2aosenmujeresypor3 aosenhombres. S.F.50mlen20.Lavarlavacon suero.VESICANTE Administraratemperatura ambiente. 75% de la dosis a las 8:00 y 25% deladosisalas17:00. * Ex. LCR para citologa y qumico en cada dosis de QT intratecal.
Methotrexato*
20mg/m /da
1daalasemana
VO
Vincristina
1,5mg/m /da (dosismx2mg) 6mg/m2 15mg 50mg 4mg
Mensualda1 Mensual das1al5 Slolosmeses 1,3,6y9del1ao demantencin.
EV
4 5
Dexametasona Metotrexato Citarabina Betametasona
VO IT
Control mensual con hemograma y pruebas hepticas, mantener leucocitos entre 2000 3000 x mm3 y RAN entre10001500xmm3yajustardosisdeacuerdoalatablasiguiente: Neutrfilos %DosisdeMPy MTX <500xmm3 >5001.000xmm3 1.0002000xmm3 mantenermisma dosis >2000xmm3 Aumentar25% dosis
suspenderhasta reduciral50% recuperacin
Interrupcindetratamientodemantencin RAN<500xmm3 Infeccin Toxicidad heptica: se acepta aumento de transaminasas hasta 5 veces valor normal (VN). Suspender MTX solo si: bilirrubina directa >2.0 mg/dl y/o transaminasas > 5 veces VN. Reempiece dosis completa, si bilirrubinasenormalizaytransaminasaes<5vecesVN. Excluirhepatitisinfecciosa(A,B,C)sitransaminasapersistenelevadaspormsde1mes. Controlpruebashepticasyhemogramamensual. SEGUIMIENTO Alfinalizareltratamientodemantencin Primercontrolclnicoconhemogramaalos30dasdeterminadoeltratamiento. Duranteel1aocontrolcadaunmesconhemograma. Duranteel2aocontrolcadadosmesesconhemograma. Duranteel3aocontrolcadatresmesesconhemograma. Duranteel4aocontrolcadatresoseismesesconhemograma. Duranteel5aocontrolcadaseisodocemesesconhemograma. Enfatizarconsultainmediataencasonecesario.
9.
1. -
TRATAMIENTODESOPORTE
Transfusindehemoderivados: Glbulos rojos: para corregir anemia sintomtica, severa o sangrado, Se recomienda transfundir con hemoglobina menor o igual a 8 g/dl. Cuidado en situaciones de hiperleucocitosis, porque puede aumentar la hiperviscosidad. Plaquetas:paracorregirsangradosotrombocitopeniaseverasinsangrado,frenteaprocedimientosinvasivos. <10.000/l;siempretransfundir. Entre10.000y20.000transfundirsihaypetequias,infeccin,sangrado.Mantenerreposocompleto. Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangrado activo o si debe realizarse procedimiento invasivo (ciruga, puncinbipsica,puncinlumbar). 2. Profilaxisenhiperleucocitosis>100.000/l Hidratacin:Sueroglucosalino3.000cc/m2en24horas+3040meq/ltbicarbonatosodioporlitro Allopurinol300mg/m2/dc/8horasoral(ajustarsegnfuncinrenal). Usodediurticossiesnecesario. Evitartransfundirglbulosrojos. IniciartratamientoconDexametasonaoprednisonaenformainmediata,segnInduccin. Sndromedelisistumoral Hidratacin: Solucin glucosalina 3.000 cc/m2 en 24 horas + 3040 meq/lt bicarbonato de sodio por litro. MantenerpHurinarioentre7,5y8 Furosemidaev,sidiuresis<1000ccen8horas Allopurinol300mg/m2/dcada8horasoral. Si ya se ha producido, intentar aporte de Volmen y diurticos en la forma descrita, y planificar hemodilisisaguda.
CompromisodeSNC LCR>5clulas,conblastosdemostradosenelcitolgico. Parlisisdeparescraneanos,conmayorfrecuencia:III,VyVIIperifrico. LospacientesdebenrecibirQTintratecalconMTX,AraCyDexametasona,cada3das,hastanegativizacindelLCR yluego,2dosisms. Radioterapiacon1800cgrayen10sesionesde180cgdurantelasegundaintensificacintarda.(apartirdelda29) CoagulopataporLasparraginasa Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante la sospecha, estudio de coagulacin completoyusodeplasmafrescoofactoresdeficitarios. ToxicidadhepticaypancreatitisporLasparraginasa Controlsemanaldefuncinhepticayenzimaspancreticas. Si se detecta elevacin de enzimas y deterioro progresivo se deber suspender la dosis siguiente de L asparraginasayevaluarparaprximasdosishastanormalizacinotendenciaavalorescercanosalbasal Siseproduceunapancreatitis,tratarcomocualquierpancreatitisaguda. Cuidadodemucosas Educacinpermanente Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antispticos orales, mas solucin fisiolgica cada6horasydespusdecadaalimentacin,ymuyenespecialaldespertaryantesdedormir. Cepilladodentalsuave.Aseoprolijodeprtesisyencas. Antes de tomarlos medicamentos orales, beber al menos mediovaso de lquidos, luego tomarlos con lquidos abundantes. Profilaxisdeleointestinal,Evitarestreimiento Informaryeducaralrespecto Debe mantenerse el trnsito intestinal diario para evitar la proliferacin de agentes bacterianos. Aumentar el consumo de lquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo (metoclopramida)yevacuantessuavesdeltipomuclagosojaleas. Utilizarvaselinalquidaencasosestrictamentenecesariosyevitarlaxantes. Losenemasestnformalmentecontraindicados. ProfilaxisinfeccinporNeumocystiisjeruveccii. Todoslospacientesdebenrecibirtrimetroprim/sulfametoxazol(cotrimoxazolforte)1comprimido,tresvecesa la semana (lunes, mircoles y viernes) desde el da 21 hasta 1 ao despus de terminado el tratamiento de mantencin. Tratamientodelasinfecciones Indispensablemantencindeaislamientoprotector.Personaldeenfermeracapacitado. Fiebreyneutropenia. Pacientes con RAN <500/uL y temperatura 38.5C 38C, dos veces separada por 1 hora, debe iniciar tratamiento antibitico emprico, despus de la toma de cultivos. Si la fiebre y neutropenia persiste, iniciar tratamientoantimicticodespusdel5da. Detallesdeltratamiento,encaptulodeneutropeniafebril. Usodefactoresestimulantesdecolonia. Noestindicadoderutina. Soportegeneral Nauseayvmitos: Cada dosis de Daunorrubicina o Doxorrubicina debe ir precedida de Ondansentrn 8 mg EV. En caso de persistenciadenauseasyvmitosadministrarc/8horas. Mientras el paciente reciba dexametasona debe hacerse proteccin gstrica con Ranitidina 300 mg da VO, y realizarhemoglucotestc/6horasconrefuerzodeinsulinacristalinaencasonecesarioparamantenerglicemia menorde100mg/dl Nutricin: Mantener buen estado nutricional. Considerar nutricin enteral o parenteral cuando existe una prdida de peso>10%. Accesovenoso: Colocar acceso venoso central transitorio, segn condiciones del paciente en la induccin, considerando los riesgos y beneficios y colocar un catter venoso central subcutneo, una vez lograda la remisin completa y cuandolascondicioneslopermitan.
Quimioterapiaintratecal: Lospacientesdebenpermanecerporlomenos30minutosenposicinhorizontaldespusdelaadministracin paraaumentarladifusindela drogahaciaceflicoymantenerreposoencamasincabeceraporlomenos2 horasposterioralprocedimiento.
10.
EVALUACINDELARESPUESTA
Mielograma da 15. Debe tener menos de 5% de blastos para considerar respuesta rpida, aunque la muestra sea aplsica. Remisin completa. Mielograma con <5% blastos da 29 de la induccin. En sangre perifrica debe tener RAN > 1000 mm3yplaquetas>80.000xmm3.
CRITERIOSDEEVALUACIN
Definiciones. Muerteprecoz. Remisincompleta Recada CompromisoSNC Compromisotesticular
TRASPLANTEDEPROGENITORESHEMATOPOYETICOS
DebeenviarsesolicitudconresumenclnicocompletoalaSubcomisindetrasplantedelH.delSalvador,alcorreo: Dra.BarbaraPuga[barbarapuga@gmail.com] Verprotocolorespectivo.
DEFINICIONESESTADSTICAS
Tasaderemisincompleta,proporcindepacientesquealcanzanlaRC. Sobrevida libre de eventos (SLE) en los pacientes que logran remisin completa, desde la fecha del diagnstico hasta la recadaomuerteporcualquiercausa,relacionadaonoaleucemia. Sobrevidalibredeenfermedad,desdelafechaderemisin,hastalarecadaomuerteporleucemia. Sobrevidaglobal(SG)desdelafechadeldiagnsticohastalamuerteporcualquiercausa.
CITOSTTICOS
CITARABINA Inhibidor de la DNA polimerasa. Acta sobre clulas que estn en la fase S del ciclo celular y en algunas condicionesbloquealaprogresindesdelafaseG1alafaseS. Toxicidad: Inmediata (12 das post administracin): nausea, vmitos, anorexia, Ara c sndrome (fiebre, mialgias, dolor seo,dolortorxico,rash,conjuntivitis),flulykesntomasconrashyfiebre. Mediata (23 semanas post administracin): mielosupresin, estomatitis, alopecia, diarrea , hipokalemia, hopocalcemia,hiperuricemia,hepatotoxicidad,retencinurinaria,disfuncinrenal,doloryeritemaenpalmasy plantas. Tardia:rabdomiolisis,IRAnooligrica. Toxicidadfetal,teratogenesis. CICLOFOSFAMIDA Agente alquilante, relacionada con mostaza nitrogenada. Es inactiva hasta que es metabolizada por el hgado donde se transforma en componentes activos, produciendo quiebres en el DNA. 70 % es excretada por la orina enformainactivayun25%comodroganoalterada. Toxicidad Inmediata: anorexia, nausea, vmitos, dolor abdominal, diarrea, visin borrosa, rash arritmia cuando se administramuyrpido,SIADH. Mediata: leucopenia, alopecia, inmunosupresin, cistitis hemorrgica, cardiotoxicidad, hiperpigmentacin, cambiosungeales,
tarda: disfuncin gonadal (oligospermia, amenorrea) neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, tumores secundarios,toxicidadfetalyteratogenesis. DAUNORRUBICINAYDOXORRUBICINA La daunorrubicina es un antibitico antraciclnico aislado de cultivos de streptomices. Se diferencia de la doxorrubicina por el grupo de la cadena terminal donde la daunorrubicina contiene un grupo metilo en vez de un grupo alcohol. Ejerce su accin inhibiendo la DNA y RNA polimerasa, adems se une a la membrana celular afectandolaactividadcelular.Un25%deladosiseseliminadaenformaactivaporvaurinariay un40%porva biliar. Toxicidad Inmediata: nauseas, vmitos, color rojo de la orina, hiperuricemia, diarrea, dolor abdominal ulceracin local en casodeextravasacin,arritmias. Mediata:mielosupresin,alopecia,mucositis,hepatotoxicidad,miocarditis,pericarditis,conjuntivitis. tarda:miocardiopatacondosismayoresa450mg/m2,400mg/m2conradioterapiamediastnica. Toxicidadfetalyteratogenesis. DEXAMETASONA Glucocorticoide sinttico con efectos mineralocorticoides. Tiene amplia gama de efectos a nivel de distintos tejidos.Seuneareceptoresdecortisolpresenteenloslinfocitos,receptoresqueseencuentranaumentadosen loslinfoblastos. Disminuye la unin de inmunoglobulina a receptores en la superficie celular e inhibe la sntesis o la liberacin de interleukinas derivando en una disminucin de la blastogenesis mediada por linfocitos T y reduce la expansin de la respuesta inmune primaria. A nivel celular inhibe la sntesis de DNA a travs de la inhibicin de lafosforilacindelaglucosaretardandolamitosiseinhibiendolasntesisdeprotenas. Toxicidad Inmediata:insomnio,hiperfagia,gastritis,hiperuricemia. Mediata: inmunosupresin, cambios de personalidad, insuficiencia suprarrenal, acne, hiperglicemia, eritema facial,infecciones,edema,pancreatitis,hipertensin,vrtigo,glaucomaagudo,sicosis. tarda: Sd de Cushing, estras en la piel, dolor muscular, osteopenia, fracturas espontneas, retardo del crecimiento, hemorragia digestiva, ulcera pptica, seudotumor cerebri, necrosis asptica de cabeza femoral y hmero,cataratas,toxicidadfetalyteratogenesis. 6MERCAPTOPURINA Es un anlogo de los cidos nucleicos. Acta especficamente en la fase S del ciclo celular interfiriendo en la sntesis de purinas. Es metabolizado por la xantina oxidasa en el hgado y transformado en un metabolito inactivo. Esta metilacin es muy variable entre los distintos pacientes ya que existen aquellos con dficit o carenciadelaenzimametiladora,enloscualespuedeproducirsetoxicidadporfaltadeinactivacindeladroga. Toxicidad Inmediata:anorexia,nauseas,vmitos,diarrea,urticaria,aumentodetransaminasas. Mediata:mielosupresin,mucositis,pancreatitis,hiperpigmentacion. tarda: fibrosis heptica, hiperbilirrubinemia, fibrosis pulmonar, canceres secundarios, toxicidad fetal y teratogenesis. METOTREXATO Un anlogo de los folatos que inhibe la enzima tetrahidrofolato reductasa alterando la sntesis de DNA, RNA y protenas. Toxicidad Inmediata:nausea,vmitos,anorexia,malestargeneral,visinborrosa,reaccionesalrgicas,eritemaycalofros, cefalea,meningismo,ataxia,convulsiones Mediata: elevacin de transaminasas, diarrea, mielosupresin, estomatitis, fotosensibilidad, alopecia, foliculitis neurotoxicidad,afasia,disminucindelosreflejos. tarda: dao pulmonar y heptico, hiperpigmentacion, leucoencefalopatia, paresia, pericarditis, derrame pericrdico,deterioroprogresivodelSNC,toxicidadfetalyteratogenesis. LASPARRAGINASA Enzima que hidroliza aminocidos asparragina que son esenciales para los linfoblastos. Inhibe la sntesis de protenas a travs de la inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos, bloquea la progresin del ciclo celular G1 e inhibelaproliferacincelularestimulandolaapoptosis. Toxicidad
Inmediata: reacciones alrgicas locales, anafilaxia, nauseas, vmitos, somnolencia, cefalea, letargia, convulsiones,hiperuricenmia,azotemia. Mediata: hipoalbuminemia, disminucin de la sntesis de factores de la coagulacin, hiperglicemia, pancreatitis, alteracin de las pruebas hepticas, convulsiones, hemorragias, accidente vascular isquemico, trombosis, mielosupresin,depresin,confusin,alucinacionesycambiosenelEEG. TIOGUANINA Esunanlogodelaspurinasdelacidonucleicoguanina.Inhibelasntesisdepurinasdenovoylasreaccionesde interconversindelaspurinas.InterfiereenlareplicacindelDNA. Toxicidad Inmediata:anorexia,nuseas,vmitos,urticaria,rash,hiperuricemia, Mediata:mielosupresin,toxicidadhepticaconelevacindelastransaminasas,ataxia,mucositis. tarda:fibrosisheptica,enfermedadvenooclusiva,hiperbilirrubinemia,toxicidadfetalyteratogenesis. VINCRISTINA Alcaloidederivadodelavinca.Seunealatubulinadelosmicrotbulosinhibiendolametafase.Seexcretaporla bilisyheces. Toxicidad Inmediata: dolor tipo clico vesicular, cefalea, ulceracin local en caso de extravasacin, disnea , broncoespasmo. Mediata: alopecia, constipacin, dolor abdominal, mielosupresin leve, leo paraltico, ptosis, diplopia, parlisis decuerdasvocales,SIADH,convulsiones. tarda: perdida de los reflejos tendneos, parestesias perifricas, alteraciones en la marcha, del tracto urinario, hipotensin postural, compromiso del 8 par con nistagmus, vrtigo, perdida de la audicin , toxicidad fetal y teratogenesis. Modificacindedosisportoxicidad Metotrexatooral,Mepcaptopurinaytioguanina Enlosesquemasdeconsolidacin,protocoloMeintensificacintarda: a) RAN > 750/ul y <1.000/uL y/o plaquetas >75.000/uL y <100.00/uL: no modificar dosis, pero control hemogramaen1semana.Sisemantiene,continuar100%dosisycontrolcada24semanas. b) RAN>500/uLy750/uLyplaquetas>50.000y<75.000/uL:reducirladosisal50%delaoriginal,hastaRAN >1.000/uLyplaquetas>100.000/uL.Aumentarladosiscada2semanas,al75%yluegoadosiscompleta,y mantenerRAN>1.000/uLyplaquetas>100.000/uL. c) RAN <500/uL y/o plaquetas <50.000/uL,: suspender la droga hasta RAN >1.000/uL y plaquetas >100.000/uL. Reiniciar MP y/o MTX al 50% dosis original, aumentar al 75% y luego al 100% cada 2 semanas. Corticoides.Hiperglicemia:noreducirdosis,usarinsulina. BIBLIOGRAFA
Hoelzer,D.:Treatmentofacutelymphoblasticleukemia.SeminHematol31:115,1994. Hoelzer,D;Thiel,E;Loeffler,Hetal:Prognosticfactorsinamulticenterstudyfortreatmentofacuteleukemiainadults.Blood71: 123131,1988. 3. Copelan, EA; McGuire, EA: The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia: present issues and key challenges. J. Clin. Oncol.12:13121322,1994. 4. Linker, CA; Ries, CA; Damon LE, et al: Pilot study of intesfied an shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia.Blood84:(Suppl1)559(abstract),1994. 5. LinkerCA;Levitt,LJ;ODonnell,M, etal:Treatmentofadultacutelymphoblasticleukemiawithintensifiedcyclicalchemotherapy; afollowupreport.Blood78:28142822,1991. 6. Gokbuget, N; Hoelzer, D: Highdose methotrexate in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol 71: 194 201,1996. 7. TiongOng,S;Larson,RA:Currentmanagementoflymphoblasticleukemiainadults.Oncology9:433442,1995. 8. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM et al. Long term follow up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treatedwithchemotherapyorbonemarrowtransplantation.AnnalsofInternalMedicine1995;123:42831. 9. Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K et al. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the Cancer and LeukemiaGroupBexperience.Blood1999;93:398393. 10. HugherWT,ArmstrongD,BodeyGPetal.Guidelinesfortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithunexplained fever.JofInfectDiseases1990:161:38196. 1. 2.
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Flujogramadedecisionesenleucemialinfoblsticaaguda
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA

t(9 ;22) negativo menor de 30 aos
Alto riesgo ( >50.000 leucocitos, RC >4 semanas, fenotipo pro B, t(4 ;11), t(8 ;14), enfermedad extraMEDULAR al diagnstico) Si menor de 40 aos, solicitar HLA A, B, DR paciente y hermanos
Riesgo estndar
Quimioterapia segn protocolo PANDA
Si Donante familiar idntico 6/6, Presentar en Comit de trasplante Recada tarda >30 meses del diagnstico o recada en mayor de 40 aos Si es aprobado, Trasplante alognico en 1 RC Quimioterapia rescate PANDA Recada precoz 18-30 meses del diagnstico. Si menor de 40 aos, solicitar HLA A, B, DR paciente y hermanos
Observacin
Quimioterapia rescate PANDA realizar mielograma antes de cada ciclo de quimioterapia
Recada, tratamiento paliativo
Si alcanza RC 2 y tiene hermano idntico 6/6 y es < de 30 aos Presentar en Comit de trasplante inmediatamente alcanzada la RC
Si es aprobado, Trasplante alognico en 2 RC
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PROTOCOLODETRATAMIENTO LEUCEMIALINFOBLSTICAAGUDA ADULTOSENTRE30Y60AOS2008

Dra.CarolinaGuerra
EncargadadelProtocolo Hematloga HospitalH.delSalvador SubComisinLeucemiasAgudas Dra.CarolinaGuerra,Dra.VivianneLois,Dra.BrbaraPuga,Dr.HernnRojas;Dra.M.ElenaCabrera,Dra.KarinaPea,Dra.Marisol Undurraga,QF.AlejandraBarahona,Enf.M.LeaDerio
EPIDEMIOLOGA
onstituye10%detodaslasneoplasiashematolgicas.Enadultoslaleucemialinfoblsticaagudaconstituyeel20% de las leucemias agudas. Incidencia Mundial de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 12,4 por 100 mil habitantes. Mortalidad Mundial de todas las leucemias del adulto, Tasa Bruta 9,5 por 100 mil habitantes. MortalidadChiledetodaslasleucemiasdeladulto,tasaBruta3,7por100milhabitantes(Nabsoluto581personas).La sobrevidaesde35%40%a3aos.Edadmedia,alrededorde34aos.Laetiopatogeniasedesconoce. OBJETIVO Enbeneficiariosdelseguropblico: Favorecerlapesquisaenestadiostempranos. Disminuirlavariabilidaddelaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento. ALGORITMODESOSPECHADERIVACINDELEUCEMIAS
NIVEL ATENCIN PRIMARIO SECUNDARIO IDENTIFICACIN DE CASOS SOSPECHOSOS DERIVACIN A NIVEL SECUNDARIO HEMATOLOGO - INTERNISTA
Descarta
Sospecha fundada, DERIVA
Estudio de las leucemias CENTRO PANDA
CRITERIOSDEINGRESOALPROTOCOLO Certificacindiagnsticaconhemograma,mielogramaeinmunofenotipoporcitometradeflujo. Pacientes<60aos. Estadogeneralcompatibleparatratamientooncolgicointensivo. Consentimientoinformado CRITERIOSDEEXCLUSIN Paciente>60aos LLABmadura(tratamientosegnprotocolodelinfomadeclulaspequeasnohendidaoBurkitt).
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SITUACIONESQUEDEBENSERDISCUTIDASCASOACASOCONCOMITDETICA Personasmayoresde60aos,conPS/IK=90100% Concomitanciaconotraneoplasia. Paciente testigo de Jehov debe ser evaluado adems por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para definir conductateraputicadeacuerdoconpacienteyfamilia. Embarazo. ESTUDIOINICIAL(sloencentrosPANDA) Hemogramaconfrmulaleucocitariayrecuentodeplaquetas. Mielogramay/obiopsiademdulaseasielprimeroesfrustro. Inmunofenotipoporcitometradeflujo. Cariograma(estudiocitogentico). Estudiodehemostasis:tiempodeprotrombina(TP),tiempodetromboplastina(TTPK),fibringeno. Perfilbioqumicoconestudiodefuncinrenalyheptica. RadiografadetraxAPylateral. Sielpacienteingresafebril:protocolodeneutropeniafebril. Ecocardiograma doppler a todo paciente > 50 aos o con factores de riesgo cardiovascular o sospecha de cardiopata. Exmenesespecficossegncadacaso. Evaluacinodontolgica Estudiodemarcadoresvirales(VHB,VHC,HIV,VDRL,HTVLI,chagasytoxoplasma) TRATAMIENTO TodopacientedebeserhospitalizadoenunaUnidaddeAislamientoparapacientesinmunosuprimidosoncolgicos, deuncentrohospitalarioacreditadoparaeltratamientodeleucemiasagudasporPANDA. Eltratamientodebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. Paralaquimioterapiael100%delospacientessehospitaliza. Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Laradioterapiaserealizaenloscentrosderadioterapiapblicosoporconvenio. Cattersubcutneodeinsercinperifrica oconbolsillosubcutneo:Evaluarsuinstalacinapartirdelafase2del protocoloI,conelpacienteafebril,plaquetas>100.000xmm3yRAN>500xmm3. CriteriosderiesgodeinfiltracindeSNC: .LDHelevada>600U/L(>3veceselvalornormal) .Recuentodeleucocitosinicial>30.000xmm3. .RCdespusde4semanas .LLAph+ .LLAestirpeT.
Concomitancia con patologa que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crnica, cirrosis heptica, insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin < 50%, limitacin crnica del flujo areo con insuficiencia respiratoria,VIH(+). Trastornopsiquitricoseverocertificadoporespecialista.
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PROTOCOLOI Fase1
Ordende administracin 1 2
Medicamento Dexametasona Bloqueadores de los receptores H2 de la histamina bloqueadores de los receptores 5 hidroxitriptamine(5HT3) Vincristina Daunorrubicina Asparaginasa*
Dosis
2 10mg/m /da
Dade administraci n 1al7 13al16 Da1al20
Va VO VO
Vaytiempo Administracin Observaciones 75% de la dosis a las 8:00 y 25% a las 17:00 VO1al20da 30 antes y 12 hrs despus de la administracindeDaunorrubicina
300mg/da 8mgms1amp. debetametasona 4mg 2 1,4mg/m /da (dosismx2mg) 45mg/m2/da 10.000UI
3 3 4 5
8,15,22,29 8,15,22,29
EV EV
S.F.50ml10VESICANTE Administraratemperaturaambiente. G5%oS.F.250mlen60 8,15,22,29 EV Protegerdelaluz.VESICANTE 15,17,19,22, IV,SG5%oS.F.250mlinfusin60min EVIM 24,26,29 IM,2,5mlestrictoRotarsitio.
*UsodeAsparraginasa: Debeseradministrada12horasdespusdelavincristina,paradartiempoalametabolizacinhepticadeesta. Efectuarpruebadesensibilidadantesdecadaadministracindeasparraginasa. (noexisteconsensoalrespecto) Preparacindetestdesensibilidad: Debeserpreparadaenformacentralizada. Dosisdepruebade10UdeAsparraginasa,0,1ml,enjeringadeinsulinavaintradrmica Observaralpacientedurante60minutos. Siapareceunappulamayoroiguala10mm,eltestseconsiderapositivo.Enestecasosecontraindicaeluso delaAsparraginasa. Un test negativo no descarta la posibilidad de una reaccin alrgica por lo que se debe observar al paciente por4horasdespusdecadaadministracindeAsparraginasa. Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibringeno, glicemia, trigliceridemia,amilasemiaylipasemia.Encasodealteracin,controlbisemanalclnicoyconlaboratorio. Serecomiendasuspendersuusoen: pancreatitisagudasevera reaccinalrgicadecualquiertipo(cambiaraPEGAsparraginasa) cetoacidosisdiabtica hipertrigliceridemia>1.000. trombosisohemorragiasecundariaaasparraginasa Nosuspendersuusoen: diabetesmellitus:controlconinsulinacristalinay/oNPHhastaquestadesaparece. QUIMIOTERAPIAINTRATECAL
Secuencia
1 2 3
Vaytiempo Administracin Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Metotrexato,solucinintratecal 15mg 8,22,43,57 IT,nomezclar Noexceder 6cctotal Betametasona 4mg 8,22,43,57 IT,nomezclar deS.F. Citarabinasolucinintratecal 50mg 8,22,43,57 IT,nomezclar Administracin Medicamento Dosis Suero/ Volmen
*Recolectar20gotasLCRparacitologayqumicoencadadosisdequimioterapiaintratecal. *Despusdelaadministracindequimioterapiaintratecal,hacerrotaralpacientedecbitolateral,prono,supinoyTrendelemburg.
Mielogramas:das1y37 Evaluacinderespuestainicialparacategoraderiesgo.
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Buen respondedor: menos de 1000 x mm3 blastos en sangre perifrica en el da 8 de iniciado el protocolo (Dexametasona). Remisincompleta:menosde5%deblastosenmdulaseaenelda30deiniciadoelprotocoloconDexametasona. ProfilaxisdepneumocistisJeruveccii Cotrimoxazol forte 1 comprimido 3 veces por semana (Lunes, Mircoles, Viernes), desde da 21 hasta terminar la mantencin. PROTOCOLOI Fase2;seiniciaunasemanadespusdeterminadalafase1. Requisitosparainiciarla. Buenestadogeneral(PS/IK>80%) Ausenciadeinfeccinsevera Hemogramaconalmenos: 3 Leucocitos>2.000xmm 3 RAN >500xmm 3 Plaquetas>50.000xmm Secuencia 1 2 3 Medicamentos Metoclopramida 6Mercaptopurina Ciclofosfamida** Dosis 10mgc/8hr 60mg/m2/da 1000mg/m2/da 75g/m /dapor 4dascadavez
2
Suero/Volmen Da(s) 36al64 36al64 36y64 37al40 44al47 51al54 58al62
Vaytiempoadministracin Observaciones VO VO EV Alas19:00 EnSFoSG5%500ml, en60min. EnSG5% 500ml,60mn.
Citarabina*
EV
*UsodeCitarabinaenbolosdiarios:
Requisitosparainiciarla: Leucocitos>500xmm3 Plaquetas>30.000xmm3. 3 SicumplindoseestosrequisitoselRANesmenorde500xmm debeusarse 3 Factorestimulantedecolonias300mcgSC(GCSF)hastalograrRAN>de1000xmm . Se recomienda no interrumpir el block de AraC de 4 das, una vez iniciado. Si es necesario suspender, debe discontinuarse tambin la mercaptopurina, por perodo similar, completando la dosis acumulativa planificada de 1.680 mg/m2(28x60mg/m2)enformaposterior. **Requisitosparainiciar2dosisdeCiclofosfamida: Leucocitos>1.000xmm3 RAN>300xmm3 3 Plaquetas>50.000xmm PROTOCOLOM SEINICIA2SEMANASDESPUSDEFINALIZADOELPROTOCOLOI,FASE2. Requisitos:parainiciarlo Leucocitos>1500*xmm3 RAN>500xmm3 Plaquetas>50.000*xmm3 Ausenciadeinfeccin Estudiometablicoyfuncinrenalcompatibles.
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Orden administracin 1 2 3 4 5
Medicamento Hiperhidratacin*ms alcalinizacindeorina Metoclopramida Metotrexato** Mercaptopurina Leucovorina***
Dosis 3000cc/da 10mgc/8hr 2000mg/m2 25mg/m2/da Segn**** esquema adjunto
Dade administracin 7,21,35,49 8,22,36,50 8,22,36,50 1al57 Segnesquema adjunto
Va EV VO EV VO EVo VO
Observaciones Verapndicebajorecuadro VO,cada8horas EnSF1000ml,100ccen30y luegoen23:30hrs ProtegerdelaLUZ. A las 19:00, 1 hora antes 2 hrs despusdelascomidas SG5%100ml,en60min,
*Hidratacin previa: Solucin Glucosalina isotnica 3000 cc/24 hrs + Bicarbonato de Sodio 7 ampollas x litro ms 1gr ClorurodePotasio/lt.Iniciarla12horasantesdelainfusindeMTXymantenerlahasta48hrsdeterminadalainfusin. **AsegurarpHurinariomayoroiguala7.5antesdeiniciarelMTX. ***LadosisdeLeucovorinasedebecalculardeacuerdoalclearancedecreatinina: Clearancecalculado=140edadxpesox0,8siesmujer creatininemiax72 Leucovorinasegnclearance; >de100ml/min:15mg/malas42,48,54hrsdeiniciadoMTX 70a100ml/min:15mg/malas42,48,54,60hrsdeiniciadoMTX <de70ml/min:30mg/malas42hrsdeiniciadoelMTXy15mg/malas48,54,60hrs. QUIMIOTERAPIAINTRATECAL Vaytiempo Administracin Suero/ Secuencia Medicamento Dosis Administracin Volmen Da(s) Observaciones Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Metotrexato, 1 15mg 8,22,36,50 IT,nomezclar solucinintratecal Noexceder 6cctotal 2 Betametasona 4mg 8,22,36,50 IT,nomezclar deS.F. Citarabinasolucin 3 50mg 8,22,36,50 IT,nomezclar intratecal
PROTOCOLOII Seinicia2semanasdespusdeterminadoelProtocoloM. Requisitos: <5%deblastosenmielograma leucocitos>2500xmm3 3 RAN>1000xmm plaquetas>50.000xmm3 ausenciadeinfeccin
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FASE1
Orden administraci n 1 2
Medicamentos Dexametasona Bloqueadoresde receptoresH2de lahistamina Bloqueadoresde losreceptores5 hidroxitriptamine (5HT3) Vincristina
Dosis 10mg/m2 300mgpordosisda
Dasde administracin 1al7 13al16 Da1al31
Va VO VO
Observaciones 75% de la dosis a las 8:00 y 25% deladosisalas17:00. 21:00,tomanica
8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg
2 1,4mg/m /da (dosismx2mg)
8,15,22,29
EV
S.F50ml30previoDoxorrubicina
8,15,22,29
Doxorrubicina*
45mg/m2/da
8,15,22,29
Asparaginasa**
10.000UI
8,11,15,18
S.F.50mlen20.Lavarlavacon suero.VESICANTE EV Administraratemperatura ambiente. SG5%S.F.250mlen30. EV Proteccindelaluz VESICANTE IV,SG5%oS.F.250mlinfusin IM 60minIM,2,5mlestrictoRotar IV sitio.
SiRAN<500xmm3iniciarfactorestimulantedecolonias,300mcg/daSChastalograrRAN>1000xmm3. *Sileucocitos<500RAN<200postergardosisdeVincristinayDoxorrubicina **UsodeAsparraginasa: Debeseradministrada12horasdespusdelavincristina,paradartiempoalametabolizacinhepticadelavincristina. En esta etapa hay mayor riesgo de reaccin alrgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar pruebadesensibilidadantesdecadaadministracindeasparraginasa. Preparacindetestdesensibilidad: Debeserpreparadaporfarmaciaanivelcentral Dosisdepruebade10UdeAsparraginasa,0,1mlenjeringadeinsulinavaintradrmica. Observaralpacientedurante30minutos. Siapareceunappulamayoroiguala10mm,eltestseconsiderapositivo.Enestecasosecontraindicaelusodela Asparraginasa. Un test negativo no descarta la posibilidad de una reaccin alrgica por lo que se debe observar al paciente por 4 horasdespusdecadaadministracindeAsparraginasa. Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibringeno, glicemia, trigliceridemia,amilasemiaylipasemia.Encasodealteracincontrolbisemanalclnicoydelaboratorio. Serecomiendasuspendersuusoen: pancreatitisaguda reaccinalrgicadecualquiertipo cetoacidosisdiabtica hipertrigliceridemia>1.000. trombosisohemorragiasecundariaaasparraginasa Nosuspendersuusoen: diabetesmellitus:controlconinsulinacristalinay/oNPHhastaquestadesaparece. PROTOCOLOII Fase2 Seinicia2semanasdespusdeterminadalafase1. 3 Requisitos: leucocitos>2000xmm 3 RAN>500xmm plaquetas>50.000xmm3 Ausenciadeinfeccin.
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Orden administracin
Medicamentos
Dosis 60mg/m2/da
Dasde administracin 36al50 36al52 36 37al40 47al50
Va
Observaciones 1horaantes 2hrsdespusdelas comidas. Beberalmenos 2ltsdeagua/da VO,cada8horas SF.SG5% 500ml,60min. S.FSG5% 500ml,60mn.
Tioguanina*
VO
2 3 4
Metoclopramida Ciclofosfamida Citarabina**
10mgc/8hrs 1000mg/m /da 75mg/m2/da

2
VO EV EV
*Tioguanina:Tomaralas19PMconestmagovacoysinleche. **UsodeCitarabinaenbolosdiarios: Requisitosparainiciarla:Leucocitos>500xmm3 Plaquetas>30.000xmm3. SicumplindoseestosrequisitosRANesmenorde500xmm3iniciarfactorestimulantedecolonias300mcg/daSC hastaRAN>1000xmm3. Se recomienda no interrumpir el block de 4 das una vez iniciado. Si es necesario suspenderlo, debe discontinuarse tambinlaTioguaninacompletandoenformaposteriordosistotalde840mg/m2. QUIMIOTERAPIAINTRATECAL Vaytiempo Administracin Suero/ Secuencia Medicamento Dosis Administracin Volmen Da(s) Observaciones 1 2 3 Cadadrogadebeadministrarseenformaseparada,(dadasucomposicinqumicapuedenprecipitar). Metotrexato,solucin 15mg 8,22,36,50 IT,nomezclar Noexceder intratecal 6cctotal Betametasona 4mg 8,22,36,50 IT,nomezclar deS.F. Citarabinasolucinintratecal 50mg 8,22,36,50 IT,nomezclar
TRATAMIENTODEMANTENCIN Seinicia2semanasdespusdeterminadoelprotocoloII. Duracindelamantencin:24meses Requisitos: BuenascondicionesgeneralesPS/IK=sobre90% Hemogramaconalmenos:leucocitos>1.000xmm3 RAN>500xmm3 Plaquetas>75.000xmm3 Pruebashepticasnormales Ausenciadeinfeccin Secuencia 1 2 Medicamentos Mercaptopurina* Methotrexato* Dosis 50mg/m /da 20mg/m2/da,
2
DadeAdministracin Va Todoslosdas 1daalasemana VO VO
Observaciones Alas19PM Despusde mercaptopurina
86
Controlmensualconhemogramaypruebashepticas,mantenerleucocitosentre20003000xmm3yRANentre1000 1500xmm3yajustardosisdeacuerdoalatablasiguiente: Leucocitos %DosisdeMPyMTX <1.000xmm3 suspenderhasta recuperacin 1.0002.000xmm3 reducirel50% 2.0003000xmm3 mantenermisma dosis >3000xmm3 Aumentar25% dosishastalograr recuentoindicado
Interrupcindetratamientodemantencin Leucocitos<1.000xmm3 Infeccin Toxicidadheptica:hacerestudiovirolgico Controlpruebashepticasyhemogramamensual. TRATAMIENTODESOPORTE 1. Transfusindehemoderivados: Plaquetas: <10.000/l;siempretransfundir. Entre10.000y20.000transfundirsihaypetequias,infeccin,sangramiento.Mantenerreposocompleto. Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangramiento activo, si hay antecedentes de ciruga menos de 5 das, si debe realizarseprocedimientoinvasivo(ciruga,puncinbipsica,puncinlumbar). Glbulosrojos:conhemoglobina<8g/dl,salvosituacionesclnicasqueameritenmayorhemoglobina. 2. Profilaxisenhiperleucocitosis>100.000/l Hidratacin:Sueroglucosalino3.000cc/m2en24horas+7ampbicarbonatosodioporlitro Allopurinol200mgc/8horasoral(ajustarsegnfuncinrenal). Usodediurticossiesnecesario. Evitartransfundirglbulosrojos. IniciartratamientoconDexametasonaoprednisonaenformainmediata,segnProtocoloI. 3. Sndromedelisistumoral Hidratacin:Solucinglucosalina3.000ccen24horas+7ampbicarbonatodesodioporlitro. MantenerpHurinarioentre7,5y8 Furosemidaev,sidiuresis<1000ccen8horas Allopurinol200mgcada8horasoral. Si ya se ha producido, intentar aporte de Volmen ydiurticos en la forma descrita, pero pensarprecozmente enhemodilisisaguda. a) CompromisodeSNC LCR>5clulas,conblastosdemostradosenelcitolgico. Parlisisdeparescraneanos. Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y Dexametasona, cada 3 das, hasta negativizacindelLCRyluego,2dosisms. RadioterapiadeSNCyneuroeje,unavezfinalizadalafaseII. b) CoagulopataporLasparraginasa Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante la sospecha, estudio de coagulacincompletoyusodeplasmafrescoofactoresdeficitarios. c) ToxicidadhepticaypancreatitisporLasparraginasa Controlsemanaldefuncinhepticayenzimaspancreticas. Si se detecta elevacin de enzimas y deterioro progresivo se deber suspender la dosis siguiente de Lasparraginasa y evaluar para prximas dosis hasta normalizacin o tendencia a valores cercanos al basal Siseproduceunapancreatitis,tratarcomocualquierpancreatitisaguda. d) Cuidadodemucosas Educacinpermanente
87
e)
f)
Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antispticos orales, mas nistatina 500.000 U cada 6 horas y despus de cada alimentacin, y muy en especial al despertar y antes de dormir. Cepilladodentalsuave.Aseoprolijodeprtesisyencas Antesdetomarlosmedicamentosorales,beberalmenosmediovasodelquidos,luegotomarloscon lquidosabundantes. Profilaxisdeleointestinal,Evitarestreimiento Informaryeducaralrespecto Debe mantenerse el trnsito intestinal diario para evitar la proliferacin de agentes bacterianos. Aumentarelconsumodelquidoscocidosoralesdiarios.Usarmedicamentosoralesparaestimularel peristaltismo(metoclopramida)yevacuantessuavesdeltipomuclagosojaleas. Utilizarvaselinalquidaencasosestrictamentenecesariosyevitarlaxantes. Losenemasestnformalmentecontraindicados. Tratamientodelasinfecciones Indispensablemantencindeaislamientoprotector.Personaldeenfermeracapacitado. Tratamiento,descritoencaptulodeneutropeniafebril.
4.ClculodeSobrevida Sobrevida libre de eventos (SLE) en los pacientes que logran remisin completa, desde la fecha del diagnstico hasta la recadaomuerteporotracausa,norelacionadaaleucemia. Sobrevidalibredeenfermedad,desdelafechaderemisinhastalarecadaomuerteporleucemia. Sobrevidaglobal(SG)desdelafechadeldiagnsticohastalamuerteporcualquiercausa.
SEGUIMIENTO
Terminadoeltratamientodemantencin Primercontrolclnicoconhemogramaalos30dasdeterminadoeltratamiento. Duranteel1aocontrolcadadosmesesconhemograma. Enfatizarconsultainmediataencasonecesario. DesdeelSEGNdoal5ao,controlcadatresmesesconhemograma. BIBLIOGRAFA
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LLAPROTOCOLOIPANDA
MortalidadMundialdetodaslasleucemiasdeladulto,tasaBruta9,5por100milhabitantes
NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL FASE 1 DROGA DOSIS VIA PACIENTE METOTREXATO 15 mg. 15 mg. IT CITARABINA 50 mg. IT 50 mg. BETAMETASONA 4 mg. IT 4 mg. ASPARAGINASA 10.000 U IM 10.000 U 40 mg/m2 EV DAUNORUBICINA 1.4 mg/m2 EV VINCRISTINA 60 mg/m2 VO PREDNISONA 3/semana VO COTRIMOXASOL F MIELOGRAMA 1 QUIMIOTERAPIA DIA PROGRAMACION DE FECHAS FASE 2
DROGA METOTREXATO CITARABINA BETAMETASONA MERCAPTOPURINA CICLOFOSFAMIDA CITARABINA COTRIMOXASOL F DOSIS 15 mg. 50 mg. 4 mg. VIA IT IT IT PACIENTE 15 mg. 50 mg. 4 mg.
FECHA DE INICIO RUT FONASA
15
22
29
36
42
60 mg/m2 VO 1 gr/m2 EV 75 mg/m2 EV 3/semana VO
43
50
57
64
71
78
DIA QUIMIOTERAPIA PROGRAMACION DE FECHAS
89
SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO I, CON NEUTRFILOS > 500 Y PLAQUETAS > 50.000
DROGA METOTREXATO CITARABINA BETAMETASONA MERCAPTOPURINA METOTREXATO LEUCOVORINA COTRIMOXASOL F
DOSIS 15 mg. 50 mg 4 mg
VIA IT IT IT
PACIENTE 15 mg. 50 mg. 4 mg
60 mg/m2 VO 1 gr/m2 EV EV 3 semana VO
22
36
50
57
LLAPROTOCOLOMPANDA LLA PROTOCOLO II PANDA 2001 NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL SE INICIARA 2 SEMANAS DESPUES DE FINALIZADO EL PROTOCOLO M CON RAN > 1.000 VIA PACIENTE DOSIS DR OGA 15 mg. 15 mg. IT METOTRE XATO FASE 1 50 mg. 50 mg. IT CITARABINA 4 mg. 4 mg. IT BETAMETASO NA 10.000 U 10.000 U IM ASP ARA GINAS A RRUBICINA 30 mg/m2 EV DOXO 1.4 mg/m2 EV VINCRISTINA 60 mg/m2 VO PREDNISO NA 1 gr/m2 EV CICLO FO SFA MIDA 75 mg/m2 EV CITARABINA GUANINA 60 mg/m2 VO TIO COTRIMOXA SOL F 3/semana VO QUIMIOTERAP IA DIA 1 8 11 15 18 22 29 PROG RAMACION DE FECHAS
FASE 2
36 37
47
50

90
LLAPANDAMANTENCIN
SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO II
DROGA DOSIS VIA PACIENTE
MERCAPTOPURINA METOTREXATO COTRIMOXASOL F
50 mg/m2 VO 20 mg/m2 VO 3/semana VO
MESES PROGRAMACION DE FECHAS
10
11
12
13
14
15
16
17
18
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PROTOCOLODETRATAMIENTO RECADADELEUCEMIA LINFOBLSTICAAGUDA2008

Dra.CarolinaGuerra
Hematloga UnidadHematologa H.delSalvador SubComisinLeucemiasAgudas Dra.CarolinaGuerra,Dra.VivianneLois,Dra.BrbaraPuga,Dr.HernnRojas;Dra.M.ElenaCabrera,Dra.KarinaPea,Dra.Marisol Undurraga,QF.AlejandraBarahona,Enf.M.LeaDerio Los pacientes que presenten una recada medular precoz y tarda, recibirn tratamiento de quimioterapia basado en el protocolo de recadadeBFMinfantil.
DEFINICIONES
RECADAMUYPRECOZ RECADAPRECOZ RECADATARDIA RECADAMEDULAR AISLADA RECADAMEDULAR COMBINADA RECADA EXTRAMEDULAR
Antesdelos18mesesdeldiagnstico. Entrelos18y30mesesdeldiagnstico. Despusde30mesesdeldiagnstico. Msde25%deblastosenmdulasea,sincompromisodesistemanerviosocentral, testculouotrositio. Compromisoextramedularconmsde5%deblastosenmdulasea. Menosde5%deblastosenmdulaseaycompromisodesistemanerviosocentralconms de5clulasenlquidocefalorraqudeoconpresenciadeblastos oparlisisdenerviocraneanoconLCRnormal y/ocompromisotesticularconfirmadoporbiopsia.
CRITERIOSDESELECCIN
1.Pacientesenrecadamedularprecozotardamenoresde30aos. 2.Pacientesquehayanlogradoremisincompletainicial,antesdelos30das. 3.Ausenciadet(9;22)otraslocacin(4;11) 4.Seexcluyepacientesenrecadamedularmuyprecozquienespasarnatratamientopaliativo.
TRATAMIENTO

GRUPO TERAPIA Sindonante Condonante SEM ZV ZV 1 F1 F1 2 G G 3 F2 F2 4 5 G G 6 R1 R1 7 G G 8 R2 R2 ZV F1 R1 F3 R2 16 17 18 R1 19 20 21 R2 22 23

Todo paciente debe ser hospitalizado en Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncolgicos, de uncentroacreditadoparaeltratamientodeleucemiasagudasporPANDA. EncasodesesepsisgravetrasladaraUCI. Laatencindebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Laradioterapiaserealizaenloscentrosderadioterapiapblicosoporconvenio. Catter subcutneo de insercin perifrica o con bolsillo subcutneo: Evaluar su instalacin con paciente afebril, 3 3 plaquetas>100.000xmm yRAN>500xmm .
24 R1 25 26 27 R2 28 Z 29
D24
TRASPLANTEMDULASEA
D24 F1 F2 G
24mesesmantencinconpulsosdereinduccin F1Block F2Block GCSF
92
R2 Z ZV
R2Block RadioterapiaS.N.C.silarecadalocompromete Prefasecitoreductora
PREFASE
2 Los pacientes hacen una prefase citoreductora con dexametasona 6mg/m por 5 das. Si el paciente tiene un recuento alto de leucocitos se puede iniciar con una dosis menor y prolongar este perodo hasta 10 das. Si no se logra una citoreduccinsepuedeacortarestafaseycomenzarconlosblocks.LospacientesconcompromisodeSNC,duranteesta fase reciben adems quimioterapia intratecal triple que se coloca al momento de diagnstico o al da 5 y se puede prolongarestaprefasehasta10das. Inmediatamentedespusdelaprefasesecontinaconlosblocksdeacuerdoalplandetratamiento. Esmuyimportantemantenerlosplazosdetiempoentrelosblocks. LospacientesquenocumplencriterioparatrasplantedemeduladonantefamiliaridnticoefectanblockF1yluegoF2, porsteriormente 4 blocks R1 y 4 R2 alternados; sigue con la cobaltoterapia en caso de compromiso de sistema nervioso centralyluegolamantencinporunperodode24mesescontadosdesdeeltrminodelCobalto. Los pacientes que cumplen criterio para trasplante de mdula sea donante familiar idntico efectan block F1 y luego blockF2,posteriormente1blockR1y1blockR2debiendoiratrasplantedespu{esdelarecuperacindeesteciclo.Sise observademoraeneltrasplantedemdula,debemanetenerseelprotocolodequimioterapiasegnelgrupoanterior. En la medida que sea posible, usar factor estimulante de colonias, despus de los primeros 3 blocks, iniciado 24 horas despusdeterminadoelblockhastaqueelrecuentodegranulocitosalcance1.500pormm3
RESPUESTA
REMISINCOMPLETA Mileograma con < 5% de blastos, con recuperacin hematolgica y sin compromiso extramedular. RESPONDEDORPRECOZ Secompruebaremisincompletadespusdelprimerblock(F1) RESPONDEDORUSUAL SecompruebaremisincompletadespusdelSEGNdoblock(F2) RESPONDEDORTARDIO Secompruebaremisincompletadespusdeltercerblock(primerR1) RESPONDEDORMUYTARDIO Secompruebaremisincompletadespusdelcuartoblock(primerR2) NORESPONDEDOR Noselograremisincompletadespusdelquintoblock.
CLCULODEDOSISDEQUIMIOTERAPIA
LadosificacinEVuoralsehacesegnsuperficiecorporal:m2 Antesdeiniciarcadablocksedeberecalcularlasuperficiecorporalyluegocada12meses.
BLOCKF1
EXMENESANTESDEINICIARCADABLOCK Creatinina Bilirrubina,Transaminasas,Electrolitos Mielograma Citologadelquidocefalorraqudeo(LCR)cadavezquesehaceterapiaintratecal. ElblockF1deberealizarsedeacuerdoaloestablecidosinrespetoporlosparmetroshematolgicos.
93
Orden administracin 1 2
Medicamento Dexametasona Vincristina
*Metotrexato
4 5 6 7 8
Furosemida Leucovorina MTX/Citarabina/ Dexaintratecal
Vaytiempo Administracin Observaciones 20mg/m2 1al5 EV,divididoen3dosis. 1.5mg/m2/da 1y6 EV(dosismxima2mg) 1.000mg/m2/da EVeninfusincontinuade36horas 1 1/10deladosis Eninfusinde30min. 9/10deladosis Eninfusinde35,5horas 2 Hidratar12horasantescon3.000cc/cm de: Solucinglucosada5%+BicarbonatodeSodio2/3M40a60mEq/lt+Clorurode Potasio20mEq/lt.* EV,6y12horasdespusdeiniciarel 1amp EV Metotrexato. Alas42,48y54hrs 30mg deiniciodel EV,segnclearencecreatinina. Metotrexato estndar para Da1 12horasdespusdeiniciodeMTXiv adulto Dosis Administracin Da(s) Da4 1 IM,2,5mlestricto.Rotarsitio. Noexceder6cctotaldeS.F. Intratecal,nomezclar
**Asparraginasa 10.000U/m2 Metotrexato Betametasona Citarabina 15mg 4mg 50mg
* El fin es alcalinizar manteniendo pH en orina > 7,5. Si el pH es menor se debe administrar 60cc de Bicarbonato de Sodio + 40 cc de solucinglucosadaal5%enunahora.Lahidratacinsemantienehasta48horasdespusdeterminadalainfusindeMetotrexato
**UsodeAsparraginasa: Debeseradministrada12horasdespusdelavincristina,paradartiempoalametabolizacinhepticadelavincristina. En esta etapa hay mayor riesgo de reaccin alrgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar pruebadesensibilidadantesdecadaadministracindeasparraginasa. Preparacindetestdesensibilidad: Debeserpreparadaporfarmaciaanivelcentral Dosisdepruebade10UdeAsparraginasa,0,1mlenjeringadeinsulinavaintradrmica. Observaralpacientedurante30minutos. Siapareceunappulamayoroiguala10mm,eltestseconsiderapositivo.Enestecasosecontraindicaelusodela Asparraginasa. Un test negativo no descarta la posibilidad de una reaccin alrgica por lo que se debe observar al paciente por 4 horasdespusdecadaadministracindeAsparraginasa. Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibringeno, glicemia, trigliceridemia,amilasemiaylipasemia.Encasodealteracincontrolbisemanalclnicoydelaboratorio. Serecomiendasuspendersuusoen: pancreatitisaguda reaccinalrgicadecualquiertipo cetoacidosisdiabtica hipertrigliceridemia>1.000. trombosisohemorragiasecundariaaasparraginasa Nosuspendersuusoen: diabetesmellitus:controlconinsulinacristalinay/oNPHhastaquestadesaparece. BLOCKF2 IniciardossemanasdespusdefinalizadoblockF1. REQUISITOS: Esimportantemantenereltiempoestipuladoenelprotocolooriginal,esdecir,cicloscada21das.Iniciarconel siguientehemograma: Leucocitos>1.500 Granulocitos>500 Plaquetas>50.000
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Hacermielogramaparaevaluarsielpacienteestenremisincompleta.Hayaonologradoremisin completa,continuaralblockF2,yaqueestapuedeobtenersedespusdeesteblock.Sihabamsde5%de blastos,hacerunnuevomielogramaenla3semanadespusdelblockF2. Administracin Da(s) 1,2,3,4,5 1 1y2 EV local 6,7,8 Vaytiempo Administracin Observaciones EVdivididoen3dosis EV EVcada12horas,4dosis EV,6horasdespusdecada dosisdeAracytin 3vecesalda,por3das. EV,2dosiscada12horaspor3 das.
Orden administracin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Medicamento Dexametasona Vincristina *Citarabina Furosemida Dexametasonacolirio VitaminaB6(Piridoxina) Dosis 20mg/m2/da 1,5mg/m2/da 3.000 mg/m2 cada 12horas 1amp 1gotaencadaojo 150mg/m
2
Bloqueadoresdelos 8 mg ms 1 amp. de 1y2 30minprevio. receptores5 betametasona4mg hidroxitriptamine(5HT3) SipresentaNistagmooAtaxianousarmsCitarabinaporriesgodedegeneracindeclulasdePurkinje. EV,eninfusinde24horasa Asparraginasa 10.000U/m2 5 pasarensolucinfisiolgicao glucosadaal5% Metotrexato 15mg 1 Noexceder6cctotaldeS.F. Betametasona 4mg Intratecal,nomezclar Citarabina 50mg
2
* Pasar en una infusin de 3 horas en das 1 y 2 del block. Hidratar con 3.000 cc/m de solucin glucosalina + Cloruro de Potasio 2 ampollas/lt.
Si presenta nistagmo o ataxia, suspender definitivamente la citarabina, por riesgo de degeneracin de clulas de Purkinje. BLOCKR1 Seinicia2semanasdespesdeterminadoelprotocoloF2,cicloscada21das. Exmenesprevios. Creatinina,Transaminasas,electrolitos,bilirrubina Mielograma CitologaLCR Evaluacincardiolgica. REQUISITOS Ausenciadeinfeccin 3 Granulocitos>500pormm Plaquetas>50.000(siesnecesariotrasfundir)
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BLOCKR1. Orden administracin 1 2 3 Medicamento Dexametasona Vincristina *Metotrexato Dosis 20 2 mg/m /da 1.5g/m2/da 1.000 2 mg/m 2000 mg/m2/da cada12hrs. Administracin Da(s) 1,2,3,4,5 1,6 1 EVen3dosis EV,dosismxima2mg. (Secoloca1horaantesdelMetotrexato) EVeninfusincontinuade36horas. Cada12horas,2dosis.Usaresquemade hidratacincon3.000cc/m2desolucin glucosalina,antiemticos,furosemidaycoliriode dexametasonaigualqueenblockF2. EVeninfusinde24horasapasarensolucin fisiolgicaoglucosada5% Noexceder6cctotaldeS.F. Intratecal,nomezclar Vaytiempo Administracin Observaciones
Citarabina
10.000 U/ 6 2 m Metotrexato 15mg 9 1 Betametasona 4mg Citarabina 50mg *ProcederigualablockF1,incluyendofurosemidayleucovorina. 5 Asparraginasa
BLOCKR2 Seinicia2semanasdespesdeterminadoelprotocoloR1,cicloscada21das. EXMENES Creatinina,electrolitos,bilirrubina,pruebashepticas Mielograma CitologaLCR REQUISITOS Ausenciadeinfeccin Granulocitos>500pormm3 Plaquetas>50.000 Encasonecesario,reducirdosisdeacuerdoaesquemaanterior. BLOCKR2 Orden administracin 1 2 3 Medicamento Dexametasona Vincristina Metotrexato Dosis 20mg/m2/da 1.5mg/m2/da 1.000mg/m2 Administracin Da(s) 1al5 1 1 Vaytiempo Administracin Observaciones EV,divididoen3dosis EV,infusinde100mlobservacinestricta. Vesicante. EV,eninfusincontinuapor36horas. (ProcederigualablockF1,incluyendo hidratacin,FurosemidayLeucovorina) EV,Infusinpor1hora. (Alterminarlahidratacinalcalinizante, continuarconsolucinglucosalina+clorurode 2 potasioa3.000cc/m /dahastaelda6. EV,alas0,4y8horasdeiniciodela Ifosfamida. EVeninfusinde24horasdesolucin glucosada5% EVeninfusinpor24horasdesolucin fisiolgicaporsolucinglucosada5% Noexceder6cctotaldeS.F. Intratecal,nomezclar
Ifosfamida
400mg/m2/da 150mg/m2/dosis 35mg/m2/da 10.000U/m2/da 15mg 4mg 50mg
1al5
5 6 7 8
Mesna Daunorrubicina Asparraginasa Metotrexato Betametasona Citarabina
5 6 1
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TRATAMIENTODEMANTENCIN SeefectaenlosgruposS1yS2 Seinicia2semanasdespusdeterminadalacobaltoterapia. REQUISITOS Leucocitos>2.000 Neutrfilos>500 Plaquetas>100.000 S1 :Tieneunaduracinde12mesesdespusdeterminadalafaseintensiva. S2 :Tieneunaduracinde24mesesdespusdeterminadalafaseintensiva. Orden Medicamento administracin 1 2 REGULACINDEDOSIS Sitieneleucocitos2.0003.000 1.0002.000 <1.000 Linfocitos<300 Sitieneleucocitos>3.000 DOSIS 100% 50% 0% 50% Aumentarhasta150% Metotrexato Tioguanina Dosis 20mg/m2 50mg/m2 Administracin Da(s) Vaytiempo Administracin Observaciones
1daalasemanapor12a Oral,cada7das(todoslosViernes) 24meses diario Oral,diario,siempreenhorarioPM
TERAPIADESOPORTE SUSTITUCIONDEELEMENTOSSANGUINEOS Debenrealizarsecuandolorequieraelpaciente.EnlasfasesintensivassesugieretrasfundirconPlaquetas< 10.000. GlbulosrojosconHb<10g/l SINDROMEDELISISTUMORAL VerprotocoloLLAintensificadaparamenoresde30aos. CUIDADOSDEMUCOSAORAL Especialmentedurantelosblocks. Aseobucalconaguabicarbonatadayluegosolucionesastringentes(Duranil,Oralgene). Aseocuidadosodeencasydientesevitandolesiones.Noescobillarsihaysangramientosomucositis,enesecaso usarslocolutorios. Sihaylesionesabiertassepuedeenjuagarconsolucin1:1:1Maalox+Xilocanaal2%+Pantenol. Sihayalgorraextensa,rebeldeatratamientolocal,sepuedeusarAnfotericinaB0,10,5mg/k/da,EV,7das. PROFILAXISYTRATAMIENTODEINFECCIONES COTRIMOXAZOL ParaprofilaxisdePneumocystisjeruveccy;ademsestilparadisminuirlasinfeccionesenperiodosdeneutropenia.Se usardesdeelda5dedexametasonahasta4semanasdespusdelltimoblock. DOSIS TrimetoprimFORTE1COM,lunes,mircolesyviernes,oral;duranteunoadosaossegnrecadaS1S2.
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FLUCONAZOL Paraprevenirinfeccionesporhongos.Seusardesdeelda5deDexametasonahasta4semanasdespusdelltimo block. NEUTROPENIAFEBRIL Verprotocolorespectivo. TRASPLANTEDEMDULASEA VerindicacionesdelprotocolodeTMOadultos.
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PROTOCOLODETRATAMIENTO LEUCEMIAMIELOBLSTICAAGUDA2009
Dra.CarmenGloriaVergara.
EncargadodelProtocolo Hematloga JefeSeccinOncologa HospitalSanJuandeDios
Dr.HernnRojasR.
Hematoonclogo JefeSeccinOncologa HospitalSterodelRo SubComisin Dra.CarmenGloriaVergara,Dr.HernnRojas;Dra.VivianneLois,Dra.BrbaraPuga,Dra.M.ElenaCabrera,Dra.KarinaPea, Dra.MarisolUndurraga,Dra.CarolinaGuerra,QF.AlejandraBarahona,Enf.M.LeaDerio
e incluir en este captulo de leucemia mieloblstica aguda (LMA) todas las leucemias no linfoblsticas, exceptolaLeucemiaAgudaPromielocticaM3,laquesetratardeacuerdoaprotocoloespecial.
ALGORITMODESOSPECHADERIVACINDELEUCEMIAS NIVEL ATENCIN PRIMARIO SECUNDARIO IDENTIFICACIN DE CASOS SOSPECHOSOS DERIVACIN A NIVEL SECUNDARIO HEMATLOGO - INTERNISTA Descarta Sospecha fundada, DERIVA Estudio de las leucemias CENTRO PANDA 1.CRITERIOSDEINCLUSIN DiagnsticodeLMA,exceptoM3.. Pacientes1560aos. Estadogeneralcompatibleparatratamientooncolgicointensivo. Consentimientoinformado 2.CRITERIOSDEEXCLUSIN Paciente>60aos LeucemiaPromielocticaaguda,LMAM3. Concomitancia con patologa que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crnica, cirrosis heptica, insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin < 50%, limitacin crnica del flujo areo con insuficiencia respiratoria,VIH(+). Trastornopsiquitricoseverocertificadoporespecialista. Concomitanciaconotraneoplasianofactibledesercurada.
99
3.SITUACIONESQUEDEBENSERDISCUTIDASCASOACASOCONCOMITDETICA Concomitanciaconotraneoplasiacurableocurada. Paciente testigo de Jehov debe ser evaluado adems por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para definir conductateraputicadeacuerdoconpacienteyfamilia. Embarazo. Los pacientes 6065 aos, se discutirn caso a caso si son aptos para recibir quimioterapia intensa y aceptan los riesgosdeella. 4.ESTUDIOINICIAL(sloencentrosPANDA) Atodoslospacientesparaconfirmacindiagnstica Hemogramaconfrmulaleucocitariayrecuentodeplaquetas. Mielogramay/obiopsiademdulaseasielprimeroesfrustro. Inmunofenotipoporcitometradeflujo. Estudiodehemostasis:tiempodeprotrombina(TP),tiempodetromboplastina(TTPK). Perfilbioqumicoconestudiodefuncinrenalyheptica.Incluircalcemiayfosfemia RadiografadetraxAPylateral. Sloapacientesquecumplancriteriosdeinclusinparatratamientodequimioterapiaintensiva Cariograma(estudiocitogentico),enmenoresde60aos. Biologa molecular en caso de LMA M2 t(8;21) y M4 con eosinofilia (inv IG), slo en menores de 60 aos, quienes recibirntratamientoconintencincurativa. Evaluacinodontolgica Estudiodemarcadoresvirales(VHB,VHC,VIH,VDRL),segncorresponda 5.TRATAMIENTO Todo paciente debe ser hospitalizado, en lo posible en una Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncolgicos, de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA. Eltratamientodebeefectuarseporequipomultidisciplinariocapacitado. Paralaquimioterapiael100%delospacientessehospitaliza. Laquimioterapiasedebeprepararenunidadcentralizada. Catter subcutneo de insercin perifrica o con bolsillo subcutneo: Evaluar su instalacin con el paciente afebril, plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3. Mientras no se cuente con este catter se debe instalar va venosa centraltransitoriaporpersonalmdicocalificado. Encasodefiebre,protocolodeneutropeniafebril,nopostergarquimioterapia. Iniciarquimioterapiaalabrevedadsielpacienteestahemodinmicamenteestable,aunqueestfebril. A.MEDIDASGENERALES 1) Reposorelativo 2) Rgimentodococidomslquidosabundantes(considerarsituacionesespecficas) 3) Duchadiaria(unavezporsemanaconClorhexidina) 4) Colutoriosoralgenc/6hrs 5) Asegurar trnsito intestinal diario (Metoclopramida 10 mg c/8 hrs VO Aloe vera 1 comp c/8 hrs VO Vaselina lquidaestril10a20ccc/12a8hrsVOlactulosa10ccc/8hrsVO.Sinoseobservandeposicionesdespusde 4dasFleetoral4cucharadasporunavezyluegounadelasmedidasanteriores). 6) Sueroglucosalino3000cc/24hrsEV+2gKCLxlt,noalcalinizarorinaconbicarbonato. 7) Alopurinol300mg/daVOporalrededorde20das. 8) VitaminaK1amp/semanalEVsiestconantibiticos 9) Transfusindeplaquetassirecuento<10.000xmm3sinohaysangrado(evaluarsituacionesespeciales) 10) TransfusindeglbulosrojossiHb<8g/l(evaluarsituacionesespeciales) 11) PremeditartransfusionesconClorfenamina8mgEV 12) Iniciarquimioterapiaalabrevedadsielpacienteestahemodinmicamenteestable,aunqueestfebril.
100
B.INDUCCIN Paratodoslospacientesconcriteriosdeinclusin.
Administracin Secuencia 0 Medicamento Ondansentrn Dosis 8mgc/8hrs 60mg/m2/da Da 1al4
Daunorrubicina
1al3
Citarabina*
100mg/m2/da
1al7
Vaytiempo Administracin observaciones S.F. EV, primera dosis 30 50ml minprevioDauno. EV,60minutos SG5%o Protegerdelaluzx S.F. CVC 250ml Vesicante S.F.SG5 EV,infusioncontinua % 24hrs 500ml Suero/ Volmen
Evaluacinderespuesta: Da28delciclo,realizarmielograma. Si existe < 5% blastos, se considera en remisin completa (RC) y se iniciar la consolidacin al da 28 del ciclo, con hemogramarecuperado. Silamduladelda28esmuyhipocelular,repetiren7das. Siexiste5%a30%deblastossedeberefectuarunaSEGNdainduccinigualalaprimera. Si hay >30% blastos o si luego de 2 ciclos de induccin el paciente no obtiene la remisin completa se trata de leucemia refractaria a quimioterapia considerar tratamiento paliativo con Hidroxiurea y/o Mercaptopurina (ver hojademanejopacienteterminal),presentaracuidadospaliativos. En paciente < de 40 aos, riesgo intermedio en primera remisin completa solicitar estudio de histocompatibilidad al IntitutodeSaludPblicadeChileparaevaluarTMO. C.1.CONSOLIDACINDOSISALTASDECITARABINA Todoslospacientes<60aos. Estarenremisincompleta. Repetirpor3cicloscada28das. Cada ciclo de consolidacin requiere que el paciente se encuentre en buenas condiciones generales, afebril conRAN>1000xmm3yPlaquetas>100.000xmm3.
Administracin Secuencia Medicamento Dosis Da 0 1 Encadaciclodecitarabinaendosisaltasdebeindicarseadems: Sueroglucosalino3000ccc/24+2grKcl/ltEVdas1al5. Furosemide20mgEValas0y6hrsdeiniciadacadaunadelasdosisdecitarabina. Piridoxina150mgc/12hrsEVdas1al5. Diazepam5mgc/8hrsVOdas1al3. Coliriobetametasona1gotaencadaojoc/6hrsdas1al5 Ondansentrn Citarabina* 8mgc/8hrs
2 3000mg/m / cada12hrs
Smna 1 1,59
Suero/ Volmen S.F. 50ml SG5% 500ml
Vaytiempo Administracin observaciones EV, primera dosis 30 min previo Citarabina EV,infusionen3 hrs.
1al5 1al3
101
Control diario de la marcha y nistagmo. En caso de presentar alteraciones debe procederse a la suspensin definitivadelacitarabinaendosisaltas. C2.CONSOLIDACINDOSISBAJASDECITARABINA Pacientesentre60y65aosaosaprobadosparatratamientodequimioterapiaintensiva. Repetirpor3cicloscada28das. Cada ciclo de consolidacin requiere que el paciente se encuentre en buenas condiciones generales, afebril conRAN>1000xmm3yPlaquetas>100.000xmm3. Secuencia 0 Medicamento Ondansentrn Dosis 8mgc/8hrs 60mg/m2/da Administracin Da 1al3 Smna 1 1, 5,9 1,5,9 Vaytiempo Administracin observaciones S.F. EV, primera dosis 30 50ml minprevioDauno EV,60minutos. SG5%oS.F. Protegerdelaluz.Por 250ml Vavenosacentral Vesicante SG5% EV,infusioncontinua 500ml 24hrs Suero/ Volmen
Daunorrubicina
1y2
Citarabina*
100mg/m2/da 1al5
Mantenerhidratacindesueroglucosalino1500ccc/24hrs+2grKCL/ltdas1alalta.
D.MANTENCIN Lamantencinnoestindicadaenlaleucemiamieloideagudaporloquenodeberealizarse. E.TRATAMIENTODERECADA 1.Recadamenora6mesesdeterminadoeltratamiento,elpacientequedafueradeprotocolo.SolotratamientoconQT paliativaoral(vermasabajo)yacuidadospaliativos,independientedelriesgocitogentico. 2. Recada mayor a 6 meses, en menor de 40 aos, con bajo riesgo o intermedio citogentico, debiera recibir 15 quimioterapiaIDAFLAG ysolicitarestudiodehistocompatibilidad.Silogra2remisincompleta,evaluarposibilidadde TMO. 3. Paciente de alto riesgo citogentico o mayor de 40 aos, quedan fuera de protocolo, reciben tratamiento paliativo oralycuidadospaliativos,dadoqueelusodenuevasquimioterapiasnoofreceposibilidadescurativas. F.PROFILAXISYTRATAMIENTOSISTEMANERVIOSOCENTRAL Pacientes con leucemia mieloide aguda M4 y M5 y pacientes con otros subtipos y recuento deleucocitos superiores a 50.000 x mm3 al diagnstico deben recibir quimioterapia intratecal triple, en la induccin y cada una de las consolidaciones,yluegoal1yal2mesdefinalizadoeltratamiento(6entotal). QUIMIOTERAPIAINTRATECAL Secuencia MedicamentoyDosis Citarabina50mg Metotrexato15mg Betametasona4mg Volmen Vaytiempo Administracinobservaciones Intratecal Protegerdelaluz Administracin antes de 24 horasdepreparada.
1
15
S.F. 6ml
Nofinanciado.
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Mantenerreposoendecbitodorsaloventralpor4horaspostpuncin. TomarmuestradeLCR20gotasentubosinanticoagulanteparacitolgico. G.TRATAMIENTOPALIATIVO Para pacientes con recada menor de 6 meses y mayores de 40 aos, se sugiere tratamiento de soporte transfusional y quimioterapia paliativa, como Hidroxiurea 500 mg 1gr/da, ms 6 Mercaptopurina 50100 mg/da. Ver hoja de manejo pacienteterminal. H.TRATAMIENTODESOPORTE 1. Transfusindehemoderivados: Glbulosrojos:paracorregiranemiasintomtica,severaosangrado,Serecomiendaconhemoglobina<8g/dl. Cuidadoensituacionesdehiperleucocitosis,porquepuedeaumentarlahiperviscocidad. Plaquetas: <10.000/l;siempretransfundir. Entre10.000y20.000transfundirsihaypetequias,infeccin,sangrado.Mantenerreposocompleto. Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangrado activo, si debe realizarse o se ha realizado procedimiento invasivoreciente(ciruga,puncinbiopsica,puncinlumbar). 2. Profilaxisenhiperleucocitosis>100.000/l Hidratacin:Sueroglucosalino3.000cc/m2en24horas+7ampbicarbonatosodioporlitro Allopurinol200mgc/8horasoral(ajustarsegnfuncinrenal). Usodediurticossiesnecesario. Evitartransfundirglbulosrojos. IniciartratamientoconDexametasonaoprednisonaenformainmediata,segnInduccin. Hydrea4a6grspor3das,VO. 3. Sndromedelisistumoral Hidratacin:Solucinglucosalina3.000cc/m2/daen24horas. Furosemidaev,sidiuresis<1000ccen8horas Allopurinol200mgcada8horasoral. Si ya se ha producido, intentar aporte de volmen y diurticos en la forma descrita, pero pensar precozmente enhemodilisisaguda. 4. CompromisodeSNC LCR>5clulas,conblastosdemostradosenelcitolgico. Parlisisdeparescraneanos. LospacientesdebenrecibirQTintratecalconMTX,AraCydexametasona,cada3das,hastanegativizacindel LCRyluego2dosisms.Radiotapiaalfinalizartratamientodequimioterapia. 5. Cuidadodemucosas Educacinpermanente Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antispticos orales, cada 6 horas y despus de cadaalimentacin,yespecialmentealdespertaryantesdedormir. Cepilladodentalsuave.Aseoprolijodeprtesisyencas Antes de tomarlos medicamentos orales, beber al menos mediovaso de lquidos, luego tomarlos con lquidos abundantes. 6. Profilaxisdeleointestinal,evitarestreimiento. Informaryeducaralrespecto Debe mantenerse el trnsito intestinal diario para evitar la proliferacin de agentes bacterianos. Aumentar el consumo de lquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo (metoclopramida)yevacuantessuavesdeltipomuclagosojaleas. Utilizarvaselinalquidaencasosestrictamentenecesariosyevitarlaxantes. Losenemasestnformalmentecontraindicados. 7. ProfilaxisinfeccinporNeumocystiisjeruveccii. Todos los pacientes deben recibir trimetroprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol forte) 1 comprimido, tres veces a la semana(lunes,mircolesyviernes)desdeelda21hastaterminarlamantencin. 8. Neutropeniafebril Indispensablemantencindeaislamientoprotector.Personaldeenfermeracapacitado. Fiebreyneutropenia.(ProtocolodeNeutropeniaFebril) Usodefactoresestimulantesdecolonia.
103
No est indicado de rutina. Esta indicado su uso por FDA en pacientes mayores de 55 aos, por disminuir su morbimortalidad.IniciarluegodeQT.Enpacientesmenoresevaluarcasoacaso. 9.Nutricin: Mantener buen estado nutricional. Considerar nutricin enteral o parenteral cuando existe una prdida de peso > 10%. 10.Accesovenoso: Colocar acceso venoso central transitorio, segn condiciones del paciente en la induccin, considerando los riesgos y beneficios y colocar un catter venoso central definitivo, una vez lograda la remisin completa con neutrfilossobre500xmm3yplaquetassobre100.000xmm3. 6.SEGUIMIENTO Finalizadoeltratamiento: Controlclnicoconhemogramaalos30dasdefinalizadoeltratamiento,luego: Duranteel1aocontrolcadadosmesesconhemograma. Enfatizarconsultainmediataencasonecesario. Desdeelsegundoal5ao,controlcadatresmesesconhemograma. ClculodeSobrevida Sobrevida libre de evento (SLE) los que logran la remisin completa desde la fecha del diagnstico hasta la recada o muerte. Sobrevidaglobal(SG)desdelafechadeldiagnsticohastalamuerteporcualquiercausa. BIBLIOGRAFA
Tsimberidou AM, Stavroyianni N, Viniou N et al. Comparison of allogeneic stem cell transplantation, high dose cytarabine and autologous peripheral stem cell transplantation as postremission treatment in patients with the novo acute myelogenous leukemia.Cncer2003;97:172131. 2. Weick Ik, Kopeckyk . Appelbaum fr , et al . A randomized investigation of highdose versus standarddose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 1996;88:28412851. 3. Bishop IF, Matthews JP, Young GA, et al. A randomized study of highdose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood1996;87:17101717. 4. Buchner T, Hiddemann W, Wormann B , et al. Double Induction Strategy for Acute Myeloid Leukemia: The Effect of HighDose CytarabineWithMitoxantroneInsteadofStandardDoseCytarabineWithDaunorubicinand6Thioguanine:ARandomizedTrial bytheGermanAMLCooperativeGroup.Blood1999;93:41164124. 5. SteinAS,OdonnellMR,SlovakML,etal.Leukemia,2000;14:11911196. 6. RichardF.SchlenkandKonstanzeDohnerImpactofnewprognosticmarkersintreatmentdecisionsinacute 7. myeloidleukemiaCurrentOpinioninHematology2009,16:98104 8. FelicettoFerraraa, ,SalvatorePalmieria,FrancoLeoniClinicallyusefulprognosticfactorsinacutemyeloidleukemiaCritical ReviewsinOncology/Hematology66(2008)181193 9. StephenD.NimerIsitimportanttodeciphertheheterogeneityofnormalkaryotypeAML?BestPractice&ResearchClinical HaematologyVol.21,No.1,pp.4352,2008 10. JacobM.RoweConsolidationtherapy:Whatshouldbethestandardofcare?BestPractice&ResearchClinicalHaematologyVol. 21,No.1,pp.5360,2008 11. WinnieF.TamCanFLT3inhibitorsovercomeresistanceinAML?BestPractice&ResearchClinicalHaematologyVol.21,No.1,pp. 1320,2008 12. WilliamBlumNewapproachesinacutemyeloidleukemiaBestPractice&ResearchClinicalHaematologyVol.21,No.1,pp.2941, 2008 1.

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LMAPROTOCOLO NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL INDUCCION DROGA VIA PACIENTE DOSIS DAUNORRUBICINA 60 mg/m2 EV CITARABINA EV 100 mg/m2 2 3 4 1 DIA QUIMIOTERAPIA PROGRAMACION DE FECHAS CONSOLIDACIN BAJAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DAS CONSOLIDACION 1 DOSIS DROGA VIA PACIENTE 60 mg/m2 DAUNORUBICINA EV 100 mg/m2 CITARABINA EV 2 3 4 5 1 DIA QUIMIOTERAPIA PROGRAMACION DE FECHAS
CONSOLIDACIN ALTAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DIAS
DROGA DOSIS VIA PACIENTE
CONSOLIDACION 2
CONSOLIDACION 3
31 32 33 34 35
61 62 63 64 65
CITARABINA
1 g/m2 c/12 hrs
EV
31 32 33 34 35
61 62 63 64 65
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PROTOCOLODETRATAMIENTO LEUCEMIAPROMIELOCTICAAGUDA2009
Dra.M.SoledadUndurragaS.
EncargadadelProtocolo Hematloga JefeLaboratorioCitogentica HospitaldelSalvador SubComisinLeucemiasAgudas Dra.CarolinaGuerra,Dra.VivianneLois,Dra.BrbaraPuga,Dr.HernnRojas;Dra.M.ElenaCabrera,Dra.KarinaPea, Dra.MarisolUndurraga,QF.AlejandraBarahona,Enf.M.LeaDerio
I.
ANTECEDENTES
a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) se presenta con una incidencia de 1 a 10/100.000 hbt/ao. La Leucemia Promieloctica Aguda (LPA) es una variedad de LMA que ha sido clasificada como M3 en la clasificacin Franco Americo Britnico (FAB) y constituye el 10 a 15% de ellas segn la literatura internacional. Sin embargo, ltimamente se ha descrito una mayor incidencia en poblacin latina (24,3%). En Chile no se conocelaverdaderaincidenciadeestapatologa.LaLPAseconsideracomounadelasLMAdemejorpronsticoyaque una vez superado el riesgo inicial, la sobrevida era mayor que en los otros subtipos de LMA, 35% vs. 5%, antes de la dcada de lo '90. La experiencia acumulada desde la introduccin del cido Trans Retinoico (ATRA) determina que debentenerseencuentalassiguientesconsideracioneseneldiseodeuntratamientodeprimeralneaenlaLPA: 1. Clnicamente se presenta con una alta frecuencia de mortalidad precoz (de 10 a 47% en las diferentes series) debido a una ditesis hemorrgica que se relaciona con la trombocitopenia y consumo de factores de coagulacin. Recientemente se ha descrito que las clulas de la LPA presentan niveles anormalmente altos de anexinas,especialmentelaanexinaII,locualaumentalaproduccindeplasminatPAdependiente.Estosniveles se corrigen con el uso de ATRA. Todo esto apunta a que este podra ser el mecanismo fundamental de las complicaciones hemorrgicas en la LPA. Estos hallazgos proporcionan nuevos argumentos para la introduccin delcidotranexmicoenlaprofilaxisantihemorrgicadelaLPA. 2. Citogenticamente se caracteriza por una traslocacin especfica t(15;17) que se presenta en ms del 90% de los casos, en cuyo punto de ruptura en el cromosoma 15 se encuentra un gen, PML (Promyelocytic Leukemia), y en elcromosoma17,elgendelreceptordelAcidoTransRetinoico(RAR).Anivelmolecular,layuxtaposicindel gen PML y el gen RAR, produce un gen hbrido que codifica para una protena quimrica PMLRAR. Esta alteracin estara directamente relacionada con la patogenia de la LPA, ya que sera la responsable del bloqueo en el proceso de diferenciacin y muerte celular de los precursores mieloides y que se puede revertir con cido retinoico. La sensibilidad de la LPA al ATRA est determinada por la presencia de este gen de fusin. Por ello, la demostracin de la anomala cromosmica y/o molecular debe considerarse un criterio fundamental para instauraruntratamientoespecfico. 3. Los mejores resultados teraputicos, en trminos de remisin completa, sobrevida libre de eventos y sobrevida libre de enfermedad, se han obtenido con la combinacin de ATRA y quimioterapia en la induccin. Por otro lado, la administracin simultnea de ATRA y quimioterapia se ha demostrado ms eficaz que su administracin secuencial.Recientementesehapublicadoelanlisisde123pacientesdelprotocoloPETHEMA/LPA96dondelos resultados obtenidos fueron en todo similares a los del protocolo AIDA con menor toxicidad, ya que este protocoloeliminalosagentesquenosonantraciclinasenlaconsolidacin. 4. En la era pre ATRA, aunque no se realizaron estudios aleatorios comparando distintos tratamientos de induccin, nohubodiferenciasignificativaentreaquellosqueutilizaronaltasdosisdeDaunorrubicinaoIdarrubicina. 4 5. Sehademostradoquelapersistenciadelatraslocacinanivelmolecularabajosnivelesdesensibilidad(10 )tiene relacindirectaconlapersistenciadelaenfermedad.Adems,elvirajedelPCRdenegativoapositivoprediceen aproximadamente 4 meses la recada clnica en el 100% de los casos. De ah la importancia del seguimiento molecular una vez lograda la remisin completa clnica, ya que la obtencin de la remisin molecular debe considerarsecomounodelosobjetivosteraputicosprincipales. 6. Dosestudiosaleatoriosrecienteshandemostradoelbeneficiodeuntratamientodemantencinconquimioterapia yATRAv/snomantencin.
106
El resultado del metaanlisis realizado por el GIMEMA y PETHEMA, presentados en el ASH 1999, confirmaron el peso pronstico independiente del recuento de leucocitos y de plaquetas en la sobrevida libre de enfermedad (SLE),conlo cualestablecierongruposderiesgoderecadaenfuncindeestosdosparmetrosdeacuerdoalos siguientescriterios: RiesgoBajo(SLE100%):Leucocitos<10x109/Lyplaquetas>50x109/L RiesgoIntermedio(SLE90%):Leucocitos<10x109/Lyplaquetas<50x109/L. RiesgoAlto(SLE70%):Leucocitos>10x109/L 8. Basados en estos resultados se hizo un estudio PETHEMA/GIMEMA con 134 pacientes que mostr una disminucin de las recadas al tratar a los pacientes por grupos de riesgo. Posteriormente, basados en esta experiencia, se dise el APL 2000 donde se introduce AraC en altas dosis, en la tercera consolidacin, slo en aquellos pacientes que debutan con ms de 10.000 leucocitos/ml . A este mismo grupo, se le agrega terapia intratecalcomoprofilaxisenlaconsolidacin,debidoalaltonmeroderecadasenSNCenestegrupo(5%). 9. Los resultados del protocolo nacional, a pesar de haber mejorado con la incorporacin del ATRA, an distan muchodeloesperadosegnlaliteratura.Lamortalidadprecozesmuyalta(40%),debidoasepsisyhemorragias. El desconocimiento del manejo de la coagulopata y de las reacciones adversas mayores, la demora en iniciar tratamiento antibitico adecuado y el retraso en iniciar tratamiento con ATRA es lo que explica en parte que la mortalidad precoz no haya disminuido a pesar de las ventajas antes mencionadas. Tambin tenemos un porcentaje de recadas muy alto (30%) y una probabilidad de sobrevida muy bajo (15%) a 5 aos. Pensamos que esto tiene relacin con una dosis baja de antraciclinas en relacin a lo publicado en la literatura y el uso secuencialdelATRAconlaquimioterapia. Ante estos hechos, se hace necesario disear un protocolo moderno, adaptado a nuestra realidad nacional, y destinado adisminuirlamortalidadprecozyrecadas.
7.
II.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
OBJETIVOS
Obtener registro de la LPA en Chile para conocer su verdadera incidencia y comparar con la literatura, especialmenteparaversisecomportacomopoblacinlatina,segnlaliteratura. Realizar una caracterizacin epidemiolgica, clnica, morfolgica, inmunofenotpica, citogentica y molecular de la LPAennuestropas. Introducir el ATRA en forma simultnea con la quimioterapia, con el objeto de prolongar la probabilidad de SLE en nuestromedio. Estandarizareltratamientodelascomplicacionesparalograrunareduccinenlamortalidadprecoz. EvaluarlaeficaciadeltratamientosloconDaunorrubicinayMitoxantronaenlaconsolidacin. Evaluar las tasas de remisin molecular despus de la consolidacin, con lo que estaramos evaluando la eficacia deltratamiento,yluegorealizarseguimientomolecularparadecidirconductateraputicaenformaoportuna. Evaluar el impacto en la morbilidad y mortalidad de las medidas de profilaxis introducidas en la induccin con respectoaSndromedecidoRetinoico(SAR)yhemorragias(Prednisonaabajasdosisycidotranexmico). EvaluarSobrevidaglobal,sobrevidalibredeeventosysobrevidalibredeenfermedadencadagrupoderiesgo.
III. SELECCINDEPACIENTES
ESTUDIOINICIALExamenfsicocompleto Hemogramaconrecuentodeplaquetas Mielogramaobiopsiademdulasea Inmunofenotipoporcitometradeflujo Cariograma Estudiomoleculardet(15;17) Estudio de hemostasia: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPA), fibringeno,dmeroDyproductosdedegradacindelfibringeno(PDF). Perfilbioqumicoconestudiodefuncinrenalyheptica. RadiografadetraxAPylateral Fondodeojo Estudiomicrobiolgicosegnfocospotenciales
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CRITERIOSDEINCLUSIN DiagnsticomorfolgicodeM3oM3v Diagnstico citogentico: t(15;17), y/o presencia del reordenamiento PMLRAR. (El resultado de estos Exmenesseobtienenconposterioridadaliniciodeltratamiento). Consentimientoporescritodelpacienteofamiliarparaingresaralestudio. Enmayoresde70aos,evaluacinindividualdecadacaso. Evaluacinodontolgica. CRITERIOSDEEXCLUSIN AusenciadelreordenamientoPMLRAR Contraindicacindeusodeantraciclinas Creatininasrica>2,5mg/dL Bilirrubina,fosfatasasalcalinasotransaminasas>3vecesellmitealtonormal.
IV. REGISTRODEPACIENTES
DebernregistrarsetodoslospacientescondiagnsticomorfolgicodeLPAduranteelperododeestudio,seincluyano no en el protocolo, para lo cual se deber completar el formulario de registro diseado para tal fin, y remitirlo ste a la brevedad posible por fax, correo electrnico, o correo ordinario al ministerio de salud, Unidad de Cncer, o al jefe de protocolo. Telfono/Fax:5623404347,Email:panda@minsal.cl;msoleus@yahoo.com
V.
TRATAMIENTO
PROTOCOLODETRATAMIENTO Cuandosesospechaeldiagnstico,basadoenlamorfologaylaclnica,debeconsiderarseunaEMERGENCIAMDICAy sedebeimplementarlosiguiente: 1 IniciartratamientoconATRA,sindemora. 2 Medidasdesoportedelacoagulopata 3 ModificacindeltratamientoencasodesospechadeSAR 4 Confirmardiagnsticoporcitogenticayestudiomolecular.
1.TRATAMIENTODEINDUCCIN
Secue ncia 1 2 Administracin Medicamento Ac.Transretinico bloqueadoresdelos receptores5 hidroxitriptamine(5HT3) Daunorrubicina Dosis 45mg/m /da 2 (30*mg/m /da) 8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg
2
(das) desdeda1HastaRC mximo60das 2,3y4 2,4,6y8** 3das 1**** 1**** 1****
Suero/ Volmen S.F. 50ml SG5% SF. 250ml En6cc totalde S.F.
Vaytiempo Administracin observaciones VO,divididoen2 dosisda EV, 30 min previo Qt. EV,60min Protegerdelaluz VESICANTE EV IT IT IT
45mg/m2/da 4*** Dexametasona 10mgc/12hrs. 5QUIMIOTERAPIAINTRATECALL**** Citarabina 50mg Metotrexato 15mg Betametasona 4mg 3
108
*Enpacientesconedadmenora20aos. **Enpacientes>60aos,seadministrarnsolo3dosisdeDaunorrubicina. ***SiGB>5000iniciarDexametasonasegnesquemadeSAR,portresdas,o,anenausenciadesntomas,sepuedeusar prednisona0.5mg/kg/dapor37das. ****Sloenpacientesconmsde10.000leucocitosaldiagnsticoyunavezmejoradolosparmetrosdelacoagulopatay recuperadodelaaplasia
MEDIDASDESOPORTEDELACOAGULOPATA 9 cido Tranexmico 100 mg/kg/da en 150ml de solucin glucosalina en infusin continua, si plaquetas <5OxlO /L o signos clnicobiolgicos evidentes de coagulopata. Se suspender este tratamiento si los recuentos de plaquetassonsuperioresindependientedetransfusin.Noseadministrarencasodehematuria. 9 Transfusin de concentrados de plaquetas para mantener los recuentos por encima de 30xl0 /L durante los primeros10dasyconcentradosdehematesparamantenercifrasdehemoglobinasuperioresa8g/dL. Transfusin de plasma fresco congelado: 1015 ml/kg, si tiempo de protrombina < 60% y/o TTPK > 1,5 (valor normal) Transfusin de crioprecipitados: 1 U/cada 10 kg, si fibringeno < 100 mg/dl. Si el paciente es de alto riesgo, transfundirdiariamente,hastalacorreccindelosparmetrosdecoagulacin. Nodeberemplearseheparinaprofilctica. Control de tiempo de protrombina (PT), tiempo parcial de tromboplastina (TTPK), fibringeno y dmero D, diario hasta normalizacin. MODIFICACIONESDELTRATAMIENTO EltratamientoconATRAsepodrsuspendertemporalmentecuandosedenlassiguientescomplicaciones: Sndrome de ATRA (SAR): Ante la aparicin de disnea, fiebre, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal aguda, infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericrdico, hipoxemia, hipotensin, edemas perifricos o ganancia de peso, con presencia o no de hiperleucocitosis y de otras causas se debe sospechar la presencia de un sndrome de ATRA.Entalcasosetomarandeformainmediatalassiguientesmedidas: - SuspensintemporaldeltratamientoconATRA. - Dexametasona,10mgcada12hIVpor3dasohastaqueelcuadroremita. - Enalgunoscasosesnecesarialaadministracindefurosemida. Sndrome de pseudotumor cerebri: En caso de cefaleas graves con nauseas, vmitos y trastornos visuales, especialmente en edades peditricas, a menudo es necesaria la suspensin temporal del ATRA, iniciar dexametasona,diurticososmticos(manitol)yrecurriraopiceos.Solicitarfondodeojo. Hepatotoxicidad: Un aumento de la bilirrubina srica, SGOT/SGPT o fosfatasa alcalina 5 veces los valores normales obligaraunasuspensintemporaldelATRA. Las dosis de Daunorrubicina no debern modificarse en ningn caso. En cuanto mejoren los sntomas y la condicin clnicadelpaciente,loantesposibleseiniciardenuevoeltratamientoconATRA.
2.TRATAMIENTODECONSOLIDACIN
Se realizar un mielograma entre el da 30 y 45 del inicio de la quimioterapia. Las evaluaciones ms precoces pueden llevar a un diagnstico errado de resistencia en aquellos pacientes en que persisten signos de diferenciacin y/o promielocitos atpicos, lo cual no debe llevar a modificar el tratamiento, ya que invariablemente el 100% de los pacientes con diagnstico de LPA y t(15;17) tratados con ATRA llegarn a la RC. Una vez lograda la RC, despus de la 9 9 recuperacin hematolgica (PMN>1.5xlO /L y plaquetas >100xIO /L), todos los pacientes recibirn tres ciclos sucesivos dequimioterapiadeconsolidacin,adaptadaalgrupoderiesgo,cada30das. 2.A.PACIENTESCONRIESGOBAJO Pertenecen a este grupo los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 10x109/L y de plaquetas superiores a 50x109/L.
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PRIMERCICLODECONSOLIDACIN: Secuenci a Medicamento Dosis Administracin (das) Suero/ Volmen Vaytiempo Administracin observaciones
bloqueadoresdelos S.F.50ml,+1 8mgms1amp.de receptores5 1,2,y3 amp EV,30minprevioQt 0 hidroxitriptamine(5 betametasona4mg betametasona HT3) 2 45mg/m /da VO, 1 Ac.Transretinico 2 1al14 (30*mg/m /da) divididoen2dosisda SG5%o EV,60min 2 1,2,3y4 30mg/m /da** SF. Protegerdeluz 2 Daunorrubicina 250ml VESICANTE *Enpacientesconedadmenora20aos ****Debeserprecedidoporunecocardiograma.SiLVEF<50%(oLVFA<30%)deberreemplazarseDaunorrubicinapor Amsa90mg/m2/dpor3das. SEGNDOCICLODECONSOLIDACIN: Vaytiempo Secuenci Administracin Suero/ Medicamento Dosis Administracin a (das) Volmen observaciones bloqueadoresdelos 8 mg ms 1 amp. de S.F. EV, 30 min previo a receptores5 1,2,3,4,y5 0 betametasona4mg 50ml Qt. hidroxitriptamine(5 HT3) Suero EV,30minutos 2 Mitoxantrona 1,2,3y4 10mg/m /da 1 Fisiolgicoo Protegerdeluz NORefrigerar SG5%250ml IRRITANTE VO, 45mg/m2/da 2 Ac.Transretinico 1al14 divididoen2dosis 2 (30*mg/m /da) da *Enpacientesconedadmenora20aos TERCERCICLODECONSOLIDACIN:
Secuenci a
Medicamento bloqueadoresdelos receptores5 hidroxitriptamine(5 HT3) Daunorrubicina
Dosis
Administracin (Das)
Suero/Volm en S.F. 50ml S.F.o G5% 250ml
Vaytiempo Administracin observaciones EV,30minprevio Qt. EV,60minutos Protegerdelaluz VESICANTE VO, divididoen2dosis da
8 mg ms 1 amp. de betametasona4mg 2 60mg/m /da 45mg/m2/da 2 (30*mg/m /da)
1 1
Ac.Transretinico
1al14
*Enpacientesconedadmenora20aos
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1.B.PACIENTESCONRIESGOINTERMEDIOOALTO Pertenecen al grupo de pronstico intermedio los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 10x109/L y de 9 9 plaquetas inferiores a 50 x 10 /L, y al grupo de riesgo alto los pacientes con leucocitos superiores a 10 x 10 /L, independientedelnmerodeplaquetas. PRIMERCICLODECONSOLIDACIN: Vaytiempo Orden Administracin Suero/ Medicamento Dosis Administracin administracin (Das) Volmen observaciones 8 mg ms 1 bloqueadoresdelos amp. de S.F. EV, 30 min previo 0 receptores5 1,2,3 betametasona 50ml Qt. idroxitriptamine(5HT3) 4mg Oral,divididoen2 1 Ac.Transretinico 45mg/m2/da 1al14 dosisda SF. EV,60min. 2 1,2,3y4 30mg/m /da 2 Daunorrubicina SG5% Protegerdelaluz 250ml VESICANTE PROFILAXISSNC* Quimioterapia 3* *Soloriesgoalto Intratecal* Citarabina 50mg 1y5* IT En6cc totalde Metotrexato 15mg 1y5* IT S.F. Betametasona 4mg 1y5* IT *slopacientesriesgoalto
SEGNDOCICLODECONSOLIDACIN:
Secuencia
Medicamento bloqueadoresdelos receptores5 hidroxitriptamine(5 HT3) Ac.Transretinico Mitoxantrona NORefrigerar
Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona 4mg 45mg/m2/da 10mg/m2/da Sloriesgo alto* 50mg 15mg 4mg
Administracin Da 1,2,3,4,5
Suero/ Volmen S.F. 50ml S.Fo SG5% 100ml
Vaytiempo Administracin observaciones EV, 30 min previo a Qt. Oral,divididoen2 dosisda EV,30minutos Protegerdelaluz IRRITANTE IT IT IT
1 2 PROFILAXISSNC*
1al14 1,2,3,4,5 1y5* 1y5* 1y5*
Quimioterapia 3* Intratecal* Citarabina Metotrexato Betametasona *slopacientesriesgoalto
En6cc totalde S.F.
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TERCERCICLODECONSOLIDACIN: Secuencia Medicamento bloqueadoresdelos receptores5 hidroxitriptamine(5 HT3) Ac.Transretinico Daunorrubicina Dosis 8 mg ms 1 amp. de betametasona 4mg 45mg/m2/da 60mg/m2/da Sloriesgo alto* 50mg 15mg 4mg 1* 1* 1* Administracin (das) Suero/ Volmen S.F. 50ml SF.oSG5 %250ml Vaytiempo Administracin observaciones EV, 30 min previo Qt. Oral,divididoen2 dosisda EV,60min. Protegerdelaluz VESICANTE IT IT IT
1,2 1al14 1,2
1 2 PROFILAXISSNC*
Quimioterapia Intratecal* Citarabina Metotrexato Betametasona *slopacientesriesgoalto. 3*
En6cc totalde S.F.
3.TRATAMIENTODEMANTENCIN(paralos2gruposderiesgo)
Comienza dos semanas despus de la recuperacin de la aplasia de la tercera consolidacin, previa evaluacin de 4 enfermedadresidualconbiologamoleculardebajasensibilidad(10 ),enmdulasea. Administracin Vaytiempoadministracin Secuencia Medicamentos Dosis Da(s) Observaciones VO, Todoslosdas 0 6Mercaptopurina* 50mg/m2/da 1hora antes 2 hrs. despus de durante2aos lascomidas. VO, 1daalasemana 1 Methotrexato* 15mg/m2/sem 1hora antes 2 hrs. despus de durante2aos lascomidas. 1al15 Cada VO,divididoen 2 Ac.Transretinico 45mg/m2/da 3mesesdurante2 2dosisda aos 3vecespor 3 Cotrimoxazolforte** 1tableta/da VO1vezalda semanadurante2 aos *Lasdosisseajustarnencontrolessucesivos. **ParaprevenirinfeccinporPneumocystisCarinii MODIFICACIONESDELTRATAMIENTODEMANTENCIN Seharcontroldehemogramacada15dasypruebashepticascada30das. LasdosisdemetotrexatoyMercaptopurinasemodificarnenfuncindelosrecuentoscelulares: 9 RGBentre2,5y3,5xlO /L:Reducirdosisal50% 9 RGB<2,5xlO /L:Suspendertratamientodemantencintemporalmente. Tambin se deber suspender transitoriamente el tratamiento si valores de transaminasas x 3 veces valor normal y/o bilirrubina >1.5 veces valor normal. Si persiste la disfuncin heptica, reiniciar a dosis ms bajas. Si an persiste, suspender 6MP y evaluar posibilidad de reemplazar por AraC en dosis bajas. (Es frecuente la disfuncin heptica transitoriadurantelosciclosdemantencinconATRA)
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Pacientesconestudiomolecularpersistentementepositivoorecadamolecular,seconsiderafracaso,salendelprotocolo, 16 ysedebenconsiderarparatratamientoderescateconTrixidodeArsnico(ATO) paralocualsepuedencontactarcon elolajefedeprotocolo. ParaestablecerlapositividaddelPML/RARencualquiermomentotraslaconsolidacin,stadebeserconfirmadacon unanuevadeterminacinenlassiguientes24semanas. MONITORIZACINDEPARMETROSCLNICOSYDELABORATORIO Evaluacininicial ExamenFsico:estadogeneral,alteracioneshemorrgicas,fiebre,infecciones. HemogramayVHS Aspirado de mdula sea para estudio morfolgico, citogentico, inmunofenotpico y molecular (mandatario para monitoreodeERM).(VerApndiceI.paraobtencin,almacenamientoyenvodemuestras). Hemostasiaycoagulacin:T.protrombina,TTPA,T.trombina,fibringenoyPDFoPDXodmeroD. Bioqumica srica: Glucosa, BUN, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio, potasio,calcio,fsforo,protenastotales,albmina,colesterolytriglicridos. ECGyecocardiografaconfraccindeeyeccincardiaca(encasodeestimarsenecesariosegnclnica) SEGUIMIENTODURANTELAINDUCCINALAREMISIN Examenfsicodiario,recogiendoespecialmenteeventoshemorrgicos. Pesardiariamente,durantelafasedehospitalizacin. Recuentossanguneosdiariosdurantelasegundasemanaydespustresvecesporsemana. Hemostasiaycoagulacin:T.protrombina,TTPA,T.trombina,fibringenoyPDFoPDXdmerosD,diariohasta normalizacindelacoagulopataydespus2vecesporsemana. Bioqumica Srica: Glucosa, BUN, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio, potasio, calcio, fsforo, protenas totales, albmina, colesterol y triglicridos. Se efectuar 3 veces por semana. Aspirado de mdula sea: El primer aspirado se efectuar entre el da 28 y 50 de la Quimioterapia, previo hemogramanormal. EVALUACINPREVIAALACONSOLIDACIN Exploracinfsica Hemograma Hemostasiaycoagulacin:T.protrombina,TTPA,T.trombina,fibringeno. Bioqumica srica: Glucosa, BUN, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio, potasio,calcio,fsforo,protenastotales,albmina,colesterolytriglicridos. Ecocardiograma:SiLVEF<50%(oLVFA<30%)deberreemplazarseDaunorrubicinaporAmsa90mg/m2/dpor3das. EVALUACINALFINALDELACONSOLIDACIN ExamenFsico Hemograma HemostasiayCoagulacin Mielograma para estudio morfolgico y molecular ( mandatorio para evaluar riesgo de recada). Si resulta positivo en 2 determinaciones consecutivas separadas por 2 a 6 semanas, considerar tratamiento con arsnico (ATO).Paraestaeventualidad,contactarDra.M.SoledadUndurraga,encargadaprotocolo,LPA.(025753586) Bioqumica srica: Glucosa, BUN, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio,potasio,calcio,fsforo,protenastotales,albmina,colesterolytriglicridos.
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DIAGNSTICOYMONITORIZACINMOLECULAR Debe realizarse al diagnstico, y debe repetirse para la monitorizacin de la enfermedad residual mnima (ERM) con la siguientesecuencia: Alfinalizarlaconsolidacin,despusdeltercerciclo: Siresultanegativo,seprocedealamantencin. Siresultapositivoendosdeterminacionesconsecutivasseparadaspor2a6semanas,considerar tratamientoconATO.ContactarDra.M.SoledadUndurraga. El seguimiento molecular postconsolidacin se realizar en muestra de mdula sea, en funcin de los grupos deriesgo: Grupoderiesgobajo:Cada4meseselprimeraoyluegocada6mesesel2ao(+6 determinaciones). Grupo de riesgo intermedio y alto: Cada 3 meses el primer ao y cada 6 meses duranteel2y3ao(+9determinaciones) RECOLECCINDEDATOS Todos los formularios con los datos concernientes al diagnstico, induccin a la remisin, consolidacin, mantencin y seguimiento debern ser debidamente completados y enviarse a la mayor brevedad por fax, correo ordinario o correo electrnico(email)a: BaseDatosNacionalPANDAemail:panda@minsal.cl;telfono:5740475 MacIver541,4pisoof.409,MinisteriodeSalud Paraconsultastcnicasdirigirsea: Dra.M.SoledadUndurragaS. ServiciodeMedicina,SeccinHematologa,HospitaldelSalvador Avda.Salvador364,Santiago,Telfono/FAX5625753586,Email:msoleus@yahoo.com LosFORMULARIOSquesedebenenviarsonlossiguientes: 1. FormulariodeRegistro,aldiagnstico. 2. FormulariodeProtocolodeTratamiento,alfinalizar3eraconsolidacin 3. FormulariodeSeguimiento,cada3mesesoenelmomentodealgnevento(recada,muerte) CLCULODESOBREVIDA Sobrevidalibredeevento(SLE)desdelafechadeldiagnsticohastalarecadaomuerteporotracausanorelacionadaa leucemia. Sobrevidaglobal(SG)desdelafechadeldiagnsticohastalamuerteporcualquiercausa. BIBLIOGRAFA
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PROTOCOLODETRATAMIENTO LEUCEMIALINFTICACRNICA2009
Dra.KarinaPea
EncargadodeProtocolo Hematloga H.SanJuandeDios
Coautores Dra.M.ElenaCabreraC.
Hematloga JefedeSeccinHematologaHospitaldelSalvador ProfesorAsociado FacultaddeMedicinaUniversidaddeChile Ex.CoordinadoraNacionalPANDA
Dr.GuidoOsorioS.
ProfesorAsociado FacultaddeMedicinaUniversidaddeChile DirectorServiciodeMedicina HospitalBarrosLucoTrudeau ServiciodeSaludMetropolitanoSur ExCoordinadorNacionalPANDA
I.
ANTECEDENTES
a LLC representa el 0.8% de todos los cnceres y cerca del 30% de todas las leucemias del adulto. La incidencia aumenta de 5.2 entre los 35 a 59 aos a 30.4 x 100.000 entre los 80 y 84 aos. Segn informacin del MINSAL (DEIS) en Chile durante los aos 1999 al 2007 (CIE10, C 91 Leucemias Linfoides) entre 170 a 188 personas por ao, de ellas cerca del (20,0%) correspondieron a menores de 15 aos. La enfermedad es rara por debajo de los 30 aos y la mayoradelospacientessonmayoresde60aos. El curso clnico de la enfermedad vara enormemente entre los pacientes y la sobrevida vara desde meses a dcadas. Por lo tanto, la habilidad de predecir el curso de la enfermedad ser de gran importancia para considerar las opciones teraputicas. Es as como el 80% de los casos clasificados en etapas tempranas (Binet A) al diagnstico, tendrn una sobrevida mayor a 10 aos y no se beneficiarn con un tratamiento precoz. No existe evidencia que indique que el tratamiento de la LLC, en etapas tempranas afecte significativamente la supervivencia. Existen marcadores pronsticos para predecir la sobrevida y qu pacientes necesitarn tratamiento. Entre los factores pronsticos, estn el estudio citogntico, mutacin del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, expresin en el inmunofenotipo de CD38 y expresindeZAP70(Tabla1).Sinembargo,estosestudiosnoestndisponiblesenformarutinaria.
Factorpronstico Aberracionescromosmicas MutacinIgVH CD38 ZAP70 Lipoproteinalipasa
Bueno Normal,13q,12+ mutado <30% <20% baja
Malo 11q,17p Nomutado >30% >20% alta
La etapificacin en la LLC tiene an utilidad, para establecer el pronstico y decidir cundo iniciar la terapia. En 1975, Rai y colaboradores, basados en hallazgos clnicos y hematolgicos simples, separaron en la LLC en distintas etapas que secorrelacionanconlasupervivencia,enetapasIIV. En 1981 Binet y colaboradores, propusieron una nueva clasificacin basada en un mtodo estadstico multifactorial, reduciendolosESTADOsaA,ByC. En1989elInternationalWorkshopdeLLCconelfindemejorarlaetapificacindeRai,recomendunsistemaintegrado segnloscriteriosABCdeBinet,conlosdeRai(AnexoN1) Los tratamientos mas utilizados son la quimioterapia con alquilantes, corticoides, antimetabolitos anlogos de las purinas, combinaciones de quimioterapia, la radioterapia y, como modalidades menos frecuentes, la esplenectoma, leucofresis, terapias biolgicas y el trasplante de mdula sea (TMO). El Clorambucil (Clb), es la droga ms utilizada
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para iniciar el tratamiento. Aunque no hay estudios randomizados que hayan comparado Clb intermitente versus administracin diaria usando dosis equivalentes, el uso en pulsos en dosis moderadamente altas parece ms efectivo que la administracin continua en dosis bajas, resultando ms efectivo y menos mielosupresivo e inmunosupresivo. Adems, debe considerarse una mayor facilidad en el monitoreo del recuento leucocitario y ms conveniente para el paciente. En el 15% de los pacientes con Clb se observan respuestas completas, en el 65% respuestas parciales. Se reducen los niveles de linfocitos en el 70% de los pacientes; en el 50% disminuyen de tamao las adenopatas y en el 25%deellossereducelaesplenomegalia. El FCG CLL (French Cooperative Group en Chronic Lymphocytic Leukemia), en un ensayo randomizado, que incluye un gran nmero de pacientes catalogados en el estado Binet A, estudi la sobrevida global con Clb y sin tratamiento en el otro grupo. Los resultados no fueron superiores con Clb y adems como efectos negativos, stos mostraron sobrevida corta despus de iniciada la progresin de la enfermedad y mayor incidencia de cncer epitelial. Se han desarrollado escasosensayosclnicosparacompararlaeficaciadelosdiferentesalquilantes,peroelClbparecemostrarsesuperior. La fluoro AMP (FAMPfludarabina) es un antimetabolito anlogo de las purinas, que corresponden al metabolito fosforilado de 2fluoroaraA derivado de la Vidarabina. Este compuesto es fosforilado in vivo a 2fluoro ATP, queinhibe la DNA polimerasa adenosina de aminasa y la ribonucleotido reductasa. La FAMP es el nico quimioterpico como agente simple con actividad comparable y parece ser ms efectivo que las combinaciones de quimioterapia como el CHOP,CAPoVAD. Un gran estudio reciente ha revelado que la alta tasa de RC es dependiente de diversos factores y que la FAMP sera el agente anti LLC ms eficaz en los pacientes refractarios. Los tratamientos con esta droga en la LLC, pueden inducir respuestas hematolgicas completas y parciales en un 50 60%de los pacientes previamente tratados y en un 70 90% delosnotratados.LatasaderespuestaglobalpuedecompararseconelClb,peromsimportante,losestudiosclnicos handemostradoqueeltratamientoFAMPpuedeconduciraRCenpacientesconosintratamientosprevios. En pacientes con al menos 3 aos de seguimiento, la respuesta a la terapia y la sobrevida estn fuertemente correlacionados con la intensidad de la terapia previa, estado y refractariedad a agentes alquilantes. Un anlisis de regresin logstica en un estudio, identific cuatro factores asociados a una mala respuesta con FAMP: estados III, IV Rai,terapiaprevia,mayoredadynivelesbajosdealbmina. ElefectodosislimitantedelaFAMPeslamielodepresin.En2/3deloscasosproduceneutropenia.Porellosenecesita monotorizacin hematolgica de infecciones y sangramientos. Aumentan la incidencia de infecciones por grmenes oportunistas: Herpes Simplex, Herpes Zoster, Pneumocistis carinii. Tambin hay mayor morbilidad asociada con inmunosupresin.LaFAMPproduceunamarcadadisminucindeloslinfocitos,especialmenteCD4. Tambin se ha incorporado el uso de anticuerpos monoclonales anti CD20 y anti CD52, en pacientes refratarios con respuestas promisorias. Sin embargo, an es una enfermedad incurable. El trasplante autlogo no ha mostrado beneficioenestudiosrandomizadosyeltrasplanteallogeneicotieneunaaltamortalidad.
II. OBJETIVO
Enbeneficiariosdelseguropblico: Favorecerlapesquisaenestadiostempranos. Disminuirlavariabilidaddelaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento.
III. DIAGNSTICO
Lasformasdepresentacinclnicasonvariables. LoscriteriosdiagnsticosutilizadossonlosdadosporelInternationalWorkshoponCLL(IWCLL). Linfocitosisabsolutamayorde10x109/Lensangreperifrica,almenospersistentepor4semanas. Infiltracinporlinfocitosenmdulasea>30%. Clonalidad de los linfocitos determinado por inmunofenotipo, con coexpresin de CD19/CD5. Morfolgicamente, estas clulas son linfocitos pequeos de aspecto maduro, presencia de restos nucleares y menos de 10% de prolinfocitos(linfocitosmsgrandesconncleos).
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Un grupo de pacientes presenta una variante intermedia entre LLC y Leucemia Prolinfoctica llamada LLC/LP, en los que elporcentajedeprolinfocitosestentreun10y50%. El grupo de trabajo del NCI Sponsored CLL, Working Group disminuy la linfocitosis sangunea a >5 x 10 9/L cuando ambosestnpresentes. Sin embargo, como la linfocitosis sangunea y medular estn directamente correlacionadas, muchos pacientes con recuento absoluto de linfocitos perifricos con valores entre 5 x 10 9/L y 10 x 10 9/L presentan menos de 30% de infiltracinlinfocitariamedular. El diagnstico de LLC descansa en la demostracin de clonalidad con coexpresin de CD/19/CD 5 por LB y/o exceso clonal de expresin dbil de cadenas Kappa o Lambda en la membrana de los LB: Kappa: Lambda > 6;1 Lambda es a Kappa:>2:1.
IV. EXMENES
Hemograma, VHS, mielograma, biopsia medular, biopsia ganglionar, indicada cuando el recuento de leucocitos es menorde10x103/Lolamorfologadeloslinfocitosescaracterstica. Inmunofenotipo por citometra de flujo, score 45 puntos: CD5+, CD23+ FMC7, CD22 dbil y cadena liviana Kappa woLambdadbil. Tcnicadeampliacinporreaccindepolimerasaencadena(PCR). Estudiocitogenticoenmdulasea(cariograma). Electroforesisdeprotenas,cuantificacindeinmunoglobulinas. TestdeCoombsdirecto Radiografadetrax LDH,uricemia,ferremia Estudiohemostasia Estudiofuncionalheptico Estudiofuncionalrenal. Evaluacinytratamientoodontolgico.
V. TRATAMIENTO
Las pautas actuales de tratamiento se basan en el conocimiento del grupo clnico (BINET RAI), que se ha determinado enelpacienteyenalgunasdelasindicacionesprecisas,msarribamencionadas. Grupo clnico Binet A (Rai 0 I II), Binet B (Rai I o II) asintomticos: no tratar. Controlar cada 3 meses. Un recuento linfocitario elevado no es indicacin de iniciar terapia. La supervivencia en este grupo es excelente sin terapia. Lasindicacioneshabitualesparainiciarlaterapiasonlassiguientes: 1. Sisobrevienestresspsicolgicoporserportadordeunaleucosis. 2. Siapareceprogresindelaenfermedad:crecimientoganglionaroesplnico,oduplicacindelrecuentolinfocitario absolutoenmenosde6meses. 3. Presenciadesntomassistmicos(bajadepesosuperioral10%,diaforesis,fiebreinexplicable,anorexia). 4. Formacioneslinfoidesqueproduzcanobstruccin,malestarodesfiguracin. 5. Insuficiencia medular progresiva con anemia y/o trombocitopenia, anemia hemoltica autoinmune o trombocitopeniainmune. 6. Infeccionesrecurrentes. 7. TransformacinprolinfocticaosndromedeRichter. 8. Pacientesclasificadosinicialmenteenaltoriesgo. Seincluyepacienteshastalos80aos GrupoclnicoBinetB(RaiIII)sintomticos. Administrar:Clorambucil:0,5mg/Kgpor5das(ingerir30a60minantesdelascomidas)
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Frecuencia de administracin: cada 2130 das. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provoc su iniciacinescontrolado. Allopurinol300mg/dap.o.por20das,encasoderecuentoslinfocitarioselevadosoenfermedadvoluminosa. AgregarPrednisona:80mgp.o.por5das,sloencasosdecomplicacionesautoinmunes. Eltratamientoreduceeltamaodelasadenopatas,bazoehgado;disminuyeelrecuentolinfocitario,llegandoavecesa rangonormal. El mielograma y la biopsia de mdula sea muestran disminucin de la infiltracin linfocitaria, siendo excepcional la remisincompleta. Tiempoaproximadodetratamiento:1a2aos. GrupoclnicoBinetC(RaiIIIyIV) Administracindetratamientodiscontinuo: 2 Clorambucil:1530mg/m /p.o.,por5das(ingerir30a60minantesdelascomidas). Frecuencia de administracin: cada 14 21 das. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provoc su iniciacinescontrolado. Allopurinol300mg/dap.o.por20das,encasoderecuentoslinfocitarioselevadosoenfermedadvoluminosa. AgregarPrednisona:80mgp.o.por5das,sloencasosdecomplicacionesautoinmunes. Tiempoaproximadodetratamiento:1a2aos. Sinohayresultados: Enlaenfermedadagresiva,refractariaalclorambuciloenrecada,omenoresde50aosconenfermedadagresivaen 1lnea,administraresquemaderescateconfludarabina. EsquemaFludarabina: 56cicloscada28das. Administracin Secuencia Droga Dosis Da Solucin Va tiempo Administracin 30minantesdesu administracindiaria
bloqueadoresde 8 mg ms 1 amp. losreceptores5 de betametasona 4 hidroxitriptamine mg (5HT3) Fludarabina o Fludarabina Cotrimoxasol forte** 25mg/m2/da o 40mg/m2 1tableta/da
15 1al5 1al5
S.F. 50ml S.F. 250ml
EV,30min Oral,despusdeldesayuno VO1vezaldadurante2 aos
Lunes,MiercolesyViernes
Encasodemielosupresinimportante,otraalternativaesusarunesquemadefludarabinapor3dasenvezde5. Sinohayrespuestaindicar6ciclosCHOPy6ciclosCOP.(veresquemaenLinfomanoHodgkinindolente). Situacionesespeciales. Si existe anemia hemoltica autoinmune y prpura trombocitopnico concomitante, utilizar el esquema de administracincontinua. 1. Clorambucil: 0,1 mg/kg/da p.o. por 3 6 semanas(ingerirlo en la noche para disminuir nuseas) segn tolerancia;dosisdemantencin:2mg/da. 2. Metoclopramida1tabletaantesdeldesayuno,encasodenuseas. 3. Prednisona:80mg/kgp.o.porda,portressemanasyluegodescenderprogresivamente. Nota:Elusodefludarabinaestcontraindicadoencasosdeanemiahemolticaautoinmune,yaquepuede exacerbarla. LospacientesengrupoCconesplenomegaliamnimaosinadenopatas,conhiperesplenismo: Radioterapiaesplnica:100Gyporsemanahastauntotalde1000Gy. .
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VI. CRITERIOSDERESPUESTA
Con la ayuda de la estandarizacin el IW CLL y el National Cancer Institute (NCI) Sponsored Working Groups, defini los criterios de respuesta al tratamiento en la Remisin Completa (RC), Remisin Parcial (RP), Enfermedad estable (SD) y Enfermedad Progresiva (PD). Estos criterios se presentan en el Anexo 2. De hecho, todos estos criterios definen remisinclnicamsqueRC,locualparecemuydifcildeobteneryvalorar.Lacitometradeflujoyelusosimultneode losmarcadoresCD19/CD5,excesoclonalKyanlisisdePCRpuedendocumentarlapresenciadeenfermedadresidual.La relacin CD19/CD5 normal es la siguiente: en sangre perifrica: <25% y en mdula sea: <15 %, sobre estos valores significaenfermedadresidual.
TRATAMIENTODESOPORTE
Transfusionesdeglbulosrojosconhemoglobina<8g/dl Vacunaantipneumoccicaencasosdehipogamaglobulinemiasevera. Administracin de gamaglobulina: 400 mg/kg peso intravenosa cada 3 semanas. Parece reducir la frecuencia de infecciones severas, en pacientes con hipogamaglobulinemia por debajo del 50% del lmite inferior de los valores normalesoconhistoriadeinfeccinbacterianaimportante.
VII. SEGUIMIENTO
Duranteel1aoyapermanenciacontrolcadacuatromesesconhemograma. Segnnecesidadcontrolinmediato.
ALGORITMOLEUCEMIALINFTICACRNICA
Confirmado el Diagnstico de Leucemia Linftica Crnica (LLC)
Grupo Binet A Observacin estricta Estables, Continuan en Observacin estricta Si hay progresin o recada
Grupo Binet B y C Clorambucil
Si hay progresin o recada Fludarabina
Estables, seguimiento
Si hay progresin o recada CHOP - COP Estables, seguimiento
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BIBLIOGRAFA
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13. 14. 15. 16.
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CRITERIOSDERESPUESTAENLLC
TIPODERESPUESTA RC CRITERIOSIWCLL Ausenciadeevidenciadeenfermedad CRITERIOSNCI Ausenciadelinfoadenopatas,hepatomegalia, esplenomegaliaosntomasconstitucionales. Recuentossanguneosnormales:neutrfilos>1.5x 9 9 10 /L,plaquetas>100x10 /L,Hb>11g/dL, 9 linfocitos<4.0x10 /L. Biopsiamdulasea:celularidadnormal.Linfocitos <30%. 50%reduccinenlinfocitosissanguneay50%de reduccinenlinfoadenopatasy/o50%de reduccinenesplenomegaliay/ohepatomegalia. 9 Neutrfilos>1.5x10 /L50%demejorasobreel puntodepartida;Hb>11g/dl50%mejoradel valor. NohayRC,RPniEP Almenosunodelossiguientes:>50%deaumento eneltamaodealmenos2adenopatasonuevas adenomegalias;>50%aumentodela esplenomegaliaohepatomegaliaoaparicinde ellassinoestabanpresentes;transformacina histologaagresiva(Richterprolinfoctica);>50% aumentodelnmeroabsolutodelinfocitos circulantes.
RP
CambiodesdeestadoCaAB;odesde estadoBaA.
EE EP
Nohaycambiosenelestadodela enfermedad CambiodesdeestadoAaBC,odeBaC.

ESTADO 0 LEUCOSISLINFTICACRNICA.CLASIFICACIONES* BineteInternational RAI(1975) WorkshopenCCL(1981) Hallazgosclnicos Caractersticas Caractersticas hematolgicas LinfocitosisabsolutaSangre Hb>10g/L <3reas 9 9 perifrica(>15x10 /L)ymdula Plaquetas>100x10 /L comprometidas sea(>40%) Linfocitosisabsolutacon >3reas linfoadenopata. comprometidas Linfocitosisabsolutacon esplenomegaliay/o hepatomegalia. Linfocitosisabsolutaconanemia Hb<10 05reas 9 (Hb<11Hgg/LHto<33%) Plaquetas<100x10 /L Linfocitosisabsolutacon trombocitopenia(plaquetas< 3 100x10 /L) ESTADO A RAI(1987) ESTADO Bajoriesgo
I II
Riesgo intermedio
III IV
Altoriesgo
Modificadode:SantoroA.ChronicLymphocyticLeukemia.En:BonadonaG.RobustelliDellaCunaG.Handbookof MedicalOncology.Milano:Masson,1988:766.
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LEUCEMIAMIELOIDECRNICA
Dr.DenisSurez
Hematlogo UnidaddeOncohematologa H.Dr.SterodelRo
Dra.MariaSoledadUndurragaS.
Hematloga JefedeLaboratorioCirogenticaH.delSalvador Coautotres
Dra.MariaElenaCabreraC.
Hematloga JefedeSeccinHematologaHospitaldelSalvador ProfesorAsociado FacultaddeMedicinaUniversidaddeChile ExCoordinadoraNacionalPANDA.20012008
Dr.GuidoOsorioS.
Hematlogo Prof.AsociadoFacultaddeMedicinaUniversidaddeChile ExCoordinadorNacionalPANDA,19962000 H.BarrosLucoTrudeau,
SubcomisinLMC
Dra.M.ElenaCabrera,Dr.DenisSurezHematlogoUnidaddeOncohematologaH.Dr.SterodelRo;Enf.M.LeaDerioUnidadde CncerMINSAL,QF.AlejandraBarahonaComisinFarmaciaPANDA,Dra.MarisolUndurraga,JefeLaboratorioCitogenticaH.Del Salvador
I.
ANTECEDENTES
a Leucemia Mieloide crnica (L.M.C) constituye alrededor del 15% de las leucemias del adulto, con una mortalidad de 1,5 por 100.000 habitantes. Segn informacin del MINSAL (DEIS), la tasa de mortalidad anual en Chile por LMC flucta entre 65 a 70 pacientes, entre los aos 1999 al 2007. La edad de mxima incidencia seubicaentrelos40y60aos,aunqueel10%deloscasosocurreenpacientesde5a20aosdeedad.
La sobrevida de pacientes con LMC con las terapias convencionales de quimioterapia, es de 3 a 5 aos. Estos tratamientosnotienenefectosobreeldaocitogenticoniprevienenlaprogresinacrisisblstica.Lanicaalternativa teraputica que puede producir curacin es el transplante alognico de mdula sea. Este procedimiento produce curacin y logra sobrevida de 5055% a 10 aos. Sin embargo, slo una pequea proporcin de pacientes pueden beneficiarsedel,yaqueserequieresermenorde40aosytenerundonantefamiliarhistocompatible. EltratamientodeprimeralneadeLeucemiamieloidecrnicaenfasecrnicaenlactualidad,eselimatinib. Fue aprobado por la FDA en Mayo 2001 y luego por la Uni Europea y el resto de los paises. Esta droga inhibe la actividad de la proteina tirosina kinasa (TK), producida por las clulas leucmicas portadoras del gen BcrAbl, consecuenciadelatraslocacin(9;22).Latirosinakinasaproduceexcesivassealesdetransduccin,estimulaalncleoa dividirse y por ende, aumenta la proliferacin del compartimiento mieloide, dando origen al cuadro leucmico. Esta drogaproducedetencindelcrecimientoyapoptosisdelasclulashematopoyticasqueexpresanBcrAbl. El estudio IRIS compar el uso de imatinib con interfern alfa en combinacin con bajas dosis de citarabina en 1.106 pacientes recin diagnosticados con fase crnica de LMC (Tabla 1). Los resultados actualizados a 72 meses, en Julio 2008, mostraron que el 66% de los pacientes continuaban en la rama imatinib y solo 2% en la rama interferon. La eficacia de imatinib fue reafirmada. La gran mayora de los pacientes lograron remisin hematolgica completa con imatinib(98%),unaltoporcentajelogrremisincitogenticacompleta(RCgC)(82%),71%deellosdentrode12meses. Lasobrevidalibredeprogresina6aoses93%ylasobrevidalibredeeventos83%.Loseventosqueocurrieronfueron, 6% progres a fase acelerada o crisis blstica, 5% perdieron la RCg mayor alcanzada, 3% perdieron la respuesta hematolgica y 2% fallecieron de causa no relacionada. La sobrevida global a 6 aos fue 84%. La respuesta molecular completa (RMM), reduccin de > 3 log del nivel del transcripto BCR/ABL a 12 meses, fue de 40%. La transformacin a crisisblsticaal6aofue0%. Porelmomentonoesposiblesuspenderlaterapiaconimatinib.
123
El uso de Imatinib produce remisin hematolgica completa alrededor de las 4 semanas de iniciado el tratamiento y remisin citogentica completa desde los 6 meses de iniciado el tratamiento, la que llega a un mximo de respuesta alrededordelos12mesesyremisinmolecularalos18meses.Laevaluacindelosresultadosdelusodelimatinibalos 60meses(Julio2008),conalrededorde5.000pacientestratados,sepresentaenlatabla1. Tabla1. Interferon Imatinib Imatinib Imatinib Imatinib Fasecrnica Fasecrnica CrisisblsticayLLA Fasecrnica Faseacelerada 1lnea refractariaaHydrea Ph+ Respuesta Mieloide:31 hematolgica 7080 98 95 69 LinfoideyLLAPh+:27 Completa(%) Respuesta citogentica 1025 92 60 24 16 mayor(%) Respuesta citogentica 7 82 41 17 7 completa(%) Los efectos adversos ms frecuentes del imatinib (1.43.3%), son generalmente leves a moderados: nusea, vmitos, calambresmusculares,edemaydiarrea.Menosfrecuentes:cefalea,rashcutneo,alteracionesdelaspruebashepticas, hemorragia digestiva y mielosupresin. Esta ltima es ms comn al inicio de la terapia y en las fases aceleradas y crisis blstica.Estosdisminuyenconeltiempoysonraroslosefectosadversosgraves(grado3/4)despusdelos4aos(<5%). Lamodificacindedosisdeimatinibporefectosadversos,sepresentanmasaadelante. El ao 2007, la red europea de leucemia (European Leukemia Net) public los criterios de respuesta al tratamiento con inhibidoresdetirosinakinasaylosmtodosdecontrol,quesebasanenestudioscitogenticosymoleculares(tabla2). A pesar de los excelentes resultados del tratamiento con imatinib, hay pacientes que presentan resistencia inicial o la adquieren durante el tratamiento. Hay factores extrnsecos e intrnsecos. Entre los primeros esta el nivel de droga y la biodisponibilidad y por lo tanto es de extrema importancia la adherencia al tratamiento. A menor nivel de droga en la sangre, menor probabilidad de lograr remisin citogentica o molecular. Es de suma importancia verificar este punto, en cada control clnico. Los factores intrsecos se relacionan con mutaciones del gen bcr/abl, amplificaciones o sobreexpresionesdelgen.Sehandescritomasde50tiposdemutaciones,queproporcionanresistenciaaunauotraTK de2generacin.LamutacinT15I(5%frecuencia) La aparicin de evolucin clonal o anormalidades cromosmicas no al azar en los estudios citogenticos, fuera del cromosomaph,esunmarcadordeprogresin.Lasanormalidadescromosmicasmasfrecuentesincluyenuncomosoma ph adicional, trisoma 8 y anoralidades del 11q. La evolucin clonal se asocia a fase acelerada y peor pronstico y tiene un impacto negativo en la sobrevida global. La alteraciones cromosmicas del clon ph negativo, aparentemente no tienenunsignificadopronsticoadversoypuedensertransitorias. Para pacientes resistentes o intolerantes a imatinib, se dispone de drogas inhibidoras de tirosina kinasa de segunda generacin , como dasatinib y nilotinib. Estos medicamentos producen respuestas mas precoces que imatinib, sin embargo,laRCgCyRMM,sonmuysimilaresalos12mesesdetratamiento,66vs70%y40vs46%,respectivamente.No est claro si stos, son capacesde eliminar la aparicin de crisis blastica. Su perfil de toxicidad es diferente. Latoxicidad mas grave del dasatinib es el derrame pleural, trombocitopenia y neutropenia, en cambio del nilotinib es la toxicidad heptica y pancreatitis. Ambas prolongan el QT, por lo que se sugiere realizar electrocardiogramas basal y monitorear nivelsepotasioymagnesio.
II. OBJETIVO
Enpersonasbeneficiariasdelsectorpblico: Procurarlacuracindelospacientesjvenescondonantehistocompatibleenelprimeraodelafasecrnica, contrasplantedemdulasea. Lograrremisincitogenticacompletaenaquellostratadosconimatinib,queestnenfasecrnicaen1lnea ocrnicaresistenteaHydroxicarbamidaofaseaceleradadelaLMC.
124
Disminuirlavariabilidaddelaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento.
III. REQUISITOSDEINGRESOALPROTOCOLO
1Edad1580aos. 2PS<2 3PacientesPh(+)oPh()peroBcrAbl(+),enfasecrnicaocrnicarefractarioahidroxiurea. 4PacientesPh(+)enfaseacelerada(criterioOMS),bastaunodeellos: 10y19%blastosensangreperifrica(SP)omdulasea(MO) >20%basfilosenSPomdulasea. 9 plaquetas<100.0x10 ,sinrelacinaterapia. Plaquetas>1.000.0x109,sinrespuestaaterapia. Aumentodeesplenomegaliaorecuentodeleucocitos,sinrespuestaaterapia. Evolucinclonal,poraparicindenuevasanormalidadescitogenticas,ademsdelcromosomaph. 6. Consentimientoinformado. Seexcluirnlosportadoresdelassiguientessituacionesclnicas: PS>3(>50%encama) Cardiopatasevera Enfermedadpsiquitrica Calcemiamayorde12mg/dl Bilirrubina>1.5vecesvalornormal SGOTySGPT>3veceselvalornormal Embarazoolactancia Neoplasiaanterior Creatinina>2mg/dl CRISISBLASTICA:>20%blastosenS.P.oM.O.
IV. ESTUDIOS
1. 2. Exploracinfsica:controlconhematlogo:Valoracindelaesplenomegaliayhepatomegalia. Exmenescomplementarios: Hemogramaconrecuentodeplaquetas(RPL). Deshidrogenasalctica Pruebasdefuncinhepticayrenal Mielograma Biopsiadecrestailiaca EstudiocitogenticoymolecularporPCRdet(9;22)
V. TRATAMIENTO
A)Fasecrnica: 1.Hidroxicarbamida1,5a2,0grvo/da,manteniendodosisde0,51gr/da,hastalograrrecuentoleucocitario 3 3 menor de 10.000/mm y plaquetas mayor de 100.000/ mm , hasta iniciar imatinib, en menores de 70 aos. En mayores de70aoscontinuarcondosisde0,51gr/da,paramantenerrecuentoshematolgicosantesmencionados.Allopurinol 300mg/d,durantelosprimeros15das. EstetratamientoserutilizadocomomantencinparalosrefractariosaITKde1y2generacin. 2. Imatinib17 es el tratamiento de primera lnea, en personas entre 15 70 aos con PS 1 y sin patologas asociadas. Dosis 400 mg/da en ayunas con un vaso de agua grande, en forma indefinida. Los grados de toxicidad hematolgica mas frecuentes se muestran en la tabla 2. Para la toxicidad no hematolgica, consultar la guia de efectos adversos v3.0. La modificacin de dosis segn toxicidad hematolgica, se realiza con toxicidad grado 3 4 y se muestra enlatabla3.Paratoxicidadnohematolgica,consultaralencargadodeprotocolo.
17
Financiados va Programa de Complejas
125
Controlcitogenticoalos6,12,18y24mesesyverevaluacindelarespuestasegnlatablaN4. En caso respuesta suboptima, segn la evaluacin citogentica sealada en tabla 4, aumentar la dosis de imatinib a 600 mg/da con control citogentico a los 6 meses. Si no se logra la respuesta esperada con el aumento de la dosis de imatinib,descritaenlatabla4,considerarcambioainhibidordeTKde2generacin. 13 3.Inibidoresdetirosinakinasade2generacin . Criteriosdeinclusin: Se considerar su uso posterior a la evaluacin por la sub comisin central, en las siguientes circunstancias, en paciente en tratamiento con imatinib, cuya terapia haya sido iniciada dentro del primer ao del diagnstico de la leucemia mieloidecrnica.
a)Intoleranciaaimatinib,esdecir,efectosadversosseriosqueimpidensuadministracin. b) Resistenciaaimatinib,segnlaevaluacincitogenticasealadaentabla4: Respuestasubptima,confaltaderespuestaesperadadespusdeaumentarladosisa600u800mg/dia deimatinib. Fracasoaimatinib.Enestasituacin,sehacenecesarioelestudiodemutacionesdeldominiobrc/abl. Estudiodemutaciones Lasmutacionesdeldominiobcr/ablsonlacausamscomnderesistenciaaimatinib.Esteexamenserealizaportcnica debiologamolecular(PCR),ensangreperifrica. Lasmutacionesconfierenmayoromenorsensibilidadalasdrogasde2lnea.Porlotantosuestudioesdeutilidadpara la eleccin de una de ellas. Solo una, da resistencia a todos los medicamentos existentes, esta es T315I. Los portadores deestamutacin,soncandidatosatransplantedemdulasea. Sehandescritoalrededorde50tiposdemutaciones.Lasmscomunesson: Y263F Y263H 255K E255V F317L E355G F359V V379I T315I Existen2opcionesteraputicas: i. Dasatinib.Dosis100mg/dia.Controlcitogenticoalos3meses,paraevaluarrespuesta. ii. Nilotinib. Dosis 400 mg cada 12 horas. Control citogentico a los 3 meses, para evaluar respuesta. Ladecisindecualdrogade2 generacinutilizar,sebasaenlosefectosadversosdecadaunaylamutacinexistente. Por ejemplo, si el paciente tiene antecedentes de pancreatitis o problemas hepticos, preferir dasatinib y evitar nilotinib. Por el contrario si el paciente tiene antecedentes de citopenias, hipertensin arterial, asma, neumonias, enfermedadautoinmuneousodeanticoagulantes,preferirnilotinibyevitardasatinib. Elcontrolcitogenticoserealizaalos3,6,9y12meses.Seevalaconlosmismoscriteriosdelatabla4. 4. Transplante allogeneico. Su indicacin es cada vez menor. Se plantean interrogantes sobre si tiene alguna indicacinenlaactualidad,debidoalconsiderableriesgodemorbilidad,apesardesercurativoenmuchoscasos.Podria tener un lugar en pacientes resistentes a TK de segunda generacin , menores de 40 aos con donante familiar histocompatible, o aquellos con mutacin T315I, que en la actualidad es resistente a todos los inhibidores de TK existentes.(verprotocolodetrasplantedeprogenitoreshematopoyticos). B)FaseaceleradayC)Crisisblstica: Tratamientopaliativo.Puedeutilizarsehidroxiureay6mercaptopurina.
126
VI. EVALUACION
1. 2. 3. Control con hematlogo tratante con hemograma semanal el 1 mes y cada 15 das, el 2 y 3 mes y luego control cada3meses. Pruebasdefuncinhepticayrenalcada15das,el1al3mesyluegocada3meses. Estudio citogentico de control a los 6 meses hasta la remisin citogentica completa, despus anualmente, para detectarprdidadeellaoaparicindeevolucinclonal.Lasdrogasde2generacin,secontrolancada3meses,ya quelarespuestaesmsprecoz. Estudiomolecularcuantitativo,despusdelograrlaremisincitogentica,anualmente. Estudiodemutacionesdelgenbrc/abl,encasoderesistenciaaimatinib,talescomoT315Iyotras,yaqueaquellaes resistenteatodoslosmedicamentosexistenteshoydia,ylaindicacineseltransplanteallogenico.
4. 5.
CRITERIOSDERESPUESTA: Remisinhematolgicacompleta(RHC) Reduccindelrecuentodeleucocitos<10.000xmm3yplaquetas<450.000xmm3,mantenidoporalmenos4semanas, mdulasea<5%blastos,desaparicindelaesplenomegalia. SeconsideratambinRHCencasoquelafaseacelerada,retorneafasecrnica. Remisinhematolgicaparcial(RHP) Reduccin de ms del 50% del recuento de leucocitos, hemoglobina normal pero falla en normalizar completamente recuentosenSPyMO,disminucindelaesplenomegaliaen>50%. RemisinCitogentica EstdeterminadaporelporcentajedeclulasenmetafasePh+enmdulasea,alanalizar20clulas. Completa0%clulasPh+ Parcial 135% Menor 3665% Mnima 6695% Nula 96100% Un panel de expertos de la Red Europea de Leucemia, public el ao 2006 y luego una actualizacin el ao 2009, las recomendacionesparalaevaluacindelospacientesquerecibenimatinib(tabla4) Tabla2. Eventoadverso Grado1 Grado2 Grado3 Grado4 Hemoglobina 1310g/dl 108.0g/dl 8.06.5g/dl <6.5g/dl Neutrofilos(RAN) 20001500/mm3 <15001000/mm3 <1000500/mm3 <500/mm3 3 3 3 Plaquetas 150.00075.000/mm <75.00050.000/mm <50.00025.000/mm <25.000/mm3 Tabla3. Toxicidadhematolgica Accinatomarconimatinib400mg/da Suspender y reiniciar 400 mg despus de recuperacin a grado <1, si la recuperacin Grado34 ocurredentrode14das. Si toxicidad persiste 1528 das o vuelve a ocurrir, suspender y reiniciar con 300 mg/da, despus de recuperacin a grado <1. Si vuelve a ocurrir o la recuperacin demora>28das,discontinuaryconsultaralencargadodeprotocolo. Reescalar dosis. Debe hacerse todo lo possible para aumentar la droga a la dosis original, cuando se reduce por cualquier toxicidad, hematolgica o no hematolgica. Si despus de 1 mes de haber reducido la dosis y la toxicidad no vuelve,debeaumentarseladosisnuevamentea400mg/da.
127
Tabla4.Evaluacindelarespuestaaimatiniben1lnea. Tiempoevaluacin, meses Optima Subptima 3 RHCyalmenosRCgmenor NoRCg(Ph+>95%) (Ph+<65%) 6 AlmenosRCgP(Ph+<35%) MenosqueRCgP(Ph+>35%) 12 RCgC RCgP(Ph+135%) 18 RMolM MenosqueRMolM Cualquiermomento RMolMestableBcr/Abl(<0.1%) PrdidaRMolM
Fracaso MenosqueRHC NoRCg(Ph+>95%) MenosqueRCgP(Ph+>35%) MenosqueRCgC PrdidaRHC,deRCgC, mutaciones,EC.
RHC,remisinhematolgicacompleta;RCgC,remisincitogenticacompleta,RCgP,remisincitogenticaparcial,RMM, remisinmolecularmayor. Quhacersegnlaevaluacincitogentica? 1.Respuestaptima:continuarconigualdosis. 2. Respuesta subptima: aumentar la dosis de imatinib de 400 mg/dia a 600 mg/dia y evaluar a los 6 meses. 3. Fracaso: estudio de mutaciones, en especial T315 I y si es negativa, cambio a inhibidor de tirosina kinasade2generacin. 4. SiT315Iespositiva,presentarasubcomisindeTPH. CRITERIOSDEREMOCINDELPROTOCOLO 1) Desarrollodecrisisblsticamieloideolinfoide:>20%deblastosenSPoMO. 2) Desarrollodeenfermedadextramedular. 3) Desarrollodeefectosadversosseveros.
VII. SEGUIMIENTO
1. 2. 3. Respuesta hematolgica: hemograma cada dos semanas, hasta la remisin hematolgica, despus cada 3 meses. Respuesta citogentica: estudio citogentico de mdula sea cada 6 meses, hasta la remisin citogentica completa,despuscada12meses. Respuesta molecular: cada 6 meses; anlisis de mutaciones, en especial de T315I, en caso de fracaso, respuestasuboptimaoaumentodeniveldetranscriptos.
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129
FLUJODEDECISIONESUNAVEZCONFIRMADOELDIAGNSTICO
LMC Ph(+), Ph(-) BCR/ABL (+)
Menor de 40 aos, en fase crnica: Iniciar Hidroxicarbamida, para continuar con mesilato de imatinib. Solo en caso de efectos adversos severo al mesilato de imatinib, solicitar estudio HLA A, B, para considerar TMO.
Entre 40 y 70 aos en
Mayor 70 aos en fase crnica o acelerada
Hermano HLA idntico
Enviar formulario de solicitud a Comit de TPH PANDA
Solicitar a subcomisin Leucemia MINSAL evaluacin del caso para inclusin en tratamiento con imatinib.
Iniciar hidroxicarbamida
Aprobado
Derivar a Centro de trasplante con historia y exmenes.
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PROTOCOLODETRATAMIENTO MIELOMAMLTIPLE2010
Dra.VivianneLoisV.
EncargadadeProtocolo Hematologa HospitalBarrosLucoTrudeau
l Mieloma Mltiple, es una neoplasia de clulas B en sus ltimos estados de diferenciacin. Su incidencia anual aproximada es de 3,5 4 por 100.000 mayores de 15 aos. En Chile se estima alrededor de 400450 casos nuevos anuales, siendo la neoplasia hematolgica ms frecuente despusdelLinfomanoHodgkin.
Incidence Number ASR(W)
Multiplemyeloma Multiplemyeloma Multiplemyeloma 102762 5541 534 1.5 1.5 2.6
Mortality Number ASR(W)

72593 4618 448 1.0 1.2 2.2
World SudAmrica Chile
Segn se observa, Globocan 2008, la incidencia estimada en Chile es 1,1 puntos mayor en incidencia que en el mundo y Sud Amrica, a su vez 1, 2 puntos mayor que la mortalidad mundial por MM y 1 punto mayor que la SudAmricana. SegnevaluacinPANDA201018,conuntotalde481pacientes,deellos 40 un11,8%presentabaantecedentespreviosdecncer. 35 Ladistribucinsegnsexo,H/Mfue50,0%. 30 Laimportanciarelativaporedad,muestraqueel40%seunicaenla 25 dcadadelos70aos.(vergrfico) 20 Los<de50aosalcanzana12,5%ylosmenoresde60aos33,0%. 15 Almomentodelingresoladistibucinsegnestadiosfuede: 10 el7,2%enEI,un9,8%enEII,y82,9%seencontrabaelEIII. 5 Repectodelasobrevidadelospacientesingresados,el52,5%estabavivo 0 30 40 50 60 70 80 90 100 edad alos36meses. Durantemuchosaosseutilizaronloscriterios,delSouthwestOncologyGroup(SWOG)parasudiagnstico (Tabla1).ActualmenteseconsideraMielomaMltiple(MM),laasociacindeunaParaprotenademasde3 gr./dldecualquiertipo,acompaadademasde10%declulasplasmticas. Con los mayores estudios en esta patologa, se han identificado entidades como paraproteina de significado indeterminado o GAMOPATA de SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI), en la cual existe un componente M quenoseasociaapatologa.YunaSEGNdaentidadquereuneaungrupodepacientesquesibiencumplen los requisitos diagnsticos de Mieloma Mltiple, evoluciona en forma estable y no se demuestra repercusin orgnica que pueda relacionarse con alteraciones de las clulas plasmticas o sus productos; esta entidad corresponde al trmino: Mieloma Indolente o Mieloma Latente ("smoldering myeloma"); actualmente se denominanMIELOMAMLTIPLEASINTOMTICO(MMA).LaGMSIpresentaunaprogresinaMMSintomtico de 1% por ao, en cambio el Mieloma Mltiple Asintomtico progresa en un 10% por ao. Ambas entidades parecen corresponder a etapas evolutivas de la misma enfermedad, hecho que amerita un control estricto, en forma peridica, incluso por tiempo prolongado, de 20 30 aos y ms, para determinar la evolucin de cada paciente. Para diferenciar aquellos pacientes que requieren tratamiento, se ha acuado el trmino Disfuncin Orgnica Asociadaqueconsideraloselementosclnicospatolgicosdesarrolladoscomoconsecuenciadelaproliferacin
18
XIVJornadadeEvaluacin,CncerdelAdultoPanda,20deOctubre2010,LaSerena.
131
declulasplasmaticasysusproductos:hipercalcemia,anemia,insuficienciarenal,lesioneslticasocualquier alteracin que se demuestre relacionada, como elemento de repercusin visceral o de actividad . La presencia de estos elementos en asociacin a los criterios diagnsticos de Mieloma corresponde MIELOMA MLTIPLE SINTOMTICO(MM.S.). Comomtodopronstico,sepuedeestimarlamasatumoralanalizandoalteracionesclnicascomopropuso DuriySalmn[31](Tabla2),enunsistemadeetapificacinquehasidoacogidoporlamayoradelosgrupos. La bsqueda de sistemas de fcil aplicacin, que permitan separar categoras pronosticas, ha llevado al surgimientodeunaseriedenuevasclasificaciones,entreellaslanuevaetapificacindelaInternacionalMieloma Foundation (IMF), utilizando la albmina y 2microglobulina srica (Tabla 3). Esta clasificacin ha ido reemplazandoalsistemadeestadosdeDurieySalmon. Tambin son de utilidad pronstico, la clase de paraprotena, la morfologa de los plasmocitos medulares, nivel deprotenaCreactiva,creatinina,Beta2microglobulinayLDH. A s mismo, el estudio citogentico y FISH, han detectado alteraciones cromosmicas, como la delecin del cromosoma13ylat(4;14),lasqueseasocianamalpronstico. Eltratamientodelmielomasebasaenlaquimioterapia. Antes de la aparicin de los agentes alquilantes, la sobrevida media alcanzaba alrededor de 7 meses. El uso de Melfaln(M)oraldesde1960,prolonglasobrevidaa18mesesylaasociacinconPrednisona(MP)aunos 30meses.Sinembargo,elesquemaMPnolograladesaparicindelaparaprotena.Enlamayoradeloscasosse logra una disminucin de la paraproteina, con niveles estables de la carga tumoral ("plateau"). La respuesta completasealcanzasoloenel3%delospacientes. Eldesarrollodel Transplante Autlogo,laaparicindenuevos medicamentoscomolatalidomiday suderivado lenalidomida, del inhibidos del proteasoma Bortezomib, han modificado los conceptos del manejo de esta enfermedad,haciendoposibleplantearlasremisionescompletasenestapatologaymejorasenlasobrevida. Lasasociacionesdeestasnuevasdrogasconlasclasicas,estapermitiendoobtenerrespuestastotalesenprimera lneadelordendel50al80%,conrespuestascompletasdealrededordel20%. LoscriteriosderespuestasepresentanenlaTabla4.
I. OBJETIVOS Enbeneficiariosdelseguropblico: Hacereldiagnsticooportunodelassiguientesentidadesclnicas: GamopataMonoclonaldeSignificadoIndeterminado.(GMSI) MielomaAsintomtico,LatenteoIndolente("Smolderingmltiplemyeloma"). MielomaSintomtico. Plasmocitomamedular PlasmocitomaExtramedular Amiloidosis Realizarunregistrodecasos,paradeterminarlaprevalenciaeincidenciadelmielomaenChile. Realizarunacaracterizacinclnicoepidemiolgica Utilizarcriteriosestandarizadosdediagnstico,control,seguimientoyrespuesta. Evaluareltratamientorealizado. Introducirnuevasterapias. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento. II. EXMENES a) Imprescindibles Electroforesisdeprotenassricas
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b)
Inmunofijacin Cuantificacindeinmunoglobulinas. Proteinuriade24horas Electroforesisdeprotenaenorinaconcentradade24horas HemogramayVHS Calcemia Mielogramay/oBiopsiamedular Rxcrneo,columnacompleta,pelvis,trax,huesoslargosyotraszonassegnclnica. Clearencedecreatinina. Protenas,albmina. ProtenaCReactiva. LDH Beta2microglobulina Evaluacinodontolgica Auxiliares(segnelcaso) Viscosidadsrica Crioglobulinas Fondodeojo Tincin de Rojo Congo en Grasa Abdominal, biopsia de mdula sea ante sospecha de amiloidosis TincindeRojoCongoenbiopsiarectal,uotrassiesnecesario TomografaComputada(paraevaluarlesiones) ResonanciaNuclearMagntica(encasosdecompresinmdulaespinal) Evaluacinodontolgica. Electrocardiograma Ecocardiograma Estudiodefuncinheptica Troponina Pptidonatriurtico Cariograma FISHt(4;14),t(14;16),del(13),del(17)
III. DIAGNSTICO Acontinuacinsedefinenlasdiferentesentidadesclnicas. 1. GAMOPATAMONOCLONALDESIGNIFICADOINDETERMINADO .PeakMonoclonal<de3gr., .Plasmocitos<de10% .AusenciadecriteriosdiagnsticosdeMieloma 2. MIELOMAMLTIPLEASINTOMTICO .Peakmonoclonal>de3gr/dlensangreomas1gr/24hrsenorina .Plasmocitos>10% .Ausenciadedisfuncinorgnica 3. MIELOMASINTOMTICO:serequierelos3criterios: 1.Plasmacitosenmdulasea>10%y/oplasmocitomaenbiopsia 2.Paraprotenamonoclonalensangrey/oorina* 3.Disfuncinorgnicaasociada(1omas)**
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4. DISFUNCINORGNICA:CRAB CCalciosobreelnivelnormal RInsuficienciarenal(creatinina>2mg/dl) AAnemia(Hb<10gr/dl2gr.<delonormal) BLesionesLticasseaoosteoporosis*** *Sinohayparaproteina,serequiere>30%clulasplasmticas **Puedehaberotrasdisfuncionesorgnicas,atribuiblesalmieloma ***Siesplasmocitomasolitariouosteopenia,serequiere>30%declulas plasmticas. 5. PLASMOCITOMASOLITARIOSEO Setratadelapresenciadeunreanicadedestruccinseaporplasmocitosclonales. Serequieredelosiguiente: AusenciadecomponenteMensangreuorina Mdulaseanormal Evaluacinseanormal Ausenciadedisfuncinorgnica 6. PLASMOCITOMASEOMLTIPLE AusenciadecomponenteMensangreyorina Masdeunreadedestruccinseaoextramedularportumordeclulasplasmticasque puedeserrecurrente Mdulaseanormal Evaluacinseanormal Ausenciadedisfuncinorgnica
7. PLASMOCITOMAEXTRAMEDULAR Se refiere a un tumor extramedular de clulas plasmticas clonales. Puede ubicarse en la va area alta o cualquierotrolugar. Serequierelosiguiente: AusenciadecomponenteMensangreuorina Mdulaseanormal Radiografasseasnormales Ausenciadedisfuncinorgnica 8. AMILOIDOSISPRIMARIA Sospecharfrentealapresenciadeproteinuria,insuficienciacardiacacongestivaconmiocardiopatarestrictiva, polineuropataperifricaprogresiva,hepatomegalia. Sediagnosticacon: La tincin rojo Congo positivo para amiloide en grasa abdominal, biopsia de mdula sea o del rganoafectado. Evidenciadecadenalivianacomoeslafuenteamiloidognica. Inmunohistoqumicaosecuenciacinyproliferacinclonaldeplasmocitosconcadenaliviana.
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TABLA1 CRITERIODIAGNSTICODELMIELOMAMLTIPLE. Tabla1. SOUTHWESTONCOLOGYGROUP(SWOG) CRITERIOSMAYORES I.Plasmocitomaenbiopsia II.Plasmocitosisenmielograma>30%. III.Paraprotena>3.5gIgG;>2.0IgA;>1gB.J. CRITERIOSMENORES a)Plasmocitosis1030% b)Paraprotena<3.5gIgG;<2.0gIgA. c)Osteolisis d)DisminucindelasInmunoglobulinasnormalesIgM<50;IgG<600,IgA<100. ESMIELOMASI... I+b/I+c/I+d II+b/II+c/II+d III a+b+c a+b+d IV. TRATAMIENTO Opcionesteraputicasenmielomamultiple Melfalan: Antineoplasico,agentealquilante Prednisona: Glucocorticoide Dexametasona: Glucocorticoide &Talidomida: Antineoplasico,antiangiogenico, inmunomodulador Lenalidomida: Antineoplasico,antiangiogenico, Nofinanciado inmunomodulador. Bortezomib: Antineoplasico,inhibidordelproteasoma. Nofinanciado Vincristina: Antineoplasico,alcaloidedelavinca. Doxorubicina: Antineoplasico,antraciclina. AcidoZolendronico: Bisfosfonato. Nofinanciado & Para su indicacin se debe cumplir estrictamente la normativa vigente. Por riesgos teratognicos, es impresindiblelassiguientesrecomendaciones: 1.Consentimientoinformado. 2.Educacinpacientesyfaciliares,(accesocontrolado) 3.Usodemetodosanticonceptivossegurosenhombresymujeres. 1. GMSIyMIELOMAASINTOMTICO: Norequieretratamiento. Seguimiento de por vida, cada 6 meses para GMSI y cada 4 meses para MM Asintomtico, con hemogramayelectroforesis.Encasosindicados,calcio,creatinina,radiografias.
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2. PLASMOCITOMAMEDULARyEXTRAMEDULAR Radioterapialocal. 3. AMILOIDOSISPRIMARIA SincompromisoCardiaco:Considerartransplanteautlogodemdulasea,enmenorde30aos.. Compromisocardiaco:MelfalanPrednisona,comoenmielomasintomtico,comoenmieloma>80 aos. 4. MIELOMASINTOMTICO: A.QUIMIOTERAPIAENMENORESDE60AOS 1.RIESGOSTANDARDenmenores60AOS,CANDIDATOSATRASPLANTEAUTOLOGO Pacientesmenoresde60aos Sinco/morbilidad SinalteracionescitogeneticasporFISH MielomaMltiplecuyainmunoglobulinaNOesIgA Sindaodelafuncinrenal CadacasosusceptibledeTAMOdebeserpresentadoalaSubcomisindetransplante. TratamientoInduccin: ParapacientessusceptiblesdeTAMO Ciclo1 Dexametasona40mgAM.VaadministracinIVVO,dias14.y9a12 Talidomida, iniciarcon50mg da,VOdepreferencia alacostarse(en lanoche),luego aumentara100 mgda,depreferenciaalacostarse,sihatoleradobienlasprimeras10dosis Aspirina100mgoral,mientrasseestrecibiendoterapiacontalidomida. Ciclos2y3 Dexametasona40mg,vaadministracinIVVO,dias1a4. Talidomidasihatoleradobiendosispreviasaumentarensegundocicloa200mg/da. Aspirina100mgoral,mientrasseestrecibiendoterapiacontalidomida. Sedebecontrolarrespuestaconelectroforesisdeprotenamensual Evaluacindelaindicaciondetransplantealos3ciclosdetratamiento,sepuededaruncuartociclo. SialcanzalaRC,oVGPRpuedenserpresentadosaSubcomisinparaevaluarTAMO. 2.RIESGOALTOenMENORESDE60AOS,BORTEZOMIB(nofinanciado) El uso de bortezomib se podra recomendar en pacientes sin otras patologias, en buenas condiciones cuyo Mieloma Multiple presenta caractersticas de mayor agresividad y/o tienen compromiso de la funcin renal susceptibledesertratada. Pacientesmenoresde60aos Sinco/morbilidad BuenPS Cariogramacondel(13)
136
AlteracionesCitogeneticasporFISHt(4;14),t(14;16);del(13);del(17) InmunoglobulinaA Insuficienciarenalconposibilidadderevertirse. Bortezomib1,3mg/m2D14811,Siempredebeexistir72Hrsentrelasdosisdebortezomib Dexametasona20mg1y2;4y5;8y9;11y12 Duraciondeterapia ContinuarloscicloshastalaRC+2Ciclosdeconsolidacion,siemprequeexistarespuesta. Suspendersinohayrespuestadespusde4ciclos. Ajustededosis: Neuropatiaperiferica,disminuirinmediatamenteladosisdebortezomiba1mg/m2. Trombocitopenia<75.000postergar1semana,osaltar1dosisdelciclo. Trombocitopeniarepetida,disminuirabortezomiba1mg/m2. 3.QUIMIOTERAPIAENMENORESDE60AOSnocandidatosaTAMO,nibortezomib. Concompromisorenal Ciclos1 Forzardiuresiscon3litrosdeSueroGlucosalinooFisiolgico Mantenerdiuresisalta,evitarusodefurosemida Mantenerbalancehdrico Bicarbonatodesodioparaalcalinizarorina7ampollas/ltsuero. Alopurinolajustadoafuncinrenal Dexametasona40mgAM.ivenbolo,dias14,912,y1721. Ciclos2y3 Mantenerhidratacinoralcon3litrosdelquidos/dia Dexametasona40mgAM.IVenbolo,dias14,y912, Ciclofosfamidaa1000mgIVcada4semanas.
46cicloscada2128das Secuencia Medicamento Dosis 100mg/da 1000mg/m /da
2
Administracin Da(s) 14, 1cada21das 1
Suero/ Volumen S.F. Glucosalino 500ml
Vaytiempo Administracin Observaciones VO, previoaotrasdrogas. IVinfusin60min. Protegerdelaluz VESICANTE
Prednisona
Ciclofosfamida
Ciclossiguientes. Mantenerhidratacinoralcon3litrosdeliquidos/dia. Sincompromisorenal Dexametasona40mgdia,VOIV,dias14. Talidomida, iniciar con 50 mg da va oral de preferencia al acostarse (noche). Luego, aumentar a 100 mg noche si ha tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundocicloa200mg Aspirina100mgoral,mientrasestreciendoterapiaconTalidomida.
137
Ciclofosfamida50mgdia,vaVO,conssumirabundantelquidos(11/2lt.Alda)mantenerNeutrofilos sobre1.000.Sepuededisminuirdosisodejarendiasalternos.
4.QUIMIOTERAPIAENMAYORESDE60AOSymenoresde60aosnocandidatosatrasplante Se utilizara esquemas de Triple Asociacin, Talidomida + Prednisona + Melfalan/ Ciclofosfamida; que han mostradomayoresporcentajesderespuestatotal,juntoaunmayorporcentajederespuestascompletasyuna mayorvelocidadderespuesta. SepreferirCiclofosfamidasobreMelfalanenloscasosdeInsuficienciaRenal,paraunmejorajustededosis. Las asociaciones de Talidomida aumentan la posibilidad de episodios de trombosis, por este motivo se indica Aspirina.(NoAnticoagulacionOral). Melfalan+Prednisona+Talidomida(MPT) Melfalan4mg/m2/da:das1al7. Prednisona40mgm2/da:das1al7. Talidomida, iniciar con 50 mg da, va oral de preferencia en la noche, luego aumentar a 100mgaldavaoraldepreferenciaenlanochesihatoleradobienlasprimeras10dosis. Sihatoleradobiendosispreviasaumentarensegundocicloa200mg/da. Aspirina100mgoral,mientrasseestrecibiendoterapiacontalidomida. El uso del esquema MPT aumenta la velocidad de respuesta y el nmero de respuestas (76%) incluyendo respuestas completas, sin embargo, aumenta tambin la toxicidad (48% efectos adveros), en comparacion con melfalnprednisona(47%y25%,respectivamente. Seutilizaran6a12ciclosdeMPT,cada4semenas. Ciclofosfamida+Prednisona+Talidomida(CPT) Ciclofosfamida50mgoraldia Prednisona40mgm2/da:das1al7. Talidomida iniciar con 50 mg en la noche, tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha toleradobiendosispreviasaumentarensegundocicloa200mg/da. Aspirina100mgoral,mientrasseestrecibiendoterapiacontalidomida. EncasodeNeutropeniadisminuirladosisa50mgdiapormedio;encasoderespuesta,mantenerlaporunao. Melfalan+Prednisona(MP),mayoresde80aos Melfalan0,25mg/kg/da:das1al4,cada4a6semanas. Prednisona100mg/da:das1al4,cada4a6semanas. Tambinseincluirnpacientesmenoresde65aos,conantecedentesdeenfermedadcardiovascular,quetenga aumentoderiesgodetrombosisportalidomida. Ajustededosis: Sinohaytoxicidadhematolgica,aumentardosisdemelfalnen2mgdosisdiaria. Reducirdosissihayneutropeniaotrombocitopenia. C.MIELOMAMULTIPLEENPROGRESION0RECAIDA La eleccindel rgimendependedelolostratamientosrecibidospor elpaciente, laduracinde la respuesta,el performancestatusydelapresenciadeinsuficienciarenal.
138
A. Reiniciar tratamiento de quimioterapia con igual esquema si la respuesta fue duradera, es decir se mantuvo conenfermedadestable>6meses. B.Sepuedeusarcomosegundalnea: SIENPRIMERALINEAUSO Dexametasona MP MPToMCT TalDexa,VAD Talidomida,TalidomidaDexa,MPToVAD Dexa,VAD,C/VAD, ENSEGUNDALINEAUSAR
VAD TalidomidaoCiclofosfamidaoC/VADoEDAP 1.Talidomida/dexa: ParasuINDICACIONsedebecumplirestrictamentelanormativavigente. Porriesgosteratognicosesimprescindibleseguirlassiguientesrecomendaciones: - ConsentimientoInformado - Educarpacienteyfamiliares(accesoaladrogacontrolado) - Usodemtodoanticonceptivoseguroenhombresymujeres. Eltratamiento: Talidomida iniciar con 50 mg da, va oral de preferencia al acostarse (en la noche), aumentar a 100 mg/davaoraldepreferenciaalacostarse(enlanoche),sihatoleradobienlasprimeras10dosis.Siha toleradobiendosispreviasaumentarensegundocicloa200mg Aspirina100mgoral,mientrasseestrecibiendoterapiacontalidomida. Dexametasona40mg/davaVOIV,das14.
Eltratamientoserepitecada28dias. Continuarlossiguientescicloscondexametasona40mg/da,vaVOIV,4dasalmes. NOTA:encasosdeintoleranciaaDexametasona,sepuedereemplazarporPrednisona40mgm2/da.
2.USODECORTICOIDES.
Dexametasona40mgVO,por4dias;14,912,1721,Prednisona50mgendasalternos.
3./VAD
Secuencia Medicamento Antiemtico:bloqueadores delosreceptores5 hidroxitriptamine(5HT3) Dexametasona Dosis 1 amp. , 8 mg ms de betametasona4mg 40mg/da 9mg/m /da 0,4mg/da
2
Administracin Da(s) 1,2,3,4 14, 912, 1721 14 14
Suero/ Volumen S.F.50ml
Vaytiempo Administracin Observaciones EV,30min.PrevioQT.
SG5% S.F. 1000ml S.F. 100ml
VOEV,previoaotrasdrogas.
2 3
Doxorubicina* Vincristina
EV,infusincontinua. Protecc.Luz.VESICANTE EV,infusincorta. VESICANTE.
139
ESQUEMAC/VAD
Secuencia Medicamento Antiemtico:bloqueadores delosreceptores5 hidroxitriptamine(5HT3) Ciclofosfamida Dexametasona Dosis Administracin Da(s) 1,2,3,4,8,15 1,8,15 14, 912, 1721 14 14 Suero/ Volumen S.F.50ml S.F.500ml SG5% S.F. 1000ml S.F. 100ml Vaytiempo Administracin Observaciones EV,30min.PrevioQT. EV,60min.PrevioQT VOEV,previoaotrasdrogas.
0 1 2
1amp.,8mg 500mg/m /da 40mg/da 9mg/m /da 0,4mg/da

2 2
3 4
Doxorubicina* Vincristina
EV,infusincontinua. Protecc.Luz.VESICANTE EV,infusincorta. VESICANTE.
NOTA Laasociacintalidomidaydoxorrubicina,aumentaelriesgodetrombosisvenosa(TVP) 3.MANEJODEENFERMEDADSEA Controlconradiografasseasanual. Evitarinmovilizacionesprolongadas. Manteneractividadfsica. Kinesiterapia. Calcio1.000mgdia. VitaminaD1.000U.I.dia Usodebisfosfonatosindicadosen: MielomaMltipleSintomticoconlesioneslticas. MielomaMltipleconosteopeniauosteoporosis NousarenGamopataMonoclonal NousarenMielomaMltipleAsintomtico NousarenMielomaMltipleInactivonitransplanteenRC. Sepuedeutilizar:Acidozoledrnico4mgdiluidosen100mldesueroapasarEVen15minutos,oPamidronato 90mgEVdiluidosen250mldesueroFisiolgicooglucosado5%,apasarmnimoen2horas. Administrarcada34semanas,mientraselmielomaestactivoyporunperiodode12aos. Unacomplicacindesuuso,eslaosteonecrosismandibular. Enlasprimerasadministracionespuedehabermialgias,artralgiasofiebre. Cuidadodental: Previo al inicio de Bisfosfonato, el paciente debe ser evaluado por el Servicio Dental y realizar todos los procedimientos dentales invasivos necesarios, para evitar tratamientos posteriores que pueden producir osteonecrosis. Serecomiendamantenerunabuenahigienedental. En el caso de requerir intervencin dental: evaluar riesgo de osteonecrosis y realizar profilaxis con penicilina o quinolona/metronidazol. - Renal: Enpacientesendilisis(daoirreversible),usarendosistotales
140
MonitorizarcreatininaprevioacadadosisdeBisfosfonato. Determinarproteinuria/albuminuriade24hrscada3meses. Suspenderbisfosfonatossihayalbuminuriade500mg/24hrsy/odeteriorodelacretinina. Re/iniciaradministracinconlamejoradealmenos10%deniveldecreatinina. Consultaortopdicaparamanejodezonasenriesgodefracturaoinestabilidaddecolumna. Radioterapiaenzonasradiolgicasconriesgodefracturapatolgicaodecompresinmedular. LimitarelusoderadioterapiaencandidatosaTAMOacamposcomprometidosyutilizardosis reducidas. 4.MANEJOGENERAL Hidratacinadecuadasobre3litrosyprocurardiuresisabundante,idealsobre3litros. Analgsicos: segn intensidad del dolor evaluado por escala visual anloga EVA, antiinflamatorios no esteroidales,radioterapialocal. Restringirelusodenefrotxicos(aminoglucsidos,mediosdecontrasteyAINES). Radioterapia en riesgo de fractura patolgica, y paliativa local en zonas de dolor de difcil control con quimioterapiay/oAINEScompresinneurolgicaograndesmasastumorales. Educacinpermanentealpacientefamiliapormdicoyenfermera. 5.MANEJODECOMPLICACIONES Sistemanervioso:compresinmedularode raznerviosa,efectuarestudio radiolgicourgente,RNMo TACdecolumna,paradecidirradioterapiaocirugainmediata(antesde1218horas). Hipercalcemia:hidratacin,diurticos,corticoides,bisfosfonatos Hiperviscosidad:plasmafresis Infecciones:penicilinabenzatina. VacunacinconPneumo23cadatresaosyantigripalanual. Insuficiencia renal: hidratacin vigorosa, correccin de la hipercalcemia (e hiperuricemia), plasmafresisyhemodilisissiseconsideraqueelmielomaescontrolable. TABLA2 EtapasclnicadelMielomaMltiple(DurieSalmon) ESTADOI (Siestntodoslossiguientescriterios) 10g/dldeHb Hastaunalesinsea <12mg/dldeCa++ <5g/dlIgG,<3g/dlIgA,<4g/BenceJones/24horas ESTADOIII (Bastalapresenciadeunodelossiguientescriterios) <8.5g/dldeHb 2lesionesseas >12mg/dldeCa++ >7g/dlIgG,>5g/dlIgA,>12g/BJ/24horas ESTADOII (NiIniII) SUBCLASIFICACIN A=<2mgCreatinina B=>2mgCreatinina Sobrevidamedia IA 61.2Meses IIAyIIB 54.5Meses IIIA 30.1Meses IIIB 14.7Meses
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TABLA3 EtapificacininternacionaldelaFundacindeMieloma (InternacionalStagingSystemISS) ESTADO ESTADOI ESTADOII ESTADOIII DETERMINACIN B2m<3.5, Albmina_>3.5 NiIniIII B2m>5.5 SOBREVIDA 62meses 44meses 29meses
B2menmg/dl.Albminaengr/dl V.CONTROLYEVALUACINDELARESPUESTA La electroforesis de protenas en sangre u orina, es la principal forma de medicin del componente M para controlar el tratamiento. En su ausencia, se puede medir el componente M por cuantificacin de Inmunoglobulinaspornefelometraoturbidometra,perolosmtodosnosonintercambiables. Es importante considerar que el componente M es un marcador subrogado y su valor depende de variaciones en la sntesis, metabolismo y liberacin, as como tambin depende de la heterogenicidad de lasclulasdemielomaqueloproducen. Seconsideraenfermedadmedible Componentesricoigualomayora1grdl. ComponenteMurinarioigualomayora200mg24hrs. Cadenaslivianaslibresigualomayora10mgdl. Control Serecomiendaqueelprimeraodetratamientolasmedicionesdeelectroforesisseefectencada2meses yapartirdelsegundoao,cada3meses. Norequierecontrolradiolgicoseoparaevaluarlarespuesta,peroserecomiendarealizaruncontrol anual. TABLA4 CRITERIOSINTERNACIONALESDERESPUESTADELMIELOMAMLTIPLE RESPUESTACOMPLETA(RC) Inmunofijacinnegativaensangreyorina Desaparicindeplasmocitomaentejidosblandosy menosdel5%decelplasmticasclonalesenMO. RESPUESTACOMPLETAESTRICTA(SCR) Inmunofijacinnegativaensangreyorina Desaparicindeplasmocitomaentejidosblandosy menosdel5%decelplasmticasclonalesenMO Cadenalibreensangrenormalyausenciadeclulasclonales enMOporinmunohistoquimcaoInmunofluorescencia. MUYBUENARESPUESTAPARCIAL(VGPR) ComponenteMdetectableporInmunofijacinensangreyorina,perono
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detectableenelectroforesis. RESPUESTAPARCIAL(RP) Disminucindelaparaprotenasricaamenosdel50%delatasapretratamiento Disminucindelaparaprotenaurinariaamenosdel10%delatasapretratamiento SilosnivelesdelcomponenteMnosonmedibles,serequiereunadisminucindea lo menos del 50% en las clulas clonales de la MO suponiendo que el conteo inicial fuesuperioral30% EnfermedadEstable(SD) Noserecomienda.Esremplazadaportiempodeprogresinyduracindelarespuesta(TTPy DOR) PROGRESIN(PD): Serequiereunoomasdelossiguientes: Aumentodeun25%enrelacinconlalneabasede ComponenteMsrico,oenvalorabsolutode0,5gr./dl. ComponenteMaumentourinaria,oabsolutode200mgengr./24horas Masde10%declulasplasmticasenMO Clarocrecimientodelosplasmocitomas Claraaparicindenuevaslesionesseasoaumentoenelnmero, oextensindelaslesionespreexistentes. Hipercalcemiaatribuiblealaenfermedad RECADACLNICA: Serequiereunomasdelossiguientes: ClaroindicadordeaumentodelaenfermedadodedisfuncinorgnicaCRAB aparicindenuevosplasmocitomastejidosblandosuseos Claroaumentodetamaodelesionesseasoplasmocitoma,definidocomo Aumento del 50% y de al menos 1 cm. en la suma de los dimetros de las lesiones Hipercalcemia Disminucinde2gr/dldelaHb Aumentoenlacreatininade2mg RECADAdesdeunaRC ReaparicindelcomponenteMporelectroforesisoInmunofijacin aparicinde5%decelplasmticasenMO aparicindecualquiersignodeprogresin TIEMPOdePROGRESIN(TTP) Calculadodesdeeliniciodeltratamiento. DURACINdelaRESPUESTA(DOR) Calculada desde el momento en que se obtiene un nivel particular de respuesta,PR, VGPR,CR. VI.SEGUIMIENTO Deporvida.
143
BIBLIOGRAFA
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6. 7. 8. 9. 10.
11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.
29.
144
ESQUEMADETRATAMIENTO
EDAD <60aos>60aos RiesgoStandardMPT TAMOMCT MP AltoRiesgo Bortezomib

(nofinanciado)
Comitoncolgicodebetenerpresentecriteriosdeinclusinpara probablerecomendacindeestetratamientoytambinquepor ahoranoestafinanciadoenPPV.
145
PROTOCOLODETRATAMIENTO INDICACIONESDETRASPLANTEDEPROGENITORESHEMATOPOYETICOSDEL ADULTO2009 (StemCells)

Dra.BrbaraPugaL.
EncargadadeProtocolo Hematloga JefeUnidadTPHA H.DelSalvador SubComisindeTrasplantedemdula Dra.BrbaraPuga,JefeSubcomisin,Dra.M.ElenaCabrera,Dr.HumbertodelFvero,Enf.M.LeaDerio,DraKarinaPea,Dr.Hernn Rojas,Dra.VivianneLois,Dra.M.SoledadUndurraga,Dra.CarolinaGuerra,Dra.CarmenCao,Dr.AlvaroPizarro,ComisinFarmacia oncolgica

I.
ANTECEDENTES
l trasplante de progenitores hematopoyticos, denominado trasplante de mdula sea (TMO), segn revisindeevidenciashastaelao2007,muestraqueesuntratamientoefectivoparavariaspatologas hematolgicas neoplsicas como leucemia, linfoma,ynoneoplsicascomo anemia aplstica; siempre y cuandolaspersonasseleccionadaspresentencondicionesrequeridasdeedad,estadogeneral(performance status), evolucin y tipo de respuesta al tratamiento inicial utilizado, adems de caractersticas dependientes del donante, como edad, relacin de gnero con el donante, histocompatibilidad, si se trata defamiliaronorelacionado,entreotros. Aunque el TPH alognico est asociado a importante morbimortalidad, es el tratamiento de eleccin de la anemia aplstica severa (AAS) en pacientes jvenes (3). Tambin ofrece la posibilidad de curar la leucemia aguda de algunos pacientes cuya enfermedad no puede ser erradicada con tratamiento convencional (1,2). Su rol en leucemia mieloide crnica se ha visto reducido a casos de fracaso o intolerancia a inhibidores de tirosinoquinasas.Encambio,laindicacindetrasplanteautlogo(TAMO)esmscontroversial.Seaceptasu utilidadenellinfomadeHodgkinyprobablementetambinenellinfomanoHodgkin.Fueutilizadacongran entusiasmo en tumores slidos en los aos 90, como en cncer de mama, germinales, pulmn y otros. Sin embargo,laevidenciaactualnoavalasuuso,yenestaspatologiasdebeconsiderarsesloenprotocolosde investigacin. Los resultadosdel TPH en adultos estn estrechamente relacionados a la edad del paciente dadoque tanto la mortalidad como la recada aumentan en la medida que esta avanza. En TPH alognico es importante considerar adems que la sobreviva global que muestran los diferentes estudios no hacen mencin a la calidad de vida del paciente. El TPH alognico se asocia a una importante morbilidad relacionada fundamentalmente a la enfermedad de rechazo que puede determinar un deterioro de la calidad de vida (sequedad oral, disfuncin sexual, disfuncin de la actividad social y profesional que pueden llegar a ser permanentes) Watson 2004. La poblacin de nuestro pas difiere de la europea. La expectativa de vida en nuestropases10aosmenorylaedadfisiolgicaencuantoaestndaresdecalidaddevidaesinferioren5 aosenpasesenvadedesarrollo,porloquenosparecequelasedadesconsideradasnosonextrapolables. Las indicaciones de TPH para adultos que estamos proponiendo para nuestro pas consideran los aspectos antes mencionados por lo que se restringingen a TPH autlogo y alognico de donante familiar idntico en aquellas patologas y condiciones de estas que correspondan a indicaciones estndares con buenos resultadosavaladosporlaliteratura. Las principales restricciones a esta modalidad de tratamiento son la posibilidad de contar con un donante familiar idntico (DFI) y tener en general menos de 40 aos, ya que a mayor edad aumenta el riesgo de mortalidaddebidoacomplicacionesdeltrasplanteyderecadadelaenfermedad(4).
146
Debido a que es un tratamiento de excepcin, no exento de riesgos; se plantea en este protocolo como requisito ineludible, el anlisis caso a caso, basado en los criterios de indicacin y la presentacin a la Subcomisin de Trasplante de Mdula sea PANDA MINSAL; por el especialista del centro PANDA. Este procesoayudaragarantizarsobrevidaconcalidaddevida.Elelevadocostopsicolgicodelpropioenfermo, su familia y entorno social cercano; su alto costo financiero para las personas, la comunidad y el sistema sanitario requiere de la definicin de las indicaciones vlidas que hoy garanticen el menor riesgo con el mayorbeneficioyenconsecuenciatambineladecuadocostobeneficio.Larpidaincorporacindenuevos tipos de trasplantes y nuevas indicaciones hacen indispensable la revisin anual de las indicaciones que cumplenconestoscriterios. El TMO es el tratamiento deeleccinpara la anemia aplstica severa (AAS) denios yadolescentes, los que logran una sobrevida cercana a la poblacin general. Slo se considera para TPH alognico aquellas formas graves o muy graves segn los criterios de Camitta(1), las que se asocian a una alta mortalidad sin tratamiento. En la actualidad adems del TPH se cuenta con el tratamiento inmunosupresor con Linfoglobulinas de conejo o equinas que determina un 40 a 60% de respuestas. Dado que ste es un tratamientobastantemsinocuoeltrasplantesereservaparaaquelloscasosenquelosresultadosconesta modalidad teraputica sea superior al alcanzado con linfoglobulinas. La mejor indicacin de TPH aplasia medular severa corresponde a aquellos pacientes menores de 30 aos con diagnstico reciente. Se recomienda que el procedimiento se realice precozmente, con el menor nmero de transfusiones, evitando la sensibilizacin del paciente y el fallo de implante que alcanzaba al 30% en los aos 70 y que actualmente no supera el 10% (3,5). El uso de productos sanguneos desleucocitados e irradiados, al evitar la alloinmunizacin del paciente as como la incorporacin de Linfoglobulinas en el acondicionamiento, ayudaran en este sentido. Este grupo muestra una clara ventaja sobre el tratamiento inmunosupresor con 6290% de curacin. En grupos de edad entre 30 y 45 aos, los resutados con TPH son iguales a los obtenidos con linfoglobulinas, por lo que no estara indicado en primera lnea, pudiendo reservarse para aquellos pacientes que no muestran resultados despus de 4 a 6 meses de administrada la linfoglobulina. Los resultados del TPH se explican por una alta mortalidad relacionada al procedimiento por falla de implante primaria o secundaria, enfermedad de injerto versus husped aguda y crnica e infecciones secundarias. El grupode Seattle ha demostrado que el riesgo la enfermedad injerto contra husped(GVHD) agudaycrnico,aumentaprogresivamenteconlaedadyquelamenorincidenciaselograenmenoresde20 aos., La asociacin de ciclosporina y metotrexato como profilaxis de enfermedad injerto versus husped (EICH) aguda, ha sido otro de los factores determinantes en la mejora de la sobreviva, al prevenir la aparicin del EICH aguda y crnica. Actualmente la sobrevida de los pacientes jvenes con AAS a 5 aos es de6090%(6). En Leucemia mieloide crnica se observa un importante cambio en las indicaciones de TPH alognico desde la incorporacin de los inhibidores de tirosinoquinasas al mercado. Aunque el TPH sigue siendo el nico tratamientocurativodeestaenfermedadestasociadoaunaimportantemorbimortalidadydeteriorodela calidadde vida del paciente.De esta manera el Imatinib,que, aunquedebe administrarse de por vida, logra unexcelentecontrolsobrelaenfermedadasociadoamnimosefectosadversossiendolaprimeraindicacin teraputica en LMC en primera fase crnica. El TPH estara indicado en personas menores de 40 aos, con un donante familiar idntico, que estando en fase crnica, demuestre refractariaedad o contraindicacin absoluta al uso de inhibidores de la tiroxina quinasa (2, 7).(Challandon,EBMT 2007). EN casos de LMC en fase acelerada o crisis blstica el TPH es la primera eleccin, aunque con resultados francamente insatisfactorios(EBMT2005,Soci2001,Clift1999,Radich2003,DeSouza2005,Maziarz2003). Por su parte los diferentes tratamientos de quimioterapias han mejorado la sobreviva de algunos grupos restringidos de leucemias agudas (promielocticas, t(8;21) e inv(16)) sin haber modificado en forma importante los resultados globales con 3040% de curacin. La principal indicacin de TPH alognico siguen siendo las leucemias agudas. Las indicaciones de TPH estn determinadas por los resultados obtenidos con quimioterapia en dichas patologas, no debiendo indicarse si stos son iguales o superiores a los alcanzados con TPH alognico. As, en LMA M3 (promieloctica aguda) en la LMA asociada a traslocaciones de buen pronstico, como las antes mencionadas, el TPH slo debe plantearse en segundas o subsiguientes remisiones completas. El TPH alognico en primera remisin completa slo ha demostrado ventaja en LMA
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deriesgocitogenticaintermedio,enpacientesjvenesmenoresde3545aos,sincomorbilidad,dadoque lamortalidadrelacionadaatrasplanteylarecadaaumentanenformaimportanteconlaedad.Eltrasplante alognico es la primera opcin en segundas remisiones o subsiguientes remisiones completas de LMA de bajoriesgo,conporcentajesdecuracinentre3039%dadoqueestospacientesnopuedensercuradoscon quimioterapias. En el caso de las leucemia promieloctica aguda el trasplante alognico debe considerarse en remisiones completas con enfermedad mnima residual positiva por biologa molecular, despus de dos lneas de tratamiento. Las LMA de alto riesgo en primera remisin completa muestran resultados pobres an con TPH alognico con sobreviva global a 3 aos de 14 a 25%. La utilidad del TPH autlogo en LMA en primeraremisincompletanocuentaconunaevidenciaclaraquejustifiquesuusoenformarutinaria. Mencinespecialmerecenlossndromesmielodisplsticos(SMD)patologamuyprevalenteenpoblacinde tercera edad, con un promedio de edad de 70 aos. Slo el 1% de los pacientes son menores de 40 aos. Para esta indicacin, an reconocida como estndar por el EBMT, existe poca evidencia con estudios retrospectivos o fase II con pocos pacientes. El TPH alognico podra considerarse a partir del riesgo intermedio alto (IPSS). Una indicacin que parece interesante es en menores de 40 aos con etapas tempranasdelaenfermedad(ARyARS)queseansintomticosyquecuentencondonantefamiliaridntico, dondesehanobtenidosobrevivasglobalesentre50y68%a3aos. EnLeucemialinfoblsticaagudadeladultonosehandemostradograndesprogresosanconTPHalognico, con sobrevivas globales entre 30 y 45% a 5 aos. El TPH ha demostrado los mejores resultados cuando se lleva a cabo en forma precoz. As estara indicado en primera remisin completa en LLA de alto riesgo y en 2remisincompletaenLLAderiesgoestndar,consobrevidaglobala10aosde35a50%..Laedadcomo en todo TPH alognico juega aqu un rol importante en los resultados por lo que estara indicado en pacientes menores de 40 aos. ( SG de 35% a 5 aos entre 17 y 26 aos versus SG 22% en mayores de 27 aos). Apartirdelusodeesquemasdequimioterapiaintensificadosenpacientesentre15y30aos(LLA1530en PANDA),sehademostradounaSLRySGcercanasal80%,porloquelaindicacindetrasplantealognicoen primera remisin completa en este grupo de pacientes debe ser evaluado caso a caso. Se requiere mayor seguimiento de los protocolos en uso a nivel mundial para redefinir la conducta teraputica en este grupo de pacientes. EL TPH alognico en LLA ph(+) ha jugado un rol marginal con SG de 10 a 20%, sin embargo en algunos estudios recientes con pocos casos se muestra una mejora de los resultados que hace necesario evaluar en forma peridica la evidencia respecto a la utilidad de este procedimiento en una patologa sin posibilidades reales de curacin a la fecha. Recientemente parece observarse una mejor sustancial de los resultados en pacientes tratados con esquemas de quimioterapia intensiva tipo HYPER CVAD asociados a imatinibasociadoonoatrasplantedemdulaseaalognicoymantencinconinhibidoresdetirosinkinasa, por lo que esta indicacin debe ser evaluada casoa caso. En enfermedad avanzada (3 o subsiguiente remisincompleta)elroldelTPHalognicoespobre. El linfoma de Hodgkin (LH) se cura en un alto porcentaje de pacientes con quimioterapias de primera lnea, sin embargo, sta deja de ser una alternativa teraputica, en pacientes con remisin tarda, muy buena respuesta parcial o segunda remisin completa. El TPH autlogo permite administrar dosis supraletales de quimioterapia a un tumor con respuesta dosis dependiente, con SG superiores a 80% a 3 aos, siendo la primera alternativa teraputica en estos casos. Los estudios ms recientes muestran su superioridad tanto en recadas precoces (menores de 1 ao), como tardas (mayores de 1 ao), donde la quimioterapia logra muybuenastasasderemisincompletaperoestasnosonsostenidaseneltiempo.Enelcasodellinfomano Hodgkin (LNH), la utilidad del trasplante autlogo es mas debatible. Hay muchos trabajos (2022) que apoyan su utilidad en linfomas agresivos como tratamiento de 1 lnea, en pacientes menores de 65 aos que responden a la induccin y se presentan con 23 factores adversos del Indice Internacional.(23). Sin embargo, un metaanlisis que incluy 2.228 pacientes, revel que existe una gran heterogeneidad de resultados y que no est demostrado un beneficio en la sobrevida global. Por lo tanto, no se puede recomendar el TAMO como tratamiento de primera lnea en pacientes con LNH agresivos (24). Por otra parte, se ha demostrado que existira una ventaja del TAMO sobre la quimioterapia convencional, en recadasquimiosensibles.(25).EnelcasodelLinfomanoHodgkin(LNH)indolenteelTPHautlogoseplantea
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en2remisincompletamuybuenarespuestaparcialsolodespusdelusodeesquemasdequimioterapia queincorporenantraciclinasofludarabina.ElTPHautlogoinduceremisionesprolongadasperoeshabitual observar recadas tardas, con SG a 5 aos entre 5060%. Esta es una patologa propia de edades mayores por lo que el uso del TPH autlogo, se ve limitada por el alto riesgo de mortalidad relacionada al procedimientoenestapoblacin. El TPH autlogo, ampliamente utilizado en mieloma mltiple (MM), cuenta con la limitante de la edad ya que solo un 10% de los pacientes son menores de 40 aos. Ampliamente utilizado como tratamiento estndarhademostradoaumentarlasobrevivaglobaldelaenfermedad,mejorarlacalidaddevida,perono permite la curacin de la patologa. Con la incorporacin de nuevas drogas en el mercado su utilidad comienza a ser cuestionada. Por lo que la indicacin ser evaluada caso a caso en pacientes menores de 50 aos.(26,27) Lostumoresgerminalespodranversebeneficiadoscontrasplanteautlogo.
INDICACIONESPARATRASPLANTEDEPROGENITORESHEMATOPOYETICOS (stemcell)ENADULTOSPANDA2010
Diagnsticopororden deprioridad 1.AplasiaMedular severa 2.Leucemiamieloide crnica
Edad <30aos
Estadodelaenfermedad Precozmenteconmnimodetransfusiones. En fase crnica slo en casos individualizados con intolerancia o fracaso a inhibidores de tirosin kinasa de primera y segundalnea. En1remisincompleta: Deriesgointermedio(conhijosquenosean: t(15;17),t(8;21),inv16yalteracionesdealto riesgo(cromosoma5,7,3qocomplejas). Seexcluyenleucemiassecundariasy asociadasamielodisplasia. En2remisincompleta: Debajoriesgo:t(8;21)einv16.LMAM3con persistenciadePCR(+)paraT(15;17) posterioraArsnico. En1remisincompleta: Unoomsfactoresdealtoriesgoal diagnstico: 50.000leucocitos,>1000blastosensangre da8,RCtarda>da33,fenotipoproB, t(4,11).Pacientestratadosconprotocolo LLA1530seevaluarncasoacaso En2remisincompleta: Riesgoestndar.,ensegunda remisincompleta,despusderecada medulary/oSNC. 2remisincompletadespusderecada con1buenaremisinparcialo1RCpost esquemade2lnea. 2RC,con1buenaremisinparcialo1 RCpostesquemade2lnea,sin compromisodemdulaseaniSNC. Sloperformancestatus0ymenorde50 aosOtroscasossernevaluados individualmenteportratarsedetrasplante nocurativo Sernevaluadosindividualmenteporla subcomisindeTPH
DFI R R
TAMO NR
SLEaprox a5aos % 80
<40aos
NR
5090
<40aos 3.Leucemiamieloide aguda <40aos
NR
57
NR
40
5..Leucemia linfoblsticaaguda estirpeBPhiladelfia negativoyestirpeT.
<40aos
NR
4070
R NR 40
<40aos
4.LinfomadeHodgkin 8.LinfomanoHodgkin declulasgrandes
<40aos
NR
5060
<40aos
NR
55
Mielomamltiple Linfomasindolentesy Sndrome mielodisplstico
<60aos
<40aos
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R: recomendado, NR: no recomendado, DFI: TPH donante familiar idntico, TAMO:TPH autlogo; SLE sobrevida libre de evento Estasindicacionessernrevisadasanualmenteymodificadasdeacuerdoalaevidenciadelaliteratura.
II. CRITERIOSDEINGRESO
Estudioyseleccindelcasopormdicotratantecentrodecncer. PresentacindeantecedentesyresultadosdeExmenesdelpacienteenComisinTMOPANDAMINSAL Factibilidaddedonantefamiliaridnticoentrasplantealognico. DerivacinaUnidaddeTMOHosp.delSalvador Registrosdeingresoestandarizadoveranexo Consentimientoinformado,pormdicodeUTMO EducacinalpacienteyfamiliaporenfermeradeUTMO.
III. CRITERIOSDEEXCLUSIN
Pacientesportadoresdeunapatologaasociadanocontrolada.(idealmentetenerfuncinhepticayrenal anormal,fraccindeeyeccincardiacanormal,funcinpulmonarnormal,PS<2yVIH())
FLUJODEDERIVACINSOLOATENCINBENEFICIARIOSENMODALIDADINSTITUCIONAL
CentrodeCncerdeladulto, Hematlogotratantepresentasituacindelpacientea Centro ComisinTPHA Cncerdeladulto,beneficiariosenTratamiento Rechazo Informaporescritoamdicotratante ComisinTPHA Aprobacin Evaluacin,Discusin,y Informaporescritoa: decisin Mdicotratante,Directordeestablecimientodeorigen, DirectorSdeSaluddeorigen DirectorFondoNacionaldeSalud,Dpto.Comercializacin FONASA MdicotratanteInformaalPacienteyfamiliadeladecisin Deriva al centro de trasplante Mdicotratante,adjuntaAnamnsisactualizada CentrodeTPHA, juntoconimgenesyExmenes con: HdelSalvador Proceso de atencin

IV. SEGUIMIENTO
Registros de seguimiento estandarizado. El centro de origen debe monitorizar cada 3 meses situacin del paciente derivado. Centro de TMO, es responsable del control estricto del paciente que recibe TMO durante el 1 ao de tratamiento. Loscontrolessiguientesdeharconelmdicotratantedelcentrodeorgen. Todosestosaspectosdebenquedarregistradosenlafichaclnicadelpaciente.
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BIBLIOGRAFA
EncargadaanteriordelProtocolo;Dra.MaraElenaCabreraC.,Dra.LucaBronfmanG;Dra.BertaCerda,Dra.MiriamChavez,IVJornada NacionalPANDA2000
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PROTOCOLODETRATAMIENTO NEUTROPENIAFEBRILDEALTORIESGO2010
Dra.BrbaraPuga EncargadadeProtocolo Hematloga JefeUnidadTMOA HospitalDelSalvador Dr.AlejandroAndrade InfectlogoUnidadTMOA HospitalDelSalvador INTRODUCCIN El uso de quimioterapias intensivas en Hemato Oncologa, se asocia a neutropenias de alto riesgo con infecciones severas, y elevada mortalidad, la que fue reducida a valores menores del 10% con inicio emprico, urgente y protocolizadodeterapiaantibiticaintensivaydeamplioespectro. La reduccin severa del nmero de neutrfilos, implica la prdida de la capacidad fagoctica con falla en la barrera de contencinencargadademantenerelequilibrioconlafloraresidenteocontaminante.Comoconsecuencia,lasreasde mayorcargabacterianaasociadaaladisrupcindebarreraspuedentransformarseenfuentesdeinfeccin. Losagentesmicrobiolgicosqueinfectanconmayorfrecuenciaalpacienteneutropnicosonbacteriasgramnegativasy positivas aerbicas de la propia flora del paciente, asociados a hongos levaduriformes y filamentosos. De origen inicialmente comunitario y sensible, se obtienen buenos resultados en clnica con terapias empricas que ofrezcan buenacoberturayactividadenesteentorno.Elconocimientodelaflorahospitalariaesfundamentalparaelmanejodel paciente hospitalizado, con cambio en su flora hacia grmenes de mayor resistencia, que requerir terapias de ms amplioespectro. Agentesinfecciososinvolucradosenneutropenias. Bacterias:Hastahacealgunosaoslainfeccinmsfrecuenteerapor bacilos G() entricos. En los ltimos 15 aos los agentes G(+) como el staphylococo y estreptococos han surgido como causa importante de infeccin, debido al uso de profilaxis contra G () y uso de accesos venosos. La sensibilidad antibitica de las bacterias puede ser diferente en cada centro, lo que debe ser evaluado al momento dedecidirelprotocoloautilizar. Hongos: No suele ser una infeccin de presentacin clnica primaria. Los hongos levaduriformes (cndidas), se asocia al uso de antibiticos de amplio espectro, al uso de catteres, disrupcin de barreras mucosas y al uso de corticoides.Losfilamentosos(aspergillusymucor),dedistribucinubicua,sepuedenadquirirprecozmenteporva respiratoria.Otroshongossonmenosfrecuentes. Virus:Losmsfrecuentes,perodemenorsignificanciaclnica,sonVirusHerpesSimpleIyIIasociadoamucosaoral y genital respectivamente. El Herpes Zoster puede presentarse en cuadros diseminados. El virus influenza, puede adquirir importancia durante epidemias. Protozoos. En los pacientes con leucemias linfoblsticas agudas (LLA) o patologa linfoides que se asocian a uso de esteroides existe riesgo de desarrollar infeccin pulmonar por Pneumocystisjiroveci. II. OBJETIVOS Generales El objetivo de este protocolo es mejorar la sobrevida de los pacientes que reciben quimioterapia intensiva y desarrollan neutropeniasdealtoriesgo. Especficos Reducir o mantener la mortalidad precoz por infeccin en pacientes con leucemia aguda o linfomas agresivos en menos del10%. I.
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Propenderalbuenusodelosantimicrobianos,evitandoresistenciasmicrobianasyelevacindeloscostos. III. DEFINICIONES Neutropeniadealtoriesgo: Recuentoabsolutodeneutrfilos(segmentadosneutrfilos+baciliformes)menorde500xmm3asociadoalmenosa unodelossiguientescriterios: 1. Pacienteportadordeunaneoplasiaqueinfiltreextensamentelamdulasea(leucemiaagudasalgunos linfomasyalgunostumoresslidos). 2. Iniciodequimioterapiaconneutropenia 3. Neutropeniadeinstalacinrpidaapartirdelda8a10deiniciadoelltimociclodequimioterapia. 4. NeutropeniaconRANmenorde100xmm3. 5. Neutropeniaconduracinproyectadamayorde7das. 6. Neutropeniaasociadaamucositissevera. Neutropeniafebrildealtoriesgocon: Temperaturaoralmayoroiguala38Cenunasolatomaconosinfococlnicoonfecciososasociado. Temperaturaoralmayoroigualde37,5Cenunasolatomacuandoestasociadaafococlnicoinfeccioso. Temperaturanormalohipotermiaasociadaafococlnicoinfeccioso.Temperaturanormalohipotermiaconequivalentes infecciosos(taquicardia,polipnea,decaimientoopalidez) Fococlnicoinfeccioso: Presencia de signos y/o sntomas inflamatorios, generalmente atenuados, de territorios asociados a alta carga bacteriana comensal (boca, colon, perianal, piel) o territorios susceptibles de ser contaminados (pulmn, vas venosas, vasurinarias). IV. PROTOCOLODENEUTROPENIAFEBRILDEALTORIESGO 1. Hospitalizacin Todo paciente con neutropenia febril de alto riesgo debe ser considerado una emergencia mdica y ser hospitalizado inmediatamenteparasumanejo,idealmenteantesdedoshoras. a.Ingresoyregistrodedatos Preguntar en qu fecha inici el ltimo ciclo de quimioterapia y calcular en qu da est. La quimioterapia produce aplasia medular a partir del da 9 10 hasta el da 20 23 de iniciada la quimioterapia. El paciente debe ser considerado en neutropenia siempre que se encuentre entre el da +8 y +20 de quimioterapia. Realizar anamnesis por sistema y examen fsico, insistiendo en la presencia de sntomas y signos en sitios con alta concentracin de flora comensal(piel,boca,zonaperianal,colon),considerandoquelossignosinflamatoriosenelpacienteneutropnicoestn atenuados. La infecciones ms frecuentes son las orales (periodontales, partes blandas, faringeas), perianales (hemorroides complicados, pequeas fisuras), colnicas (tiflitis generalmente asociadas a mucositis intensas) y piel (flebitis, acn, pstulas). b.Solicituddeexmenesdelaboratorio: Hemocultivoscorrientes.(2) Urocultivo Perfilbioqumico PTyTTPKsisesospechadiscrasiasangunea. Otrosexmenesnoinvasivossegncriteriomdico.
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c.Indicacionesgenerales Medidasdeproteccin: Prevencindeinfeccionesintrahospitalarias El equipo mdico y paramdico debe cumplir con el lavado de manos con solucin antisptica antes y despusdecadaasistenciaalpaciente. Rgimenalimenticiotodococido,mslquidosabundantes. MascarillaN95paraelpacienteencasodesermanejadoensalacomn. Tcnicasdeasepsiaenlainstalacinymanejodelosaccesosvenososcentralesyperifricos. Otras tcnicas de aislamiento no han sido demostradas como tiles en la condicin de urgencia, pero se requiere evitar la colonizacin con agentes hospitalarios a travs del cumplimiento de las medidas de prevencinestndardeinfeccionesintrahospitalarias. Disminucindelafloracomensal: Delapiel:duchaobaoalingresoyenformadiaria Delacavidadoral:enjuaguesbucalesconsolucionesantispticascada6horasycepilladodentalsuave. Delcolon:mantenertrnsitointestinaldiario,conmetoclopramida10mgc/8hrsVOoEV,msLactulosa 20ccc/8hrsVOvaselinalquidaestril20ccc/8hrsVO,encasodeconstipacindemsde2das,fleet oral4cucharadasporunavezociruelax1cucharada. Mantencindelaindemnidaddelasbarrerascutneomucosas: Deben evitarse toda clase de procedimientos invasivos (tacto rectal, vaginal, sondajes, cirugas, biopsias, enemasevacuantes,terapiaintramuscular). d.Tratamientoantibitico Se han validado mltiples protocolos antibiticos que muestran eficacias similares en el primer enfrentamiento de la neutropenia febril de alto riesgo. Algunos de ellos con monoterapia como tienamicinas,cefalosporinas de 4 generacin o asociaciones de betalactmicos ms aminoglicsidos (cefalosporina de 3 generacin o piperacilinatazobactam ms amikacina. Losprotocolosmsutilizadosyavaladosporlaliteratura,sonenbaseaCeftazidima(CFZ)yAmikacina(AMK).Elsegundo en uso en todo el pas y avalado por los resultados del Hospital del Salvador publicados en Rev. Med. Chile, Septiembre 2003enbaseaCeftriaxona(CFX)yAMK. Elusodeunoodeotrodebeserevaluadosegnlascaractersticasdelaflorabacterianahabitualdecadacentro. Serecomiendaquecadacentroutilicesolouno,paraqueadquieraexperienciaypuedaevaluarsusresultados. SiensucentrolasinfeccionesporPseudomonassonrelevantesdebeutilizarelesquemaCeftazidimaconAmikacina,. SilaPseudomonaesunpatgenoocasionalpuedeadcribirsealprotocolodeCeftriaxonaconamikacina. Los estudios de cintica de frmacos apoyan la necesidad de modificar las dosificaciones en las etapas iniciales de cuadros de mayor gravedad, para obtener mejores reas bajo la curva, mejores tiempos sobre el MIC enbetalactmicos ymejoresconcentracionesenaminoglicsidos. Dadas las caractersticas de nuestros pacientes, con consultas mltiples y hospitalizaciones anteriores, uso de antibiticos previos, los cuadros infecciosos tienen riesgo de colonizacin prehospitalaria que deben ser considerados segnlagravedaddelepisodio. Protocolodeneutropeniafebrildealtoriesgo Para la decisin de protocolo inicial se considera fundamentalamente La presencia de sepsis o shok sptico y al mismo tiempolapresenciadefocalizacin.
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Cuadrospticograve: Cada vez que exista un cuadro sptico de instalacin brusca, con calofros, taquicardia sobre 100 x, T> o = 39 hipotensin,polipnea,debeevaluarselafloraintrahospitalariaysuresistenciaespecfica. Imipenem500mgc/4hrsIVms Amikacina1grIV(20mg/kg)yluego10mg/kgc/12hrsIVms Vancomicina 1 gr IV(20 mg/kg) y luego 500 mg c/ 6 hrs IV, slo si existe riesgo de sepsis asociada a catter En caso de shock sptico, debe hacerse reanimacin inmediata con volumen, dando preferencia a coloides y uso de drogas vasoactivas precoces para evitar sobrecarga de volumen que deteriora el pronstico. Uso de oxigenoterapia en casodepolipneasobre25xodesaturacinyBIPAPprecoz. Neutropeniafebrilsincriteriosdesepsis Sinfococlnico: Amikacina1grIV(15mg/kg)yluego7,5mg/kgc/12hrsIVms Ceftriaxona1grc/12hrsIV Ceftazidima1grc/6hrsIV Confococlnico Foco pulmonar: (suele haber tos o puntada de costado o existen crepitaciones o respiracin soplante), con o sinradiografacompatible. Amikacina1grIV(15mg/kg)yluego7,5mg/kgc/12hrsIVms Ceftriaxona2grc/12hrsIV Focoabdominal:(puedeexistirdolorabdominalconosindiarrea,blumberg) Amikacina1grIV(15mg/kg)yluego7,5mg/kgc/12hrsIV,ms Ceftriaxona1grc/12hrsIV Ceftazidima1grc/6hrsIV,ms Metronidazol(MTZ)500mgc/8hrsEV Focooral:(existegingivitis,amigdalitis,faringitisoperiodontitis,ulceras) Amikacina1grIV(15mg/kg)yluego7,5mg/kgc/12hrsIV,ms Ceftriaxona1grc/12hrsIV. Focoperianal:(existedoloralobrar,conosinsignosinflamatoriosenlazona) Amikacina1grIV(15mg/kg)yluego7,5mg/kgc/12hrsIVms Ceftriaxona1grc/12hrsIV Ceftazidima1grc/6hrsIV,ms Metronidazol500mgc/8hrsIV Fococutneoextrahospitalario:(foliculitisextensa,abscesos,adenitisenpacienteestableconfoconico) Amikacina1grIVyluego7,5mg/kgc/12hrsIVms Ceftriaxona1grc/12hrsIV,ms
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Fococutneointrahospitalario:(flebitis,infeccindesitiosdeinsercindecatterevenosocentral,sepsisporcateter) Amikacina1grIVyluego7,5mg/kgc/12hrsIVms Ceftriaxona1grc/12hrsIV Ceftazidima1grc/6hrsIV,ms Vancomicina(Vanco)500mgc/6hrs. LaVancomicinapuedeserretiradasinoexistefococlnicosugerentedeinfeccinestaphiloccicayloshemocultivosa las48o72horas,sonnegativosparaStaphilococo. En todos los caso de neutropenia febril de alto riesgo debe darse Hidratacin endovenosa manteniendo balance hdrico 0.Mantenerparmetroshemodinmicosydiuresis,evitandolaprogresinaunshocksptico. EvaluarrecuentosdeHemoglobinayplaquetariosparadarapoyotransfusional. Evaluacinyseguimientodelpaciente Elprotocolopresentadodefineelenfrentamientoinicialdelpacienteconneutropeniafebrildealtoriesgo,conelobjeto dereducirlamorbimortalidadrelacionada. Una vez planteado el diagnstico e iniciadas las medidas correspondientes, el paciente debe ser sometido a evaluacionesporespecialistashematlogoseinfectlogosconsiderandolassiguientesetapas, Alas48hrs Evaluarparmetrosclnicosygarantizarcoberturamicrobiolgicasegnhemocultivos: cultivos positivos, asegurar cobertura del agente aislado, sin reducir el espectro antibacteriano. cultivos negativos, mantener esquema. Si no hay evidencia de foco cutneo se recomiendasuspendervancomicina Alas72hrs Evaluareficaciaclnicadelaterapiaantibacteriana Pacientefebril,reevaluacinclnica: con mejora clnica y/o curva febril en descenso, mantener esquema y evaluar al 5 da. conpersistencia de fiebre oprogresin cuadroclnico, tomar nuevoshemocultivos y cultivos de focos clnicos, ampliar la cobertura antimicrobiana escalando a esquema desegundalneaconTazonam4,5grc/6hrsIVoesquemadesepsisconImipenem. El agregado de Vancomicina no ha demostrado mayor eficacia emprica en esta etapa,ydebereservarseparasospechadesepsisdecatterofococutneo. Pacienteafebril, con hemocultivos positivos, asegurar cobertura del agente aislado, sin reducir el espectroantibacteriano. concultivosnegativos,evaluaral5a7da.
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Alos5a7dasEvaluareficaciaclnicadelaterapiaantibacterianayantifngica Pacientefebril: con mejora clnica y/o curva febril en descenso, investigar micosis y focos residuales contcnicasdelaboratorioeimagenologa. Sin mejora clnica tomar nuevos hemocultivos y cultivos de focos clnicos, ampliar la cobertura antimicrobiana escalando a esquema de segunda o tercera lnea lnea, e iniciarantimicticossegndecisindeespecialistas. Pacienteafebril, con hemocultivos positivos, completar tratamiento segn germen aislado, habitualmente mayor de 14 das. Evaluar retiro de antibiticos al recuperar el RAN > 500yresolucindefoco. con cultivos negativos, completar tratamiento al menos 7 das, asegurando 5 das afebril,ausenciadefocoyrecuperacindeRAN>500mm3. BIBLIOGRAFA 1. ReunindeConsensoPANDA2002,conInfectlogosyenfermerasdeunidadesdeinmunosuprimidos 2. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer Hughes W. T et al. CID2002:34(15marzo). 3. SupportiveCareinHematologicMalignancies,AshaKallianpur,enWintrobes. th 4. ClinicalHematology,10 ed.1998:21022156. 5. FeverWithoutNeutropenia,EdwardA.Dominguez,MarkE.Rupp,LaurelC. 6. Preheim,enClinicalOncology,ChurchillLivingstone,1995:501512. 7. "Fever in immunocompromized patients. Philip A Pizzo, MD. Harvard Medical School. N Engl J Med 1999;341:893900. 8. Feverandneutropenia.Howtouseanewtreatmentstragedy.NEnglJMed1999;341:362363. 9. ManagementoffebrileneutropeniainlowriskCancerpatientsOppenheimBA,AndersonH.Thorax2000;55 Suppl1:S639.Newtrendsinpatientmanagement:riskbasedtherapyforfebrilepatientswithneutropenia. RolstonKV.ClinInfectDis1999;29:51521. 10. SANTOLAYA me; rabagliati r; bidart t et al. consenso manejo racional del paciente con cncer, neutropenia y fiebre.revchilinfect2005;22(supl2):s79. 11. Kent A. Sepkowitz Treatment of Patients with Hematologic Neoplasm,Fever, and Neutropenia Clinical InfectiousDiseases2005;40:S2536 12. Abhijit M. Bal , Ian M. Gould Review Empirical antimicrobial treatment for chemotherapyinduced febrile neutropeniaInternationalJournalofAntimicrobialAgents29(2007)501509 13. Nikolaos V. Sipsas, M.D. Gerald P. Bodey, M.D. Dimitrios P. Kontoyiannis, Perspectives for the Management of FebrileNeutropenicPatientswithCancerinthe21stCenturyCancer2005;103:110313. 14. OlivierLortholary,AgnsLefort,MichelTod,AnneMarieChomat,ClmenceDarrasJoly,Catherine 15. Cordonnier, Pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibacterial drugs in the management of febrile neutropeniaLancetInfectDis2008;8:61220 16. JeanKlastersky*Whyempiricaltherapy?JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,Suppl.1,i14i15 17. KeithJ.Williams*Whymonotherapy?JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,Suppl.1,i18i20
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Arpon Files 2013

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2003 2004 2004 2004 1 SEM2006

DECRETON 170,VII 2005

DECRETON 228,VII 2006

DECRETON 44,VII 2007

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SubcomisinTtumoresHematolgicosPANDAMINSAL Dra.M.ElenaCabrera,HematlogaJefeseccinHematologaH.delSalvador,Dr.HernnRojashematlogoUnidadOncohematologa H.SterodelRo,QF.AlejandraBarahona,A.PatolgicaDra.VirginiaMartnez,Enf.M.LeaDerioUnidaddeCncerMINSAL.

Esteprotocoloseinicien1988,PANDAMINSAL IXJornadaEvaluacinNacionalCncerdelAdulto,PANDA20042008 3 DEIS2008MINSAL 4 GLOBOCAN,2008

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OBJETIVO Enbeneficiariosdelseguropblico: Favorecerlapesquisaenestadiostempranos. Disminuirlavariabilidaddelaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento. ALGORITMODESOSPECHA

CIRUJANO (BIOPSIA EXCISIONAL)

c) CRITERIOSDEEXCLUSIN Enaquellaspatologascrnicasmultisistmicasdescompensadas,uotroscnceresactivos. Rechazodelpacientealaterapia,explicitadoenelConsentimientoInformado.

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Administracin Da(s) 1y15 1y15 1y15 1y15 1y15

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Neutrfilos 3 (xmm ) >1.500 1.0001.499 <1.000

Plaquetas 3 (xmm ) >100.000 7599.999 <75.000

DTIC % 100 100

100 100 100 50 100 50 Postergar1semanayprocedersegnnuevohemograma

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EE Remisin completa o parcial Enf. Estable o Progresin

TAMO segn protocolo

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Remisin Parcial o Enf. estable

Quimioterapia de rescate Evaluacin

Recada Remisin completa o buena remisin parcial Enfermedad progresiva

TAMO segn Protocolo

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INCIDENCIA(Casosnuevos)(tasaspor100milhabitantes)7 TasaInternacionaldeLinfomanoHodgkin:5,1porcienmilhabitantes.(TEE) TasaChilenaestimada8deLinfomanoHodgkin4,9porcienmilhab.

Esteprotocoloseinicien1988,PANDA GLOBOCAN,2008. 8 EstimacinPANDA,BasedeDatos19882008

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EllinfomaNoHodgkines5vecesmsfrecuentequeelHodgkin. SOBREVIDA9 LinfomaNoHodgkin,sobrevidaglobal51%(2004),60%(2008)a5aos. MORTALIDAD(CIE10:C8188yC96) TasaInternacional(TEE):5,3porcienmilpersonaspoblacintotal 10 Tasachilena(bruta) :5,8porcienmilpersonaspoblacintotal(Nabsoluto906personas)

Mundo NonHodgkinlymphoma AmricadelSur NonHodgkinlymphoma Chile NonHodgkinlymphoma

OBJETIVO Enbeneficiariosdelseguropblico: Favorecerlapesquisaenestadiostempranos. Disminuirlavariabilidadenlaetapificaci,tratamientoyseguimiento. Procurarlamejorcalidaddevidaintrayposttratamiento.

NIVEL ATENCIN PRIMARIO SECUNDARIO

IDENTIFICACIN DE CASOS SOSPECHOSOS NIVEL SECUNDARIO HEMATLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

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Comprende: 1. linfomafolicular, 2. linfoctico, 3. linfoplasmocticoy 4. dezonamarginalB.

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150mgcada12 hrs. 40mg/m2 1comprimido 1amp. 1amp 375mg/m

750mg/m 1,4mg/m /da (mximo2mg)

ajustededosis: GRANULOCITOS Xmm >1.500 1.0001.500 5001.000 <500

PLAQUETAS Xmm >100.000 75100.000 5075.000 <50.000

Prednisona % 100 100 100

100 100 100

Suero/ Volmen SFisiol. 50ml SFisiol. SG5% 500ml S.F. 50100ml.

Vaytiempo Administracin Observaciones EV30min.previoaQt.

VO EV, 60 min. Hidratacin va oralalmenos2LT/da EV,2030min. Protecc.luzVESICANTE

1,4mg/m /d (mx.2mg) *ajustededosis,segnloscriteriosutilizadosenesquemaCHOP. 3 Vincristina

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LINFOMADIFUSODECLULASGRANDESB(CD20+). IncluyelospacientesconlinfomadifusodeculasgrandesB,nodalesyextranodalesyellinfomaprimariode mediastinodeclulasB. TRATAMIENTO

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()PROCEDIMIENTOMDICOINDELEGABLE Extremartcnicadeasepsia. C. LINFOMASGASTROINTESTINALES