Clases de Residentes 2008

Regulacin neurohormonal de la funcin reproductora

Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada REGULACIN NEUROHORMONAL DE LA FUNCIN REPRODUCTORA. Mara de la Torre Bulnes
1. INTRODUCCIN El proceso reproductivo depende de la ovulacin regular de un vulo maduro a mitad de cada ciclo menstrual; a su vez, este complejo proceso depende del eje hipotlamo-hipfisis-ovario, y de los estmulos aferentes de otros sistemas. 2. CONCEPTOS BSICOS Componentes del eje hipotalamo-hipofisiario-gonadal Hipotlamo

GnRH

Hipfisis

FSH, LH

Ovario

Estrgenos, progesterona

Endometrio

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Todos estos rganos y glndulas van a comunicarse y a regularse entre s por distintos sistemas de retroalimentacin, adems de recibir otros estmulos reguladores externos, a travs de hormonas y neurohormonas, con el fin de conseguir dos objetivos bsicos para la reproduccin: 1-Obtencin de un ovocito en la ovulacin. 2- Preparar al endometrio para acoger un posible embarazo.

Tipos de vas de retroalimentacin Asa larga: Efecto de retroalimentacin de las hormonas esteriodeas del ovario sobre el hipotlamo y la hipfisis. Asa corta: Efecto de retroalimentacin negativa de las hormonas hipofisiarias sobre el hipotlamo. Asa ultracorta: Inhibicin de una hormona de su propia sntesis.

Concepto de hormona Sustancia que se produce en un tejido especial desde donde se libera hacia el torrente circulatorio y viaja a clulas sensibles distantes en las que ejerce sus efectos caractersticos. Son sustancias que proporcionan un medio de comunicacin. Otros tipos de comunicacin ms inmediata son: Paracrina: Comunicacin intercelular que supone la difusin local de sustancias reguladoras desde una clula a clulas prximas o contiguas. Autocrina: Comunicacin intracelular mediante la cual una clula aislada produce sustancias reguladoras que a su vez actan en receptores

situados sobre o en el interior de la clula. Intracrina: Cuando se unen sustancias no secretadas a receptores intracelulares. Los efectos biolgicos y metablicos de una hormona se encuentran determinados por la capacidad de una clula de recibir y retener la hormona,

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gracias a receptores especficos, que ayudan a transmitir el mensaje de la hormona a la transcripcin gnica nuclear. El resultado es la produccin de ARN mensajero, que desencadena la sntesis proteica y una respuesta celular activa de la clula.

Concepto de neurohormona Son proteinas que se sintetizan en un cuerpo neuronal y se transportan a travs del axn hasta la terminacin nerviosa para secretarse a la sangre. Las neurohormonas del hipotlamo se vierten a los vasos de la circulacin portal hipotlamo-hipofisiaria, constituida por una densa red de capilares en la eminencia media del hipotlamo que se vacan en los vasos portales que descienden a lo largo del tallo hipofisiario hasta la adenohipfisis. Si se secciona el tallo hipofisiario y se interrumpe esta circulacin portal se produce la inactividad y atrofia de las gnadas, junto con el descenso de la actividad suprarrenal y tiroidea. Adems se ha comprobado que si se transplanta la hipfisis a zonas ectpicas, incluso dentro del mismo encfalo, tambin se produce el mismo efecto, a excepcin de la secrecin de prolactina, que se mantiene. De ah la importancia de este sistema vascular.

3. EL HIPOTLAMO Y LA GnRH. Los agentes neuroendocrinos que se originan en el hipotlamo tienen efectos estimuladores positivos sobre la hormona del crecimiento, la tirotropina, la corticotropina y las gonadotropinas de la hipfisis. La neurohormona que controla las gonadotropinas de denomina hormona liberadora de gonadotropinas, gonadoliberina o GnRH. Inicialmente se pensaba que haba 2 hormonas de liberacin distintas, una para la FSH y otra para la LH; actualmente se admite que hay una sola neurohormona y que los distintos patrones de liberacin de FSH y LH en respuesta una nica GnRH se deben a los efectos de retroalimentacin de los esteroides sobre la adenohipfisis.

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Ncleos hipotalmicos Los ncleos hipotalmicos se encuentran a ambos lados del III ventrculo. De delante hacia atrs se distinguen: - La parte anterior o quiasmtica, formada por los ncleos preptico, paraventricular, supraptico, supraquiasmtico y anterior. - La parte media o tber cinereum, formada por los ncleos dorso medial, ventromedial e infundibular o arqueado. - La parte posterior o mamilar, formada por los cuerpos mamilares y los ncleos premamilares. - El ncleo hipotalmico posterior, situado por encima de los cuerpos mamilares. Las neuronas que fabrican la GnRH se encuentran principalmente en el ncleo arqueado, que se sita por fuera de la barrera hemato-enceflica (lo que le permite responder a estmulos aferentes originados en distintos rganos). Estas clulas se originan en el rea olfativa, en una placa engrosada del ectodermo, y migran durante la embriognesis a lo largo de los pares craneales que conectan la nariz y los ncleos septales prepticos del encfalo. Este trayecto explica la clnica que aparece en el sndrome de Kallman, una asociacin entre la falta de GnRH y un defecto del olfato, por fallo en la migracin axonal olfativa y neuronal de GnRH. Adems, al igual que las clulas olfativas de la cavidad nasal, las neuronas de GnRH poseen cilios. El origen olfativo y la semejanza estructural de estas neuronas y las clulas epiteliales nasales denotan una evolucin de la reproduccin controlada por feromonas, que son sustancias qumicas transmitidas por el aire que libera un sujeto y pueden afectar a otros miembros de la misma especie.

Secrecin de GnRH Diversos experimentos han demostrado que la secrecin normal de gonadotropinas requiere una secrecin pulstil de GnRH dentro de un intervalo

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crtico de frecuencia y amplitud, y que vara sustancialmente a lo largo del ciclo ovrico: la actividad pulstil es ms frecuente pero de menos amplitud durante la fase folicular comparada con la fase ltea. Adems se ha observado que si disminuye la frecuencia de los pulsos, aumenta la secrecin de FSH, mientras que frecuencias mayores favorecen la secrecin de LH. Por eso la disminucin de la frecuencia de los pulsos de GnRH en la fase ltea tarda es un factor importante que favorece la sntesis y la secrecin de FSH para en siguiente ciclo. Tanto una disminucin en la frecuencia de los pulsos, como una exposicin prolongada y continua a GnRH (como ocurre con el uso farmacolgico de agonistas de la GnRH) van a provocar anovulacin y amenorrea.

Efectos de la GnRH Las acciones de la GnRH sobre sus receptores en la hipfisis activa mltiples mensajeros, provocando: 1. Liberacin inmediata de gonadotropinas. 2. Sntesis y almacenamiento de gonadotropinas (pool de reserva) 3. Movimiento de gonadotropinas desde el pool de reserva al pool de secrecin. Estas 3 acciones varan a lo largo de ciclo, en respuesta a los esteroides ovricos. Adems por un fenmeno de autocebamiento estimula la sntesis de nuevos receptores que permiten a las clulas responder a cantidades menores de GnRH, lo cual es importante para la aparicin del pico de LH previo a la ovulacin.

Control de los pulsos de GnRH Aunque la actividad rtmica pulstil en una propiedad intrnseca de las neuronas de GnRH, puede modularse por la accin de diversas hormonas y neurotransmisores:

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Dopamina: Acta suprimiendo directamente la actividad de las neuronas de GnRH, adems de suprimir la secrecin de prolactina en la hipfisis anterior.

Noradrenalina: Su accin favorece la liberacin de GnRH. Serotonina: Tiene efecto inhibidor sobre la secrecin de GnRH. Neuropptido Y: Se produce en el hipotlamo en respuesta a los esteriodes

gonadales. Estimula los pulsos de GnRH y potencia la respuesta gonadrpica de la hipfisis a dicha hormona; sin embargo, en ausencia de estrgenos, inhibe la secrecin de gonadotropinas. Como la desnutricin se asocia a un incremento de neuropptido Y, y se han medio mayores cantidades de dicha sustancia en el lquido cefalorraqudeo en mujeres con anorexia y bulimia nerviosa, se considera que este neuropptido representa un vnculo entre la nutricin y la funcin reproductora. Prolactina: Inhibe la secrecin pulstil de GnRH, lo que explica la

amenorrea asociada con la hiperprolactinemia. Opioides endgenos: Suprimen la liberacin hipotalmica de GnRH, y

adems favorecen la secrecin de prolactina, que tambin va a suprimir la liberacin de GnRH. Provienen de un pptido precursor comn con la ACTH, la proopiomelanocortina (POMC). Mientras que en la hipfisis la expresin del gen POMC produce sobre todo ACTH y est controlada por la CRH, en el hipotlamo predomina la produccin de B-endorfinas, y est bajo el control de los esteriodes sexuales. Los estrgenos son los principales responsables del mantenimiento del tono opioide, ya que, aunque tanto el estradiol como la progesterona incrementan el tono opioide, los estrgenos potencian la accin de la progesterona, lo que explica la mxima supresin de GnRH y de gonadotropinas durante la fase ltea. De este modo, los niveles de B-endorfina en el sistema portal hipofisiario progresan lentamente desde un nadir en el momento de la menstruacin, aumentando desde la mitad del ciclo folicular hasta alcanzar el acm en la fase ltea.

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CRH (hormona liberadora de corticotropina): Inhibe la secrecin de GnRH

en el ncleo arcuato de forma directa, adems de actuar indirectamente a travs de un aumento de opiodes endgenos; esta podra ser la va a travs de la cual el estrs afecta a la funcin reproductora. El estrs, la depresin, los transtornos alimenticios, etc, producen la liberacin de CRH, con la consiguiente activacin del eje hipotlamo-hipfisissuprarrenal, adems de incrementar el neuropptido Y, que va a estimular la secrecin de ACTH. Estas situaciones van a provocar un incremento de los corticoides, que adems van a inhibir tanto la secrecin de GnRH como la secrecin hipofisiaria de LH y tornan los tejidos estrgeno-sensibles resistentes a los mismos.

4. HIPSIS Y GONADOTROPINAS La hipfisis ocupa el hueco de la silla turca, en el cuerpo del esfenoides. Se encuentra perfectamente encapsulada por una estructura fibrosa colgena que se contina con la duramadre del diafragma. Las gonadotropinas se van a sintetizar en la adenohipfisis o hipfisis glandular, situada en el lbulo anterior de la glndula, por debajo del diafragma. A diferencia del lbulo posterior de la hipfisis, que tiene origen en el tubo neural, esta porcin de la hipfisis tiene su origen embriolgico en la cavidad bucal primitiva, por delante de la membrana farngea: se forma a partir de la bolsa de Rathke, que es una invaginacin que va desde el techo del estomodeo en direccin ascendente y antero-posterior hacia el suelo del III ventrculo. Las gonadotropinas Son las hormonas fabricadas por la adenohipfisis en respuesta a la GnRH, encargadas de vehiculizar la informacin desde el bloque central hasta las gnadas. Se denominan hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Ambas son hormonas glucoproteicas constituidas por 2 subunidades, alfa y beta. La subunidad alfa es comn para FSH, LH, TSH y gonadotropina

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corinica placentaria, mientras que la subunidad beta es especfica de cada hormona y en ella residen sus propiedades biolgicas. Sus funciones son: FSH: Es necesaria para el desarrollo folicular ms all de la fase preantral:

- Estimula la multiplicacin celular en la granulosa, junto con los estrgenos y la LH. - Aumenta la cantidad de receptores para LH en la granulosa, preparndola as para la produccin de progesterona durante la fase ltea. - Incrementa la capacidad de aromatizacin del folculo, favoreciendo la transformacin de los precursores andrognicos en estrgenos. LH:

- Promueve la esteroidognesis, aumentando la produccin de precursores andrognicos en la teca, y tambin en la granulosa despus de la ovulacin. - Favorece el desarrollo folicular. - Favorece la ovulacin.

5. EL OVARIO Y LOS ESTERIODES SEXUALES Las responsabilidades fisiolgicas del ovario son la liberacin peridica de gametos y la produccin de hormonas esteroideas. Ambas actividades se integran en un proceso repetitivo y contnuo de maduracin del folculo, ovulacin y formacin y regresin del cuerpo lteo. Es un rgano en constante cambio. Histologa del ovario Consta de 3 partes principales: 1- La corteza: Parte externa del ovario. La parte ms externa de la corteza

se denomina tnica albugnea y su superficie est coronada por una sola capa de epitelio cbico que recibe el nombre de epitelio superficial del ovario o mesotelio ovrico.

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Los folculos se encuentran en la parte interior de la corteza, incrustados en el estroma, que est formado por tejido conjuntivo y clulas intersticiales que derivan de clulas del mesnquima y son capaces de responder a la LH o a la hCG produciendo andrgenos. 2- La mdula: Zona central del ovario, que procede de clulas

mesonfricas. 3-Hilio del ovario: Es el punto de unin con el mesovario. Contiene clulas

nerviosas, vasos sanguneos y clulas hiliares, que son muy parecidas a las clulas de Leydig de los testculos.

Ciclo folicular El ciclo tpico de maduracin de folculos, ovulacin y formacin del cuerpo lteo durante los aos reproductores de la vida de la mujer es el resultado de la secuencia compleja de interacciones hipotalmicas-hipofisiarias-gonadales, en las que se integran las hormonas esteriodeas de los folculos y el cuerpo lteo, las gonadotropinas de la hipfisis, y distintos factores autocrinos y paracrinos. Ovario fetal: A las 6-8 SG comienza una rpida multiplicacin mittica de

las clulas germinales del ovario primitivo, que alcanzan los 6-7 millones de ovogonias entre las 16-20 SG; a partir de este momento su nmero ir disminuyendo. Estas ovogonias se transforman en ovocitos cuando entran en la primera divisin meitica y se detienen en la profase; este proceso comienza a las 1112 SG. Posteriormente estos ovocitos darn lugar a un solo vulo tras completar las dos divisiones meiticas: una justo antes de la ovulacin y la 2 que forma el vulo haploide, cuando penetra el espermatozoide. A las 18-20 SG los ovocitos son rodeados por clulas de pregranulosa originadas en el mesnquima: la unidad resultante es el folculo primordial. Estos folculos experimentan grados variables de maduracin: - Folculo primario: la capa de pregranulosa se transforma en una capa cbica de clulas de granulosa.
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- Folculo preantral: hay una proliferacin de las clulas de la granulosa. Se detectan en el 6 mes de gestacin. - Folculo antral o de De Graaf: Aparece un espacio lleno de lquido en el interior del folculo. Aparecen al final de la gestacin, pero no en grandes cantidades. Debido a la reduccin prenatal de ovocitos, el contenido total de clulas germinales de la corteza disminuye a 1-2 millones en el momento del nacimiento; las recin nacidas comienzan su vida habiendo perdido el 80% de sus ovocitos. Al principio de la pubertad, la masa de clulas germinales se reduce hasta 300.000-500.000, de las cuales slo 400-500 sern seleccionadas para la ovulacin.

Crecimiento folicular: El tiempo que dura la progresin desde folculo

primario hasta la ovulacin es de aproximadamente 85 das. La mayor parte de ese tiempo se dedica a un desarrollo que es independiente de las gonadotropinas, hasta alcanzar una disposicin que permitir que contine el crecimiento en respuesta a la estimulacin de FSH. Encontramos al ovocito rodeado de una capa de clulas de granulosa, que estn separadas del estroma que las envuelve por una membrana basal. Estas clulas estn privadas de riego vascular hasta despus de la ovulacin y dependen de uniones comunicantes especializadas que conectan las clulas. Se comunican con el ovocito para el intercambio metablico y el transporte de molculas de sealizacin, estimulando al ovocito para que la meiosis se produzca en el momento correcto. En estos folculos aparece una cavidad (antro) donde se acumula lquido que es un trasudado de sangre filtrada a travs de la granulosa desde los vasos de la teca (que proviene del tejido conjuntivo que rodea al folculo). Con la formacin del antro la teca interna se desarrolla de forma ms completa, expresado por un aumento de masa celular, una mayor vascularizacin y la formacin de vacuolas citoplasmticas ricas en lpidos. Conforme el folculo se expande, el estroma que lo rodea se comprime, recibiendo el nombre de teca
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externa. Con el estmulo de las gonadotropinas, estos folculos continuarn su crecimiento, aunque muchos de ellos sufrirn un proceso apopttico, denominado atresia.

Ovulacin: Si el estmulo de las gonadotropinas es suficiente uno de los

folculos progresar hasta la ovulacin. Se produce la dilatacin del antro por aumento de lquido antral y compresin de la granulosa contra la membrana basal que la separa de la teca vascularizada y luteinizada. El folculo se encuentra distendido y prominente, provocando el

adelgazamiento de la teca sobre la superficie del folculo, y crendose una zona avascular que debilita la cpsula del ovario. Finalmente y por distintos mecanismos, se produce una distensin aguda del antro con la rotura folicular y la extrusin del ovocito. La expulsin fsica del ovocito depende de un aumento vertiginoso de la sntesis de prostaglandinas en el folculo antes de la ovulacin. La inhibicin de esta sntesis de prostaglandinas produce un cuerpo lteo con un ovocito atrapado. Parece que tanto las prostaglandinas como el aumento de gonadotropinas a mitad del ciclo provoca un incremento en la concentracin y la actividad de proteasas locales y la conversin del plasmingeno a plasmina. Todo ello provoca la prdida de la integridad de las uniones intercelulares comunicantes y la rotura de fibras elsticas, lo que conlleva un debilitamiento tisular generalizado.

Formacin del cuerpo lteo: Poco despus de la ovulacin se producen

notables alteraciones de la organizacin celular del folculo. Cuando se recupera la integridad y la continuidad del tejido, las clulas de la granulosa experimentan una acusada hipertrofia llenando la cavidad qustica del cuerpo lteo precoz. Adems por primera vez, la granulosa se luteiniza notablemente por la incorporacin de vacuolas ricas en lpidos al interior de su citoplasma.

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Por su parte la teca pierde prominencia y slo se aprecian vestigios de la misma en el cuerpo lteo maduro. Como resultado se forma el cuerpo amarillo, dominado por la granulosa hipertrfica, rica en lpidos y totalmente vascularizada. En los 14 das de su vida, dependiendo de las cantidades de LH en la fase ltea, esta unidad produce estradiol y progesterona. Al faltarle una fuente creciente de hCG procedente de una implantacin satisfactoria, el cuerpo lteo envejece con rapidez. Su vascularizacin y su contenido de lpidos desaparecen y se produce su cicatrizacin (cuerpo albicans)

Esteroides sexuales del ovario Todas las hormonas esteriodeas tienen una estructura semejante; la estructura bsica es la molcula de ciclopentanoperhidrofenantreno, que deriva del colesterol. Los esteroides sexuales se dividen en 3 grupos, segn el nmero de tomos de carbono: -21 C: Corticosteroides y progestgenos, basados en el ncleo de pregnano. -19C: Todos los andrgenos. Se basan en el ncleo de androstano. -18C: Estrgenos, basados en el ncleo del estrano. El ovario difiere de otros rganos que tambin sintetizan esteroides sexuales, como el testculo y las glndulas suprarrenales, en su dotacin enzimtica, y por tanto en los productos secretados. Sntesis de esteroides sexuales en el ovario: el sistema bicelular: Es una lgica de los acontecimientos que intervienen en la

explicacin

esteroidignesis folicular ovrica; fue propuesta por 1 vez por Falck en 1959. Para comprenderlo es importante destacar los siguientes puntos: - En las clulas de la granulosa existen receptores de FSH, cuya sntesis se estimula por la propia FSH.

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- En las clulas de la teca hay receptores de LH, que inicialmente estn ausentes en las clulas de la granulosa, aunque conforme crece el folculo, la FSH induce la aparicin de receptores de LH en las clulas de la granulosa. - La LH estimula la sntesis de andrgenos en las clulas de la teca, que pasarn a las clulas de la granulosa. - La FSH estimula en las clulas de la granulosa la aromatizacin de los andrgenos de la teca a estrgenos. - Tanto las clulas de la teca como las de la granulosa secretan pptidos que actan como factores autocrinos y paracrinos: Factor de crecimiento insulinoide (IGF): Se secreta en la teca y potencia el estmulo de la LH para la produccin de andrgenos en las clulas de la teca, as como la aromatizacin mediada por la FHS en la granulosa. Inhibina y activina: Se generan en la granulosa en respuesta a la FSH. La activina potencia las acciones de la FSH, sobre todo la produccin de receptores FSH; adems inhibe la sntesis de andrgenos en la teca. La inhibina potencia el estmulo de la LH para la sntesis de andrgenos en la teca, a fin de aportar un sustrato para la aromatizacin a estrgenos en la granulosa.

Por tanto, antes de la ovulacin, la capa granulosa se caracteriza por su actividad de aromatizacin y conversin de los andrgenos de la teca en estrgenos, una actividad mediada por la FSH. Dado que la tasa de aromatizacin en la capa granulosa depende del sustrato de andrgenos que aportan las clulas de la teca, la secrecin de estrgenos por el folculo antes de la ovulacin es el resultado de la estimulacin combinada de LH y FSH tanto en la teca como en la granulosa. Tras la ovulacin, el predominio de la capa granulosa luteinizada depende de la induccin preovulatoria de un nmero adecuado de receptores de LH, y por consiguiente de una accin adecuada de la FSH. En este momento del ciclo, la capa granulosa secreta estrgenos y progesterona al torrente circulatorio; una actividad mediada por la LH.

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Este sistema bicelular de la sntesis de estrgenos, explica porqu cuando estimulamos los ovarios con FSH pura se produce crecimiento folicular, pero la produccin de estrgenos est limitada, debido a una menor concentracin de LH. 6. REGULACIN DEL CICLO Fase folicular Fase folicular temprana:

Partimos de una serie de folculos que han sido reclutados en respuesta a la FSH generada al final del ciclo anterior. Es importante recordar que el desarrollo precoz de los folculos se produce durante los ciclos menstruales previos por un mecanismo independiente de gonadotropinas. Esta cochorte de folculos alcanza un estadio en el que, a menos que sean rescatados por la FSH, sufrirn un proceso de atresia. Este proceso se produce invariablemente y por mecanismos aun desconocidos tanto en ciclos ovulatorios, como en pocas de anovulacin, como la infancia, el embarazo o durante la toma de ACO; por eso la paridad, la edad de la menarquia o la toma de ACO no van a influir en la edad de la menopausia de la mujer. Esto tambin explica que cuando administramos FSH a una mujer para provocar un desarrollo multifolicular, simplemente estamos rescatando de la atresia a toda la cohorte de folculos de ese ciclo, pero no vamos a disminuir la reserva folicular de la mujer, ya que de todas maneras, dichos folculos estaban destinados a la atresia. Una vez que los folculos alcanzan el estadio preantral, la FSH acta sobre ellos promoviendo la proliferacin y diferenciacin celular, de modo que el ovocito aumenta de tamao y se rodea de una membrana (la zona pelcida), al mismo tiempo que las clulas de la granulosa sufren una proliferacin en mltiples capas y la capa de la teca se va organizando a partir del estroma circundante. En estos folculos se sintetizan principalmente estrgenos. Las concentraciones an bajas de estrgenos actan a nivel de la hipfisis estimulando la sntesis y el almacenamiento de gonadotropinas, creando un suministro de gonadotropinas para satisfacer las necesidades del pico a mitad del ciclo. Adems aumentan los receptores de GnRH en la hipfisis, para

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preparar a las clulas gonadotropas para responder posteriormente a la GnRH y producir el pico de FSH y LH a mitad del ciclo. Por otro lado, estas concentraciones bajas de estrgenos van a actuar inhibiendo la secrecin de FSH. A pesar de que la concentracin de FSH es relativamente baja al comienzo del ciclo, la aparicin precoz de estrgenos en el folculo y el aumento de receptores de FSH permiten el desarrollo de un nmero determinado de folculos, aunque en cualquier momento de este desarrollo, algunos de ellos sufrirn un proceso de atresia.

Seleccin del folculo dominante:

Es el resultado de 2 acciones: - Interaccin de los estrgenos y la FSH en el seno del folculo dominante, que es ms sensible a la FSH porque tiene un mayor contenido de receptores de FSH (adquiridos por una mayor proliferacin de la granulosa). - Efecto de los estrgenos sobre la secrecin de FSH: mientras que favorecen la accin de la FSH en el folculo que madura, la retroalimentacin negativa sobre la FSH en el eje hipotlamo-hipofisiario sirve para retirar el soporte gonadotrpico de los dems folculos menos desarrollados. El descenso de FSH que se produce alrededor del 5 da del ciclo provoca un declive en la actividad de la aromatasa, limitando la produccin de estrgenos de los folculos menos maduros. Es decir, la seleccin del folculo dominante se establece durante los das 5-7 del ciclo, y por consiguiente, las concentraciones perifricas de estradiol empiezan a aumentar significativamente desde el da 7 del ciclo. Estas

concentraciones de estrgenos, derivadas del folculo dominante, aumentan de manera contnua y por retroalimentacin negativa ejercen una influencia progresivamente mayor sobre la secrecin de FSH. Adems, el desarrollo de las clulas de la granulosa, se acompaa de un desarrollo avanzado de la vascularizacin de la teca, de modo que hacia el da 9 del ciclo la vascularizacin del folculo dominante es el doble que la de los

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dems folculos , lo que permite una liberacin preferente de gonadotropinas al folculo. Conforme aumentan los estrgenos, la FSH comienza a generar nuevos receptores de LH en las clulas de la granulosa, que permiten responder al folculo al pico ovulatorio y convertirse posteriormente en un cuerpo lteo viable. Por otro lado, cuando los niveles de estradiol llegan a una concentracin crtica y se mantienen durante un tiempo determinado, su accin inhibidora sobre la secrecin hipofisiaria de LH pasa a ser activadora debido a un aumento en la concentracin de receptores y de la sensibilidad hipofisiaria a la GnRH. De este modo comienzan a aumentar las concentraciones de LH, lo que estimula la produccin de andrgenos en la teca (que servirn de sustrato para la produccin de estrgenos) y optimiza la maduracin y la funcin final del folculo dominante.

Fase folicular tarda (folculo preovulatorio):

Durante la fase folicular tarda el folculo preovulatorio produce cantidades cada vez mayores de estrgenos, de modo que stos alcanzan un pico aproximadamente a las 24-36 horas previas a la ovulacin. Cuando se alcanza la concentracin mxima de estrgenos se inicia el pico de LH, que promueve la luteinizacin de la granulosa en el folculo dominante, que comienza a secretar progesterona. Esta progesterona en concentraciones bajas, y en presencia de estrgenos ejerce una retroalimentacin positiva en la hipfisis facilitando la aparicin del pico de LH, y provocando la aparicin del pico de FSH a mitad del ciclo, que realiza cambios intrafoliculares importantes necesarios para la expulsin fsica del ovocito, y garantiza que habr suficientes receptores de LH para permitir una fase ltea normal y adecuada. En los dems folculos, la LH provoca un incremento de los andrgenos, lo que facilita el proceso de atresia y podra tener un efecto sistmico para estimular la libido en la mujer a mitad del ciclo.

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Ovulacin La ovulacin se produce unas 10-12 horas despus del pico de LH, que debe mantener una concentracin mxima al menos durante 14-27 horas para permitir la maduracin completa del ovocito. El pico de LH inicia la continuacin de la meiosis del ovocito y la sntesis de prostaglandinas, adems de favorecer la activacin de enzimas proteolticas, junto con la FSH y la progesterona.

Fase ltea Tras la ovulacin se produce la luteinizacin rpida y completa del folculo, que se convierte en cuerpo lteo. En este momento la esteroidognesis va a depender de la LH, que promueve la secrecin y sntesis de progesterona a partir del colesterol de la sangre transportado por las LDL. Por tanto, en la fase ltea se produce un incremento notable de la concentracin de progesterona, que alcanza su pico mximo unos 8 das despus del pico de LH, y que en presencia de estrgenos ejerce una accin de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de gonadotropinas, al inhibir los pulsos de GnRH y antagonizar la respuesta de la hipfisis a la GnRH. El inicio de un nuevo crecimiento folicular durante la fase ltea est inhibido por las bajas concentraciones de gonadotropinas por la retroalimentacin negativa de los estrgenos, progesterona e inhibina A. Al final de la fase ltea, la degeneracin del cuerpo lteo provoca el descenso en la secrecin de esteriodes e inhibina A, lo que provoca un incremento de la FSH unos 2 das antes de la menstruacin. Adems al desaparecer las altas concentraciones de esteriodes se produce un incremento progresivo de los pulsos de GnRH, que tambin favorece la secrecin de FSH. Este aumento de FSH al final del ciclo es esencial para rescatar de la atresia a un grupo de folculos preparados, lo que permitir que empiece de nuevo el ciclo y emerja un nuevo folculo dominante.

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Dra. de la Torre/ Dr. Fontes

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