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Menopausia, Climaterio y Envejecimiento

Dr. Oscar Gonzlez Campos Jefe Unidad de Ginecoendocrinologa del Climaterio Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Hospital Clnico. Facultad de medicina Universidad de Chile

La vejez no vale lo que cuesta. Campoamor

I.-Nomenclatura
Climaterio del griego , escaln es el perodo comprendido entre la madurez sexual completa y la prdida total de las funciones ovricas (FIGO). En este concepto, climaterio expresa un perodo de transicin. Menopausia en la ltima menstruacin controlada por el ovario y su momento de aparicin se establece retrospectivamente al cabo de un ao de existencia de amenorrea en el climaterio. El Climaterio, por lo tanto, comprende el perodo de la pre y postmenopausia. La menopausia ocurre en promedio a los 50 aos (45-55 aos). Se denomina Menopausia Tarda cuando sta ocurre despus de los 55 aos, Menopausia Temprana cuando se presenta entre los 40 y 45 aos y Menopausia Precoz si aparece antes de los 40 aos. La Menopausia se clasifica en natural o fisiolgica cuando sobreviene como resultado del cese espontneo de la funcin ovrica y en iatrognica, cuando es consecuencia de la ablacin ovrica (menopausia quirrgica) o por accin de agentes externos, p. ej.: radioterapia, quimioterapia. Cuando a una mujer en edad frtil se le practica una histerectoma, con conservacin de una o ambas gnadas, no corresponde considerarla como menopausia, sino que como amenorrea de origen uterino, mientras persista la actividad folicular del ovario. La prdida definitiva de la funcin ovrica es una caracterstica esencial del concepto de menopausia, de forma que la expresin Menopausia Quirrgica debe aplicarse slo a la que sigue a una ooforectoma bilateral, con o sin histerectoma1.

2 La menopausia como endocrinopata Los cambios hormonales y funcionales que se inician en el climaterio son ciertamente procesos fisiolgicos, pero para la gran mayora de las mujeres, la reaccin neurovegetativa a la involucin ovrica es tan intensa, que se convierten en sntomas patolgicos que exigen tratamiento. En las pacientes en que el sndrome climatrico es atenuado o inexistente, hay que considerar que igualmente se est produciendo un proceso involutivo silencioso, que determinar un envejecimiento patolgico. As, hemos definido la menopausia como una endocrinopata fisiolgica tratable 2. Por qu una enfermedad fisiolgica? Porque el proceso normal de la menopausia implica una falla ovrica primaria, como consecuencia de la deplecin aosa de los folculos ovricos, que provoca un hipoestrogenismo con efectos perjudiciales graves en los efectores de estrgenos: esqueleto, sistema cardiovascular, aparato urogenital, mamas, piel y sistema nervioso central. La menopausia no est relacionada directamente con una edad cronolgica avanzada y su aparicin, por su rango variable, no implica necesariamente vejez, pero s su inicio, por cuanto sin tratamiento provocar en la gran mayora de los casos un envejecimiento patolgico. Mujeres de la misma edad tienen distintos ritmos y grados de envejecimiento. La edad cronolgica no se corresponde con la edad fisiolgica.

II.-Semiologa
Los mtodos de evaluacin del sindrome climatrico para su estudio con fines teraputicos y pronsticos, los hemos dividido en cuatro variantes semiolgicas: 1. Sndrome de los efectores genitales 1.a. Del ciclo y de la menstruacin. En la premenopausia, los trastornos del ciclo menstrual predominan en el cuadro clnico. En la mayora de los casos se trata de hipermenorreas o de oligomenorreas, siendo tambin relativamente frecuentes las metrorragias. En esta etapa, la insuficiencia de progesterona tiene una importancia decisiva, ya que el acortamiento de la fase ltea es uno de los primeros acontecimientos que se presentan en el climaterio. Las hemorragias genitales en la postmenopausia deben ser estudiadas en todos los casos, para descartar histopatolgicamente la posibilidad de una neoplasia del cuello o del cuerpo uterino.

3 1.b. De los rganos urogenitales. La produccin de estrgenos reducida causa la atrofia de los rganos efectores de estas hormonas. Los procesos involutivos de los rganos sexuales, de la piel y de las mucosas y sus consecuencias se manifiestan clnicamente en la mayor aparicin de distrofias vulvar y vaginal, dispareunia, prurito, vulvitis, vaginitis atrfica, uretrotrigonitis crnica e incontinencia urinaria. Existe tendencia a la adiposis y se debilita el tejido conjuntivo, siendo la consecuencia los distintos grados de prolapso genital. 2. Sndrome climatrico neurovegetativo. El sindrome vasomotor presenta una variacin extraordinariamente amplia en relacin a la aparicin, duracin e intensidad de un caso a otro. En primer trmino se presentan los signos simpaticotnicos ergotropos paroxsticos ("bochornos" o "sofocos"), con hiperemia en las zonas en que suele haber rubor, sensacin de calor e intensa sudoracin. Estos bochornos representan el signo ms caracterstico del climaterio. El conjunto de estas reacciones tiene como objetivo principal la prdida rpida de calor, modulada por el hipotlamo. El alza de la temperatura distal entre 2 a 4 grados, permite que descienda casi un grado la temperatura del cuerpo, media hora despus. Otros sntomas de variable intensidad son escalofros, palpitaciones, vrtigos, trastornos de la circulacin perifrica, meteorismo, constipacin, cefaleas, excitabilidad aumentada, trastornos del sueo con la consiguiente irritabilidad por falta de descanso reparador. La objetivacin de esta sintomatologa se establece mediante el Indice de Blatt-Kupperman, que lo cuantifica asignndole un puntaje a los sntomas vasomotores y al denominado sindrome de acompaamiento, integrado por los sntomas urogenitales, funcionales y osteoarticulares TABLA I .

Tabla I. Los sntomas vasomotores y de acompaamiento

Sntomas vasomotores

Sntomas urogenitales

Sntomas funcionales

Sntomas osteoarticulares

Bochornos Sudoraciones

Sequedad vaginal Prurito vaginal

Ansiedad Angustia Depresin

Dolores seos Sequedad de la piel

Parestesias

4 Incontinencia urinaria Cefaleas Insomnio Prdida de memoria Cada del cabello.

3. Sindrome climatrico metablico. 3.a. Lipoprotenas y enfermedad cardiovascular. En la postmenopausia, como consecuencia de las alteraciones del metabolismo de las lipoprotenas plasmticas debido al cese de la funcin ovrica, la incidencia de enfermedad coronaria en la mujer se hace similar a la del hombre, slo que con un retraso de 6 a 10 aos. La falla ovrica, tendra la misma valoracin que el gnero masculino como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular3. El colesterol total se asocia con enfermedad cardiovascular slo en mujeres premenopusicas o en aquellas que tienen concentraciones superiores a 265 mg./dl. La presencia de un Colesterol HDL bajo es ms predictor de enfermedad coronaria en mujeres que la elevacin de Colesterol LDL. La lipoprotena(a) es un determinante de enfermedad coronaria en las mujeres premenopusicas (RR: 5,1) y en las postmenopusicas menores de 66 aos (RR: 2,4). Los triglicridos parecen tener importancia como riesgo de enfermedad cardiovascular slo en mujeres premenopusicas o a concentraciones mayores de 265 mg./dl. Es as que en mujeres con enfermedad cardiovascular prematura (menos de 60 aos) que presentan un perfil lipdico habitual dentro de lmites normales, debiera determinarse adems Lipoprotena (a) y apolipoprotena B y A-14. Las alteraciones de las lipoprotenas predicen en forma diferente el riesgo cardiovascular en las mujeres en comparacin con los hombres. 3.b. Osteopenia y osteoporosis. En la postmenopausia y debido a la falla estrognica, se produce un notable aumento del recambio seo, con un predominio de la reabsorcin sobre la formacin. Los marcadores de reabsorcin sea aumentan un 90% en comparacin con los de formacin que slo lo hacen en 45% con la consiguiente disminucin de la densidad sea5. La masa sea mxima (peak bone mass) se alcanza en la mujer entre los 25 y los 30 aos. Despus de esa edad empieza su disminucin que se denomina genricamente osteopenia. En sentido estricto, hablamos de osteoporosis cuando en la

5 paciente con osteopenia se produce la falla mecnica del hueso, sea por aplastamiento con alteracin de la forma de las vrtebras o por fracturas ante traumatismos leves, lo que se denomina fractura patolgica. Este proceso es clnicamente silencioso, hasta que se presentan las fracturas por aplastamiento. An as, gran parte de las fracturas vertebrales son indoloras y pasan desapercibidas, siendo diagnosticadas posteriormente por un hallazgo radiolgico. Por este mecanismo una mujer puede perder hasta 20 cm. de altura6. No todas las mujeres tienen el mismo riesgo de osteoporosis. Influyen indudablemente los factores tnicos y genticos. Tienen ms riesgo las mujeres blancas u orientales, rubias, delgadas, de huesos pequeos, con menopausia precoz o muy temprana o quirrgica. Los otros factores de riesgo dependen de los hbitos: sedentarismo, tabaquismo, baja ingesta de calcio o vitamina D, alta ingesta de protenas, cafenas o alcohol. En 10 aos una mujer menopusica no tratada podra perder hasta un cuarto de su masa sea.

4. Sndrome climatrico psquico. Constituye un periodo especialmente crtico, en cierto modo similar a lo que ocurre durante el inicio de la pubertad o de la adolescencia. As, desde el punto de vista psicolgico, el climaterio como periodo de transicin , debe considerarse como una etapa del desarrollo. El desarrollo humano es un proceso histrico, porque la conducta actual es siempre una sntesis de la historia vital y una expresin de ella. En la adultez y en la vejez, continan los conflictos psquicos previos, pero expresados de una forma cualitativamente diferente y con una intensidad y significacin igualmente distintos. La crisis de la edad media de la vida de la mujer, se define como una crisis de transicin entre la adultez y la vejez gatillada, inicialmente, y en gran medida, por la conciencia de los primeros signos de declinacin biolgica como es la menopausia; y de envejecimiento, como son las deficiencias sensoriales. Todo esto hace que el adulto medio tome conciencia de que el tiempo es limitado y que la muerte est cerca, lo que trae aparejado un balance de la vida. Este cuestionamiento o evaluacin se da en diferentes niveles de reflexin, haciendo surgir la necesidad de ajustes y redefiniciones en reas tales como la relacin de pareja, la relacin con los padres, con los hijos y con el trabajo o las actividades que se realizan7. La prdida de la fertilidad, el temor a la disminucin cada vez mayor de los atractivos fsicos, los hijos que abandonan la casa , los episodios de infidelidad del cnyuge, las primeras defunciones entre los parientes y amigos cercanos, el temor a

6 enfermedades graves y otros muchos problemas de rompimiento con el pasado; pueden provocar en la mujer que envejece reacciones psquicas poco corrientes, cuyas consecuencias pueden ir desde las dificultades en el matrimonio o en la vida de relacin pasando por el comportamiento antisocial, hasta la depresin8. La resolucin de esta crisis est en aceptar las propias y reales limitaciones y lograr el sentimiento que la vida pasada tuvo aspectos de plenitud y que an quedan cosas por hacer. Se debe rescatar lo positivo sin negar la realidad.

En el sndrome climatrico psquico se describe, junto a las caractersticas mencionadas, anorexia, trastornos del sueo, capacidad de concentracin reducida, rendimiento intelectual disminuido, excitabilidad, fatigabilidad, sensacin de inutilidad y un temor anormal a la soledad. Un nmero muy pequeo de mujeres har una depresin mayor, aunque desde el punto de vista psiquitrico, la enfermedad depresiva es la causa ms frecuente de consulta y ha venido a reemplazar al clsico diagnstico de neurosis de angustia, que result ser slo una forma seudoneurtica de la depresin endgena o melanclica con predominio de sintomatologa angustiosa9. Tienen particular inters las formas subclnicas de la enfermedad, en las que el sindrome psquico-depresivo es mnimo o enmascarado y en el primer plano de la sintomatologa aparecen molestias somticas que se denominan equivalentes depresivos. La paciente presenta algias y parestesias errticas, nauseas, dolores artrticos y lumbares, alteraciones intestinales, etc. El manejo del sindrome climatrico psquico puede y debe ser efectuado perfectamente por el gineclogo considerando todos los antecedentes; pero debe estar muy atento para diagnosticar oportunamente la aparicin de una enfermedad depresiva mayor y referirla al psiquiatra

III. Evaluacin preteraputica

Es indispensable evaluar todos los elementos que configuran el cuadro clnico, tanto los del diagnstico como los diferentes efectores. 1. Examen fsico. Se practica un examen fsico general que incluye talla, peso y presin arterial. Examen ginecolgico y mamario y toma de citologa cervical y endocervical de Papanicolaou. 2. Confirmacin del diagnstico. Incluye la comprobacin de un hipoestrogenismo hipergonadotrpico, con niveles circulantes de FSH sobre 40 mUI / ml. y niveles de estradiol bajo 80 pmol /

7 ml o 20 pg / ml. Una vez establecida la menopausia los niveles de LH siempre son ms bajos que los de FSH y los de estrona plasmtica 2.5 a 3 veces mayor que los de estradiol. 3. Evaluacin del Sindrome Neurovegetativo. La intensidad del sindrome vasomotor y de acompaamiento se determina segn el Indice de Blatt- Kupperman10, TABLA II.

Tabla II. Indice de Blatt-Kupperman

1. Sntomas vasomotores N de bochornos o sofocos Intensidad de los bochornos o sofocos Sudoraciones 2. Sindrome de acompaamiento Parestesias Insomnio Dolores osteoarticulares Fatigabilidad Cefaleas Irritabilidad Vrtigos Depresin Astenia Palpitaciones Labilidad emocional Prurito vaginal Prdida de lbido Dispareunia
Adaptado de Ref. 10

Intensidad 0-3 0-3 0-3 Intensidad 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3 0-3

Factor x2 x2 x2 Factor x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1 x1

Puntaje mximo 6 6 6 Puntaje mximo 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Se cuantifica entre 0 y 3 la intensidad y la frecuencia de los bochornos, as como los elementos del sindrome de acompaamiento: parestesias, insomnio, mialgias, fatigabilidad, cefalea, irritabilidad, vrtigos, falta de nimo, palpitaciones, distimias, dispareunia, etc. El puntaje mximo del Sindrome Vasomotor es de 18 puntos y el del Sindrome de

8 Acompaamiento, de 42 puntos. 4. Descarte de contraindicaciones. Se debe determinar y consignar claramente en la historia clnica las contraindicaciones absolutas y relativas. Actualmente hay nuevos consensos en relacin a las contraindicaciones actuales de la terapia hormonal de reemplazo11- TABLA III.

Tabla III. Contraindicaciones actuales de la THR

Hemorragia vaginal de origen desconocido Cncer de endometrio reciente (THR posible post tratamiento) Adenocarcinoma de cuello Cncer endometrioide de ovario Endometriosis (Estrgenos solos)

Enfermedad heptica activa severa

Trombosis venosa profunda aguda Varicosis, flebitis (estrgenos orales) Enfermedad tromboemblica aguda

Cncer de mama reciente (posibles excepciones post tratamiento)

Dislipidemias metablicas congnitas (excepciones) Porfiria (estrgenos orales)

Epilepsia (?) Asma bronquial (?) Otoesclerosis (puede agravarse con los estrgenos)
Adaptado de Ref. 11.

5. Evaluacin de efectores ginecolgicos.

9 5. a. Efector endometrial Se debe descartar la posibilidad de hiperplasia o cncer endometrial. Es aconsejable efectuar una ultrasonografia transvaginal a todas las pacientes candidatas a hormonoterapia de reemplazo. Si el grosor endometrial es mayor a 5 mm. se deber precisar el diagnstico mediante biopsia o citologa de endometrio, principalmente en las pacientes con factores de riesgo. Esto debe ser interpretado con buen criterio en relacin al costo-beneficio. Si no es posible practicar estos exmenes, se puede recurrir al challenge-test de Gambrell. Este consiste en administrar progestgenos durante 10 a 13 das, al cabo del cual las pacientes con endometrios hiperplsticos tendrn una mayor frecuencia de sangrado, ya que el progestgeno provoca un cambio secretorio y suprime los receptores estrognicos; al caer los niveles del progestgeno, que sostiene el endometrio, se produce una descamacin endometrial12. Como la obesidad es uno de los factores conocidos que predisponen al cncer endometrial y a su vez originan niveles mayores de estrona, se discute si esta asociacin tendra una relacin causal con el desarrollo de hiperplasia y cncer de endometrio, ya que ste es un cncer estrgeno dependiente y aparece cuando los niveles de estradiol comienzan a decrecer. En todo caso el grupo de menopusicas obesas sera el que se debe privilegiar para efectuar estas evaluaciones. Las menopusicas obesas con alteracin de su patrn de sangrado, son las pacientes de mayor riesgo de hiperplasia y cncer endometrial. 5.b. Efector vaginal La determinacin del trofismo vaginal dar informacin adems de la calidad de la uretra y el trgono vesical, que tienen el mismo origen embriolgico. El mejor parmetro es la colpocitologa. A medida que disminuye el nivel de estradiol en la postmenopausia, disminuye el porcentaje de clulas superficiales. El predominio de clulas basales y parabasales indica atrofia de estos epitelios. 5.c. Efector mamario Hay que tener presente que la incidencia de cncer mamario aumenta con la edad y continua en una curva ascendente despus de la menopausia. El aumento de la incidencia del cncer de mama en la mujer es un hecho comprobado en distintas partes del mundo. En USA 1 de cada 10 mujeres tendr un cncer de mama en algn momento de su vida. Esta incidencia ha aumentado en los ltimos aos tanto en las mujeres premenopusicas como en las postmenopusicas; razn por la cual es imprescindible hacer una mamografa y eventual ecotomografa mamaria antes de iniciar una terapia de reemplazo hormonal; estudio a la vez indispensable para controlar posteriormente su evolucin. Se ha demostrado que el nico mtodo que permite el diagnstico de un cncer

10 de mama no palpable, es la mamografa, con proyecciones especiales en algunos casos y ecotomografa mamaria de alta resolucin si existe una alteracin tumoral clnica y/o radiolgica o si se trata de mamas muy densas, que dificultan la visualizacin de ndulos intramamarios. La ecotomografa mamaria es slo un complemento de la mamografa, no sirve como mtodo de screening mamario y nunca debe realizarse como nico procedimiento de diagnstico. En el caso de encontrarse una patologa, se debe determinar cual es el procedimiento invasivo mas adecuado para precisar el diagnstico, pudiendo ser: 1) Biopsia radioquirrgica, 2) Biopsia percutnea con ultrasonido, 3) Biopsia estereotctica con mamografa digital. Ante lesiones palpables, el diagnstico combinado de examen fsico, mamografa y ultrasonido, nos informar si se trata de una lesin benigna, como por ejemplo un quiste oleoso, una necrosis grasa, un fibroadenoma; o una lesin dudosa, como por ejemplo una cicatriz radiada o claramente un carcinoma. El ultrasonido determinar si se trata de una lesin qustica o slida. Si un tumor palpable no tiene traduccin ecotomogrfica, debemos suponer que es slido y proceder a la biopsia quirrgica o estereotctica13. En el caso de lesiones no palpables por ser muy pequeas, por estar situadas profundamente en el cuerpo mamario o porque su consistencia es similar al tejido glandular que las rodea, su diagnstico prcticamente es radiolgico, ya sea por la deteccin de ndulos, distorsin o asimetras del cuerpo mamario o por la presencia de microcalcificaciones. Es excepcional que la ecotomografa detecte una masa slida no palpable, de aspecto maligno, cuando el examen fsico es negativo y la mamografa normal. Es importante insistir que el ultrasonido no sirve para la pesquisa de las microcalcificaciones. Todos los estudios demuestran que la mortalidad por cncer de mama slo se ha logrado reducir mediante los programas de screening mamario TABLA IV. Como no existen factores que prevengan la enfermedad, la nica forma de lograr una mejor sobrevida es el diagnstico precoz, antes de que el tumor sea palpable y existan metstasis ganglionares.

Tabla IV. Indicaciones de screening mamario

Mamografa

11 Mamografia basal desde los 35 aos. Sobre los 50 aos: anualmente. Previa a ciruga plstica. Previa a tratamientos de sustitucin hormonal. Historia personal o familiar de cncer de mama.

Ecotomografa mamaria En toda masa palpable ( distinguir slido de lquido). En lesiones no palpables, detectadas por mamografas. En evaluacin de ruptura de prtesis mamaria. En abscesos y procesos inflamatorios como gua para ultrasonido intervencionista.
Adaptado de Ref .13.

6. Perfil lipdico. En la evaluacin preteraputica se debe determinar colesterol total, colesterol HDL y triglicridos. La relacin colesterol total / Colesterol HDL no debe ser mayor de 4.4 como factor de riesgo de infarto del miocardio. Estos parmetros se modificarn con la hormonoterapia de reemplazo. Los estrgenos orales elevan tanto el colesterol HDL, especialmente la subfraccin 2, que es la ms relacionada a cardioproteccin, como la apolipoprotena A-1. Debemos recordar que este efecto de los estrgenos sobre las lipoprotenas se hace evidente entre las 4 y 6 semanas y desaparece si se suprime la terapia 3 o 4 meses despus14. El aumento de HDL se explica por un incremento de su sntesis heptica y disminucin de la lipasa lipoproteica que lo cataboliza. Adems, disminuyen el colesterol LDL tambin por un doble mecanismo: una menor conversin de VLDL a LDL y aumento de su catabolismo por induccin de receptores a nivel heptico. Los triglicridos aumentan con los estrgenos, en una proporcin claramente dosis dependiente debido a un incremento de su sntesis y de VLDL a nivel heptico. Aunque los triglicridos son un factor independiente de riesgo cardiovascular en la mujer, el aumento de HDL y la reduccin de LDL inducidos por estrgenos compensan este aumento. El aumento de triglicridos es mucho mas notorio en mujeres con elevacin basal de esta lipoprotena; de ah que se contraindique el uso de estrgenos orales en ellas, en especial en las portadoras de hipertrigliceridemia familiar. Los estrgenos por va transdrmica, dado que tienen un efecto heptico marginal, no se asocian a cambios importantes en todas estas lipoprotenas y seran de eleccin en pacientes con hipertrigliceridemia15.

12 Dados los beneficios demostrados en estudios de prevencin primaria, el National Cholesterol Education Program Expert Panel ha recomendado utilizar la hormonoterapia de reemplazo como la indicacin de primera lnea en mujeres postmenopusicas dislipidmicas16. Recordar que el efecto de los estrgenos sobre las lipoprotenas se debe determinar 4 a 6 semanas despus de su inicio; y que desaparece 3 a 4 meses despus de suprimida la terapia. 7. Evaluacin de la masa sea. 7.1. Marcadores de recambio seo y terapia antirresorptiva. La concentracin plasmtica y la excrecin urinaria de los marcadores seos caen con las terapias antirresorptivas, incluyendo por cierto la estrogenoterapia. El grado de reduccin de los marcadores no depende slo de la terapia usada sino del marcador mismo. Salvo los entrecruzamientos del Telopptido C (ICTP), los valores de los marcadores seos caen entre 35 y 50 % con la estrogenoterapia. Con los bifosfonatos tambin es posible observar que no caen ni las Fosfatasas cidas Tartrato-Resistentes ni los ICTP mientras, que al otro extremo del espectro, la excrecin de entrecruzamientos unidos a pptidos como el NTX cae entre un 60 y 80 %. El uso clnico de los marcadores se dificulta por el hecho que la variacin intraindividual da a da an est en rangos entre 25 y 40 % 17. 7.2. Densitometra sea. La densitometra sea de doble fotn como predictora del riesgo de fractura idealmente se expresa comparando las mediciones obtenidas en la paciente con las observadas en una poblacin de referencia, joven (20-30 aos), del mismo sexo. A esto se le denomina Puntaje-T, o sea, desviaciones estndar por debajo o por encima del promedio de dicha poblacin joven de control. Una desviacin estndar es igual a la raz cuadrada de la varianza (promedio de las desviaciones cuadradas de las mediciones individuales) de la poblacin control. Por cada unidad de Puntaje-T negativo por debajo del promedio normal joven se duplica el riesgo de fractura17. La osteoporosis se define densitomtricamente cuando se obtiene un Puntaje-T igual o inferior a 2,5 desviaciones estndar por debajo del promedio observado en sujetos jvenes del mismo sexo. Puntajes-T negativos entre -1 y -2,5 desviaciones del promedio normal joven se consideran Osteopenias y, Osteoporosis Severa, cuando coexisten un Puntaje-T igual o inferior a -2,5 y una o ms fracturas osteoporticas18. Por otro lado, el Puntaje-Z se refiere a las desviaciones estndar por encima o debajo del promedio del grupo etreo de la paciente y tienen un claro menor valor

13 predictivo de fractura a medida que se avanza en edad. En otras palabras, en edades avanzadas se puede tener osteoporosis con un Puntaje-Z no muy disminuido con respecto al promedio. La densidad sea disminuida medida como Puntaje-T negativo es a la fractura osteoportica lo que el colesterol LDL elevado es al riesgo coronario o la hipertensin arterial al riesgo de accidente vascular enceflico, su mejor predictor17. Osteoporosis: Puntaje-T = -2,5 o inferior. Colofn La adecuada evaluacin del sindrome climatrico permitir prescribir adecuadamente la terapia hormonal que sea ms aceptada por la paciente, considerando su nivel cultural, grado de informacin, comprensin y posibilidades econmicas, para mantener as la adherencia a un tratamiento que debe durar ms de 10 aos para que se logren los objetivos buscados.

IV.-Las controversias en la Terapia Hormonal.

La significativa mayor longevidad humana en los ltimos 40 aos, muy superior en la mujer, ha trado como consecuencia un envejecimiento progresivo de la poblacin en gran parte del mundo; y una transicin epidemiolgica en los pases latinoamericanos en que las enfermedades agudas han cedido su espacio a las metablicas crnicas que se pueden prevenir. En esta nueva epidemiologa, la terapia hormonal propende a una evaluacin global de la mujer alrededor de los 50 aos, para establecer su rol como antagonista del deterioro fisiolgico, para mantener as la independencia funcional y prevenir incapacidades futuras19-20. Segnel ltimocensorealizadoenChileen2001,lapoblacin total asciende a 15.401.952 habitantes, con una disminucin de la natalidadymortalidadenla ltimadcada,debidoalenlentecimientodel crecimientoyalenvejecimientodelapoblacin. Lasetapasbiogrficasdelamujerhantenidoasuvez,cambios sustanciales en los ltimos treinta aos, porque cada vez son ms breveslosperodosdelaniezydelainfancia,conpubertadmsyms precoz,yconfasesmslargasenlaadolescencia,adultez,climaterioy vejez. LosindicadoressealanqueChile,enpromedio,haconseguido excelentesresultadossanitariospesealosrecursosasignados,peroestos no han llegado a todos los habitantes, por lo que la composici n demogrfica y las causas de muerte son diferentes segn nivel socio econmicoyubicacingeogrfica.LatasademortalidadfemeninaenChile muestra en primer lugar a las enfermedades del sistema cardio

14 circulatorioconunatasade145.4x100.000ysegundolugartodoslos cnceresconunatasade119.7x100.000mujeres-21. El grado de desarrollo de un pas tiene gran impacto sobre la mayorsupervivenciadelamujer.Elconsiderablealargamientodelavida femenina ha tenido lugar, fundamentalmente en los pases desarrollados, despus de la segunda guerra mundial. Mirado en perspectiva,enel ltimomediosiglo,lavidadelamujerhaaumentado entre25 a35 aosen lospases occidentales; loquesignifica que el perodo ms considerable de este incremento ha tenido lugar en un tiempohistricamentemuycorto. Segn datos demogrficos recientes, 40 millones de norteamericanasy un30%delasmujereseuropeastienem sde50 aosyhapasadoyalamenopausia,conunaexpectativadevidacercana a los 82 aos. Chile, por su parte, es un pas con una poblacin femeninaquecomienzaaenvejecer.Conunaexpectativadevidade76 aos,casiel30%delasmujerestienemsde40aosyun25%esten el climaterio. Las mujeres, por lo tanto, vivirn alrededor de 30 aos despusdelamenopausia,retiradasdesuvidaactiva,m ssolitarias, conmenosingresosyconunacrecienteinestabilidadenelapoyodelos sistemasdesalud. Antelasdificultades ensu seguridadsocial; y los temores con quelasmujeresenfrentansumenopausiaporladesconfianzagenerada porlosmediosenelusodelashormonas,esindudablequeelclimaterio debe ser tratado por mdicos calificados, que identifiquen cabalmente losefectosdedichashormonasyqueconozcanconexactitudlosriesgos detratarynotrataraunamujer. Este requisito genera en los equipos de salud, una actitud de educacin continua que propende los derechos de la mujer de ser advertidassobrelosriesgosdelamenopausiasincontrol,educaci nque utilizando los medios de comunicacin podr integrar un concepto culturaldesmitificador,queconsidere elenvejecimiento humanocomo unproblemaynocomoundestino. Las controversias sobre terapia hormonal y riesgo cardiovascular El rol del hipoestrogenismo fisiolgico en la gnesis de las enfermedades del sistema cardiocirculatorio, qued ostensiblemente demostrado en el estudio clsico de Framingham publicado en 1976, realizado con 2,873 mujeres para investigar la relacin entre la menopausia y enfermedad cardiovascular enfermedad coronaria, accidente vascular enceflico, falla cardiaca congestiva y claudicacin

15 intermitente;dondeseencontr unaincidencia2a6vecesmayorenlas mujeres que ya haban tenido su menopausia, en comparacin con las premenopusicasdelamismaedad22. Por otra parte, en la gnesis de las enfermedades del sistema cardiocirculatorio,elsindromemetablicojuegaunpapelprimordial,con susvariablesinherentesqueson:latradalipdica(hipertriglicereidemia, elevacindel LDLcolesterolybajadel HDLcolesterol),lasanormalidades de la insulina (baja de la eliminacin y secrecin de insulina, hiperinsulinemia) y los otros factores como la disfuncin endotelial, el aumentodelagrasavisceral,del cido rico,delPAI1ydelapresin arterial, y la disminucin de la SHBG 23. Lo importante es que el denominadorcomndetodasestasalteraciones,eselhipoestrogenismo. En los ltimos 50 aos, se ha utilizado terapia hormonal con fines preventivos, en que los beneficios atribuidos a los estrgenos se basaron en estudios observacionales, pero sin estudios prospectivos, dobleciego,comparadosconplaceboparademostrarlos.Lamayor adelos estudios observacionales publicados desde 1977, demostraron que las mujeres postmenopusicas que tomaban estrgenos solos o con progestinas, disminuan el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular casialamitad24. Pero entre 1998 y 2002 se publican en la revista JAMA, los resultadosdetresdelosmsgrandesestudiosprospectivos,dobleciego, comparados con placebo sobre terapia hormonal, con resultados sorpresivosymuycontrariosatodalaevidenciaprevia;elEstudioHERSI, el 19 de agosto de 1998, el Estudio HERS II, el 3 de Julio de 2002; y finalmenteelEstudioWHI,el17deJuliode2002. ElEstudioHERSIincluy2,763mujerespostmenopusicascon edadpromediode67aosyenfermedadcoronariaestablecida,alasque trat con 0,625 mg de estrgenos conjugados equinos con 2,5 mg de medroxiprogesterona en esquema combinado continuo o placebo. La finalidad era demostrar prevencin secundaria con la THR 25. Pero el estudionologrdemostrarsuobjetivo.ElEstudio HERSIInologrrevertir esta certeza y su conclusin fue que el uso de terapia hormonal de reemplazonoreduceelriesgocardiovascularenmujeresconenfermedad coronariaprevia,porloquenodeberiniciarseTHRcon stepropsitoen pacientesconesteantecedente26-.27. En 1997 se inicia el Estudio WHI (Womens Health Initiative), estudio multicntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que en el estudio de terapia hormonal consta de dos ramas, una con

16 estrgenos/progestinaversusplacebo;ylaotra,queincluyeslomujeres histerectomizadas,conestrgenossolosversusplacebo. La rama del estudio con estrgeno/progestina incluy 16,608 mujeres, con una edad promedio de 63,3 aos, con tero intacto, seguidas durante un periodo de 5,2 aos, con la finalidad de demostrar prevencin primaria de enfermedad cardiovascular con 0,625 mg de estrgenos conjugados equinos y 2,5 mg de medroxiprogesterona en esquema combinado continuo. Es importante considerar que slo un tercio de las mujeres tena menos de 59 aos. Tampoco este estudio publicado el 17 de julio de 2002 logr demostrar su objetivo28. Los resultadosTABLA V fueron tan desalentadores, que los mismos investigadores que propiciaban el uso de terapia hormonal como prevencin de la enfermedad cardiovascular, comenzaron a publicar opiniones y evidencias que avalaban los resultados del Estudio WHI. TablaV.WHI:riesgorelativoyabsolutoobeneficioenlosgrupos con Estrgenosconjugados0.625/medroxiprogesterona2.5yplacebo* Evento RR IC Incremento Incremento ajustad absolutode absoluto o95% Riesgopor deBeneficiopor 10.000 10.000 mujeres/ao mujeres/ao InfartodelMiocardio 1.2 0.85 7 9 1.97 Accidente 1.4 0.86 8 Cerebrovascular 1 2.31 CncerdeMama 1.2 0.83 8 6 1.92 E.Venosa 2.1 1.26 18 Tromboemblica 1 3.55 CncerColorrectal 0.6 0.32 6 3 1.24 FracturadeCadera 0.6 0.33 5 6 1.33 FracturasTotales 0.7 0.63 44 6 0.92
*Adaptado de: Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(3):32133

Elaumentode29%deenfermedadcardiovascularequivalea37 casos versus 30 casos en las mujeres con placebo por cada 10,000 mujeresaos;elaumentodeAVE(derramescerebrales)fuede41%,29en

17 comparacin con 21/10.000 mujeresao y los casos de tromboembolia venosaseduplicaron,34encomparacincon16/10.000mujeresao.En cuantoalosbeneficios,ladisminucindeun33%defracturasdecadera fuede10entrelasqueutilizaronlaTHRencomparaci ncon15entrelas queutilizaronplacebo/10,000 mujeresaoyladisminucinde37%en cncercolorectalfuede10encomparacincon16/10,000mujeresao. Noseencontrdiferenciaenlamortalidadtotal. La rama con PremproTM delestudio WHI aport una cantidad inmensadeinformacinyorigin mltiplesinterrogantes.Pero,queslo que se pudo concluir con la informacin obtenida? Que la terapia combinadacontinuaconestrgenosconjugados/medroxiprogesterona,no reviertelacardiopatacoronariadiagnosticadaniprevienelaenfermedad cardiacaenmujeresaparentementesanas;yenpacientesconmsde10 aos de postmenopausia, aument el riesgo de infarto al miocardio, de trombosisvenosaprofundaydetromboembolia,fundamentalmenteenlos primeros12a18mesesdetratamiento. Esas como,despusdel WHI,elAmericanCollegeofObstetrics and Gynecology, hacindose eco del impacto y del desaliento que estos resultadosprovocaronenlosmdicos,publiclasiguienterecomendacin: LadecisindeutilizarTRHrequieredeunaevaluacincompletaderiesgos ybeneficiosparacadapaciente.LasmujeresquetomenTRHpors ndrome vasomotordebernhacerloporelmenortiempoposibleyalamenordosis posible. El uso a largo plazo de TRH en mujeres asintom ticas deber suspenderse. Las pacientes que decidan continuar con TRH deber n comprender perfectamente los riesgos asociados y la existencia de alternativas.Paralaspacientesconosteopeniauosteoporosisexistenlos bifosfonatosyraloxifeno.AunqueelestudioWHIserefierealaespec fica combinacindeestrgenosequinosconjugadosmasmedroxiprogesterona,a dosisde0.625mgy2.5mgalda,nopodemosasumirqueotrasdosisu otrasvasdeadministracinseanseguras,simplementenotenemosdatos, yprobablementenolostengamosnunca. Cmoseexplicanlosresultadosantagnicosentrelosestudios prospectivosylosobservacionales? Pararesponderestapreguntasedebetomarlosresultadosdelos msimportantesestudiosrealizadosenmujeresmenopusicasconterapia hormonal: el Nurses Health Study (NHS) y el Womens Health Initiative (WHI). El NHS, es el estudio observacional ms grande que se ha

18 realizadohastalafecha,quehaanalizalosefectosdelaterapiahormonal enprevencinprimaria.ElWHIesel nicoestudioaleatorizado,placebo control que ha investigado prevencin primaria con una terapia fija de estrgenosconjugadosdeequino0,625mg/medroxiprogesterona2,5mg enesquemacombinadocontinuo.ELNHSenunarama,comparausuarias de diferentes terapias personalizadas de estrgenos/progestinas (90.063 aosmujer) versus no usuarias (358.125 aosmujer); a diferencia del WHI quecomparaenunaramalaterapiahormonal(42.312a osmujer) versusplacebo(42.130aosmujer). Enrelacinaenfermedadcardiovascular,losresultadosdeestos dosestudiossonmuydiferentes.ElNHSsugiereunefectoprotectorconel usodelasdiferentesTH;yelWHIsugiereunriesgoaumentadoconlaTH nica. La poblacin examinada por los dos estudios son de diferentes edadesyestadosdesalud29. Enelestudio WHI lasmujeresaliniciotenanunpromediode edadde63,3aos,sonobesasconunpromediodeIMCde28,5,lamitad deellasfuma,ytomaaspirinael19%.Lasmujeresdel NHS,alcontrario, inicianlaTHdesdeeliniciodelhipoestrogenismohastalos55a os,son depesonormal,conunpromediodeIMCde25,1,sloel7%fumayel 44% toma aspirina. Pese a las diferencias entre estos dos grupos, presentaron el mismo riesgo relativo para todos los eventos estudiados, exceptoparamortalidad,quefuede0,46parael NHS yde0,98parael WHI;yparaenfermedadcoronariaquefuede0,50parael NHSyde1,29 paraelWHI TABLA VI. TablaVI.RiesgoRelativodelaTHenNHSyWHI Evento CncerdeColon FracturadeCadera AVE EmbolaPulmonar NHS 0.65 0.340.65 (Framingham Study) 1.35 2.10 WHI 0.63 0.66 1.41 2.13

19 CncerdeMama Mortalidad EnfermedadCoronaria 1.41 0.46 0.50 1.26 0.98 1.29

Adaptadode:KielDP,etal.NEnglJMed.1987;317:116974. GrodsteinF,etal.NEnglJMed.1997;336:176975. GrodsteinF,etal.AnnInternMed.1998;128:70512. WHI..JAMA.2002;288:32133.

Una explicacin sobre las diferencias en los resultados exclusivamenteanivelcardiovascular,sedesprendedelapublicacinde KarasyClarkson,quealestudiarelefectodelosestrgenosenlahistoria naturaldelaateroesclerosis,concluyenqueenlasmujeresmayoresde60 aos,lainflamacinynecrosisaniveldelaplacadeateroma,puedeser potenciadaporlaterapiahormonal;loquelespermiteplantearlatesisde que los estrgenos tendran un efecto protector antes de los 60 aos y potencialmenteadversoenlaprogresindelaslesionesateroesclerticas despusdeesaedad30. Esto explica los resultados del WHI, ya que la mayora de las mujeres (70%) tena sobre 60 aos al inicio del estudio, por lo que presentabanateroesclerosissubclnicaonodiagnosticada,loquelimit la eficaciadelaterapiahormonal. Esta tesis se ve corroborada por Manson, al reestudiar los subgruposdelestudioWHI31.Alclasificarlosgruposenrelacinalosaos depostmenopausia,quedaenevidenciaquelosestrgenosadministrados a mujeres con menos de 10 aos de postmenopausia, tienen un efecto protector, con un riesgo relativo de 0,89; este se eleva a 1,22 si se administranenlosgruposcon10a19aosdepostmenopausia;ya1,71 aladministrarlossobrelos20aosdepostmenopausia TABLA VII. TablaVII.Estrgenosmsprogestinayriesgodeenfermedad coronariaenvariossubgrupos. Aos de EC/M.Progesteron Placebo RR P menopausia a <10 31(0,19) 34(0,22) 0,89 0,33 10a19 63(0,38) 51(0,32) 1,22 0,33 >20 74(0,75) 44(0,46) 1,71 0,33

20
Adaptado de: Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heartdisease.NEnglJMed2003;349(6):52334

Porlotanto,laterapiahormonaldebeseradministradadesdeel iniciodelhipoestrogenismo,enformapersonalizada,segnlosfactores deriesgocardiovascular,hastalos60aoscomomximo,paraquesea segura.Antelaevidenciadescrita,losobjetivoseducacionalesparalos mdicosyparalapoblacingeneraldebenirdestinadosnoaatemorizar, sino a ensear lo verdadero y real de la accin estrognica y progestnica, para prevenir las patologas, que es nuestro objetivo, contribuyendoas aquelamujeraccedaaunacondicindevidams saludableyconunmejorpronsticoenlapostmenopausia. Terapiahormonalycncerdemama,lacontroversiamayor El9deJuliode2002,senotific porprimeravezqueelestudio WHI, en la rama con estrgenoprogestina se haba suspendido por el aumentodeun26%delriesgodecncerdemamainvasivo.Comoerade esperarse, laenorme respuesta delosmedios vari desde la indagacin hasta el sensacionalismo. La prensa internacional y nacional hizo publicacionesconinformacin,engeneralparcial,loquegenerconfusin yalarmaentrelosmdicosyelpblicogeneral.Hubopnico,yunagran mayoradelasmujeressuspendilaterapiahormonal. Tanto las pacientes como sus mdicos se encontraron en un estadodegranconfusinydesconfianzaanteelproblemadequ hacer exactamenteenestasituacin.Aunquelosmritosylasimperfeccionesde losdatos,yladecisindeterminarestaramadelestudio WHI,fuemotivo de debate mundial por mucho tiempo, la manera en que se termin el estudiofuepocoreflexiva,malplanificadayabrupta. La conclusin del NHLBI (Instituto Nacional del Corazn, del PulmnydelaSangre),dequelosriesgoseranmayoresquelosbeneficios, estuvo claramente magnificada al enfocarse los resultados en los percentiles de riesgo relativo, en lugar de hacerlo en los de riesgo absoluto. RiesgoabsolutoynoRiesgorelativo Ciertamente,elanlisisdelartculopublicadoenlarevistaJAMA demuestra que el aumento relativo de un 26% de cncer de mama invasivo,porejemplo,equivalea38casosenlasmujeresconPrempro TM versus30casosenlasqueutilizaronplaceboporcada10.000mujeres ao,osea,8casosmsen10.000,o0,8por1.000;yreferidoentrminos deriesgoabsolutoexactamente0,08%,unafraccindeun1%.

21 El aumento leve de cncer de mama invasivo ocurre ms precozmentequeloesperadoenestudiosobservacionales(i.e.,en5a os). Elaumentofuemarcadoenelcuartoa o,conunatendenciaadisminuir posteriormente.Esto parece confirmar que la terapia hormonal con estrgeno/progestinapromueve,peronocausacncerdemama.Pero,al terminarprematuramentealos5,2aoselestudiodeesarama,nofue posibleobtenerconclusionesvlidasenestesentido. Todos los problemas expuestos estn probablemente relacionados con el efecto antagonizante del uso continuo de la medroxiprogesterona sobre losestrgenosconjugadosdeequino,yaque dichos problemas no se observaron en la rama del estudio WHI con estrgenossolosenmujereshisterectomizadas.Adicionalmente,laterapia combinada continua con estrgeno/progestina, demostr un beneficio tempranoenlareduccindefracturadecaderaydecncercolorectal. Enperspectiva Conlosantecedentesactualesyobservandoenperspectiva los resultadostotalesdelestudio WHI,incluyendolossubgrupos,esposible aseverarconmuchamayorpropiedadqueseactu precipitadamentecon las conclusiones, sin analizar y meditar adecuadamente los hechos que describimosacontinuacin. 1. Soloel2,5%delasmujeresentratamientoconestr geno/progestina, tuvieronalgnefectoadverso. 2. En las pacientes con estrgeno/progestina, el incremento de riesgo relativo es aplicable a toda la poblacinestudiada, sin embargo el riesgoindividualesmuybajo;yenelcasodec ncerdemama,como yasedestac,esmuchomenoral0,1%porao(0,08%). 3. El tratamiento combinado con estrgeno/progestina, administrados enesquemacombinadocontinuo,enmujeresdeedadavanzada,no demostr prevenir primariamente la enfermedad arterial coronaria. Sinembargo,anconestosdatos,nosepuededefinirelefectoque pudieratenerestergimenteraputicooalgunosimilarenmujeresde menor edad, con menor IMC y posiblemente menor extensi n de aterosclerosisasintomtica. 4. Se desconoce la edad de las pacientes que presentaron c ncer mamario, lo cual es importante ya que el rango de edad en este estudio es muy amplio y hasta el momento el nico factor real de

22 riesgo para cncer de mama es la edad, a mayor edad mayor probabilidad. 5. El aumento en el nmero de eventos cardiovasculares, tromboemblicosyoncolgicosnoaument lamortalidadenelgrupo detratamientocomparadoconplacebo. 6. Paraqueunalesincancerosaenmamaadquieraunadimensinde 1cmrequiere untiempoaproximado de10aos de evolucin.Los hallazgosobtenidosenelestudioWHIenlosprimeroscuatroa osde tratamientonodescartanlaposibilidaddelaexistenciadeunalesi n preexistente, en la que se aceler su crecimiento con la terapia hormonal. 7. NohubocambiossignificativosenelriesgodeCarcinomaMamarioIn Situ. 8. En el grupo placebo, se desconoce el nmero de mujeres que recibieronestatinasyaspirinaduranteelseguimiento. 9. Esteeselprimerestudioprospectivo,controlado,quedemuestrauna reduccinenelriesgodefracturasdecadera,columnaytotalescon terapiahormonal. 10. ElestudioWHIsloevalaelrgimendeestrgeno/progestina combinadoscontinuos,administradosoralmente.

El trmino de la rama con estrgenos solos en mujeres histerectomizadas del WHI El1demarzode2004,elNationalInstituteofHealth(NIH)informa las10.739mujeresparticipantesenelestudio WHI,ramadeestrgenos solos,quedebansuspenderlaterapia,porquealdasiguienteelestudio sedaraoficialmenteporterminadodespusde7aosdeseguimiento. Laprincipalrazndelasuspensinfuequeyasetenasuficiente informacin con los resultados obtenidos y que probablemente no cambiarasielestudiocontinuabahastael2005comoestabaplanificado. Noseobserv ningnefectosobrelaenfermedadcoronaria,nitampoco sobre el cncer de mama, observndose s, que se haba conseguido reduccindelafracturadecadera. Lasprincipalesconclusionesdelacomunicaci noficialdelNIH 1. Los resultados con estrgenos mostraron cambios versus placebo

23 despusde7aosaproximadamente. 2. LaEnfermedadCoronarianoaumentnidisminuyelriesgototal. 3. Noaumentelriesgodecncerdemama. 4. AumentelriesgodeAVE. 5. Disminuyelriesgodefracturadecadera. 6. Tendencia a aumentar el riesgo de probable demencia ydeterioro cognitivoleve. 7. ElestudioWHInoevalulosestrgenosparasuindicacinoriginal,el alivio de los sntomas menopusicos moderados a severos y la prevencin de la osteoporosis postmenopusica. La eficacia de los estrgenos para estos usos est bien respaldada en la literatura cientficapublicada. Losestrgenossonneutralesconrespectoaenfermedadcoronaria Aunque el resultado del punto de vista cardiovascular no aumentnidisminuyelriesgo,estoeraesperado;yciertamentenoesun motivo para que las mujeres deban interrumpir la terapia hormonal, o paraprovocarreticenciasalasquenecesiteniniciarla.Porqueelefectode losestrgenosconjugadosdeequinoendosisde0,625mg,utilizadoenel estudio,fuetotalmenteneutralconrespectoaenfermedadcoronaria32. UnpequeoyesperadoaumentodelriesgodeAVEseevidencia lo largodel estudio, as comouna reduccin enlasfracturas. Elriesgo aumentadodeAVEessimilaralencontradoenlaramaconPrempro TMque se suspendi en 2002, donde hubo 8 casos ms de AVE por 10.000 mujeresqueenelgrupoconplacebo28. Es esencial tener conciencia de que la poblacin de mujeres norteamericanas del estudio WHI, es muy diferente a la de las mujeres latinoamericanas que toman estrgenos despus de una histerectoma, para el alivio de los sntomas menopusicos o la prevencin de la osteoporosis; de hecho slo un 5% de la poblacin en estudio era hispnica.Nuestrasmujeressongeneralmentemuchomsjvenesquelas delestudioWHIquetermina,ypresentan,porlotanto,unriesgoabsoluto muchomenordeAVE. Losestrgenosnoaumentanelriesgodecncerdemama

24 Un hallazgo muy importante que surge de esta rama del estudio, es que no se observ aumento del riesgo de cncer de mama durante los 7 aos de tratamiento. Esto sugiere fuertemente que los hallazgos observacionales, tales como los del Million Women Study, realizado en Inglaterra, ha sobreestimado el riesgo de provocar cncer de mama de las hormonas33. Los estrgenos solos (PremarinTM 0,625 mg) no aumentan el riesgo de cncer de mama segn este ltimo resultado del estudio WHI, y ahora, desde que el Million Women Study observacional concluy en contrario que la tibolona tiene un riesgo relativo de cncer de mama mayor que el de los estrgenos sin progestina, es razonable suponer que la tibolona tampoco aumenta el riesgo de cncer de mama TABLA VIII. Adems, aunque la terapia hormonal combinada probablemente aumenta el riesgo de proliferar un cncer de mama por accin de la progestina, este riesgo es menor al que anteriormente se postul. TablaVIII.TheMillionWomenStudy CncerdeMamayTerapiaHormonal HORMONA RR Estrgenossolos 1,3 Estrgenos+Progestina 2 1,45 Otros 1,44
Adaptado de: Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362(9382):41927

Tibolona

El estudio del NIH publicado el 14 de abril de 2004, fue conciso y tranquilizador en lo esencial; porque tomando todos estos nuevos hallazgos en consideracin, el balance beneficio versus riesgo cambia en forma altamente favorable para la terapia hormonal, cuando se indica correctamente TABLA IX. TablaIX.ResultadosdelestudioWHIenmujeres histerectomizadasconestrgenosconjugadossolos Resultado Premari Placebo RR IC95% IC95% n n=5.42 nominal ajustad n=5.310 9 o EnfermedadCoronaria AVE 177 158 199 0.91 118 1.39 0.75 0.72 1.1 1.1 2 5 1.10 0.97 1.7 1.9

25 7 CncerdeMama 94 124 0.77 9

0.59 0.57 1.0 1.0 1 6 0.99 0.86 1.7 2.0 9 8 0.41 0.33 0.9 1.1 3 1 0.42 0.34 0.9 1.1 3 3

EnfermedadVenosa Tromboemblica

101

781.33

FracturadeCadera

38

640.61

FracturasVertebrales

39

640.62

Adaptado de: Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1701-12

Ahora, los clnicos, con mucha mayor tranquilidad, podrn continuar prescribiendo estrgenos por el tiempo que sea necesario, eligiendocorrectamentelaprogestinamsfisiolgica,msagonistapura sinlagravitacindelasobreinterpretacindeloshechosobservados. Desdehacemuchotiempohemosinsistidoenlaimportanciade personalizar la atencin de la paciente.Nunca antes haba sido tan importantecomo ahora. Antes de prescribir una THR, debe existir una indicacin clara y segura, y se debe considerar el riesgo contra el beneficio. Laterapiaacortoplazoparaelmanejodesntomasnecesita vigilanciacercana.Laterapiaalargoplazo,exigeunavigilanciaa nms rigurosayunaevaluacinanualdesusefectos34. Estrgenos y cerebro Losesteroidessexuales,atravsdereceptores,handemostrado su relacin y sus importantes efectos sobre el nimo, la conducta alimentaria,elsueo,laactividadmotoray,primordialmente,sobrelas funciones cognitivas y sensoriales. Los efectos del hipoestrogenismo sobre el sistema nervioso central, se evidencian clnicamente en la depresinaliniciodelapubertad,ladepresinpostparto,elsindrome premenstrual y la sintomatologa psiconeuroendocrina durante el

26 climaterio35. Cambios psiconeuroendocrinos y endorfinas Las alteraciones psicolgicas asociadas al hipoestrogenismo conforman un fenmeno complejo. Los cambios psiconeuroendocrinos relacionadosconeldescensodelaliberacindeendorfinas,determinan unaprobabilidadmayordealteracionesdel nimo,sntomasdepresivos la depresin climatrica, astenia, deterioro de las funciones cognitivas inicialmente memoria de conservacin y evocacin que causan un desmedro subsecuente en la relacin familiar y en el funcionamientoocupacionalysocial36-37. La prevalencia de demencia aumenta exponencialmente con la edad.Alrededordel70% correspondeaenfermedaddeAlzheimeryel resto a otras etiologas, como las vasculares. Si consideramos la experiencianorteamericana,unhombre de65aosomayortieneun 20%deprobabilidaddedesarrollarenfermedaddeAlzheimerduranteel restodelavida,cifraqueasciendea33%enelcasodelasmujeres.Mas gravean,seesperaqueenlosprximos50aos,comoproductodel envejecimiento de la poblacin norteamericana, se cuadruplique el nmero de afectados por la enfermedad de Alzheimer u otro tipo demencia38. Losestrgenosexgenoshandemostradoefectosbeneficiososen elcerebrotalescomoaccinneurotrfica,reduccindelaacumulacin debetaamiloideeventofundamentalenlapatogeniadelaenfermedad deAlzheimer,aumentodelasecrecindeneurotransmisoresydesu actividad;yaccinprotectoracontraeldaoporoxidacin.Msanse hadescrito la presencia dereceptores de estrgenos alfa y beta enel cerebro, especialmente en reas del aprendizaje y memoria como el hipocampo y la amgdala, y se ha detectado la presencia de enzimas esencialesenlabiosntesisdehormonasesteroidales,loquesugiereque losestrgenostienenunpapeldeterminanteenlafuncincerebral39. Adems, varios estudios observacionales que pueden tener sesgosdeseleccinhansugeridoquelasmujeresquetomanestr genos pueden tener una reduccin de la enfermedad de Alzheimer de hasta 50%40. Pese a que fisiolgica y experimentalmente haba evidencia del efectoprotectordelosestrgenossobrelademenciayespecficamente sobrelademenciatipoAlzheimer;enlarevista JAMAdel28demayode 2003sepublicarontrestrabajossobreestrgenosycondicinmental,

27 subestudios del WHI, y que aseveran que la terapia estrognica no disminuyeypodraaumentar,elriesgodepadecerprobabledemenciaen mujeres mayores de 65 aos de edad que utilizan hormonas, en comparacinconlasqueutilizanplacebo. Elprimerodeellos,elWHIMemoryStudy(WHIMS),estudi4,532 mujeres mayores de 65 aos seguidas por 4 aos. Se diagnostic demencia en 61 mujeres, 40 que reciban terapia hormonal con PremproTM y 21 con placebo, con un RR de 2.05, (1.213.48) 41. El segundotrabajoestudielefectodelaTHRenlafuncincognitivaglobal yensutasadedeclinacin.Engeneralhubotendenciaalamejorade lospuntajes,aunquealgomenosenelgrupoTHRqueenelplacebo.Sin embargo,hubomsmujeresconTHRquesufrierondeclinacinenms de 2 DS en los puntajes utilizados en comparacin a placebo 42. El tercero,estudiaelefectodelaterapiahormonaldereemplazosobrelos accidentescerebrovascularesenlas16,608mujeresdelestudio WHI y demuestraun31%deincrementodelosaccidentescerebrovasculares isqumicosperonoenloshemorrgicos43. Los tratamientos en una poblacin envejecida Comoyasedijo,elriesgodedemenciaaumentaprogresivamente conlaedad.Esimportantequeestostrestrabajosevaluaronmujeres que, en promedio, tenan 71 aos de edad en el inicio del estudio, y encontraronunincrementodelriesgodedesarrollardemenciaigualal doble en las usuarias de hormonas. Esta demencia ser a fundamentalmentedetipovascular,loquecoincideconelincrementoal dobledelriesgodesufriraccidentescerebrovascularesenlasusuarias de THR. Se sabe que la enfermedad vascular frecuentemente coincide con la demencia tipo Alzheimer y que los infartos cerebrales silentes pueden incrementar en forma marcada el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Peroesindudablequesetratadeunapoblacinenvejecidacon un riesgo ms alto que el de la mujer que inicia su menopausia alrededordelos50aosysusresultadosexigenmsantecedentes.Del mismomodocomosehancriticadolosresultadoscardiovascularesdel estudio WHI, estosresultadosslodaninformacinrespectoauntipo deterapiahormonalyportantosusresultadosnopuedenextendersea todaslasdems. Especficamente, es plausible que el aumento de Protena C Reactiva (PCR) y de algunos factores de coagulacin propios de la terapia oral hayan sido los causantes del aumento de accidentes cerebrovasculares y de demencia. Las preguntas que est n an sin

28 respondersonlassiguientes:Elusodeotrotipodeterapia,conotras progestinas,enesquemasecuencialesynocombinadocontinuoocon menoresdosisdeestrgenospodrasignificarunaproteccinaniveldel cerebro?.Especficamenterespectoalavatransdrmica,quecarecede efectoprotrombticoynoincrementaPCRpodrademostrarbeneficios enlasfuncionescognitivas,sinlosriesgosobservadosenlosestudios WHIoWHIMS?Desdeelpuntodevistadelosmecanismosinvolucrados, esaltamenteprobablequelavatransdrmicanoseasocieadeterioro de las funciones cognitivas como tampoco creemos que aumente el riesgocardiovasculareinclusopuedequedemuestrealgnbeneficioen lostestsespecficosutilizadosparaestepropsito. Por otra parte, nuevos anlisis de subgrupos del estudio WHI, sugierenclaramenteresultadosqueestablecenquelaterapiahormonal no tiene efectos protectores si se utiliza en mujeres envejecidas; y se recomiendasuusodesdeeliniciodelafallaovricahastalos65aos paraobtenerbeneficios44-45. Aunquelainterpretacindeloshallazgosnosiempreessencilla, y los criterios de tratamiento para este tipo de alteraciones son a n controversiales,sehacecadavezmsevidentequeparalograrbeneficios demogrficos con la hormonoterapia a largo plazo, se requiere hacer todava mayores inversiones en educacin, sensibilizando a las autoridades e informando no slo a la poblacin en riesgo, sino que fundamentalmente a los mdicos de otras especialidades. La terapia hormonal representa indudablemente la primera intervencin humana exitosa, que modifica favorablemente el proceso fisiolgico del envejecimiento. Los progresos en la atencin integral de la mujer han sido importantes; y aunque es indudable que no todos los acontecimientos que ocurren en el climaterio son atribuibles al hipoestrogenismo, la evidencia establece que la hormonoterapia ofrece beneficios que mejorarn en forma muy importante la calidad de vida; prolongndola en una perspectiva fisiolgicamente ms sana y esperanzadora desde un punto de vista existencial, con una proyeccin mucho ms fecunda en la madurez.

El otro punto de vista Desde el punto de vista de la medicina como un humanismo, toda relacin teraputica se basa en la comprensin del paciente en forma no slo intelectual, sino tambin y fundamentalmente emocional. Esto es efectivo, independientemente de que el mdico tratante sea un gineclogo, endocrinlogo, internista o psiquiatra. Tenemos la obligacin de comprender a la persona que acude a nosotros, en nuestra condicin de especialistas, lo que significa una cierta capacidad de percibir, de ver y escuchar en una

29 forma diferente, buscando primero identificarnos con los problemas de nuestra paciente -que es la base de toda comprensin emocional-, para posteriormente volver a ser profesionales objetivos, capaces de responder en forma cabal y precisa a todas sus dudas. Esta tarea de identificacin seguida del cambio hacia la objetividad, es una de las caractersticas que distingue las relaciones personales del mdico, con las que establece cuando trata a sus pacientes en calidad de experto. El mdico debe ser lo suficientemente libre y seguro para desprenderse de la conciencia de s mismo, de su rol, de sus afectos y de su idiosincrasia personal, para intentar, en cada consulta, una comunicacin autntica con su paciente que, si tiene xito, lograr el objetivo primordial de ayudar a la mujer a retomar su centro y a enfrentar y no a esquivar su envejecimiento, a travs de una experiencia significativa, verdadera y enriquecedora46. Bibliografa 1. Campodonico I. Nomenclatura, conceptos y definiciones. En Gonzlez Campos O, Arteaga Urza E, Contreras Castro P, eds. Menopausia y Longevidad:Perspectiva Clnica y Epdemiolgica en Latinoamerica. Editorial Bywaters, Santiago de Chile, 1998; 89-92. 2. Patricio Contreras Castro, Oscar Gonzlez Campos. La Menopausia: Una Endocrinopata Fisiolgica Tratable. Ed. Sociedad Mdica. Santiago de Chile 1989. 3. Grundy SM. Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994; 89: 1329. 4. Arteaga Urzua E. Enfermedad Cardiovascular en Mujeres. En Gonzlez Campos O, Arteaga Urza E, Contreras Castro P, eds. Menopausia y Longevidad:Perspectiva Clnica y Epdemiolgica en Latinoamerica. Santiago de Chile: Editorial Bywaters, 1998; 155-177. 5. Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy M, Delmas PD. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res 1996; 11: 337-349. 6. Gonzlez Campos O. Menopausia y Climaterio. Efectos metablicos del reemplazo hormonal. Actual Ginecol Obstet 1992; 5 : 328-340. 7. Rapaport E. La mujer que envejece. En Contreras P, Gonzlez Campos O.Eds: La menopausia, una endocrinopata fisiolgica tratable. Ediciones Sociedad Mdica de Chile, Santiago de Chile, 1989;31-34. 8. Gonzlez Campos O. Perspectiva Mdico Social del Envejecimiento. En Gonzlez

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