Universidade Federal de Santa Maria-Centro de Cincias da Sade Departamento de Morfologia Profa.Dra.

Ivana Beatrice Mnica da Cruz

CAPTULO 8 SISTEMA LINFTICO

1 O Sistema Linftico: caractersticas gerais
O sistema linftico um sistema paralelo ao aparelho cardiovascular que anatomicamente se constitui de vasos semelhantes s veias, denominados vasos linfticos. Estes vasos, que se distribuem por todo o corpo, recolhe o lquido que envolve as clulas (extra-celular, ou tambm chamado lquido tecidual ou tissular) que no retornou aos capilares sangneos. Estes vasos filtram este lquido e os reconduzem a circulao sangnea. Estruturalmente podemos dizer que o sistema linftico constitudo: pela linfa (lquido), vasos e rgos linfticos. Como ocorre com o sistema cardiovascular, o sistema linftico tambm apresenta vasos de diferentes tamanhos sendo os menores vasos denominados capilares linfticos. Estes capilares esto presentes em todas as regies corporais. Os capilares, por sua vez, se renem em vasos maiores denominados vasos linfticos e terminam em dois grandes dutos principais: - Duto torcico que recebe a linfa da parte inferior do corpo - do lado esquerdo da cabea - do brao esquerdo - de parte do trax - Duto linftico - recebe a linfa do lado esquerdo da cabea - do brao direito - e de parte do trax A linfa a parte lquida que circula dentro dos vasos linfticos. A composio da linfa similar a do sangue, entretanto no possui hemceas. Dos glbulos brancos que circulam na linfa, 99% dos so linfcitos (no sangue aproximadamente 50% dos glbulos brancos so linfcitos).

2 rgo linfticos corporais e seus aspectos histolgicos

Os rgos linfticos do corpo so: as tonsilas (amgdalas), adenides, bao, linfonodos (ndulos linfticos) e o timo (Figura 1). A seguir tais rgos sero genericamente caracterizados com nfase nos seus aspectos histolgicos.

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Figura 1 Principais rgos linfticos no organismo.

2.1 Tonsilas Antigamente, as tonsilas eram conhecidas como amgdalas. Esto localizadas na cavidade bucal (tonsilas palatinas) prximas ao arco palatofarngeo, na parte posterior da lngua (tonsilas linguais), e na parte posterior da nasofaringe encontramos as tonsila farngeas. As tonsilas palatinas, farngeas e linguais, so compostas por agregados de ndulos linfticos, parcialmente encapsulados, que protegem a entrada orofarngea. Por conta da sua localizao, as tonsilas esto no caminho de qualquer corpo estranho (microorganismos ou no) inalados com o ar ou que foram ingeridos. Estes elementos que podem causar dano ao corpo so genericamente denominados antgenos. A principal funo das tonsilas reagir contra esses antgenos dando origem a linfcitos especficos (resposta imune adquirida). No caso, esta reao ocorre pela produo de plasmcitos que secretam imunoglobulina A (Ig-A) protegendo a mucosa orofarngea das agresses da microbiota normal que se encontra na regio e dos microorganismos patolgicos. Doenas infecciosas e inflamatrias que envolvem faringe, tonsilas palatinas e farngeas respondem por uma grande proporo ateno mdica, principalmente na infncia. A tonsila palatina 55

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representa um grande acumulo de tecido linfide se constituindo em um corpo compacto envolto por uma cpsula fina em sua superfcie. Cada tonsila palatina apresenta 10 a 20 invaginaes epiteliais que penetram profundamente no parnquima formando as criptas, as quais contm clulas epiteliais descamadas, linfcitos vivos e mortos e bactrias. Histologicamente, utilizando tcnica de colorao HE (Figura 2), ns podemos dizer que a tonsila palatina revestida por um epitlio pavimentoso estratificado no-queratinizado, enquanto que a tonsila farngea recoberta por um epitlio pseudo-estratificado prismtico ciliado. Este epitlio sofre invaginaes que formam espcies de dobras conhecidas como criptas. Esta estrutura caracterstica destas tonsilas. Abaixo do epitlio existe um tecido conjuntivo frouxo que tem no seu interior os ndulos linfticos. As criptas ainda contm resduos de alimentos, clulas epiteliais descamadas, leuccitos mortos, bactrias e outras substncias antignicas.

Figura 2 Tonsilas: corte histolgico mostrando as criptas (*), o tecido epitelial estratificado noqueratinizado e abaixo os ndulos linfticos imersos no tecido conjuntivo frouxo e seus centros germinativos (1).

2.2 Linfonodos ou Ndulos Linfticos Os ndulos linfticos, como j diz, so formados, na sua maior parte por linfcitos, sendo os rgos linfticos mais numerosos que existem no organismo. Os ndulos possuem trs tipos especficos: linfcitos, macrfagos, plasmcitos. Anatomicamente, os linfonodos so estruturas pequenas, ovaladas, encapsuladas e que esto interpostas no trajeto dos vasos linfticos. Sua funo atuar como filtros que removem bactrias e outras partculas estranhas ao corpo que estejam circulando na linfa. Histologicamente, os ndulos tm uma regio central que possui clulas em diferenciao conhecida como centro germinativo. Ao redor desta regio existe um agrupamento de clulas conhecido como coroa ou manto. Estas clulas possuem uma colorao mais escura j que nela se encontra uma maior quantidade de linfcitos B j diferenciados. As clulas dos linfcitos B possuem um ncleo esfrico cm cromatina compactada. Nesta regio tambm se encontram, plasmcitos, que so clulas ovides que possuem um ncleo com aparncia raiada (aspecto de raios de uma roda). As clulas do centro germinativo migram para a coroa e desta para as vnulas por onde atingem a circulao sangnea. Infelizmente, a visualizao dos macrfagos difcil j que necessria uma tcnica especial de colorao que no a HE. A proliferao dessas clulas provocada pela presena de 56

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bactrias ou substncias/organismos estranhos determina o aumento do tamanho dos gnglios, que se tornam dolorosos, formando a ngua. O linfonodo, geralmente, apresenta uma forma de feijo (Figura 3). Ele possui os vasos linfticos aferentes, que chegam pela superfcie convexa do rgo, e vasos linfticos eferentes, que emergem pelo hilo do linfonodo (superfcie cncava). Cada linfonodo possui uma cpsula relativamente delgada de tecido conjuntivo denso, uma cortical e uma medular. Na cpsula h tecido adiposo e vasos. Na cortical esto presentes os ndulos linfticos, onde so originados os linfcitos B. Cada ndulo linftico possui um centro germinativo (mais claro) e uma coroa ou manto (mais escuro). Abaixo da cpsula est presente uma rea mais clara de tecido linftico frouxo, denominada de seio marginal ou subcapsular. A cpsula envia septos que invadem o parnquima (tecido conjuntivo) do rgo formando trabculas. Ao lado das trabculas existe um espao com tecido linfide frouxo contnuo com o seio subcapsular denominado de seio peritrabecular. Na regio de transio entre a cortical e a medular, denominada de cortical profunda ou paracortical, esto presentes os linfcitos T (regio timo-dependente). A regio medular ocupa a parte central do linfonodo, onde no h ndulos linfticos. A esto presentes os seios medulares e os cordes medulares. Os cordes medulares so anastomosados e esto constitudos por linfcitos, plasmcitos, macrfagos e clulas reticulares. Nos seios medulares so encontrados sinusides com macrfagos. As clulas reticulares possuem ncleo ovalado, s vezes nuclolo evidente, e prolongamentos que formam uma rede de sustentao para as outras clulas. Essas clulas produzem as fibras reticulares, que fazem parte da matriz extracelular. O caminho percorrido pela linfa no linfonodo o seguinte: vaso linftico aferente seio subcapsular seio peritrabecular seio medular vaso linftico eferente.

Figura. 3 Linfonodo

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2.3. Timo O timo um rgo linftico localizado no trax, na parte anterior ao corao. dividido em dois lobos, o direito e o esquerdo. Sua estrutura histolgica apresenta os seguintes aspectos: reverstido por uma cpsula fibrosa (tecido conjuntivo), que histologicamente vai penetrando pelo parnquima tmico e formando os septos conjuntivos que vo subdividindo os lobos em inmeros lbulos. Sobre esta cpsula aparece um aglomerado de adipcitos que forma o tecido adiposo extratmico. Os lbulos tmicos possuem duas zonas: a zona medular e a zona cortical. A zona cortical, a mais perifrica, apresentando linfcitos T em maturao enquanto a zona medular constituda de tecido conjuntivo frouxo e clulas reticulares epiteliais. As clulas reticulares epiteliais possuem prolongamentos que envolvem grupos de linfcitos em diferenciao na zona cortical e tambm formam estruturas de clulas concntricas denominadas de corpsculo de Hassal, cujo centro pode calcificar-se com conseqncia da morte de clulas centrais. O timo se origina no embrio a partir da 3a bolsa farngea presente em cada lado do corpo. Nesta bolsa se formam tubos de clulas epiteliais que vo crescendo em forma de cordes para baixo at o trax. Os cordes perdem a comunicao com sua origem e se transformam na medular do timo. Cada cordo representa a medular dos lbulos de cada lobo (direito e o esquerdo). As clulas reticulares emitem prolongamentos ( clulas reticulares epiteliais) e formam os septos, corpsculos de Hassal e as reas onde vo ser ocupadas pelos linfcitos T em maturao na cortical. Depois do desenvolvimento do estroma do rgo, surgem as clulas fontes que vieram do fgado e do bao do embrio. A partir da comea a formao de pr-linfcitos T. Esta a fase hepatoesplenicotmico, que ocorre no segundo ms de vida intra-uterina. Entre os lbulos tmicos aparecem diversos espaos chamados espaos intralobulares. Neste espaos passam vasos sangneos e tambm vaso linfticos eferentes. So encontrados poucos vasos linfticos, sendo todos eferentes. As artrias chegam ao rgo e ramificam-se em arterolas e capilares no parnquima cortical. Esse capilares terminam na medular de cada lbulo onde se originam as vasos venosos do timo e os vasos linfticos. Estes ltimos penetram nos espaos interlobulares e saem pela cpsula do timo. importante destacar aqui a barreira hematotmica presente somente na cortical dos lbulos. Esta barreira se refere a pouca permeabilidade dos capilares aos linfcitos da cortical. Estes capilares possuem fortes junes oclusivas entre as clulas endoteliais e impede que os linfcitos ainda em processo maturao saem para o sangue. Quando os linfcitos atingem a fase de pr-linfcitos ou ainda linfcitos maduros no ativos, eles caem na medular onde penetram nas vnulas (estas no tem barreira) indo para veias, ou vasos eferentes linfticos e saem do rgo em direo aos tecidos linfidessecundrios. O timo um rgo que no recm-nascido esta no seu maior tamanho. Ele chega a pesar 30 gramas e cresce at a puberdade. A partir da puberdade o timo comea a involuir at chegar a 10 gramas no idoso. No recm nascido, o timo grande devido ao desenvolvimento dos rgos imune secundrios, pois esses possuem reas timo-dependentes que tem que ser preenchidas pelos linfcitos T. Na puberdade essas reas j esto preenchidas, havendo apenas as substituies de lintcitos que saem pelos novos que vem do timo. A funo do timo promover a maturao dos linfcitos T que vieram da medula ssea at o estgio de pro-linfcitos que vo para os outros tecidos linfides, onde se tornam ativos para a resposta imune. Porm, o timo tambm d origem a linfcitos T maduros que vo fazer o reconhecimento do organismo para saber identificar o que material estranho ou prprio do organismo. Outra funo importante do timo a produo de fatores de desenvolvimento e proliferao de linfcitos T, como a timosina alfa, timopoetina, timulina e o fator tmico humoral. Estes fatores vo agir no prprio timico ( hormnios parcrinos) ou agir nos tecidos secundrios (hormnios endcrinos), onde estimulam a maturao completa dos linfcitos. Se houver uma timectomia no indivduo, haver uma deficincia de linfcitos T no organismo, e ausncia das reas timo-dependentes nos rgos secundrios

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2.4 Bao O bao o rgo linftico, excludo da circulao linftica, interposto na circulao sangnea e cuja drenagem venosa passa, obrigatoriamente, pelo fgado. Possui grande quantidade de macrfagos que, atravs da fagocitose, destroem micrbios, restos de tecido, substncias estranhas, clulas do sangue em circulao j desgastadas como eritrcitos, leuccitos e plaquetas. Dessa forma, o bao limpa o sangue, funcionando como um filtro desse fludo to essencial. O bao t ambm tem participao na resposta imune, reagindo a agentes infecciosos. Inclusive, considerado por alguns cientistas, um grande ndulo linftico. O bao um rgo macio avermelhado, de consistncia gelatinosa, situado no quadrante superior esquerdo do abdmen. o maior rgo linftico secundrio do organismo e tem como funo imunolgica, a liberao de linfcitos B, T, plamcitos, e outras clulas linfides maduras e capazes e capazes de realizar uma resposta imune para o sangue e no para a linfa. O bao esta envolvido por uma cpsula de tecido conjuntivo, que emite septos (trabculas) para o interior do rgo. Estes septos no delimitam lbulos completos no rgo, mas formam o arcabouo (estroma) do rgo. O parnquima do bao dividido estrutural e fisiologicamente em duas regies: a polpa branca e a polpa vermelha. A polpa branca se refere aos pontos branco que encontramos no corte histolgico do bao. Esses pontos so os corpsculos de Malpighi. Este corpsculo que d a funo de rgo linfide ao bao. Ele representa o stio de maturao dos linfcitos. No centro encontramos o centro germinativo que o local onde existem linfoblastos e pro-linfcitos B em diferenciao. J na perferia existem linfcitos maduros prontos a realizar alguma resposta imune, que podem sair para o sangue. O corpsculo recebe no centro uma arterola, chamada arterola da polpa branca. Ao redor dela encontramos a bainha periarterial, que o local onde esto os linfcitos T (prolinfcitos T) em processo de maturao e desenvolvimento. A polpa vermelha o restante do rgo, que tem a colorao bem vermelha, devido a alta concentrao de hemcias no rgo.O bao um rgo que armazena sangue, e lana estas hemcias para circulao no caso de necessidade (sob estmulo da adrenalina liberada numa situao de estresse/alerta), pois o organismo necessita de mais oxignio para o metabolismo. Na polpa vermelha encontramos diversas cadeias de clulas que formam os cordes de Bilroth, formados por macrfagos, plaquetas, plasmcitos, clulas reticulares. A clula reticular a clula que sustenta fisicamente a polpa vermelha, pois sem ela, a polpa vermelha se desmanchariaem um caldo de hemcias. Sua irrigao sangena terminal, ou seja, recebe uma artria terminal (artria lienal), que sai do tronco celaco, ramo da artria aorta abdominal. A artria lienal entra pelo hilo do bao e se divide em ramos que vo seguindo os septos (trabculas) atingindo o interior do rgo. A partir desses ramos surgem as arterolas da polpa branca que penetram no corpsculo de Malpighi. Quando saem da polpa branca, elas se ramificam e desembocam em sinusides esplnicos localizados na polpa vermelha. Nestes sinusides esto hemcias armazenadas e esto localizadas entre os cordes de Billroth. Os macrfagos dos cordes realizam a hemocaterese, ou seja, fagocitam hemcias velhas que chegam ao bao.

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TEXTOS COMPLEMENTARES
TRATAMENTO CIRRGICO DA AMIGNDALITE OU TONSILE A amigdalite ou tonsile a inflamao das tonsilas, que resulta numa hipertrofia do rgo. As tonsilas so atacadas por microorganismos (virais, bacterianos) que desencadeiam respostas imune inflamatrias, que por sua vez, leva a hiperproduo de linfcitos. Os folculos aumentam de tamanho, a tonsila fica vermelha e muito dolorida. Os linfcitos B ficam muito ativados e se diferenciam em plasmcitos para produzir anticorpos que ataquem os agressores. O pus que se forma (mais freqente nas cristas) resulta da destruio dos leuccitos que morreram no ataque aos microorganismos e do muco. Em determinadas situaes, o tratamento desta hipertrofia deve ser cirrgico, ocorrendo a remoo das tonsilas palatinas. Diversas tcnicas cirrgicas foram descritas por Fowler em seu livro Tonsil Surgery, publicado ainda em 1930, sendo que algumas perduram at os dias de hoje. As principais tcnicas tradicionais de retirada das tonsilas so: tcnica de Belleyue; Barkers, Sluder, Mathtews e Fisher. Os avanos recentes da tecnologia a laser proporcionaram a incluso de mais trs tcnicas no tratamento cirrgico das tonsinas palatinas: (1) tonsilectomia, criptlise, tonsilotomia a laser. Parece, entretanto, haver ainda controvrsias sobre quais tcnicas seriam as mais eficientes. Para aprender mais sobre o tema e observar o quanto o estudo da histologia do sistema linftico importante na clnica mdica veja o estudo de Coelho e colaboradores (2004) nos Arquivos Internacionais de Otorrinolaringologia (http://www.arquivosdeorl.org.br/conteudo/acervo_port.asp?id=268) redigido em Lngua Portuguesa denominado: Estudo da Histologia das Tonsilas Palatinas aps Aplicao da Criptlise a Laser de CO2. Abaixo so mostradas as principais figuras do trabalho de Coelho et al. (2004). Leia o estudo para ver os detalhes metodolgicos e que concluses os autores chegaram.

Figura 2 Tonsila palatina sendo submetida a criptlise a laser usando CO2. Fonte: Coelho et al. (2004)

Figura 3 Corte histolgico de tonsila no submetida a criptlise a laser de CO 2. Fonte: Coelho et al. (2004).

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BASES CONCEITUAIS DA IMUNOLOGIA

Imunidade conceitualmente definida como a capacidade que um dado organismo possui de reconhecer substncias que no lhe sejam prprias (ou seja, substncias estranhas tambm genericamente chamadas de patgenos) e promover uma resposta contra elas para elimin-las. A maior parte das substncias que o corpo reconhece como estranhas constituda por microorganismos ou molculas que no so produzidas por ele e que devem, portanto, ser eliminadas. Aqui, importante comentar que o surgimento de clulas anmalas que potencialmente podem se tornar um cncer tambm , em uma grande maioria, detectadas pelo organismo e destrudas. Portanto, podemos dizer que a principal funo do sistema imunolgico a discriminao do prprio/no prprio. A imunologia o estudo das respostas do organismo com o objetivo de protege-lo contra doenas. Ou seja, a imunologia estuda o sistema imunitrio (imunolgico) corpo. O estudo envolve: - caractersticas fsicas, qumicas e fisiolgicas dos principais componentes do sistema imune - anlise do funcionamento fisiolgico do sistema imune de um indivduo saudvel - mal funcionamento do sistema imune em caso de doenas imunolgicas: -doenas autoimunes Hipersensitividade deficincia imune rejeio ps enxerto importante recordar que as clulas do sistema imune so denominadas genericamente de leuccitos. As clulas derivadas exclusivamente da medula so os leuccitos granulcitos (neutrfilos, eosinfilos e basfilos). Histologicamente os leuccitos granulcitos podem ser identificados em nvel de microscopia tica pelar presena diferenciada de grnulos e formato do ncleo. J os leuccitos agranulcitos (linfcitos e macrfagos) apresentam uma morfologia citolgica que no apenas sua identificao geral. Ou seja, no sabemos se trata de um linfcito B ou T, por exemplo. Por tal motivo estas clulas s podem ser identificadas atravs de tcnicas imunocitoqumicas que detectam diferenas na membrana plasmtica destas clulas conhecidas como CD (cluster differentiation). Em sntese, podemos dizer que os principais componentes do sistema imune so as clulas T, clulas B, linfcitos grandes granulares (clulas NK), fagcitos mononucleares (moncitos), neutrfilos, eosinfilos, basfilos, mastcitos (denominao dos basfilos infudidos nos tecidos), plaquetas e clulas teciduais. O conceito de imunologia foi criado pelo pesquisador Elie Metchnikoff em 1882 o qual props a chamada Teoria dos Humores estudando a resposta de larvas de estrela do mar aps espet-la com um espinho de rosas (acleo) observou aumento no nmero e tamanho de clulas que nada mais era do que o aumento da atividade dos macrfagos daquele organismo. Aps todos estes anos uma grande quantidade de conhecimento foi acumulado e utilizado para desenvolver tecnologias aplicadas preveno, diagnstico e teraputica clnica.

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A resposta imunolgica o mecanismo pelo qual o corpo reconhece e responde a um patgeno. Em termos anatmicos, a resposta imunolgica ocorre em rgos linfides perifricos. A resposta imune pode ser de dois tipos inata ou adaptativa. Por isto muitos autores dizem que o sistema imune composto pelo sistema imune inato e o sistema imune adaptativo (ou adquirido). Muitos autores propem que existem trs linhas de defesa imunolgica sendo que as primeiras duas fazem parte da imunidade inata e a terceira da imunidade adaptativa (adquirida). A Figura 4 apresenta esquematicamente estas linhas de defesa.

Figura 4 Esquema geral das principais linhas de defesa imunolgica do organismo.

O sistema imune intato tambm conhecido como sistema monocticomacrofgico faz uma viglia constante do organismo em relao a possvel invaso de microorganismos ou outras substncias estranhas. Uma vez que haja invaso este sistema, atravs das suas clulas componentes, fagocita os invasores. Alm destas funes, elas produzem molculas importantes para a fisiologia da imunidade conhecidas como citoquinas e tambm so responsveis por apresentarem os organismos ou substncias estranhas ao sistema linfoctico, que por sua vez, ir desenvolver uma resposta imune mais especfica aos mesmos. O sistema imune adaptativo tambm conhecido como sistema linfoctico estando comprometido com a vigilncia imunolgica do organismo, mas desenvolve defesas especficas para microorganismos ou substncias especficos. Para tanto, existem mecanismos complexos associados a esta funo. O sistema linfoctico tambm produz citoquinas importantes e alm disto tem mecanismos de memria imunolgica que permite o reconhecimento de um microorganismo ou substncia at mesmo anos depois do qual o organismo foi primeiramente exposto a ele. 62

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Sistema Imune Inato aquele que, em ocorre uma resposta imunolgica inata (ou seja, j nascemos com esta resposta e utilizamos em qualquer situao para evitar a invaso de patgenos ou para destru-los caso tenham invadido o interior do corpo). Esta resposta tambm inespecfica, ou seja, desencadeada de modo similar para qualquer tipo de patgeno variando apenas em intensidade. Os principais elementos do sistema imune inato so as: (1) Barreiras anatmo-funcionais; (2) Barreiras humorais (olculas de secreo (protenas presentes no soro) e (3) Barreiras celulares

Barreiras anatomo-funcionais as infeces Barreiras fsicas corporais impedem que a maior parte dos agentes infecciosos consiga entrar para o interior do organismo. Portanto, estas barreiras so consideradas a primeira linha de defesa imune corporal. Este o caso da pele no qual a escamao constante auxilia a remoo de bactrias e outros agentes infecciosos que por ventura tenham estejam aderidos a epiderme. A peristalse (contrao muscular rtmica e lenta) das vias areas e do trato gastrointestinal auxiliada pelos batimentos ciliares que esto presentes em algumas regies tambm considerada uma barreira imune. O fluxo de lgrimas e de saliva tambm so importantes na preveno de infeces de olhos e boca. A produo de muco que recobre tanto o trato respiratrio quanto o trato gastrointestinal e parte do sistema reprodutivo tambm so barreiras imunolgicas importantes que impedem o fluxo de patgenos para o interior do organismo. Existem tambm fatores qumicos que possuem um importante papel na barreira imunolgica. Entre estes podemos citar a presena de cidos graxos no suor e na secreo nasal que tem como principal funo a inibio do crescimento bacteriano. Assim, a presena concomitante de glndulas sudorparas e sebceas na pele tambm se explica em termos imunolgicos. Outras secrees enzimticas como as lisozimas e fosfolipases que so encontradas na lgrima, saliva e secreo nasal possuem importante papel na defesa corporal uma vez que podem destruir a parede celular e desestabilizar a membrana plasmtica das bactrias. Protenas conhecidas como defensinas que possuem baixo peso molecular e tm ao antibacteriana so produzidas nos pulmes e no trato gastrointestinal. Outras protenas como as opsoninas que provem a fagocitose de partculas so produzidas nos pulmes, por exemplo. Alm disto, o baixo pH do suor, da secreo gstrica e do muco agem tambm tem atividade antibacteriana impedindo o crescimento das mesmas. Outros agentes importantes que agem como barreira imunolgica so os fatores biolgicos. O ser humano possui uma associao benfica co uma srie de microorganismos (flora). A flora da pele, do trato gastrointestinal e do trato reprodutivo feminino impede o crescimento de bactrias e fungos patognicos atravs de secrees de substncias txicas ou mesmo por serem melhores competidores na obteno de nutrientes e na ligao com a superfcie destas clulas corporais. Barreiras Humorais infeco Apesar das barreiras anatmo-funcionais serem muito eficientes na preveno de infeces quando ocorre algum nvel de leso tecidual os agentes infecciosos entram para dentro do corpo e por tal motivo outro mecanismo de defesa comea a 63

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agir uma vez que se instala uma inflamao aguda. Estes fatores humorais tm um importante papel na inflamao e entre eles podemos destacar: O sistema de complemento que formado por protenas sricas que aumentam a permeabilidade vascular facilitando assim o deslocamento dos leuccitos para a regio infecctada, recrutamento de clulas fagocitrias, lise e osponizao (fagocitose) das bactrias. Quando ocorre ruptura tecidual e perda de sangue o sistema de coagulao ativado. Alguns dos produtos deste sistema podem contribuir na defesa imune uma vez que tem a capacidade de aumentar a permeabilidade vascular e agir como agentes quimiotcticos positivos de clulas fagocitrias. Ou seja, atraem as clulas fagocitrias para o local lesado. Alguns dos produtos do sistema de coagulao tm atividade antimicrobiana como o caso da beta-lisina uma protena que sintetizada pelas plaquetas durante a coagulao e que tem a propriedade de lisar bactrias Gram positivas. Diversas protenas presentes no soro do sangue tm um papel importante na funo imune. Protenas do soro relacionadas com o metabolismo do ferro possuem funo imunolgica como o caso da lactoferrina e da transferrina. O ferro um nutriente essencial para as bactrias, entretanto como a lactoferrina e a transferrina ligam-se ao ferro tal ligao impede o uso deste elemento qumico pelas bactrias limitando assim o crescimento das mesmas. Existem um conjunto de protenas conhecidas como interferons que tm como funo a limitao na replicao dos vrus dentro das clulas. A protena denominada fator de crescimento tumoral (TNFalfa) tambm possui ao antiviral e induz a ativao fagocitria. Tambm encontramos a enzima lisozima que tem a capacidade de degradar a parede celular das bactrias. Alm disto, o organismo produz um conjunto de protenas denominadas protenas pr-inflamatrias. Entre estas a interleucina 1 (alfa e beta) tem um papel destacado. A presena desta protena induz a febre, a produo de protenas de fase aguda que possuem atividade antimicrobiana.

Barreiras celulares O sistema imune inato tambm possui defesas celulares importantes. Como foi anteriormente comentado, esta linha de defesa celular tambm conhecida como Sistema Monocitico-Macrofgico. Antigamente ele era denominado sistema retculo-endotelial, mas esta denominao caiu em desuso. Os principais componentes celulares deste sistema so abaixo apresentados: (1) Leuccitos polimorfonucleares (principalmente neutrfilos e eosinfilos) que so recrutados do sangue para o local da infeco. Estas clulas so consideradas como a principal linha de defesa do sistema imune inato. (3) Macrfagos e moncitos que se diferenciam em macrfagos tambm agem na fagocitose dos microorganismos, no reparo tecidual e como clulas apresentadoras de antgenos. Isto significa dizer que, estes macrfagos iro sinalizar para os linfcitos que iro participar da resposta imune adaptativa que agir contra um ptogeno especfico. (4) Clulas assassinas naturais (Linfcitos T Natural Killers, NK): so linfcitos T que tem a capacidade de matar clulas infectadas por vrus ou mesmo clulas tumorais. Apesar de serem clulas que no fazem parte da resposta inflamatria so importantes no controle das infeces virais e na preveno de tumores.

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Reao Inflamatria

Tomando por exemplo a mesma situao que envolveu o experimento de Elie Metchnikoff com as estrelas do mar, onde um acleo de rosa espetado acidentalmente em nosso dedo. Alm da ruptura da pele pelo espinho ocorre entrada de microorganismos para o interior do corpo. Esta situao faz com que, ocorra liberao de fatores vasoativos e quimiotticos pelo tecido lesado. Estes fatores so conhecidos como sinais SOS e incluem molculas liberadas pelas bactrias como a n-formil-metionina, molculas liberadas pelo sistema de coagulao, produtos do complemento e citoquinas liberadas pelos macrfagos tissulares que encontraram inicialmente as bactrias no tecido lesado. O processo faz com que imediatamente, os leuccitos presentes no tecido conjuntivo se mobilizem a fim de iniciar a fagocitose das bactrias invasoras e do tecido lesado As bactrias ativam os macrfagos que passam a liberar citoquinas o que leva a um processo de vasodilatao dos vasos sangneos locais e aumento da permeabilidade capilar facilitando a migrao de um maior nmero de leuccitos (principalmente macrfagos e neutrfilos) do sangue para o tecido infectado (fenmeno conhecido como diapedese). A mobilizao dos leuccitos para o tecido destruir as bactrias e auxiliar na limpeza dos debris do tecido lesado ocorrendo, no final, a recuperao do mesmo. Todo este processo gera uma reao inflamatria. A reao inflamatria desencadeada quando as bactrias ativam os fagcitos, principalmente macrfagos a liberarem citoquinas que aumentam a vasodilatao e a permeabilidade capilar. Esta condio leva a um edema na regio afetada, calor e dor que pode levar, por sua vez a perda das funes locais. Citoquinas Como tanto o sistema macrofgico quanto o sistema linfoctico produzem citoqunas importante comentar alguns aspectos relacionados a estrutura e funo destas molculas. Em termos qumicos, todas as citosinas so protenas ou peptdeos, algumas sendo glicoprotenas. Deste modo, podemos dizer que a informao sobre a produo das citoquinas est contida no material gentico dos indivduos e pode, portanto, possuir variaes. Os principais grupos de citoquinas so: Interferons (IFNs) molculas associadas a limitao da propagao de certas infeces virais Interleucinas (ILs) a maioria est envolvida na induo da diviso e diferenciao de outras clulas do prprio sistema imune. Algumas delas tambm esto associadas ao desencadeamento de sintomas corporais que avisam que est ocorrendo uma infeco como a febre, por exemplo. Fatores estimuladores de colnia (CSFs) so citoquinas que induzem a diviso e a diferenciao das clulas tronco da medula ssea e dos precursores dos leuccitos presentes no sangue. Quimiocinas so molculas que direcionam a movimentao das clulas do sistema imune pelo organismo.

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Febre Muitas vezes a invaso de patgenos leva a uma infeco que produz sintomas corporais como a febre. Nas doenas infecto-parasitrias, em geral, a febre o primeiro sintoma clnico que aparece. O controle da temperatura corporal feito pelo centro termorregulador localizado no hipotlamo anterior. Ao longo do dia ocorre naturalmente variao da temperatura corporal. Pela manh (~ 6 horas) o corpo est com uma temperatura de 36,3 C enquanto que tarde (~ 16 horas) a temperatura chega a 37 C. O corpo que apresenta 37,5 C ou mais est com febre. No caso, o aumento da temperatura ocorre pela produo de molculas pirognicas pelos macrfagos durante a reao inflamatria ou mesmo pelos linfcitos. Entre as molculas (citoquinas) pirognicas produzidas destacam-se: a interleucina 1 (IL-1), interleucina (IL-6), o TNF entre outras. Estas substncias, uma vez produzidas so transportadas pela corrente sangunea at o centro termorregulador no hipotlamo anterior induzindo a sntese de molculas como a prostaglandina E2. Estas molculas fazem com que haja uma troca do ponto de temperatura fixado em at 37oC para temperaturas maiores. Esta troca no ponto de temperatura desencadeia uma srie de mudanas fisiolgicas incluindo: vasoconstrio, piloereo, calafrios e secreo de adrenalina que leva ao aumento na temperatura corporal.

Fagocitose

A defesa inata passa pela imediata reao de fagocitose desencadeada pelos macrfagos e leuccitos polimorfonucleares presentes no tecido lesado. A Figura 5 mostra um esquema dos principais aspectos relacionados com a fagocitose que so comentados a seguir:

Figura 5. Principais aspectos relacionados com a fagocitose.

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Assim que ocorre invaso de um determinado patgeno (bactria) os macrfagos tissulares iniciam o processo de fagocitose. Para tanto ocorre incluso da bactria para o interior do citoplasma (processo conhecido como endocitose). No citoplasma a bactria ser envolta por membrana sendo produzida uma estrutura conhecida como fagossoma. Os lisossomos que possuem substncias capazes de destruir as bactrias se fundem ao fagossoma a fim de liberarem o seu contedo. Uma vez que o contedo seja liberado ocorre a morte e a destruio da bactria. Os produtos formados pela destruio da bactria so: (a) parte liberados para o compartimento extracelular (debris), (b) parte so metabolizados e utilizados pelo prprio leuccito; (c) segmentos protecos da bactria que estavam presentes na sua membrana celular e lhe conferiam identidade so incorporados na membrana plasmtica do macrfago. Este segmento chamado de antgeno. Este processo muito importante para o desencadeamento da resposta imunolgica adaptativa sendo conhecido como mecanismo de apresentao de antgeno e ser estudado em maior detalhe na seco que abordar o sistema imune linfocitrio (sistema imune adaptativo).

Reconhecimento das bactrias pelos macrfagos Os macrfagos reconhecem patgenos pela presena de padres protecos que existem na maior parte destes organismos. Existem dois tipos gerais de bactrias: as gram-negativas e as gram-positivas. As bactrias gram-positivas diferem das bactrias gram-negativas na estrutura de suas paredes celulares. As paredes celulares de bactrias gram-positivas so compostas de vinte vezes mais protena peptidoglicana do que as bactrias gram-negativas. A classificao baseiase nos resultados positivos ou negativos do mtodo de colorao de Gram, que utiliza um corante roxo complexo e iodo. Como as bactrias gram-positivas tm mais camadas de peptidoglicano em suas paredes celulares de bactrias gram-negativas, podem reter o corante. Seis bactrias gram-positivas comuns que infectam o homem e suas formas a seguir: Streptococcus cocos, Staphilococos causam diversas infeces como gastrointerite, nefrite, etc. Clostridium, provoca o botulismo, ttano, gangrena gasosa, e colite pseudomembranosa, Corynebacterium causa a difteria, Listeria causa meningite. As bactrias Gram-negativas possuem uma camada mais fina de peptidoglicano. Alm disto, apresentam uma camada exterior similar a uma membrana citoplasmtica cujo componente principal um lipopolissacardeo (LPS) tambm conhecido como endotoxina. Algumas bactrias Gram-negativas que causam doenas no ser humano, principalmente problemas respiratrios, incluem: (Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Problemas urinrios podem ser desencadeados por Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e, principalmente problemas gastrintestinais pelas bactrias Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi. A bactria Acinetobacter baumannii Est associada a infeces hospitalares, bacteremia, meningite secundria e pneumonia associada ventilao nas unidades de terapia intensiva (UTIs) hospitalares. No caso, o reconhecimento das bactrias pelos macrfagos ocorre, nas Gram negativas, pela presena de LPD (endotoxina) que conhecida como uma substncia ativadora de macrfagos. J as bactrias gram-positivas so reconhecidas pela presena da grande quantidade de peptidoglicanas. Tanto bactrias quanto os vrus tambm possuem compostos como a flagelina e sequencias ricas em bases CGs no seu DNA que tambm servem para o reconhecimento dos macrfagos de que se 67

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trata de um elemento estranho dentro do organismo. O reconhecimento destas substncias feito atravs de receptores presentes na membrana das clulas dos macrfagos. No caso, o receptor chamado TLR4 (Toll-like receptor) tem um papel de alta relevncia no reconhecimento dos patgenos pelos macrfagos via LPS. J as protenas Nod1 e Nod2 esto envolvidas no reconhecimento da presena de peptidoglicanas presentes nas bactrias gram-negativas e muitas bactrias grampositivas. Em sntese, existem substncias na regio exterior das bactrias que no so produzidas pelo nosso organismo e que os macrfagos possuem receptores proticos. Uma vez que haja a invaso de bactrias para dentro do corpo, estas substncias atraem os macrfagos que se ligam a elas via receptores e so deste modo ativados. Ou seja, comeam o processo de fagocitose, desencadeiam a reao inflamatria e a resposta imune adquirida que ser estudada a seguir.

Mecanismos bioqumicos intracelulares de morte dos patgenos

Uma vez que a bactria seja engolfada pelo macrfago a mesma ser destruda pela ao de compostos bioqumicos. Dois grupos de compostos com grande potencial de destruio patognica so encontrados no organismo. O primeiro grupo utiliza a molcula de oxignio como processo bioqumico chave enquanto o segundo grupo utiliza outros compostos que no o oxignio. Destruio do patgeno dependente de oxignio: para entendermos como ocorre a destruio dos patgenos via uso de oxignio necessrio recordar que o nosso organismo, para produzir energia necessita de glicose e oxignio. A glicose proveniente da nossa dieta e o oxignio da nossa respirao corporal. Uma vez que estas molculas estejam disponveis no interior das clulas, elas so transportadas para a mitocndria onde participam de ciclos bioqumicos especficos que iro produzir ATP (adenosina-trifosfato) uma molcula cuja quebra libera grande quantidade de energia. Neste processo de produo de ATP cerca de 5% do oxignio que est disponvel na clula acaba formando um composto de oxignio eletronicamente desbalanceado denominado radical superxido (O-2). Molculas de oxignio eletronicamente desbalanceadas so conhecidas como radicais livres sendo altamente reativas. Ou seja, ligam-se rapidamente a macromolculas como os lipdios, protenas e cidos nuclicos causam danos importantes. Por este motivo o organismo possui dois sistemas de defesa antioxidante. Um sistema endgeno que utiliza enzimas que catalizam o radical livre em gua. Este conhecido como sistema enzimtico antioxidante (Figura 6). O outro sistema tambm ir transformar as molculas de radicais livres em gua, mas atravs de processos no enzimticos. No caso, a maior parte destas molculas antioxidantes obtida atravs da nossa dieta (alimentos antioxidantes). Este processo conhecido como sistema de defesa antioxidante exgeno ou no-enzimtico. Porque estas informaes so importantes em relao ao sistema de defesa inato? Porque, no caso dos macrfagos tanto o superxido quanto o perxido de hidrognio ao invs de serem catalizados so produzidos e armazenados em lisossomos a fim de serem utilizados como compostos que destroem as bactrias.

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Figura 6 Esquema geral do sistema antioxidante enzimtico (endgeno). Cerca de 5% do oxignio que entra para o interior das clulas no participa da produo de ATP e torna-se radical superxido. Este radical catalizado pela enzima superxido dismutase que produz perxido de hidrognio. O perxido de hidrognio tambm age como um radical livre e, portanto ou a enzima catalase ou a enzima glutationa peroxidase catalizam esta molcula em gua. Este processo importante para a manuteno da funo e sade celular.

Portanto, um mecanismo chave na morte das bactrias ocorre pela liberao de radicais derivados do oxignio, como o superxido, radical hidroxila e o perxido de hidrognio (H2O2). Estes vo oxidar as membranas das celulares da bactria e formar pontes dissulfeto entre os aminocidos cistena de diversas protenas estruturais da bactria, o que leva a morte da mesma. Entretanto, a bactria pode possuir alguma enzima com poder de degradar o perxido de hidrognio. Este o caso da catalase produzida pelo Staphilococcus aureus. A catalase destri o perxido de hidrognio e, portanto, protege a bactria do ataque macrofagocitrio. Outro processo de morte bacteriana dependente de oxignio ocorre via a enzima mieloperoxidase que produzida e liberada no fagossomo. Esta enzima utiliza o perxido de hidrognio e ons haletos (principalmente cloro) para formar molculas muito txicas o hipoclorito e o oxignio singlet.

Destruio de patgenos no dependente de oxignio: j os mecanismos de morte ou inibio de crescimento de patgenos no dependentes de oxignio incluem: protenas catinicas como as catepsinas, a enzima lisozima, a lactoferrina e enzimas proteolticas e hidrolticas.

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Sistema Imune e Doenas Crnicas No-Transmissveis Estudos desenvolvidos principalmente nestas ltimas dcadas tm demonstrado associao entre muitas doenas crnicas no-transmissveis e processos de inflamao crnica. Nestes casos, o processo de inflamao est associado principalmente ao tecido epitelial, conjuntivo e adiposo. A seguir algumas destas doenas so comentadas. Inflamao e Doena Periodontal: as doenas periodontais so infeces situadas nas estruturas ao redor dos dentes incluindo a gengiva, ligamento periodontal e osso alveolar. Inicialmente esta doena afeta somente a gengiva. Mas no estgio mais avanado pode levar a destruio dos tecidos que envolvem os dentes deixando-os mveis e at mesmo levando a perda dos mesmos. Este estgio conhecido como periodontite. As doenas periodontais so reconhecidas como doenas eco-genticas j que no se considera somente o efeito das bactrias sobre os tecidos mas tambm a resposta inflamatria e imune do hospedeiro, o efeito de variaes genticas (polimorfismos genticos) e de fatores ambientais locais e sistmicos (Arajo et al., 2009). Isto quer dizer que em termos patolgicos podemos dizer que a gengivite e a periodontite so infeces bacterianas crnicas. Anlise epidemiolgica a partir de diversos estudos mostra relao direta entre placa bacteriana e doena periodontal em 90% dos casos. Porm, cerca de 10-15% da populao possui doena periodontal severa sem qualquer tipo de relao com a placa bacteriana. Provavelmente, esta baixa relao esteja associada com a gentica de fatores do sistema imune inato como o caso da interleucina 1 beta. Aterosclerose: esta doena causada pelo acmulo de lpides (gorduras) nas artrias, que podem ser produzidos pelo prprio organismo ou atravs do consumo de alimentos. A aterosclerose inicia quando moncitos migram da corrente sangnea e depositam-se para a camada sub-endotelial (formada por tecido conjuntivo) e passa a acumular gorduras, principalmente colesterol, formando as placas aterosclerticas ou ateromas. Dado o envolvimento continuado das clulas imunitrias no processo aterosclertico atualmente esta doena vista como um processo inflamatrio crnico. A diminuio na luz dos vasos sanguneos ou mesmo a sua ruptura so eventos que causam grandes problemas de sade: infarto agudo do miocrdio, acidente vaso cerebral (AVC, popularmente conhecido como derrame) e insuficincia vascular perifrica. Estas condies patolgicas so responsveis por uma alta carga de morbi-mortalidade populacional. Hoje no Brasil, cerca de 30% da populao morre por doenas cardiovasculares. Obesidade: a obesidade tambm considerada uma doena inflamatria crnica como j foi anteriormente comentado no captulo sobre tecido adiposo. No caso, citoquinas como a interleucina 6 e interleucina 1 outros fatores relacionados ao sistema imune inato tm um papel importante na obesognese.

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Sistema Imune Adaptativo

O sistema imune adaptativo se refere aos mecanismos de defesa que so antgenos-especficos, ou seja, que so voltados a diferentes patgenos. O ponto essencial a ser considerado com relao ao antgeno que a estrutura a fora iniciadora e condutora de todas as respostas imunes. O sistema imune evoluiu com a finalidade de reconhecer os antgenos e destruir e eliminar a sua fonte. Quando o antgeno eliminado, o sistema imune desligado. Portanto, o sistema imune adaptativo diferencia-se do sistema imune inato pela presena de mecanismos que fazem com que suas clulas se "lembrem" do contato com determinado invasor e adquiram mecanismos de defesa contra ele nos possveis contatos posteriores. Esta aquisio de uma memria especfica para um patgeno especfico torna o sistema mais eficiente em evitar possveis infeces posteriores associadas a este patgeno. Os dois tipos celulares mais importantes na resposta imune adaptativa so os linfcitos B e linfcitos T. Aqui importante introduzir um conceito importante e amplamente utilizado na imunologia, o conceito de antgeno. Antgenos so quaisquer molculas que possam ser reconhecidas pelo sistema imune adaptativo. O reconhecimento do antgeno a base principal de todas as respostas imunes adaptativas. Para combater estes antgenos, o sistema imune adaptativo produz molculas (sricas, ou seja presentes no soro do sangue) denominadas anticorpos. Os anticorpos so receptores de antgenos. Ou seja, na presena de um determinado antgeno no interior do corpo, o seu receptor especfico (anticorpo) liga-se a ele atravs de um parte da protena chamada Fab. A outra poro do antgeno (Fc) liga-se a outros elementos do sistema imune como os fagcitos ou molculas de complemento. Esta ligao permite que os linfcitos T destruam a clula infectada ou que a clula que est infectada destrua o agente infeccioso. Ou seja, podemos dizer que o sistema imune adaptativo aquele em que a imunidade especfica a um dado patgeno adquirida uma vez que o organismo seja exposto ao mesmo. Portanto, este tipo de imunidade especfico e precisa ser ativada pelo antgeno de um dado patgeno para que seja estabelecida. Por tal motivo ela mais demorada e necessita da participao de componentes da imunidade inata para ser desencadeada. O sistema imune inato possibilita uma resposta grande a uma grande variedade de microorganismos. Induo da Ao do Sistema Imune Adaptativo Clulas do sistema imune inato (principalmente macrfagos e clulas dendrticas) so denominadas de clulas apresentadoras de antgenos (APCs) e agem como conectores com o sistema imune adaptativo. Isto ocorre porque, as APCs alm de realizarem fagocitose do patgeno incorporam nas suas membranas celulares pequenos segmentos peptdicos deste patgeno. Estes peptdeos que so especficos no patgeno e so capazes de desencadear a resposta imune, so peptdeos determinantes antignicos so denominados de eptopos. O eptopo fica na superfcie da membrana celular porque se liga a uma classe especial de molculas chamadas molculas do complexo de histocompatibilidade de classe II (MHC-II). Alm das clulas do sistema imune adaptativo os linfcitos B, clulas epiteliais do timo entre outras tambm conseguem se possuem MHC-II em sua superfcie e

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conseguem assim funcionar como uma clula apresentadora de antgeno (APC) ainda que no sejam considerados parte do sistema imune inato. Uma vez que a resposta imune adaptativa complexa a seguir faremos uma breve sntese deste processo: (1) Clulas, tais como macrfagos ou clulas dendrticas so ativadas por um determinado patgeno (ou seja incorporam na sua superfcie celular eptopos especficos de um dado patgeno). So chamadas clulas apresentadoras de antgenos e uma vez ativadas migram para o linfonodo mais prximo do local da invaso feita pelo patgeno. (2) Dois tipos de respostas imunolgicas so desencadeadas: a resposta humoral e a celular (3) A resposta humoral ocorre quando linfcitos B se ligam ao prprio patgeno por mecanismos similares aos observados nos fagcitos, se proliferam e passam a produzir molculas especficas contra aquele antgeno, que so chamadas de anticorpos. No momento em que reagem a um dado antgeno os linfcitos B transformam-se (se diferenciam e se proliferam) em plasmcitos (linfcito B ativado) e passam a secretar anticorpos que se ligam especificamente aquele antgeno. Os anticorpos so glicoprotenas que circulam no plasma do sangue denominadas imunoglobulinas (Ig). Nos seres humanos existem cinco classes principais de imunoglobulinas. IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. A imunoglobulina mais abundante a IgG (75%). importante comentar que os linfcitos B uma vez produzidos pela medula ssea vermelha ficam concentrados nos gnglios linfticos prontos para reagirem imunologicamente. (4) Os anticorpos produzidos pelos linfcitos B possuem vrias funes: (a) neutralizar os microorganismos; (b) marcar os microorganismos para serem eliminados pelos fagcitos e outros mecanismos efetores; (c) diferentes anticorpos possuem diferentes funes na defesa imune. Os anticorpos so elementos eficazes na destruio de bactrias. Entretanto, so menos efetivos na destruio dos vrus que geralmente so eliminados via respostas celulares associadas aos linfcitos T. No caso, as clulas parasitadas pelos vrus so atacadas e destrudas ou o vrus destrudo no momento em que deixa a clula parasitada pelos linfcitos T-NK (linfcitos assassinos naturais, natural killer, NK) tambm chamados linfcitos T8 por terem na sua membrana de superfcie molculas de CD8. (5) Uma parte dos linfcitos B no se diferencia em plasmcitos mas tornamse linfcitos B de memria imunitria. Estas clulas permanecem em baixa concentrao, entretanto, na presena de uma nova invaso pelo mesmo patgeno conseguem reagir rapidamente evitando assim a infeco. Linfcitos B de memria so clulas chaves que permitem a nossa imunizao contra patgenos e so as principais clulas que reagem a um determinado patgeno morto ou atenuado das vacinas. A atenuao no processo de re-infeco por um patgeno ocorre porque as clulas B de memria podem se manter por muitos anos no organismo em baixa proporo. Quando o organismo entra novamente em contato com o patgeno estas clulas imediatamente aumentam em nmero por um processo conhecido como expanso clonal. (6) Seria impossvel que tivssemos um gene para gerar um anticorpo especfico para cada patgeno que o organismo humano entra em contato. Por este motivo, os linfcitos B conseguem gerar anticorpos especficos contra diferentes patgenos atravs de uma srie de reaes de processamento (splicing alternativo) diferentes que ocorrem nos seus 72

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genes. Estes mecanismos so estudados na rea da imunogentica. Estima-se que o corpo humano tenha a capacidade de reconhecer 107 diferentes tipos de antgenos (via diferentes eptopos). Isto significa que sero necessrios 107 ou mais linfcitos B que tenham um receptor nico para cada um destes antgenos. (7) A resposta celular envolve linhagens diferentes de linfcitos T, macrfagos e linfcitos T NK ativados. Vale lembrar que os linfcitos T so produzidos na medula ssea, mas necessita migrar para os rgos linfticos, principalmente o timo para a sua maturao. Na resposta celular o primeiro tipo de linfcito T que ir reagir o linfcito T Auxiliar tambm chamado linfcito T-4 por apresentar uma molcula de superfcie celular denominada CD4. Estas molculas tornam os linfcitos T auxiliares capazes de reconhecer uma molcula de MHC-II ligada a um antgeno nas clulas apresentadoras de antgenos (clulas dendrticas, macrfagos e linfcitos B). Assim podemos dizer que o LT auxiliar tem como funo reconhecer macrfagos que fagocitaram algum tipo de invasor e esto, portanto ativados. A funo do LT auxiliar reguladora. Ou seja, ir estimular o crescimento e proliferao dos linfcitos T citotxicos que iro auxiliar no combate ao invasor. Adicionalmente estimula o crescimento e diferenciao dos linfcitos B em plasmcitos produzindo assim anticorpos contra os antgenos. Ativa mais ainda os macrfagos via estmulo da interleucina 1 (IL-1).Esta ativao faz com que haja produo IL-1 que ser fundamental para a expanso clonal. Os linfcitos T auxiliares produzem muitos tipos de interleucinas que so importantes na resposta imunolgica adaptativa. (8) Os linfcitos T auxiliares CD4 se diferenciam em duas linhagens. Th1 e Th2. As clulas Th1 iro ativar os macrfagos e os linfcitos T citotxicos estimulando a fagocitose dos microorganismos. Os linfcitos Th2 iro produzir citoquinas que promovem resposta imunolgica contra outros tipos de patgenos que no s os microorganismos como o caso das verminoses e das substncias alergnicas. Eles promovem a produo de anticorpos que neutralizam as toxinas, tambm removem micrbios das mucosas. (9) Os linfcitos T citotxicos so capazes de lisar as clulas que apresentam eptopos para antgenos tais como clulas infectadas por vrus, com bactrias intracelulares e clulas tumorais (cancerosas).

A resposta imunolgica pode ser primria ou secundria. A resposta primria a que ocorre quando o organismo entra pela primeira vez em contato com a substncia considerada estranha. Este primeiro contato resulta na ativao inicial do sistema macrofgico que seguida pela ativao do sistema linfoctico. A resposta secundria aquela em que ocorre quando o organismo j manteve contato prvio com uma dada substncia estranha. Novamente ocorre ativao inicialmente do sistema macrofgico (inato) seguida do sistema linfoctico (adaptativo). Entretanto, no caso da resposta secundria o organismo j conta com a presena de linfcitos B e T ento a reao mais rpida e mais intensa no sentido de impedir a invaso. Neste caso, a defesa imunolgica mais eficaz. A resposta imunolgica tambm pode ser ativa ou passiva. A resposta ativa ocorre quando o organismo entra em contato com substncias estranhas que determinam uma reao imunolgica. Este o caso por exemplo das vacinaes ou imunizaes. Nas vacinas so administrados molculas toxides ou 73

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microorganismos mortos ou vivos mas atenuados. Toxides so toxinas em que a parte que causa danos ao organismo foi retirada ainda que a poro capaz de desencadear uma resposta imune tenha permanecido. Este o caso, por exemplo do toxide tetnico. A toxina tetnica tratada com formalina perde a sua toxicidade.

Imunopatologias Podem ocorrer alteraes no sistema imune que levam a quadros conhecidos como imunopatologias onde as alergias, as doenas auto-imunes e as imunodeficincias tm um papel de destaque. Alergias: papel dos linfcitos B e mastcitos A alergia uma resposta exagerada do sistema imunolgico a um composto estranho ao organismo. A alergia sempre desencadeada por um estmulo externo especfico. Indivduos portadores de alergia so conhecidos como alrgicos ou atpicos. Como a alergia uma reao de hipersensibilidade o organismo capaz de induzir tal reao conhecido como um organismo sensibilizado para um determinado tipo de antgeno (alergeno). Algumas reaes alrgicas so imediatas (ocorrem minutos aps a exposio) chamadas de reao de sensibilidade imediata e outras podem demorar horas ou dias at aparecerem chamadas de reao de sensibilidade tardia. Em termos imunolgicos a alergia desencadeada pelo seguinte processo. No organismo que pela primeira vez que entra em contato com o antgeno alrgico ocorre ligao deste antgeno com linfcitos B. Esta ligao induz a produo de anticorpos especficos do tipo imunoglobulina E (IgE) que so liberados no plasma. Estes anticorpos ligam-se ento aos mastcitos (que so clulas grandes presentes principalmente no tecido conjuntivo). Na segunda vez que o organismo entra em contato com o mesmo antgeno, este liga-se aos anticorpos que esto presentes na superfcie dos mastcitos induzindo a liberao de compostos qumicos que existem dentro dos grnulos citoplasmticos em um fenmeno conhecido como degranulao. A liberao destes compostos induz os sintomas de alergia. O indivduo alrgico pode apresentar um ou vrios sintomas dentro os quais incluem-se: espirros, obstruo nasal, coriza, tosse, prurido (comicho) nos olhos, nariz, garganta ou qualquer parte do corpo, lacrimejacao, erupues cutneas, urticrias, edema nos lbios e plpebras (agioedema), conjuntivite, faringite, sinusite, otite alrgicas, marcas nas plpebras, dispnia (falta de ar).

Doenas auto-imunes Doenas auto-imunes so aquelas decorrentes do ataque do sistema imune contra o prprio organismo. Em conjunto a prevalncia das doenas auto-imunes de 5-10% no mundo industrializado. As causas e mecanismos desencadeadores das doenas auto-imunes ainda no so totalmente conhecidos. As doenas auto-imunes podem ser classificadas em: (1) rgo-especfica quando tm um nico rgo como alvo. Este o caso do diabetes mellitus do tipo I e da esclerose mltipla; (2) sistmicas-generalizadas quando afetam o corpo como um todo, este o caso da artrite reumatide e do lpus eritematoso.

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