REVISIN

Mieloma mltiple
169.179

Ramn Garca-Sanz, Mara Victoria Mateos y Jess Fernando San Miguel

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca. Centro de Investigacin del Cncer. Salamanca. Espaa.

El mieloma mltiple es la segunda neoplasia hematolgica en orden de frecuencia. Se define por la presencia de clulas plasmticas monoclonales con capacidad para producir una paraprotena monoclonal y causar alteraciones clnicas en forma de anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones seas. La presencia de anomalas cromosmicas o moleculares es una constante que ha mejorado el conocimiento de su patogenia y el mtodo diagnstico. Es una enfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su pronstico ha mejorado y cada vez hay ms series que superan los 5 aos de mediana de supervivencia. Esto se debe a un cambio teraputico casi revolucionario en el que ya hay indicios que indican la posibilidad de superar al trasplante autlogo. Todo se debe atribuir a la introduccin de 3 nuevos frmacos con gran eficacia en esta enfermedad: talidomida (Thalomid, Pharmion, Boulder, EE.UU.), lenalidomida (Revlimid, Celgene Corporation, Summit, EE.UU.) y bortezomib (Velcade, Janssen Pharmaceutica NV, Blgica). No obstante, los avances del tratamiento de soporte tambin han contribuido a mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes gracias a la mejora en la indicacin de la dilisis, empleo de agentes como estimulantes del receptor de la eritropoyetina y bisfosfonatos, y el uso de nuevos abordajes quirrgicos como la vertebroplastia y la cifoplastia.

finicin como neoplasia derivada de clulas de estirpe linfoide B en el ltimo estadio madurativo capaces de sintetizar inmunoglobulinas (Ig) (clulas plasmticas) se mantiene vigente desde sus primeras descripciones, pocas enfermedades se han visto sometidas a un cambio tan radical en los ltimos aos. Desde sus criterios diagnsticos hasta las posibilidades teraputicas, pasando por la patogenia, el manejo de las complicaciones o los criterios de respuesta, prcticamente todos estos aspectos se han modificado en la ltima dcada. En esta revisin abordaremos una descripcin clsica del MM, pero centrada en los aspectos que por su novedad necesitan una mayor actualizacin. Epidemiologa El MM constituye, por frecuencia, la segunda neoplasia hematolgica tras el linfoma. Segn datos de 2006 en EE.UU.1, su incidencia es de 56 casos nuevos por cada 1.000.000 de habitantes y ao. Adems, se sita como la dcima causa de muerte por cncer en nmeros absolutos (3,8 muertes por cada 100.000 habitantes y ao). La edad de aparicin se sita en los 69 aos y slo un 15% de los casos se diagnostica antes de los 50 aos. No hay diferencias relevantes en la incidencia por sexos y, respecto a la raza, se presume una mayor incidencia en negros americanos y poblacin caribea respecto a otras poblaciones, pero estas diferencias no estn totalmente aclaradas. Manifestaciones clnicas El dolor seo es el sntoma ms tpico y frecuente. Aparece en el 60-80% de los pacientes en el momento del diagnstico, generalmente en la columna vertebral, pero tambin en el esternn, las costillas o la zona proximal de las extremidades2. Su origen son lesiones seas que, por radiologa, suelen corresponder a tpicas imgenes osteolticas en sacabocados sin esclerosis perifrica, pero tambin pueden manifestarse como osteoporosis grave o fracturas patolgicas. Las ostelisis son incluso ms frecuentes que el dolor, pues aparecen en el 80% de los casos y en el resto hay lesiones microscpicas que, aun siendo invisibles en la radiografa convencional, pueden dar imgenes visibles por resonancia magntica (RM). Se localizan sobre todo en huesos con gran cantidad de mdula sea, es decir, por orden de frecuencia: crneo, columna vertebral, costillas, pelvis y epfisis proximales de huesos largos. El origen de estas lesiones hay que buscarlo en un desequilibrio entre resorcin y formacin seas. En etapas iniciales se observa un aumento de la resorcin por activacin de osteoclastos debida al aumento de estimulantes como el factor de necrosis tumoral alfa y beta, la interleucina (IL) 1- e IL-6, pero sobre todo a una hiperactividad del receptor del activador del factor nuclear kappa y su ligando (RANK/RANK-L), ya que el ligando se expresa en clulas plasmticas y estroma2. El aumento destructivo se compensa al principio con un aumento de la formacin sea, pero al crecer el clon tumoral se sintetiza Dickkopf-1 (DKK1), que es un factor que inhibe la va de

Palabras clave: Mieloma mltiple. Tratamiento. Trasplante autlogo.

Multiple myeloma
Multiple myeloma is the second most common hematological malignancy. It is defined by the presence of monoclonal plasma cells capable to produce a monoclonal paraprotein causing clinical abnormalities such as anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, or bone lesions. New chromosomal or molecular abnormalities have been identified allowing a better management. Multiple myeloma is treatable and, although it remains incurable, the patient prognosis and quality of life has notably improved, so it is not rare to see series with a median survival longer than 5 years. Even more, it is possible by now to expect improvements respect to the standard autologous stem cell transplantation. This must be attributed to the emergence of a number of new therapies entering clinical practice over the last 6 years: thalidomide (Thalidomid Pharmion, Boulder, CO, USA), lenalidomide (Revlimid, Celgene Corporation, Summit, NJ, USA) and bortezomib (Velcade, Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium). Finally, we also will review the current clinical experience in supportive therapy, which has also contributed to the patient outcome improvement with approaches such as: new indications for dialysis, use of erythropoietin receptor stimulating agents and bisphosphonates, and new surgical therapies such as vertebroplastia and kyphoplastia.

Key words: Multiple myeloma. Treatment. Autologous stem cell transplantation.

La inclusin del ao en curso en el ttulo de esta revisin puede parecer una exageracin, pero con ello se pretende resaltar la enorme velocidad con la que estn cambiando los conceptos en el mieloma mltiple (MM). Aunque su de-

Correspondencia: Dr. R. Garca-Sanz. Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca. P. de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. Espaa. Correo electrnico: rgarcias@usal.es Recibido el 5-10-2006; aceptado para su publicacin el 8-2-2007.

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TABLA 1 Exploraciones iniciales en pacientes con mieloma mltiple*

Cribado Diagnstico Estimacin de la carga tumoral y pronstico Evaluacin del dao orgnico relacionado Exclusivos de algunos pacientes

Hemograma, VSG

Medulograma con biopsia Inmunofijacin. Suero y orina

Aspirado con citogentica y FISH Cuantificacin monoclonal Albmina 2M PCR CMF Seriada sea

Hemograma (anemia)

Ionograma, urea, creatinina, calcio, albmina, cido rico, electroforesis de suero y orina concentrada, cuantificacin Ig Rayos X en reas sintomticas

Creatinina CCr Calcio Albmina LDH Seriada sea

Inmunofenotipo, CMF, vitamina B12 y cido flico Cadenas ligeras libres

Seriada sea

RM, TC

*Adaptada de Smith et al9. 2M: beta-2-microglobulina; CCr: aclaramiento de creatinina; CMF: citometra de flujo; FISH: hibridacin in situ fluorescente; Ig: inmunoglobulinas; LDH: lactatodeshidrogenasa; PCR: protena C reactiva; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de sedimentacin globular.

Wingless tipo-1 (WNT1), esencial en los osteoblastos3. As pues, la formacin sea se resiente y se acaba por generar un desequilibrio que ocasiona una prdida neta de masa sea, lo que genera la clsica trada de la lesin sea del mieloma: dolor, hipercalcemia y fracturas patolgicas. La hipercalcemia est presente en un tercio de los pacientes en el momento del diagnstico y un 30% adicional la desarrolla durante la evolucin de la enfermedad. Las fracturas patolgicas ms frecuentes aparecen en la columna vertebral y pueden motivar lesiones radiculares y/o medulares, aunque en estos casos suele haber un plasmocitoma asociado. Otra manifestacin clnica clsica del mieloma es la anemia. Hasta el 50% de los pacientes presenta anemia moderada (aproximadamente 10 g/dl) y un 25% de los casos, anemia grave (< 8 g/dl)4. Como en tantas enfermedades neoplsicas, su causa es multifactorial, si bien los mecanismos ms importantes son 2: a) reduccin de la concentracin de eritropoyetina circulante, debido al aumento de citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y a la posible existencia de lesin renal asociada, y b) presencia del ligando de Fas en la superficie de las clulas plasmticas, que, al activar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apoptosis5. Otras causas de anemia pueden ser la invasin masiva de la mdula sea, la quimioterapia, la presencia de dficit asociados de vitamina B12 y/o folato, y el efecto diluyente de la hiperproteinemia plasmtica. Junto a la anemia, tambin son frecuentes los sntomas constitucionales (astenia y prdida de peso). La insuficiencia renal (IR) aparece en un 25-30% de los pacientes, aunque las series ms recientes describen una frecuencia menor6,7. Su origen es multifactorial, si bien la causa ms descrita es la eliminacin renal de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en los tbulos se denomina histolgicamente rin de mieloma. Otras causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratacin, infecciones urinarias de repeticin, hiperviscosidad, amiloidosis e infiltracin tumoral. Suele ser una IR crnica, pero tambin puede manifestarse como IR aguda (ms raramente como sndrome de Fanconi adquirido o sndrome nefrtico). Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM, con una incidencia de 0,8-2,2 episodios por paciente y ao, entre 7 y 15 veces por encima de la observada en pacientes hospitalizados por otros motivos6. Suelen ser bacterianas y localizadas en el pulmn y las vas urinarias, pero tambin las hay virales (sobre todo, herpes zster) y fngicas. La causa principal de la susceptibilidad infecciosa es la hipogammaglobulinemia policlonal, pero tambin hay otros motivos: reduccin de clulas T CD4+, alteracin funcional de las clulas citolticas, anomalas en el sistema del complemento y granulopenia ocasional.

El sndrome de hiperviscosidad es raro (4-8%) en el MM. Su gnesis se relaciona con la concentracin de la paraprotena y con las caractersticas moleculares de sta (es ms frecuente con IgM excepcional en el MM, IgG3 e IgA)8. Hasta el 10-15% de los mielomas presentan amiloidosis, aunque con poca participacin orgnica. Otras manifestaciones clnicas son ditesis hemorrgica, hepatomegalia (un 20% de los casos), esplenomegalia (< 10%) y plasmocitomas (tumoraciones de clulas plamticas) en cualquier localizacin. Exploraciones complementarias Tras una sospecha clnica o como hallazgo casual, la investigacin de un paciente con MM requiere una serie de exploraciones complementarias obligadas para confirmar el diagnstico, establecer el pronstico y orientar el tratamiento. En la tabla 1 se exponen las exploraciones necesarias segn el momento diagnstico concreto del paciente, tal como se presentan en la gua britnica9. De todas ellas, destacamos a continuacin los datos ms relevantes.

Parmetros electroforticos Proteinograma. Permite identificar el marcador biolgico ms caracterstico del mieloma: la presencia en suero y/u orina de una Ig monoclonal (paraprotena o componente monoclonal). El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 2530%, e IgD en el 2%10. Los mielomas IgE e IgM son excepcionales. El resto (10-15%) carece de cadena pesada y slo tiene cadenas ligeras MM Bence-Jones (BJ). La cantidad de componente monoclonal se ha utilizado para distinguir entre MM y gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI), pero ya no se emplea con este fin. No obstante, s es til para el seguimiento de la evolucin de la enfermedad. El valor de albmina suele estar reducido, hecho que se asocia a mal pronstico. Por ltimo, la concentracin de Ig policlonales est disminuida en mielomas sintomticos, a diferencia de lo que sucede en casos indolentes y GMSI. El mtodo de eleccin para llevar a cabo el proteinograma es la electroforesis en agarosa o acetato de celulosa, aunque tiene poco valor para evaluar las cadenas ligeras y paraprotenas tipo IgD. Para ello se requiere una tcnica ms sensible, como la electroforesis en gel de agarosa de alta resolucin. El MM IgD y el BJ deben sospecharse si no se identifica un aumento de alguna Ig pese a existir con un pico monoclonal o si hay hipogammaglobulinemia intensa. Una vez que se ha detectado el componente monoclonal, se debe identificar el isotipo de las cadenas ligera y pesada por inmunoelectroforesis o inmunofijacin (IFE). La IFE es ms sensible y por ello la ms usada para detectar componentes monoclonales residuales tras el tratamiento. El isoinMed Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

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munoelectroenfoque es un mtodo alternativo de alta sensibilidad para detectar cantidades muy pequeas, pero requiere personal altamente cualificado y muestra diagnstica de referencia11. La nefelometra se ha usado con frecuencia para detectar el tipo de cadena ligera monoclonal, basado en la existencia de un desequilibrio en el cociente kappa/lambda. Sin embargo, hay casos con baja secrecin que presentan un cociente kappa/lambda normal. En estos casos se impone la utilizacin de la IFE o la cuantificacin de cadenas ligeras libres (vase ms adelante).

Deteccin, identificacin y cuantificacin de protenas monoclonales. El mtodo de eleccin es la nefelometra, siendo inaceptable la turbidimetra. La cantidad de Ig policlonales est disminuida (inmunoparesia) en el 75% de los mielomas. La cuantificacin de Ig tambin sirve para evaluar cambios en el componente monoclonal, parmetro de gran utilidad en el seguimiento de la respuesta al tratamiento, aunque para esta evaluacin es ms recomendable basarse en los cambios del componente monoclonal por electroforesis. No obstante, lo ms importante es seleccionar una de las 2 tcnicas y usar siempre la misma durante el curso de la enfermedad. En caso de buenas respuestas al tratamiento, se requiere usar la IFE para confirmar la completa desaparicin del componente monoclonal. La inmunosustraccin permite identificar el isotipo del componente monoclonal con gran exactitud, pero su sensibilidad es inferior a la de la IFE. Anlisis de orina. La evaluacin urinaria de la protena M requiere recoger la orina de 24 h para determinar la cantidad diaria excretada. Despus la orina debe ser concentrada 200 veces (2-4 g/dl) para efectuar la electroforesis. Si la filtracin de cadenas ligeras es muy abundante, se supera la capacidad de reabsorcin y catabolismo de los tbulos renales y las cadenas aparecen en la orina, detectndose como una banda densa en el acetato de celulosa o un pico en el densitmetro. Esto se denomina proteinuria de BJ, y aparece en todos los mielomas BJ y hasta en el 60% del resto de los MM. Para definir el tipo de cadena ligera monoclonal se debe usar orina concentrada con anticuerpos frente a kappa y frente a lambda. En caso de cantidades pequeas de proteinuria es obligatorio usar la IFE. Deteccin de cadenas ligeras libres en suero. Desde hace poco se dispone de un nuevo mtodo serum free light chain (FLC), Freelite, The Binding Site, Birmingham, Reino Unido que utiliza anticuerpos monoclonales que detectan cadenas ligeras libres de forma especfica (no se unen a cadenas ligeras ligadas a cadenas pesadas)12. Aunque todava se requiere experiencia con esta tcnica, es til en el diagnstico y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, amiloidosis primaria e incluso GMSI13-15. Este mtodo es posiblemente ms sensible que la medicin urinaria, porque el rin puede ejercer cierto grado de catabolismo proteico. Por ello en algunos centros la deteccin srica de cadenas ligeras libres est sustituyendo a las pruebas urinarias. Tambin podra servir para la deteccin precoz de recadas en pacientes con MM o amiloidosis, pero es algo que todava debe confirmarse en estudios prospectivos. Parmetros hematimtricos y de mdula sea
La anemia es frecuente (> 50%), pero la neutropenia y la trombocitopenia son raras (< 15%), salvo en estadios finales16. La velocidad de sedimentacin globular est elevada (> 50 mm/h) en el 65% de los pacientes, y en el frotis se observan hemates apilados (fenmeno de rouleaux). Dado que este fenmeno se debe a la presencia de hipergamma-

globulinemia srica, no es extrao que hasta el 15% de los mielomas (BJ, no secretores) carezcan de este hallazgo y tengan valores de velocidad de sedimentacin globular menores de 20 mm/h. La presencia de plasmocitos circulantes es rara (< 15%) y se asocia con enfermedad avanzada, pero con tcnicas de alta sensibilidad (citometra o reaccin en cadena de la polimerasa) se detectan ciertas concentraciones de clulas plasmticas circulantes en aproximadamente el 70% de los pacientes. Si el porcentaje de plasmocitos circulantes supera el 20% en nmero relativo y 2 109 clulas/l en nmero absoluto, se cumplen criterios de leucemia de clulas plasmticas17. El examen citomorfolgico de la mdula sea es obligado para diagnosticar un MM, ya que es necesario demostrar la presencia de plasmocitosis. El infiltrado, de acuerdo con los criterios ms extendidos, suele ser superior al 10% (promedio de aproximadamente el 50%), pero cifras inferiores no descartan el diagnstico si se demuestra la presencia de clulas plasmticas monoclonales. Su morfologa es heterognea, debido a la posible existencia de diferentes grados de maduracin. La biopsia de mdula sea se considera obligatoria en muchos centros, ya que refleja el grado de infiltracin tumoral mejor que el aspirado, adems de proporcionar informacin pronstica. No obstante, en Espaa suele restringirse a pacientes jvenes o que plantean dudas diagnsticas.

Parmetros bioqumicos Parmetros convencionales. La IR (creatinina > 2 mg/dl) es frecuente (vase ms arriba) y es el parmetro que ms condiciona el futuro del paciente. La hipercalcemia se detecta en un 25-30% de los pacientes, mientras que la hiperuricemia es ms rara (< 15%). El valor de lactatodeshidrogenasa refleja el recambio celular y se incrementa en formas muy agresivas (en torno al 20% de los casos)6,16. El incremento de la beta-2-microglobulina es indicativo de gran carga tumoral y/o IR, y constituye uno de los principales factores pronsticos de la enfermedad (vase ms adelante)18. La hipoalbuminemia es tambin un factor de mal pronstico18. Citocinas y reactantes de fase aguda. La IL-6, al actuar sobre el receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R), induce diferenciacin de linfocitos B a clulas secretoras y proliferacin de clulas plasmticas. Los valores sricos de ambos estn aumentados en el 30-50% de los MM, con una cifra superior a las GMSI. Al haber casos solapados, su valor diagnstico es relativo, pero no su valor pronstico, ya que si los valores estn altos la enfermedad suele ser ms agresiva. La protena C reactiva, reactante de fase aguda relacionado con la IL-6, est aumentada en el 40% de los MM. Un valor elevado de protena C reactiva es un factor pronstico adverso independiente. Puede emplearse como alternativa a la determinacin de IL-6. Estudios especiales Inmunofenotipo. Supone una notable ayuda en el diagnstico, pronstico y seguimiento teraputico. En el MM, la citometra de flujo es muy superior a otras tcnicas como la inmunofluorescencia y la inmunofosfatasa alcalina. Las clulas plasmticas se identifican por absorber y dispersar la luz de forma caracterstica, por contener Ig citoplsmicas y por la expresin antignica de CD138 (especfico de clulas plasmticas) y CD38 (con sobreexpresin especfica de clulas plasmticas)19. La distincin entre clula plasmtica normal o neoplsica se establece al detectar una expresin

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Inmortalizacin Transformacin Proliferacin Fig. 1. Estadios de enfermedad y deNormal independiente de la Acumulacin no maligna maligna in vitro sarrollo secuencial de alteraciones onestroma tumoral cognicas. Las primeras alteraciones oncognicas se presentan en la gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI) y afectan a 2 posibles vas patognicas sin apenas solapamiento: a) translocaciones primarias en IgH, y b) trisomas mltiples. Cada una de ellas puede desarrollar tamLinfocito B GMSI MM Leucemia de Lnea celular bin la va patognica de la prdida del centro clulas plasmticas del cromosoma 13. Otras anomalas germinal Anomalas cariotpicas cariotpicas, translocaciones secundarias de IgH incluidas y los cambios epigenticos pueden aparecer en Translocaciones secundarias en IgH cualquier estadio. Finalmente, las muTrisomas taciones activadoras de K- o N-RAS 3, 5, 7 parecen marcar, si no causar, la tranMutaciones activadoras: N, K-RAS, FGFR3 15, 19, 21 sicin de GMSI a mieloma mltiple 6, 9, 11, 17 (MM) en algunos casos, pero tambin Anulacin de p15, p16, p18 pueden producirse durante la progresin a MM. Las alteraciones oncognicas tardas se producen cuando el 11q23 Desrregulacin de MYC clon tumoral se vuelve ms agresivo, y 6p21 13qIgH 16q23 entre ellas figuran la alteracin de la 14q32 20q11 regulacin de MYC por translocacioMutaciones de p53 4p16 nes secundarias en IgH, delecin biaOtros llica de p18, inactivacin de RB y Cambios epigenticos prdida o mutacin de p53. (Adaptada de Kuehl y Bergsagel. ASH educational Book, 2005. Disponible en: http://www.asheducationbook.org/cgi/ content/abstract/2005/1/346). CCND1, 2 y 3: ciclinas D1, D2 y D3; CDK: ciclina dependiente de cinasa; C-MAF: para el ser humano, oncogn homlogo del gen del fibrosarcoma musculoaponeurtico aviar tipo C (musculoaponeurotic aviar fibrosarcoma); FGFR3: receptor del factor de crecimiento fibroblstico-3; IgH: gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas; K-RAS: Kirsten rat sarcoma; MYC: en humanos, oncogn homlogo al gen de la mielocitomatosis viral aviar.

Crecimiento agresivo

Even to tum orig nico inicia l

restringida de la cadena ligera de las Ig o por la presencia de anomalas fenotpicas como ausencia de CD19, presencia de CD56, CD13, CD33 o CD117, hechos impropios de la clula plasmtica normal19. Esto ayuda en el diagnstico diferencial, ya que las GMSI tienen ms de un 5% de clulas plasmticas normales en la mdula sea con respecto a la celularidad plasmocitaria total, mientras que en los MM las clulas plasmticas son anormales en su totalidad. La presencia o ausencia de ciertos antgenos se ha relacionado con el pronstico. As, los MM CD20+ y CD45+ parecen tener un peor pronstico, mientras que la ausencia de CD56 con expresin de CD44 se asocia a enfermedad extramedular. La expresin de CD28 se relaciona con la actividad de la enfermedad y slo aparece en formas muy agresivas. Finalmente, la presencia de CD117 parece asociarse a un pronstico favorable19. En cualquier caso, la mayor utilidad del inmunofenotipo es su aplicacin en el estudio de la enfermedad mnima residual, ya que su sensibilidad y rapidez permiten detectar pequeas cantidades de clulas, como ocurre tras el tratamiento. As, la presencia de ms de un 0,01% de clulas tumorales medulares y la falta de recuperacin de plasmocitos normales se asocian con una mayor probabilidad de recada en MM tras trasplante de progenitores hematopoyticos20.

enfermedad, pues estos hallazgos se observan ya en las GMSI, donde el porcentaje de casos aneuploides es incluso mayor (hasta el 73%)21. Aparte de la utilidad diagnstica reseada, la aneuploida de ADN puede usarse en estudios de enfermedad mnima residual, donde tiene una sensibilidad de 104, similar a la del fenotipo, aunque con menor aplicabilidad (en torno al 50%). Sin embargo, el mayor valor de la medida del ADN es su capacidad pronstica, ya que permite determinar el porcentaje de clulas plasmticas en las diferentes fases del ciclo celular. El porcentaje de clulas plasmticas en fase de sntesis o fase S (con cantidad de ADN mayor de 2 n y menor de 4 n) es un parmetro directamente relacionado con la actividad proliferativa del clon tumoral, y es por ello uno de los principales factores pronsticos en el MM. As, los pacientes con mayor porcentaje de clulas plasmticas en fase S (p. ej., un 3%) tienen una supervivencia ms corta que el resto22.

Estudios de contenido de ADN. La medida del ADN por citometra de flujo permite distinguir anomalas en el contenido de ADN de poblaciones celulares. Con ello se sabe que hasta el 55-60% de los mielomas presentan anomalas clonales en el contenido de ADN (aneuploidas), generalmente hiperploidas. Este aspecto se ha revisado recientemente, ya que se presume que hay 2 posibles vas patognicas en el MM: una va hiperploide frente a otra diploide o hipodiploide. En el primer caso, se generaran clones menos agresivos y, con ello, mielomas de mejor pronstico. Estas anomalas estn ya presentes desde las primeras fases de la

Citogentica y biologa molecular. Inicialmente se crea que slo el 30% de los MM presentaba alteraciones citogenticas, pero gracias a la hibridacin in situ y a las tcnicas moleculares hoy se sabe que este porcentaje es de aproximadamente el 60%19,21. Las anomalas ms frecuentes son las translocaciones del cromosoma 14q32 (en torno al 40% de los pacientes), que provocan la yuxtaposicin del gen de la cadena pesada de las Ig frente a diversos genes. De ellos, los 5 ms frecuentes son: a) CCND1 en la t(11;14)(q13;q32), presente en el 20% de los MM; b) FGFR/MMSET en la t(4;14)(p16;q32), en el 15%; c) CMAF en la t (14;16)(q32;q23), en el 5-10%; d) CCND3 en la t(6;14)(p21;q32), en el 3%, y e) MAFB en la t(14;20)(q32;q11), que es una translocacin bastante rara. La segunda anomala ms frecuente es la ganancia del brazo largo del cromosoma 1, que se observa hasta en el 50% de los casos y se asocia con frecuencia a la siguiente anoMed Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

No hiperdiploida

6p21 (CCND3), 4p16 (FGFR3/MMSET), 16p23 (MAF) 20q11 (MAFB), 11q13 (CCND1) CCD1, 2, 3: hiperactividad de CDK4, 6

Hiperdiploida

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TABLA 2 Criterios diagnsticos y diagnstico diferencial de las gammapatas monoclonales

Definicin de gammapatas monoclonales GMSI Mieloma asintomtico (MM quiescente) MM sintomtico

Componente monoclonal Plasmocitosis medular Dao orgnicoa

< 30 g/l en suero y < 10% y ausente

Mieloma no secretor

30 g/l en suero y/o presente en orina o > 10% y ausente

Plasmocitoma solitario del hueso

Presente o > 10%b y presente

Plasmocitoma extramedular

Discrasias de clulas plasmticas especiales

Componente monoclonal Plasmocitosis medular Dao orgnico Otros

Ausente (inmunofijacin negativa) y 10% o presencia de plasmocitoma y presente

Presente o ausente y ausente y ausente y area de destruccin nica, debida a infiltracin por clulas plasmticas. Serie sea radiolgica normal

Presente o ausente y ausente y ausente y presencia de tumoracin de clulas plasmticas clonales. Serie sea radiolgica normal

a Dao orgnico o lesin tisular relacionada con el mieloma por proliferacin de clulas plasmticas: anemia con reduccin de la hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal o valor de hemoglobina < 10 g/dl, y/o aumento del calcio srico > 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o cifra absoluta de calcio > 110 mg/dl (2,75 mmol/l), y/o lesiones seas lticas u osteoporosis con fracturas compresivas no atribuibles a otra causa, y/o insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl o 173 mmol/l) (se resume con el acrnimo ingls CRAB: calcium increase, renal impairment, anemia and bone lesion). Tambin se incluiran otros signos/sntomas menos frecuentes, como hiperviscosidad sintomtica; amiloidosis y/o infecciones bacterianas recurrentes (> 2 episodios graves con ingreso en 12 meses). b En caso de MM sintomtico no se requiere un valor mnimo de componente monoclonal o infiltracin plasmocitaria de la mdula sea, siempre y cuando ambos hallazgos coexistan con la presencia de dao orgnico. GMSI: gammapata monoclonal de significado incierto; MM: mieloma mltiple.

mala en orden de frecuencia: la delecin del cromosoma 13. sta aparece en el 30-40% de los casos cuando se hace por tcnicas de hibridacin in situ con sondas para el gen RB23. La presencia de esa alteracin implica mal pronstico, si bien este concepto est hoy en revisin, ya que el mal pronstico parece deberse ms a la presencia de otras anomalas asociadas que a la delecin por s misma. Tambin es importante por su valor pronstico adverso la delecin de p53. Otras alteraciones son ya poco frecuentes (< 5%) y muy heterogneas, aunque hay que sealar que la presencia de un cariotipo aberrante o hipodiploide se asocia a mal pronstico24. En resumen, las alteraciones citogenticas son muy frecuentes en el MM y claves en el pronstico, por lo que se considera un estudio obligado en todo paciente con MM. Desde el punto de vista molecular, el hallazgo ms especfico es el reordenamiento monoclonal de los genes de las Ig. Otras anomalas son alteraciones en C-MYC, RB, N-RAS, P53, P16, P15 y genes de ciclinas. Estas anomalas todava no tienen una traduccin clnica o patognica confirmada, pero se ha llegado a plantear que la sobreexpresin de alguna de las ciclinas (CCND1, CCND2 o CCND3) es el hallazgo oncognico universal en el MM (fig. 1)25, aunque esta afirmacin tiene todava que ser ratificada.

Tomografa computarizada, resonancia magntica y tomografa por emisin de positrones. Hasta ahora estas exploraciones slo estaban justificadas en casos concretos, como lesiones osteolticas de cabeza femoral, lesiones sacras de difcil visualizacin, sospecha de plasmocitomas, etc.9. Sin embargo, ya hay estudios que demuestran que tanto la RM como la tomografa por emisin de positrones pueden identificar las lesiones seas con ms precisin que la radiografa convencional. As, permiten identificar alteraciones seas en el 96% de los pacientes con MM (algo de gran ayuda para distinguirlo de la GMSI) y mejorar el criterio de respuesta completa, ya que pueden identificar lesiones activas residuales en pacientes en los que se considera que se ha obtenido respuesta completa con criterios actuales.
Diagnstico

Criterios diagnsticos
Hasta hace poco la heterogeneidad clnica del MM poda generar confusin en el diagnstico definitivo, ya que, aunque el diagnstico es generalmente sencillo, no es raro encontrar casos cerca del difuso lmite que hay entre el MM y otras gammapatas (GMSI, amiloidosis, etc.). De hecho, haba hasta 3 propuestas de criterios diagnsticos Southwest Oncology Group (SWOG), British Columbia Cancer Agency (BBCA) y Chronic-Leukemia-Myeloma Task Force, hecho que daba lugar a la paradoja de que un paciente poda tener 2 diagnsticos diferentes dependiendo de qu sistema diagnstico se utilizara. Este problema qued aparentemente resuelto en 2003, cuando el grupo internacional de mieloma public los nuevos criterios que han permitido unificar el diagnstico del MM (tabla 2)26. Lo ms novedoso es que el diagnstico de un MM sintomtico requiere la presencia de lesin orgnica o tisular relacionada con la neoplasia proliferante, definida por la presencia de al menos una de 7 manifestaciones posibles: a) anemia, con reduccin de la hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal o valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl; b) hipercalcemia mayor de 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o

Estudios de imagen Radiografa convencional. Los estudios radiolgicos que llevan a la sospecha de un MM suelen ser derivados de alguna semiologa concreta como dolor localizado o fracturas patolgicas. No obstante, cuando hay una sospecha, se debe hacer una serie sea radiolgica completa, que incluye (al menos) 13 radiografas: anteroposterior y lateral de las 3 regiones de la columna vertebral (cervical, dorsal y lumbar), anteroposterior de trax (parrilla costal), pelvis, ambos hmeros y ambos fmures (completos) y lateral de crneo. Se debe buscar cuidadosamente tanto las tpicas lesiones osteolticas en sacabocado como las destrucciones parciales o insuflaciones caractersticas de los plasmocitomas seos9.

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cifra absoluta de calcemia superior a 110 mg/dl (2,75 mmol/l); c) lesiones osteolticas u osteoporosis con fracturas compresivas no atribuibles a otra causa; d) IR, con creatinina superior a 2 mg/dl o a 173 mmol/l (stas son las ms frecuentes y se resumen con el acrnimo ingls CRAB, de calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion); e) hiperviscosidad sintomtica; f) amiloidosis, y g) infecciones bacterianas recurrentes (> 2 episodios graves con ingreso hospitalario en 12 meses). La presencia de alguna de estas anomalas es clave, ya que las formas sin lesin orgnica (GMSI y MM quiescente) no requieren tratamiento.

TABLA 3 Sistema pronstico internacional para el mieloma mltiple18

Estadio Parmetros Mediana de supervivencia (meses)

1 2 3

2M < 3,5 mg/l y albmina > 3,5 g/dl 2M < 3,5 mg/l y albmina < 3,5 g/dl, o 2M 3,5-5,5 2M > 5,5 mg/l

62 44 29

2M: beta-2-microglobulina.

Formas clnicas especiales

Se denominan as las discrasias de clulas plasmticas que no encajan en los epgrafes anteriores y deben distinguirse porque tanto la estrategia teraputica como su seguimiento son diferentes. distintas estrategias teraputicas, hay que recurrir a sistemas ms universales. Por fortuna, el pasado ao se public el nuevo International Staging System (ISS)18, anlogo al ndice Pronstico Internacional de los linfomas. Se obtuvo a partir de los datos de ms de 11.000 pacientes incluidos en ensayos clnicos o tratados en centros de referencia. De acuerdo con dicho ndice, los pacientes se dividen en 3 grupos de riesgo: a) riesgo bajo, con valores de beta-2-microglobulina iguales o menores de 3,5 mg/l y albmina de 3,5 mg/dl o superior; b) riesgo intermedio, con beta-2-microglobulina de 3,5 mg/l o menor y albmina inferior a 3,5 mg/dl o beta-2-microglobulina de 3,5-5,5 mg/l, y c) riesgo alto, con beta-2-microglobulina mayor de 5,5 (tabla 3). De acuerdo con ello, la mediana de supervivencia es de 29; 44, y 62 meses, respectivamente. Aparte de estos 2 parmetros, slo la edad puede aadir algn valor adicional. Por ejemplo, la supervivencia prolongada (> 5 aos) se asoci con edad menor de 60 aos y la supervivencia inferior a 2 aos, con edad superior a 60 aos. La citogentica, que tiene una influencia clave en el pronstico, no se incluy en el ISS, dado que hasta ese momento slo estaba disponible en centros de referencia. Afortunadamente, en nuestro pas el Grupo Espaol de Mieloma ha facilitado el acceso a esta informacin en todos los pacientes. Tratamiento Al abordar el tratamiento del MM, lo primero que hay que considerar es qu pacientes deben tratarse, ya que aquellos con GMSI, MM asintomtico y MM sin respuesta o que no progresa pueden permanecer estables durante muchos aos sin requerir tratamiento. Una vez que se considera que el paciente es sintomtico, hay que decidir el tratamiento ptimo para erradicar el clon tumoral y el tratamiento de soporte. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben considerarse desde 2 puntos de vista: los que podran recibir quimioterapia en dosis altas con rescate con clulas progenitoras (trasplante), y los que por edad o enfermedades asociadas no son candidatos a esta estrategia. Para el final dejaremos el tratamiento de los pacientes resistentes.

Mieloma no secretor. Mieloma que carece de componente monoclonal detectable. Puede ser no productor, con clulas plasmticas negativas para Ig citoplsmica, o no secretor, con sntesis pero sin secrecin de Ig (clulas plasmticas positivas para Ig citoplsmica). Representan aproximadamente el 1% de los MM y se diagnostican porque tienen otros criterios. Adems, el cociente srico de FLC suele ser anormal15. Mieloma evolving. Cumple criterios de MM quiescente o GMSI, pero tiene un aumento progresivo del componente monoclonal durante su evolucin. Debe diferenciarse del no evolving, ya que el primero evoluciona a MM sintomtico con mucha mayor rapidez27. Plasmocitoma seo solitario. Tumoracin de clulas plasmticas localizada en una regin sea (columna, esternn, parrilla costal, huesos largos), sin infiltracin de mdula sea. La supervivencia suele ser larga (> 10 aos), pero un tercio de los casos evoluciona a mieloma sintomtico28. Plasmocitoma extramedular. Tumoracin de clulas plasmticas fuera del esqueleto, generalmente el aparato respiratorio o el gastroduodenal28. Mieloma osteosclertico. Forma excepcional con imgenes de osteosclerosis nicas o mltiples. Con frecuencia se acompaa de polineuropata y componente monoclonal lambda. Cuando hay asociacin de polineuropata, lesiones osteosclerticas, endocrinopata, componente monoclonal srico y lesiones cutneas (skin) se denomina sndrome de POEMS29. Leucemia de clulas plasmticas. Presencia en sangre perifrica de clulas plasmticas en un porcentaje superior al 20% y, en nmero absoluto, por encima de 2.000/l. En el 60% de los casos el cuadro es primario, mientras que en los restantes corresponde a la fase terminal de un MM; en ambas formas el pronstico es malo17.
Pronstico El pronstico del MM ha sufrido notables modificaciones en los ltimos aos, tanto en lo que se refiere a la mejora de la supervivencia (de 28 meses en la dcada de los ochenta se ha pasado a los 36-42 meses que se publican actualmente) como en su forma de prediccin. En una revisin reciente nuestro grupo encontr ms de 60 parmetros relacionados con el pronstico, pero tal cantidad de factores tiene poca utilidad clnica y slo sirve para evaluar ciertos mecanismos biolgicos o comportamientos clnicos concretos30. As, para tener una evaluacin pronstica con valor prctico, es decir, para orientar el tratamiento y permitir comparaciones entre

Tratamiento de primera lnea en pacientes candidatos a trasplante autlogo

Estos pacientes son los jvenes, que se definen en general por tener una edad inferior a 65 aos, aunque este lmite es objeto de debate (con buen estado general se puede ampliar a 70 aos). No obstante, no hay que olvidar que no puede haber una comorbilidad que impida el futuro trasplante (insuficiencia cardaca, respiratoria o renal, alteraciones psiquitricas, etc.). Tras decidir la inclusin en este apartado, el tratamiento empieza a parecerse al de las leucemias agudas, ya que consta de los pasos que a continuacin se comentan.
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TABLA 4 Respuesta frente a los nuevos frmacos en el mieloma mltiple de nuevo diagnstico
Autores Combinacin N RP (%) RC (%)

Revisado en San Miguel et al41 Goldschmidt, 2005 (revisado en San Miguel et al41) Palumbo et al42 y Moureau (revisado en San Miguel et al41) Rajkumar et al, 200539 Niesvizky, 2005 (revisado en San Miguel et al41) Palumbo (revisado en San Miguel et al41) Jagannath et al, 200540, y Harousseau 2004 (revisado en San Miguel et al41) Owarkee et al, 200543 Mateos et al, 200644 Wang (revisado en San Miguel et al41)

Talidomida y dexametasona Talidomida, adriamicina y dexametasona Melfaln, prednisona y talidomida Lenalidomida y dexametasona Claritromicina, lenalidomida y dexametasona Lenalidomida, melfaln y prednisona Bortezomib y dexametasona Bortezomib, adriamicina y dexametasona Bortezomib, melfaln y prednisona Talidomida, bortezomib y dexametasona

286 253 279 34 42 24 95 41 60 38

63 79 84 91 86 85 85 92 86 92

24 15 20 6 25 17 10 15 30 18

Los estudios que slo han sido comunicados como resumen no disponen de cita bibliogrfica. Sus detalles bibliogrficos pueden encontrarse en San Miguel et al41 o Garca-Sanz45. RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

Induccin a la remisin. En pacientes jvenes, el mejor tratamiento de induccin es aquel que consiga la mayor tasa de remisiones sin toxicidad para las clulas progenitoras. Esto ha hecho que el uso de alquilantes (en especial melfaln) se haya limitado al mximo en este perodo. Con esquemas como VAD (vincristina, doxorubicina, dexametasona)31,32, C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfoln y prednisolona)33, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopsido)34 o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida, melfaln, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina, dexametasona)35, que carecen de melfaln o llevan dosis bajas, se consiguen tasas de remisin en torno al 70-80% (un 20% de respuestas completas). Con el fin de aumentar an ms la eficacia, se estn ensayando esquemas basados en nuevos frmacos, tales como talidomida y dexametasona (Thal/Dex)36,37; talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (ThaCyDex)38; lenalidomida y dexametasona (Rev/Dex)39, o bortezomib y dexametasona (Vel/Dex)40 (tabla 4)41-45. Con estos esquemas se obtienen tasas de remisin de alrededor del 90%, con respuestas completas o casi completas en el 6-38%, sin lesionar las clulas progenitoras, hecho que facilita la recoleccin de progenitores y el trasplante. No obstante, el uso de estas sustancias en fases iniciales del tratamiento debe considerarse todava experimental, ya que tambin hay datos que avalan una posible utilizacin tarda46. Consolidacin (trasplante): 1. Trasplante con progenitores hematopoyticos autlogos. El trasplante autlogo es hoy por hoy el tratamiento de eleccin del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindicacin. Esta afirmacin se basa en 2 estudios en los que el trasplante autlogo con dosis altas de melfaln se tradujo en una mayor calidad de las respuestas y mejor supervivencia que la quimioterapia estndar31,33. Sin embargo, hay hasta 3 estudios, incluidos el espaol y el americano, en los que no se ha observado esta superioridad35,47,48. En cualquier caso, en lo que s parece haber acuerdo es en que el trasplante mejora la respuesta de la quimioterapia inicial, generalmente duplicando el porcentaje de respuesta completa, que subira hasta el 30-40%, y medianas de supervivencia de aproximadamente 5 aos. Por ello, la clave probablemente est en el diseo de tratamientos de consolidacin/mantenimiento que prolonguen la duracin de las respuestas. Con respecto al rgimen de acondicionamiento, el estndar es 200 mg/m2 de melfaln, ya que otros regmenes de acondicionamiento (melfaln y busulfn, melfaln e irradiacin corporal total, etc.) no han mejorado la eficacia y se han mostrado ms txicos. La utilizacin de doble trasplante es discutible, y los

resultados del Intergroupe Franois du Mylome indican que slo se benefician los pacientes que no alcanzan respuesta completa con el primero49. La fuente de progenitores ms adecuada es la sangre perifrica tras estimulacin con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), con o sin ciclofosfamida. La adicin de este quimioterpico no aade mucha eficacia antitumoral, pero s mejora las cifras de la colecta de clulas, aunque con G-CSF slo en dosis de 8-10 g/kg/da generalmente se consigue suficiente celularidad50. Por ltimo, la utilidad de procesos de seleccin celular tanto positiva como negativa no se ha demostrado. 2. Trasplante alognico. La utilizacin de una fuente de clulas progenitoras sana y con capacidad de efecto de injerto contra mieloma resulta muy atractiva, en especial tras una buena remisin con un trasplante autlogo previo. Sin embargo, dadas la edad de presentacin del MM y la dificultad de encontrar un donante, esta opcin teraputica est restringida a pocos pacientes (5-10%). La mortalidad del procedimiento se ha rebajado hasta un 20% o incluso menos, en especial utilizando la sangre perifrica como fuente de clulas progenitoras y estrategias de acondicionamiento no mieloablativas51. La enfermedad del injerto contra el husped crnica que aparece con frecuencia en estos pacientes es un inconveniente importante, pero tiene la ventaja de que los pacientes que la presentan mejoran su supervivencia al presentar efecto de injerto contra mieloma51. No obstante, el trasplante alognico sigue siendo un tratamiento experimental y debe quedar restringido a ciertos pacientes en el contexto de ensayos clnicos.

Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuando el componente monoclonal ha desaparecido o permanece estable, el tratamiento combinado con quimioterapia no aporta ninguna ventaja, por lo que debe dejar paso a estrategias inmunomoduladoras, donde los nuevos frmacos tienen ms posibilidades. En el metaanlisis del Myeloma Trialists Collaborative Group52 se demostr que la utilizacin de interfern en este momento permite prolongar la duracin de la respuesta y mejorar la supervivencia, con una media de 6 meses de ganancia, aunque a costa de una toxicidad muchas veces inaceptable. Estos resultados parecen haber sido superados con talidomida, ya que, en un estudio reciente del grupo francs en pacientes de muy mal pronstico tratados con doble trasplante, el mantenimiento con este frmaco mejor la supervivencia a los 4 aos en un 10%, elevndola hasta un 87%, cifra muy superior a las que hasta ahora tenamos como referencia32. Una vez ms, el mayor beneficio era para los pacientes que slo haban obtenido una respuesta parcial tras los trasplantes, en los que la talidomida logr inducir una respuesta completa.

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TABLA 5 Respuesta frente a los nuevos frmacos en el mieloma mltiple refractario

Autores N Respuesta parcial Completa Supervivencia sin progresin Supervivencia global Frmaco/asociacin

Revisado en Garca-Sanz45 Revisado en Garca-Sanz45 Revisado en Garca-Sanz45 Revisado en Garca-Sanz Richardson et al, 200654
45

1.431 367 332 762 102

23% 49% 68% 60% 25%

6% 10% 15% 6%

50% a 12 meses 30% a 18 meses 50% a 24 meses 50% a 10 meses 20% a 2 aos

48% a 24 meses 60% a 36 meses 65% a 24 meses 50% a 13 meses 55% a 2 aos

Talidomida sola, 100- 800 mg/da Talidomida y dexametasona, 20-40, 4 das/3-4 semanas ThaCyDexDEV DVD-T, MD-T, T-CEDDEV Lenalidomida oral sola, 15-30 mg/da, durante 21 das de cada 28 das Cada 28 das, lenalidomida, 25 mg/da (21 das) Dexametasona, 40 mg/da, das 1-4, 9-12, 17-20 Bortezomib solo, 1,3 mg/m2 i.v., das 1, 4, 8 y 11 cada 21 das Bortezomib, dexametasona y QTDEV Combinaciones con bortezomib y talidomidaDEV

Weber y Dimopopulos, 2006; ensayos 009 y 010 (revisado en San Miguel et al41) Estudio APEX55 Revisado en Garca-Sanz45 Revisado en Garca-Sanz45

691

52%

8%

14 meses de mediana

669 125 140

38% 50-76% 54-71%

9% 6-35% 10-24%

33% a 12 meses

80% a 12 meses

El nmero de autores es tan elevado que excede de las posibilidades de la tabla. Por ello se remite al lector a 2 referencias que revisan todos los ensayos y donde se puede encontrar su origen exacto (San Miguel et al41 y Garca-Sanz45). DEV: dosis y esquemas variados; DVD-T: Doxil, vincristina y dexametasona con talidomida; i.v.: intravenoso; MD-T: melfaln, dexametasona y talidomida; QT: quimioterapia; T-CED: talidomida, ciclofosfamida, etopsido y dexametasona; ThaCyDex: talidomida, ciclofosfamida y dexametasona.

Tratamiento de primera lnea en pacientes excluidos de trasplante autlogo

En este apartado incluimos a los pacientes mayores de 65 aos o con situaciones de comorbilidad que impiden la realizacin de un trasplante de progenitores hematopoyticos.

Induccin a la remisin. Nuevamente intentaremos utilizar un tratamiento que con la menor toxicidad induzca la mayor tasa de remisiones. La consideracin de tratamiento de referencia que tena el esquema melfaln y prednisona (MP; 9 mg/m2/da de melfaln y 60 mg/m2/da de prednisona, durante 4 das) empieza a tambalearse. Est claro que es ms eficaz que otras opciones similares (p. ej., dexametasona sola) o menos txico (melfaln y dexametasona), y la poliquimioterapia no ha demostrado ser claramente superior. Sin embargo, la introduccin de nuevos frmacos ha mejorado los resultados del esquema MP. En un estudio reciente del grupo italiano, el uso de MP y talidomida mejor la tasa de respuesta (un 76 frente a un 54%), la supervivencia sin evento (el 54 frente al 27% a los 2 aos) y, al parecer, la supervivencia global (un 80% a 3 los aos) respecto a la utilizacin de MP solo42. El grupo francs present en el congreso de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica de 2006 resultados semejantes con el mismo esquema, que fue superior tanto a MP como a dosis intermedias de melfaln (100 mg/m2), seguidas de trasplante de progenitores hematopoyticos. Utilizando talidomida y dexametasona con doxorubicina convencional43 o doxorubicina liposmica pegilada (PegLD)53 se ha llegado a describir hasta un 88% de respuestas (un 34% completas y un 24% casi completas). El bortezomib ha sido el segundo de los nuevos frmacos que se han combinado en pacientes de nuevo diagnstico con ms de 65 aos. El grupo espaol ha publicado un 88% de respuestas (un 32% de respuestas completas y un 11% de respuestas casi completas) con la combinacin de MP y bortezomib44. Estos resultados no tienen precedentes en estos pacientes, ya que slo se obtenan con dosis altas de quimioterapia, de las que generalmente estaban excluidos, aunque deben confirmarse en un estudio aleatorizado, que ya est en marcha.

Con lenalidomida la experiencia es menor, ya que slo hay un estudio en pacientes de nuevo diagnstico, que incluye tanto a candidatos como a excluidos para trasplante39. No obstante, los resultados son excelentes, ya que la asociacin con dexametasona proporciona una tasa de respuestas del 91%, con un 6% de respuesta completa y un 32% de muy buena respuesta. Hay otras combinaciones prometedoras, como la asociacin con MP o con PegLD53, aunque todava quedan algunos aos para conocer con exactitud la verdadera utilidad de estos frmacos en la primera lnea de tratamiento.

Tratamiento de rescate
Es uno de los apartados donde ms cambios ha habido. Las antiguas estrategias han quedado totalmente superadas por las combinaciones con nuevos frmacos. As, aunque todava se puede usar el rgimen VAD y estrategias similares, las respuestas no superan el 30% y en general son cortas. En cambio, el uso de talidomida, bortezomib o lenalidomida, especialmente en combinacin con alquilantes y dexametasona, permite obtener tasas de respuesta del 60-70% con toxicidad aceptable, incluso despus de haber fracasado ante un trasplante simple o doble, autlogo o alognico. Dado que la gran cantidad de bibliografa existente excede las posibilidades de esta revisin, remitimos al lector que requiera un estudio ms exhaustivo a 2 recientes revisiones de nuestro grupo sobre este tipo de frmacos41,45.

Talidomida en tratamiento de rescate. Utilizada como agente nico, consigue un 30-40% de respuestas parciales, cifra que asciende hasta el 50% cuando se asocia con dexametasona (tabla 5). Sin embargo, el rgimen que mejores resultados ha dado es la asociacin de talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (ThaCyDex o CTD), ya que las respuestas llegan al 65-70%, permitiendo utilizar despus el trasplante como consolidacin. La talidomida se utiliza por va oral en dosis iniciales de 100 mg/da administrados por la noche. La dosis puede incrementarse hasta 400 mg/da, aunque as es ms txica, sobre todo a largo plazo.
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Ello refuerza el valor de las dosis bajas o intermitentes, ya que puede ser eficaz en dosis de 50 mg/da o en cursos intermitentes de 4 das cada 2 semanas41,45. Los efectos txicos ms frecuentes de la talidomida son somnolencia y estreimiento (un 30-40% de los pacientes), con una clara relacin con la dosis. Sin embargo, la toxicidad ms preocupante es la neuropata perifrica, distal, simtrica y de predominio motor, que puede ser irreversible y no guarda relacin con la dosis, aunque es ms frecuente en tratamientos prolongados. El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) es un efecto secundario de la talidomida que est en el centro del debate cientfico. La frecuencia de este problema vara desde el 0 al 25% segn las series. Es ms frecuente en primera lnea, si se asocia con dexametasona o quimioterapia (en especial adriamicina) y en los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por otro lado, no hay acuerdo en cmo prevenirla. La aparicin de TVP aumenta la morbilidad, pero sin aumentar la mortalidad, por lo que algunos autores recomiendan no utilizar profilaxis y nicamente tratar si aparece la complicacin. Adems, no hay acuerdo en qu usar como profilaxis: aspirina (81 o 325 mg/da), pese a que siempre se la ha considerado ineficaz en la profilaxis de la TVP; heparina de bajo peso molecular (equivalente a 40 mg/da de enoxaparina), o anticoagulacin oral convencional (acenocumarol para mantener un cociente internacional normalizado de 2 a 3)45. En cualquier caso, la profilaxis reduce significativamente el riesgo trombtico a menos del 5%.

co. Como frmaco nico consegua un 25% de respuestas en pacientes de muy mal pronstico (recadas de trasplante, tercera lnea o posterior, etc.)54. Sin embargo, los resultados han sido mejores en ensayos en fase III, asociada a dexametasona, con respuestas superiores al rescate convencional (un 60 frente a un 22%) y prolongacin significativa de la supervivencia sin progresin (14 frente a 5 meses) y global (29 frente a 20 meses). La toxicidad de la lenalidomida parece menor que la de talidomida (en cuanto a sedacin, estreimiento y neuropata), pero tambin provoca TVP y neutropenia de grado moderado a grave39,41,54.

Evaluacin de la respuesta
Hasta hace poco los criterios de respuesta ms usados eran los del European Blood and Marrow Transplant (EBMTR), generalmente conocidos como criterios de Blad, publicados en 1998. Sin embargo, ahora hay una mejor calidad en las respuestas y es posible efectuar el seguimiento de los pacientes con mtodos nuevos (citometra de flujo, reaccin en cadena de la polimerasa, FLC, etc.), lo que ha impulsado al grupo internacional de mieloma a revisar estos criterios58. En especial, se han creado una nueva categora de respuesta completa, denominada respuesta completa estricta, y la categora muy buena respuesta parcial o respuesta casi completa, y se ha eliminado la respuesta menor, equiparndola con la enfermedad estable. En la tabla 6 se muestra la definicin completa de estos nuevos criterios.

Bortezomib en el tratamiento de rescate. El bortezomib (Velcade o PS-341), que se presenta como ster brico de manitol, inhibe irreversiblemente el proteasoma 26S. Esto bloquea la degradacin de protenas ubiquitinadas, entre las que se encuentran los inhibidores del factor nuclear B, hecho que se traduce en un efecto antiproliferativo y proapopttico. Tambin inhibe molculas de adherencia, la angiognesis, la reparacin del ADN y el desdoblamiento proteico. Los primeros ensayos clnicos con bortezomib56,57 se efectuaron en pacientes refractarios o en recada. En ellos la tasa de respuestas fue del 35% (un 10% de respuesta completa) usando bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2 los das 1, 4, 8 y 11 cada 21 das, pudiendo asociarse con dexametasona en caso de respuesta subptima. Estos datos se confirmaron en un ensayo en fase III (APEX)55 con 669 pacientes con MM refractario, en quienes el bortezomib fue ms eficaz que el tratamiento de rescate convencional con dexametasona en dosis elevadas, tanto en lo que se refiere a la tasa de respuesta (un 43 frente al 18%) como al tiempo hasta la progresin (6,2 frente a 3,4 meses) y la supervivencia global al ao (un 80 frente al 67%). Obviamente, el paso siguiente fue combinar bortezomib con otros agentes tales como melfaln, dexametasona, adriamicina o PegLD, que permitieron alcanzar tasas de respuesta cercanas al 7080%. Tambin se estn usando protocolos que combinan talidomida y bortezomib, pero todava es muy pronto para extraer conclusiones definitivas41. Entre los efectos secundarios ms frecuentes figuran fatiga, sntomas gastrointestinales, trombocitopenia cclica y, especialmente, neuropata perifrica. sta suele ser distal, simtrica y sensitiva, en forma de dolor neuroptico. Es importante conocer bien los efectos secundarios para detectarlos e instaurar de forma precoz las reducciones de dosis o el tratamiento necesarios. Tratamiento con lenalidomida en el mieloma mltiple refractario. La lenalidomida es un derivado de la talidomida con la ventaja a priori de que es ms potente in vitro y menos txi-

Tratamiento de soporte
Tan importante como el tratamiento de la enfermedad es el control de los sntomas y complicaciones del MM, que tambin ha cambiado en los ltimos aos. De hecho, parte de la mejora en la supervivencia de los pacientes debe atribuirse a la reduccin de la mortalidad derivada de infecciones, hipercalcemia e IR. Adems, este aspecto del tratamiento permite mejorar la calidad de vida, cada vez ms valorada por los pacientes.

Tratamiento del dolor seo. Para reducir el dolor seo lo ms eficaz es controlar la enfermedad de base, pero es frecuente tener que recurrir a los analgsicos, desde el paracetamol a la morfina, asociados o no a antiinflamatorios y relajantes musculares. Dados los problemas renales de estos pacientes, se prefiere evitar los antiinflamatorios no esteroideos. Si el dolor es debido a una lesin localizada, puede emplearse radioterapia (2.000-3.000 cGy); si es por aplastamiento vertebral, estn indicadas la vertebroplastia o la cifoplastia, sin olvidar los accesorios ortopdicos7. Los bisfosfonatos pueden ser tiles, pero su efecto debe considerarse a largo plazo7. Fracturas seas y compresin medular. Lo mejor es prevenirlas mediante ejercicio fsico regular y bisfosfonatos (4 mg de cido zoledrnico o 90 mg de pamidronato por va intravenosa cada mes), que disminuyen las complicaciones seas y retrasan su aparicin. Estos frmacos son muy tiles, pero tienen limitaciones, sobre todo porque favorecen el desarrollo de osteonecrosis de mandbula en tratamientos a largo plazo, por lo que su uso debera restringirse a un mximo de 2 aos y esperar a reintroducirlos cuando reaparezca la enfermedad activa. Las lesiones de huesos largos son subsidiarias de fijacin ortopdica y, en ocasiones, quirrgica. La compresin medular es una urgencia que se trata con dexametasona y radioterapia local; si es el sntoma de presentacin y todava no hay diagnstico de MM, debe realizarse ciruga descompresiva y estudio anatomopatolgico7.

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TABLA 6 Criterios de respuesta al tratamiento en el mieloma mltiple sintomtico

Categora Criterios de respuesta

RCe RC MBRP RP

RC + FLC normal y ausencia de clulas clonales en mdula sea (inmunohistoqumica/inmunofluorescencia) Inmunofijacin negativa en suero y orina, y desaparicin de plasmocitomas en tejido blando y 5% clulas plasmticas en mdula sea Componente monoclonal detectable en suero y orina por inmunofijacin, pero no en la electroforesis, o reduccin 90% en el componente srico con componente monoclonal urinario < 100 mg/24 h 50% de reduccin de componente monoclonal en suero y reduccin de la protena monoclonal en orina 90% o < 200 mg/24 h. Si no se puede medir en suero o en orina, debe haber una reduccin 50% en los valores de FLC. Si no se puede usar tampoco las FLC, se requiere una reduccin 50% en el porcentaje de clulas plasmticas, teniendo en cuenta que su nmero mnimo inicial debera haber sido > 30%. Adems, si hubiera algn plasmocitoma al inicio, se requiere una reduccin de su tamao superior al 50% Pacientes que no cumplen criterios de RC, MBRC, RP o enfermedad progresiva Requiere cualquiera de lo siguiente: 1. Aumento en ms de un 25% respecto al valor basal en: Componente monoclonal srico (el incremento absoluto debe ser 0,5 g/dl)c y/o Componente monoclonal urinario (el incremento absoluto debe ser 200 mg/24 h) y/o Slo en pacientes sin protena monoclonal srica y/o urinaria mensurable: diferencia entre FLC involucradas y no involucradas El incremento absoluto debe ser > 10 mg/dl 2. Plasmocitosis medular: el aumento debe ser > 10%d 3. Desarrollo indudable de nuevas lesiones seas o plasmocitomas, o aumento indudable del tamao de las lesiones seas o plasmocitomas preexistentes 4. Desarrollo de hipercalcemia (calcio srico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l), que puede ser atribuido al trastorno proliferativo plasmocitario por s solo Requiere uno o ms de lo siguiente: 1. Indicadores directos de aumento de enfermedad y/o disfuncin orgnica (hallazgos CRAB). Esto no se utiliza en el clculo del tiempo hasta la progresin o SLP, pero se incluye aqu como algo que puede comunicarse opcionalmente o para su uso en la prctica clnica: Desarrollo de nuevos plasmocitomas o lesiones seas Aumento indudable del tamao de plasmocitomas o lesiones seas ya existentes. Un aumento definitivo es un aumento del 50% (y al menos 1 cm) midiendo seriadamente la suma de los productos de los dimetros de la lesin mensurable Hipercalcemia (> 11,5 mg/dl, o 2,65 mmol/l) Disminucin de la hemoglobina en > 2 g/dl (1,25 mmol/l) (tabla 2) Aumento de la concentracin de creatinina 2 mg/dl (177 mmol/l o ms) Uno cualquiera o ms de los siguientes: 1. Reaparicin en la orina o en el suero del componente monoclonal medido por inmunofijacin o electroforesis 2. Desarrollo de plasmocitosis medular 5%g 3. Aparicin de otros signos de progresin: plasmocitomas nuevos, lesiones osteolticas o hipercalcemia

EEa Progresinb

Recada clnicae

Recada desde RCf

No se recomienda usar EE como indicador de respuesta. Es ms demostrativo proporcionar el tiempo hasta la progresin. Se debe usar para calcular el tiempo a la progresin y SLP en todos los pacientes, incluso los que alcanzan RC (que incluye enfermedad primariamente progresiva y progresin con o sin tratamiento). c Para la progresin, aumentos 1 g/dl en el componente monoclonal srico son suficientes para definir la recada si el componente al inicio es 5 g/dl. d Para pronsticos de clculo de tiempo a la progresin y SLP, los pacientes en RC deberan ser evaluados usando los criterios enumerados arriba para enfermedad progresiva. e Antes de clasificar el caso como recada o progresin y/o empezar con nuevo tratamiento, todas las categoras de recada requieren 2 determinaciones consecutivas. f Para usar slo si el objetivo es la SLE. g La recada desde RC tiene un corte del 5% frente al 10% en otras categoras de recada. Adaptada de Durie et al58. EE: enfermedad estable; CRAB: calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion; MBRP: muy buena remisin parcial; RC: remisin completa; RCe: remisin completa estricta; RP: remisin parcial; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SLP: supervivencia libre de progresin.
b

Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favorece el desarrollo de IR. Siempre hay que garantizar una buena hidratacin (2-4 ml/kg/h de suero fisiolgico) y son beneficiosos los diurticos de asa y los esteroides, pero el tratamiento actual ms eficaz (respuesta en ms del 90%) es el cido zoledrnico en dosis nica de 4 mg en infusin intravenosa de 15 min2. Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratacin, alcalinizacin y administracin de quimioterapia, corrigiendo la hipercalcemia y las infecciones y evitando los nefrotxicos. Si el paciente se presenta con IR aguda, hay que adoptar las medidas habituales y evitar protocolos con melfaln, que obligan a ajustar la dosis (usar VAD, VBAD, o los nuevos frmacos como bortezomib) y, si es necesario, indicar hemodilisis o dilisis peritoneal. Si la IR es grave e irreversible y el mieloma responde al tratamiento, se debe recurrir a la dilisis crnica sin desestimar la posibilidad de un trasplante renal7. Anemia. Se debe corregir de forma aguda (transfusin) cuando sea claramente sintomtica y el valor de hemoglobina menor de 8 g/dl. La utilizacin de agentes estimulantes del receptor eritropoytico debe ensayarse cuando la hemo-

globina sea inferior a 10-11 g/dl, pero siempre hay que descartar causas concretas de anemia (dficit de hierro, cido flico, B12, hemorragias, etc.). Lo ms conveniente sera usar dosis semanales (NeoRecormon: 30.000 UI; Eprex o Epopen: 40.000 UI; AraNESP: 150 g), bisemanales (AraNESP: 300 g) o trisemanales (AraNESP 500 g) por va subcutnea, aunque hay otros esquemas. Si la respuesta no es adecuada, se puede doblar las dosis antes de dar por fracasado el tratamiento. En cualquier caso, se debe seguir las recomendaciones sobre el uso de agentes eritropoyticos en este tipo de pacientes que se establecen en las guas, como las que se revisan en la referencia nmero 5.

Infecciones. Con el tratamiento habitual la neutropenia grave es poco frecuente, por lo que el uso de G-CSF slo se justifica en casos seleccionados. Cuando se presenta una infeccin, hay que emplear antibiticos de amplio espectro (p. ej., ciprofloxacino y amoxicilina-cido clavulnico, piperacilina-tazobactam, etc.), evitando los nefrotxicos como los aminoglucsidos. En caso de infecciones recurrentes, puede considerarse la administracin profilctica de gammaglobulina si hay hipogammaglobulinemia policlonal grave7, aunque no es una prctica habitual.
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Conclusiones Aunque el concepto fundamental del MM no ha cambiado desde las primeras descripciones de la enfermedad, en la actualidad hay que revisar los siguientes conceptos: El diagnstico del mieloma se basa en la presencia de componente monoclonal e infiltracin plasmocitaria tisular, independientemente de su cuanta, pero asociada a lesiones orgnicas, especialmente en forma de hipercalcemia, IR, anemia o lesiones seas. La fisiopatogenia de la enfermedad se encuentra asociada a lesiones genticas en clulas de lnea linfoide B que provocan incrementos de la cantidad de ADN (hiperploida) y/o translocaciones cromosmicas en la regin de cambio de isotipo del gen de la cadena pesada de las Ig. Esto desencadena al final un fenmeno oncognico comn: sobreexpresin de una ciclina D (D1, D2 o D3). El tratamiento del mieloma se basa en la induccin, que de momento incluye quimioterapia convencional, seguida de trasplante autlogo con melfaln en dosis altas, si el paciente puede tolerarlo. No obstante, junto a la quimioterapia convencional hay que considerar nuevos frmacos (talidomida, bortezomib o lenalidomida). En pacientes que no puedan recibir un trasplante, la induccin debe basarse en esquemas clsicos como MP o dosis altas de dexametasona, probablemente asociados a alguno de los nuevos frmacos como la talidomida o el bortezomib. El tratamiento de rescate debe incluir necesariamente alguno de los 3 nuevos frmacos, idealmente combinado con otros. El trasplante alognico sigue siendo, hoy por hoy, una estrategia experimental. El tratamiento de soporte de los pacientes con mieloma debe contemplar el uso de bisfosfonatos para tratar la hipercalcemia y prevenir las complicaciones esquelticas, el empleo de eritropoyetina en los pacientes anmicos, la utilizacin de cifoplastia o vertebroplastia en lesiones vertebrales graves y el tratamiento antibitico enrgico en caso de infecciones.

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