Resoluo RDC n 17, de 16 de abril de 2010

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do regulamento aprovado pelo Decreto No- . 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria No- . 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 12 de abril de 2010, adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua publicao: TTULO I DAS DISPOSIES INICIAIS CAPTULO I OBJETIVO Art. 1 Esta resoluo possui o objetivo de estabelecer os requisitos mnimos a serem seguidos na fabricao de medicamentos para padronizar a verificao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos (BPF) de uso humano durante as inspees sanitrias. 1 Fica internalizada a Resoluo GMC n 15/09 - "Boas Prticas de Fabricao de Produtos Farmacuticos e Mecanismo de Implementao no mbito do MERCOSUL", que estabeleceu a adoo do Relatrio n 37 da OMS (WHO Technical Report Series 908), publicado em 2003. 2 Podem ser adotadas aes alternativas s descritas nesta resoluo de forma a acompanhar o avano tecnolgico ou atender a necessidades especficas de determinado medicamento, desde que essas sejam validadas pelo fabricante e que a qualidade do medicamento seja assegurada. CAPTULO II ABRANGNCIA Art. 2 Os estabelecimentos fabricantes de medicamentos devem cumprir as diretrizes desta resoluo em todas as operaes envolvidas na fabricao de medicamentos, incluindo os medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clnicos. Pargrafo nico. As atividades relacionadas s substncias sujeitas ao controle especial, ou medicamentos que as contenham, devero obedecer ao disposto em legislao especfica, alm dos requisitos contidos nesta resoluo. Art. 3 Os medicamentos registrados somente devem ser fabricados por empresas devidamente licenciadas e autorizadas para esta atividade, que devem ser regularmente inspecionadas pelas autoridades nacionais competentes. Art. 4 Esta resoluo no abrange todos os aspectos de segurana ocupacional ou proteo ambiental, os quais so regulamentados por legislao especfica. Pargrafo nico. O fabricante deve garantir a segurana dos trabalhadores e tomar as medidas necessrias para a proteo do meio ambiente. CAPTULO III DEFINIES Art. 5 Para efeito desta resoluo, so adotadas as seguintes definies: I - ao corretiva: ao adotada para eliminar a causa de uma no conformidade detectada ou outra situao indesejvel;

II - ao preventiva: ao adotada para eliminar a causa de uma potencial no conformidade ou outra potencial situao indesejvel; III - ajuste: operao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso; IV - amostras de referncia: amostras de matrias-primas e de produtos terminados mantidas pelo fabricante, devidamente identificadas, por um perodo definido. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro da quantidade necessria para efetuar todas as anlises previstas; V - amostra representativa: quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise para liberao do lote de material ou produto; VI - antecmara: espao fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecmara projetada de forma a ser utilizada para pessoas, materiais ou equipamentos; VII - rea: espao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sobre condies ambientais especficas; VIII - rea limpa: rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior; IX - rea segregada: instalaes que oferecem separao completa e total de todos os aspectos de uma operao, incluindo movimentao de pessoal e equipamentos, com procedimentos, controles e monitoramento bem estabelecidos. Pode incluir barreiras fsicas bem como sistemas de ar separados, mas no necessariamente implica em prdios distintos; X - calibrao: conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padres; XI - contaminao: a introduo no desejada de impurezas de natureza qumica ou microbiolgica, ou de matria estranha, em matria-prima, produto intermedirio e/ou produto terminado durante as etapas de amostragem, produo, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte; XII - contaminao cruzada: contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado por outra matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produo; XIII - controle em processo: verificaes realizadas durante a produo de forma a monitorar e, se necessrio, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos tambm pode ser considerado como parte do controle em processo; XIV - critrio de aceitao: critrio que estabelece os limites de aceitao de especificaes de matrias-primas, produtos ou processos/ sistemas; XV - data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rtulos) at a qual se espera que o produto permanea dentro das especificaes, desde que armazenado corretamente. Essa data estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade data de fabricao; XVI - data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de estabilidade, aps a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda est adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condies de armazenamento prestabelecidas. A data de reteste somente aplicvel

quando o prazo de validade no foi estabelecido pelo fabricante do insumo; XVII - derivado de droga vegetal: produtos de extrao da droga vegetal: extrato, tintura, leo, cera, exsudado e outros; XVIII - desvio de qualidade: afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo: XIX - documentao de lote: todos os documentos associados fabricao de um lote de produto a granel ou produto terminado. Fornecem um histrico de cada lote de produto e de todas as circunstncias pertinentes qualidade do produto final; XX - droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias, ou classes de substncias, responsveis pela ao teraputica, aps processos de coleta, estabilizao e/ou secagem, podendo ser ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada; XXI - embalagem: todas as operaes, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar, a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase de produtos estreis no considerado parte do processo de embalagem, visto que esses em sua embalagem primria so considerados produtos a granel; XXII - especificao: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricao, produtos intermedirios ou produtos terminados devem cumprir. As especificaes servem como base para a avaliao da qualidade; XXIII - fabricao: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de produtos terminados e os controles relacionados; XXIV - fabricante: detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos, expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente; XXV - frmula-mestra/frmula-padro: documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo; XXVI - insumo farmacutico ativo: qualquer substncia introduzida na formulao de uma forma farmacutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais substncias podem exercer atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura, tratamento ou preveno de uma doena, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano; XXVII - instalao: espao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos; XXVIII - lote: quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto processado em um ou mais processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade. s vezes pode ser necessrio dividir um lote em sub-lotes, que sero depois agrupados para formar um lote final homogneo. Em fabricao contnua, o lote deve corresponder a uma frao definida da produo, caracterizada pela homogeneidade; XXIX - marcador: composto ou classe de compostos qumicos (ex: alcalides, flavonides, cidos graxos etc.) presentes na matria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico, que utilizado como referncia no controle de qualidade da matria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterpicos; XXX - material de embalagem: qualquer material, incluindo material impresso, empregado na

embalagem de um medicamento. Exclui-se dessa definio outra embalagem utilizada para transporte ou expedio. Os materiais de embalagem so classificados como primrios ou secundrios, de acordo com o grau de contato com o produto; XXXI - matria-prima: qualquer substncia, seja ela ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. Exclui-se dessa definio os materiais de embalagem; XXXII - matria-prima vegetal: planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivado de droga vegetal; XXXIII - medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico; XXXIV - medicamento fitoterpico: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matriasprimas ativas vegetais. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. Sua eficcia e segurana so validadas por meio de levantamentos etnofarmacolgicos, de utilizao, documentaes tecnocientficas ou evidncias clnicas. No se considera medicamento fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais; XXXV - nomenclatura botnica: gnero e espcie; XXXVI - nomenclatura botnica oficial completa: gnero, espcie, variedade, autor do binmio e famlia; XXXVII - nmero de lote: combinao definida de nmeros e/ ou letras que identifica de forma nica um lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros; XXXVIII - operao crtica: operao no processo de fabricao que pode afetar a qualidade do medicamento; XXXIX - ordem de produo: documento ou conjunto de documentos que servem como base para a documentao do lote. Devem ser preenchidos com os dados obtidos durante a produo e que contemple as informaes da frmula mestra/frmula padro; XL - pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma determinada atividade; XLI - pior caso: uma ou mais condies que apresentem as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condies ideais. Tais condies no necessariamente implicam em desvios no produto ou processo; XLII - Plano Mestre de Validao (PMV): documento geral que estabelece as estratgias e diretrizes de validao adotadas pelo fabricante. Ele prov informao sobre o programa de trabalho de validao, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado; XLIII - padro de referncia: so exemplares de frmacos, impurezas, produtos de degradao, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor aceito sem referncia a outros padres; XLIV - padro secundrio (padro de trabalho): padro utilizado na rotina laboratorial, cujo valor estabelecido por comparao a um padro de referncia; XLV - Procedimento Operacional Padro (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instrues para a realizao de operaes no necessariamente especficas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operao, manuteno e limpeza de equipamentos; validao; limpeza de instalaes e controle ambiental; amostragem e inspeo). Certos procedimentos podem ser usados para suplementar a documentao mestre de produo de lote de um produto especfico;

XLVI - produo: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado; XLVII - produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem incluir o processo de embalagem. Os produtos estreis em sua embalagem primria so considerados produto a granel; XLVIII - produto devolvido: produto terminado, expedido e comercializado, devolvido ao fabricante; XLIX - produto intermedirio: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas subseqentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel; L - produto terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final; LI - Protocolo (ou Plano) de Validao (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na validao de um projeto especfico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critrios de aceitao para a aprovao de um processo produtivo, procedimento de limpeza, mtodo analtico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina; LII - qualificao: conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalaes, sistemas e equipamentos esto propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificao freqentemente uma parte da validao, mas as etapas individuais de qualificao no constituem, sozinhas, uma validao de processo; LIII - Qualificao de Desempenho (QD): verificao documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutvel, de acordo com parmetros e especificaes definidas, por perodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validao de processo" tambm pode ser utilizado; LIV - Qualificao de Instalao (QI): conjunto de operaes realizadas para assegurar que as instalaes (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medio, utilidades e reas de fabricao) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados esto selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificaes estabelecidas; LV - Qualificao de Operao (QO): conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados; LVI - Qualificao de Projeto (QP): evidncia documentada que as instalaes, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF; LVII - quarentena: reteno temporria de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel ou terminados. Esses devem ser mantidos isolados fisicamente ou por outros meios eficazes, enquanto aguardam uma deciso sobre sua liberao, rejeio ou reprocessamento; LVIII - reanlise: anlise realizada em matria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manuteno das especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade; LIX - reconciliao: comparao entre a quantidade terica e real nas diferentes etapas de produo de um lote de produto; LX - recuperao: incorporao total ou parcial de lotes anteriores de qualidade comprovada a outro lote, em uma etapa definida da produo;

LXI - Relatrio de Validao (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliao de um programa de validao so consolidados e sumarizados. Pode tambm conter propostas de melhorias; LXII - remessa ou entrega: a quantidade de um determinado material fornecida em resposta a uma ordem de compra. Uma nica remessa pode incluir um ou mais volumes e materiais pertencentes a mais de um lote; LXIII - reprocesso: repetio de uma ou mais etapas que j fazem parte do processo de fabricao estabelecido em um lote que no atende s especificaes; LXIV - responsvel tcnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas; LXV - revalidao: repetio parcial ou total das validaes de processo, de limpeza ou de mtodo analtico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos; LXVI - sistemas computadorizados: ampla escala de sistemas incluindo, mas no limitados a equipamento de fabricao automatizado, equipamento de laboratrio automatizado, controle de processo, processo analtico, execuo de fabricao, gerenciamento das informaes de laboratrio, planejamento dos recursos de fabricao e sistemas de gerenciamento de documentos e monitoramento. Um sistema computadorizado formado por hardware, software e componentes de rede, somados s funes controladas e documentao relacionada; LXVII - Soluo Parenteral de Grande Volume (SPGV): soluo estril e apirognica, destinada aplicao parenteral em dose nica, cujo volume de 100mL ou superior. Esto includas nesta definio as solues para irrigao e solues para dilise peritoneal; LXVIII - validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados; LXIX - validao concorrente: validao realizada durante a rotina de produo de produtos destinados venda; LXX - validao de limpeza: evidncia documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resduos a nveis pr-determinados de aceitao, levando em considerao fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicolgicos, solubilidade e rea de contato do equipamento com o produto; LXXI - validao de processo (VP): evidncia documentada que atesta com um alto grau de segurana que um processo especfico produzir um produto de forma consistente, que cumpra com as especificaes pr-definidas e caractersticas de qualidade; LXXII - validao de sistemas computadorizados: evidncia documentada que atesta com um alto grau de segurana que uma anlise de sistema computadorizado, controles e registros so realizados corretamente e que o processamento dos dados cumpre com especificaes pr-determinadas; LXXIII - validao prospectiva: validao realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, com base em uma anlise de risco do processo produtivo, o qual detalhado em passos individuais; estes por sua vez, so avaliados com base em experincias para determinar se podem ocasionar situaes crticas; e LXXIV - validao retrospectiva: envolve a avaliao da experincia passada de produo, sob a condio de que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. TTULO II GERENCIAMENTO DA QUALIDADE NA INDSTRIA DE MEDICAMENTOS: FILOSOFIA E

ELEMENTOS ESSENCIAIS Art. 6 O gerenciamento da qualidade determina a implementao da "Poltica da Qualidade", ou seja, as intenes e diretrizes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa. Art. 7 Os elementos bsicos do gerenciamento da qualidade devem ser: I - infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando instalaes, procedimentos, processos e recursos organizacionais; e II - aes sistemticas necessrias para assegurar com confiana adequada que um produto (ou servio) cumpre seus requisitos de qualidade. A totalidade dessas aes chamada de "garantia da qualidade". Art. 8 Dentro de uma organizao, a garantia da qualidade utilizada como ferramenta de gerenciamento. Em situaes contratuais, a garantia da qualidade tambm serve para gerar confiana em seus fornecedores. Art. 9 Os conceitos de garantia da qualidade, BPF e controle de qualidade esto inter-relacionados e contemplados no gerenciamento da qualidade. Eles esto descritos nesta resoluo de forma que sejam enfatizadas as suas relaes e sua importncia para a fabricao de medicamentos. CAPTULO I GARANTIA DA QUALIDADE Art. 10 A "Garantia da qualidade" um conceito muito amplo e deve cobrir todos os aspectos que influenciam individual ou coletivamente a qualidade de um produto. 1 Abrange a totalidade das providncias adotadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padres de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. 2 A Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que no esto contemplados no objetivo desta resoluo. Art. 11. O sistema de garantia da qualidade apropriado fabricao de medicamentos deve assegurar que: I - os medicamentos sejam planejados e desenvolvidos de forma que sejam consideradas as exigncias de BPF e outros requisitos, tais como os de boas prticas de laboratrio (BPL) e boas prticas clnicas (BPC); II - as operaes de produo e controle sejam claramente especificadas em documento formalmente aprovado e as exigncias de BPF cumpridas; III - as responsabilidades de gesto sejam claramente especificadas nas descries dos cargos; IV - sejam tomadas providncias para a fabricao, distribuio e uso correto de matrias-primas e materiais de embalagem; V - sejam realizados todos os controles necessrios nas matrias-primas, produtos intermedirios e produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibraes e validaes; VI - o produto terminado seja corretamente processado e conferido em consonncia com os procedimentos definidos; VII - os medicamentos no sejam comercializados ou distribudos antes que os responsveis tenham se certificado de que cada lote de produo tenha sido produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e quaisquer outras normas relevantes produo, ao controle e liberao de medicamentos; VIII - sejam fornecidas instrues e tomadas as providncias necessrias para garantir que os

medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribudos e subseqentemente manuseados, de forma que a qualidade seja mantida por todo o prazo de validade; IX - haja um procedimento de auto-inspeo e/ ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e aplicabilidade do sistema de garantia da qualidade; X - os desvios sejam relatados, investigados e registrados; XI - haja um sistema de controle de mudanas; e XII - sejam conduzidas avaliaes regulares da qualidade de medicamentos, com o objetivo de verificar a consistncia do processo e assegurar sua melhoria contnua. Art. 12. O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que sejam adequados aos fins a que se destinam, cumpram com os requisitos estabelecidos em seu registro e no coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurana, qualidade ou eficcia inadequada. 1 O cumprimento deste objetivo responsabilidade da administrao superior da empresa e exige a participao e o compromisso dos funcionrios em todos os nveis da organizao, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. 2 Para que o objetivo seja atingido de forma confivel, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. 3 O sistema da Garantia da Qualidade deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. 4 Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem contar com pessoal competente e habilitado, alm de possuir espao, equipamentos e instalaes suficientes e adequadas. CAPTULO II BOAS PRTICAS DE FABRICAO PARA MEDICAMENTOS (BPF) Art. 13. Boas Prticas de Fabricao a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. 1 O cumprimento das BPF est orientado primeiramente diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmacutica, os quais no podem ser detectados somente pela realizao de ensaios nos produtos terminados. 2 Os riscos so constitudos essencialmente por contaminao- cruzada, contaminao por partculas, troca ou mistura de produto. 3 As BPF determinam que: I - todos os processos de fabricao devam ser claramente definidos e sistematicamente revisados em funo da experincia adquirida. Alm disso, devem ser capazes de fabricar medicamentos dentro dos padres de qualidade exigidos, atendendo s respectivas especificaes; II - sejam realizadas as qualificaes e validaes necessrias; III - sejam fornecidos todos os recursos necessrios, incluindo: a) pessoal qualificado e devidamente treinado; b) instalaes e espao adequados e identificados; c) equipamentos, sistemas computadorizados e servios adequados; d) materiais, recipientes e rtulos apropriados; e) procedimentos e instrues aprovados e vigentes;

f) armazenamento e transporte adequados; e g) instalaes, equipamentos e pessoal qualificado para controle em processo. IV - as instrues e os procedimentos devam ser escritos em linguagem clara, inequvoca e serem aplicveis de forma especfica s instalaes utilizadas; V - os funcionrios devam ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos; VI - devam ser feitos registros (manualmente e/ou por meio de instrumentos de registro) durante a produo para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instrues foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido estejam em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados; VII - os registros referentes fabricao e distribuio, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fcil acesso; VIII - o armazenamento seja adequado e a distribuio dos produtos minimize qualquer risco sua qualidade; IX - esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps sua comercializao ou distribuio; e X - as reclamaes sobre produtos comercializados devam ser examinadas, registradas e as causas dos desvios da qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relao aos produtos com desvio da qualidade e adotadas as providncias no sentido de prevenir reincidncias. CAPTULO III SANITIZAO E HIGIENE Art. 14. A fabricao de medicamentos exige um alto nvel de sanitizao e higiene que devem ser observados em todas as suas etapas. 1 As atividades de sanitizao e higiene devem abranger pessoal, instalaes, equipamentos e utenslios, materiais de produo e recipientes, produtos para limpeza e desinfeco e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminao para o produto. 2 As fontes potenciais de contaminao devem ser eliminadas por meio de um amplo programa de sanitizao e higiene. CAPTULO IV QUALIFICAO E VALIDAO Art. 15. Em consonncia com as BPF, a empresa deve identificar quais os trabalhos de qualificao e validao so necessrios para comprovar que todos os aspectos crticos de operao estejam sob controle. Art. 16. Os elementos chave de um programa de qualificao e validao de uma empresa devem ser claramente definidos e documentados em um plano mestre de validao. Art. 17. A qualificao e a validao devem estabelecer e fornecer evidncias documentadas de que: I - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram projetados em consonncia com as exigncias de BPF (qualificao de projeto ou QP); II - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construdos e instalados de acordo com as suas especificaes de projeto (qualificao de instalao ou QI); III - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com suas especificaes planejadas (qualificao de operao ou QO); e IV - um processo especfico produzir consistentemente um produto que atenda suas especificaes

e atributos de qualidade (validao de processo ou VP, tambm chamada em alguns casos de qualificao de desempenho ou QD). Art. 18. Qualquer aspecto da operao, incluindo mudanas significativas nas instalaes, local, sistemas computadorizados, equipamentos ou processos, que possa afetar a qualidade do produto, direta ou indiretamente, deve ser qualificado e/ou validado. Art. 19. A qualificao e a validao no devem ser consideradas exerccios nicos. Aps a aprovao do relatrio de qualificao e/ou validao deve haver um programa contnuo de monitoramento, o qual deve ser embasado em uma reviso peridica. Art. 20. O compromisso da manuteno da situao de qualificao/ validao deve estar descrito nos documentos relevantes da empresa, como o manual da qualidade ou plano mestre de validao. Art. 21. A responsabilidade pela realizao da validao deve ser claramente definida. Art. 22. Os estudos de validao so uma parte essencial das BPF e devem ser conduzidos de acordo com protocolos pr-definidos e aprovados. Art. 23. Relatrios de qualificao e validao contendo resultados concluses devem ser preparados e arquivados. Art. 24. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos com base nos resultados da validao realizada. Art. 25. Devem ser validados tambm os procedimentos de limpeza, os mtodos analticos e os sistemas computadorizados. CAPTULO V RECLAMAES Art. 26. Todas as reclamaes e demais informaes referentes a produtos com possveis desvios da qualidade devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos. Pargrafo nico. Devem ser adotadas as aes preventivas e corretivas, quando o desvio de qualidade for comprovado. Art. 27. Deve ser designada pessoa responsvel pelo recebimento das reclamaes e pelas medidas a serem adotadas. 1 Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em sua funo. 2 Se a pessoa designada no for o responsvel tcnico, este deve estar ciente de qualquer reclamao, investigao ou recolhimento. Art. 28. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas em caso de reclamao relacionada a possveis desvios de qualidade de um produto, incluindo a necessidade de realizar um possvel recolhimento. Art. 29. Deve ser dada ateno especial a reclamaes decorrentes de possveis falsificaes ou cargas roubadas. Pargrafo nico. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas, incluindo a comunicao s autoridades sanitrias competentes. Art. 30. Qualquer reclamao referente a desvio da qualidade deve ser registrada, conter os detalhes originais fornecidos pelo reclamante e ser completamente investigada. Pargrafo nico. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ser envolvida na investigao do desvio em questo. Art. 31. Se for detectado um desvio da qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita

de desvio em determinado lote, deve ser levada em considerao a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e, portanto, esses devem ser verificados. Pargrafo nico. Se outros lotes contiverem produto reincorporado do lote com desvio, esses devem ser especialmente investigados. Art. 32. Todas as decises e medidas tomadas como resultado de determinada reclamao devem ser registradas e referenciadas nos registros do lote correspondente. Art. 33. Os registros de reclamaes devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar quaisquer indcios de problemas especficos ou recorrentes, que exijam maior ateno e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados. Art. 34. As autoridades sanitrias competentes devem ser informadas pelo fabricante ou detentor do registro quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricao, deteriorao de produto, roubo de carga ou quando estiver sendo investigado qualquer outro problema que tenha impacto na qualidade do produto. CAPTULO VI RECOLHIMENTO DE PRODUTOS Art. 35. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios da qualidade ou que estejam sob suspeita, de acordo com legislao sanitria especfica vigente. Art. 36. Deve ser designada uma pessoa responsvel pelas medidas a serem adotadas e pela coordenao do recolhimento do produto no mercado. 1 Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgncia necessrio. 2 Normalmente, essa pessoa no deve pertencer ao departamento de vendas e, caso no seja o responsvel tcnico, esse deve ser informado de qualquer ao efetuada. Art. 37. Devem ser estabelecidos procedimentos para a organizao de qualquer atividade de recolhimento. Pargrafo nico. A empresa deve ser capaz de iniciar um recolhimento de forma imediata em toda a cadeia de distribuio. Art. 38. Deve existir procedimento escrito que descreva a armazenagem de produtos recolhidos em uma rea segura e separada, enquanto se decide sobre seu destino. Art. 39. Todas as autoridades sanitrias competentes dos pases para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer inteno de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio da qualidade. Art. 40. Os registros de distribuio de lotes devem estar prontamente disponveis e devem conter informaes suficientes sobre distribuidores e clientes diretos, incluindo os produtos exportados, as amostras para ensaios clnicos e as amostras mdicas, de forma a permitir um recolhimento efetivo. Art. 41. O progresso do processo de recolhimento deve ser monitorado e registrado. 1 Os registros devem incluir a disposio do produto. 2 Deve ser emitido um relatrio final, incluindo uma reconciliao entre as quantidades distribudas e recolhidas dos produtos, de acordo com a legislao sanitria vigente. Art. 42. A efetividade das providncias de recolhimento deve ser testada e avaliada periodicamente. CAPTULO VII CONTRATO DE PRODUO E/OU ANLISE

Art. 43. Os contratos de produo e/ou anlise devem ser claramente definidos, acordados e controlados, de forma a evitar interpretaes errneas que possam resultar em um produto, processo ou anlise de qualidade insatisfatria. Seo I Geral Art. 44. Todas as condies estabelecidas no contrato de produo e/ou anlise, incluindo quaisquer propostas de mudana em condies tcnicas ou de outra natureza, devem estar de acordo com o registro do produto. Art. 45. O contrato deve permitir ao contratante auditar as instalaes do contratado. Art. 46. No caso de contrato de anlise, a aprovao final para liberao do produto para comercializao deve ser realizada pela pessoa designada da Garantia da Qualidade da empresa contratante. Art. 47. As diretrizes relativas terceirizao de etapas de produo e de anlises de controle de qualidade contidas nesta resoluo no excluem o cumprimento de determinaes estabelecidas em legislao especfica vigente. Seo II Do Contratante Art. 48. O contratante responsvel por avaliar a competncia do contratado em realizar corretamente os processos ou testes contratados, pela aprovao das atividades do contrato, bem como por assegurar em contrato que os princpios de BPF descritos nesta resoluo sejam seguidos. Art. 49. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informaes necessrias para a realizao das operaes contratadas de forma correta, de acordo com o registro do produto e quaisquer outras exigncias legais. Pargrafo nico. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, processo ou ensaios que possam colocar em risco as instalaes, os equipamentos, o pessoal, os materiais ou outros produtos. Art. 50. O contratante deve assegurar que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado cumpram com suas especificaes e que esses sejam liberados pela pessoa designada da Garantia da Qualidade. Seo III Do Contratado Art. 51. O contratado deve possuir instalaes, equipamentos e conhecimentos adequados, alm de experincia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servio solicitado pelo contratante. 1 A contratao de fabricao somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorizao de Funcionamento e Licena Sanitria para a atividade de fabricar. 2 As partes devem cumprir as regras institudas em legislao especfica. Art. 52. vedado ao contratado terceirizar qualquer parte do trabalho confiado a ele no contrato. Art. 53. O contratado deve abster-se de qualquer atividade que possa afetar de forma negativa a qualidade do produto fabricado e/ ou analisado para o contratante. Seo IV Do Contrato Art. 54. Deve haver um contrato escrito entre o contratante e o contratado que estabelea

claramente as responsabilidades de cada parte. Art. 55. O contrato deve estabelecer claramente como a pessoa designada da Garantia da Qualidade, ao liberar cada lote do produto para venda ou emitir o certificado de anlise, exerce sua plena responsabilidade e assegura que cada lote tenha sido fabricado e verificado de acordo com as exigncias do registro. Art. 56. Os aspectos tcnicos do contrato devem ser estabelecidos por pessoas competentes, com conhecimento adequado em tecnologia farmacutica, controle de qualidade e BPF. Art. 57. Todos os procedimentos de produo e controle de qualidade devem estar de acordo com o registro do produto envolvido e devem ser acordados por ambas as partes. Art. 58. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisio, ensaios de controle e liberao dos materiais, pela produo e pela realizao dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como a responsabilidade pela amostragem. Art. 59. Os registros de produo, de anlise e de distribuio, bem como as amostras de referncia, devem ser mantidos pelo contratante ou estarem disponveis. Pargrafo nico. Quaisquer registros relevantes para avaliao da qualidade de um produto objeto de reclamaes ou de suspeita de desvios devem estar acessveis e especificados nos procedimentos sobre desvios/recolhimento do contratante. Art. 60. O contrato deve descrever o gerenciamento de matrias-primas, produtos intermedirios, a granel e terminados, caso sejam reprovados. Pargrafo nico. O contrato deve descrever tambm o procedimento a ser seguido caso a anlise contratada demonstre que o produto testado deva ser reprovado. CAPTULO VIII AUTO-INSPEO E AUDITORIAS DE QUALIDADE Art. 61. A auto-inspeo deve avaliar o cumprimento das BPF por parte do fabricante em todos os seus aspectos. 1 O programa de auto-inspeo deve ser planejado para detectar qualquer desvio na implementao das BPF e para recomendar as aes corretivas necessrias. 2 As auto-inspees devem ser realizadas de forma rotineira e, alm disso, podem ser realizadas em ocasies especiais, como por exemplo, no caso de recolhimentos, rejeies repetidas de produtos ou antes de uma inspeo a ser realizada por uma autoridade sanitria. 3 O pessoal responsvel pela auto-inspeo deve ser capaz de avaliar a implementao das BPF de forma objetiva. 4 Todas as recomendaes de aes corretivas devem ser implementadas. 5 O procedimento de auto-inspeo deve ser documentado e deve haver um programa eficaz de acompanhamento. Seo I Itens para Auto-Inspeo Art. 62. Deve ser estabelecido procedimento escrito para a auto-inspeo. Pargrafo nico. O procedimento pode incluir questionrios sobre requisitos de BPF abrangendo pelo menos os seguintes aspectos: I - pessoal; II - instalaes, incluindo vestirios;

III - manuteno de prdios e equipamentos; IV - armazenamento de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e produtos terminados; V - equipamentos; VI - produo e controles em processo; VII - controle de qualidade; VIII - documentao; IX - sanitizao e higiene; X - programas de validao e revalidao; XI - calibrao de instrumentos ou sistemas de medio; XII - procedimentos de recolhimento; XIII - gerenciamento de reclamaes; XIV - controle de rtulos; XV - resultados de auto-inspees anteriores e quaisquer medidas corretivas tomadas; XVI - sistemas computadorizados relevantes s Boas Prticas de Fabricao; XVII - transporte de medicamentos e intermedirios; e XVIII - gerenciamento de resduos. Seo II Equipe de Auto-Inspeo Art. 63. A Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeo, formada por profissionais qualificados, especialistas em suas prprias reas de atuao e familiarizados com as BPF. Pargrafo nico. Os membros da equipe podem ser profissionais da prpria empresa ou especialistas externos. Seo III Freqncia da Auto-Inspeo Art. 64. A freqncia com que as auto-inspees so conduzidas deve estar estabelecida em procedimento. Pargrafo nico. A freqncia pode depender das caractersticas da empresa, devendo ser preferencialmente anual. Seo IV Relatrio de Auto-Inspeo Art. 65. Deve ser elaborado um relatrio aps o trmino de uma auto-inspeo, que deve incluir: I - resultados da auto-inspeo; II - avaliao e concluses; e III - aes corretivas recomendadas. Seo V Aes de Acompanhamento

Art. 66. Deve haver um programa eficaz de acompanhamento das atividades de auto-inspeo pela Garantia da Qualidade. Pargrafo nico. A administrao da empresa deve avaliar tanto os relatrios de auto-inspeo como as aes corretivas recomendadas, se necessrias. Seo VI Auditoria da Qualidade Art. 67. A complementao da auto-inspeo com auditorias da qualidade pode ser necessria. 1 A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliao de todo ou parte de determinado sistema da qualidade, com o objetivo especfico de aperfeio-lo. 2 Em geral, realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerncia para tal finalidade. 3 As auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados. Seo VII Auditorias e Qualificao dos Fornecedores Art. 68. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ter responsabilidade conjunta com outros departamentos relevantes para aprovar fornecedores confiveis de matrias-primas e de materiais de embalagem que cumpram as especificaes estabelecidas. Art. 69. Antes dos fornecedores serem includos na lista de fornecedores qualificados, esses devem ser avaliados seguindo procedimento ou programa previamente definido. 1 A avaliao deve incluir o atendimento aos requisitos legais, bem como considerar o histrico do fornecedor e a natureza dos materiais a serem fornecidos. 2 Quando necessria a realizao de auditorias, essas devem comprovar a capacidade do fornecedor em atender aos padres das BPF. CAPTULO IX PESSOAL Art. 70. O estabelecimento e a manuteno de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricao de medicamentos dependem das pessoas que os realizam. 1 Deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades pelas quais o fabricante responsvel. 2 Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em documentos formalmente aprovados e devem ser claramente compreendidas por todos os envolvidos. Seo I Geral Art. 71. O fabricante deve possuir um nmero adequado de funcionrios com as qualificaes necessrias e experincia prtica. Pargrafo nico. As responsabilidades atribudas a qualquer funcionrio no devem ser to extensas a ponto de apresentar riscos qualidade do produto. Art. 72. A empresa deve possuir um organograma. 1 Todos os funcionrios em cargos de responsabilidade devem ter suas atribuies especficas escritas e autoridade suficiente para desempenh-las. 2 Suas atribuies podem ser delegadas a substitutos designados, que possuam o nvel de

qualificao satisfatrio. 3 No deve haver faltas ou sobreposies no justificveis nas responsabilidades do pessoal no que se refere aplicao das BPF. Art. 73. Todo o pessoal deve conhecer os princpios das BPF e receber treinamento inicial e contnuo, incluindo instrues de higiene, de acordo com as necessidades. Pargrafo nico. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manuteno dos padres de qualidade. Art. 74. Devem ser tomadas medidas para evitar que pessoas no autorizadas entrem nas reas de produo, armazenamento e controle de qualidade. Pargrafo nico. O pessoal que no trabalha nessas reas no deve us-las como passagem para outras reas. Seo II Pessoal Chave Art. 75. O pessoal chave inclui os responsveis por produo, garantia da qualidade, controle de qualidade e o responsvel tcnico. 1 Os cargos chave devem ser ocupados por pessoas que trabalham em tempo integral. 2 Os responsveis pela produo e controle de qualidade devem ser independentes entre si. 3 Em algumas empresas pode ser necessrio delegar algumas das funes; no entanto, a responsabilidade no pode ser delegada. Art. 76. O pessoal chave responsvel pela produo, garantia da qualidade e controle de qualidade de medicamentos deve possuir experincia prtica e a qualificao exigida pela legislao. Pargrafo nico. Seu nvel de instruo deve incluir os estudos de uma combinao dos seguintes campos de conhecimento: I - qumica (analtica ou orgnica) ou bioqumica; II - microbiologia; III - tecnologia e cincias farmacuticas; IV - farmacologia e toxicologia; V - fisiologia; e VI - outras cincias afins. Art. 77. Os responsveis pela Produo, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas qualidade, tais como: I - autorizao dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizaes; II - monitoramento e controle do ambiente de fabricao; III - estabelecimento e monitoramento das condies de higiene; IV - validao de processo e calibrao de instrumentos analticos; V - treinamento, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da qualidade; VI - aprovao e monitoramento de fornecedores de materiais; VII - aprovao e monitoramento dos fabricantes contratados; VIII - especificaes e monitoramento das condies de armazenamento de materiais e produtos; IX - controles em processo;

X - arquivo de documentos/ registros; XI - monitoramento do cumprimento das BPF; e XII - inspeo, investigao e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto. Art. 78. O responsvel pela produo detm as seguintes responsabilidades: I - assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com procedimentos apropriados, com o objetivo de alcanar a qualidade exigida; II - aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementao das mesmas; III - assegurar que os registros de produo sejam avaliados e assinados por uma pessoa designada; IV - verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos; V - assegurar que as validaes dos processos, as calibraes e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatrios estejam disponveis; e VI - assegurar que seja realizado treinamento inicial e contnuo adequados s necessidades do pessoal da rea de produo. Art. 79. O responsvel pelo Controle de Qualidade detm as seguintes responsabilidades: I - aprovar ou rejeitar as matrias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermedirios, a granel e terminados em relao sua especificao; II - avaliar os registros analticos dos lotes; III - assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessrios; IV - participar da elaborao das instrues para amostragem, as especificaes, os mtodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade; V - aprovar e monitorar as anlises realizadas, sob contrato; VI - verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos do controle de qualidade; VII - assegurar que sejam feitas as validaes necessrias, inclusive a validao dos mtodos analticos e calibrao dos equipamentos de controle; e VIII - assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contnuos do pessoal da rea de Controle de Qualidade, de acordo com as necessidades do setor. Art. 80. O responsvel pela Garantia da Qualidade detm as seguintes responsabilidades: I - revisar a documentao dos lotes produzidos; II - aprovar ou rejeitar os produtos terminados para comercializao; III - aprovar em carter final todos os documentos relacionados s Boas Prticas de Fabricao; IV - assegurar o correto cumprimento das atividades de validao; V - coordenar as atividades relacionadas investigao de desvios e adoo de medidas preventivas e corretivas; VI - investigar apropriadamente as reclamaes recebidas; VII - coordenar o sistema de controle de mudanas; VIII - coordenar e participar do programa de auto-inspees e auditorias; IX - assegurar a execuo de um programa contnuo de treinamento; e X - coordenar as aes de recolhimento.

Art. 81. A liberao de um lote ou produto terminado pode ser delegada a uma pessoa com qualificao e experincia apropriadas, a qual ir liberar o produto de acordo com os procedimentos aprovados, por meio da reviso da documentao do lote. Art. 82. A pessoa designada para aprovao e liberao de um lote deve sempre assegurar que os seguintes requisitos foram cumpridos: I - o lote foi fabricado de acordo com o registro do produto; II - os princpios e diretrizes de Boas Prticas de Fabricao foram seguidos; III - os processos de fabricao e controle foram validados; IV - todas as verificaes e testes necessrios foram realizados, consideradas as condies e registros de fabricao; V - quaisquer mudanas planejadas, desvios na fabricao ou no controle de qualidade foram notificados e investigados antes da liberao. Tais mudanas podem precisar de notificao e aprovao da autoridade regulatria. VI - quaisquer medidas adicionais de amostragem, inspeo, testes e verificaes foram realizadas ou iniciadas, para atender s mudanas planejadas ou aos desvios encontrados; VII - toda documentao necessria de produo e controle de qualidade foi concluda e aprovada pelos respectivos responsveis; VIII - auditorias, auto-inspees e verificaes pontuais apropriadas foram realizadas por equipes experientes e treinadas; IX - que o controle de qualidade atestou o cumprimento integral das especificaes; e X - todos os fatores relevantes foram considerados, incluindo quaisquer outros no especificamente associados ao lote de produo sob reviso. Art. 83. Se determinado lote no atender s especificaes ou apresentar qualquer divergncia, esse deve ser investigado. 1 Se necessrio, a investigao deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculao com o desvio detectado. 2 Deve haver registro da investigao, que deve conter a concluso e as aes de acompanhamento necessrias. Art. 84. O Responsvel Tcnico deve assegurar o cumprimento das exigncias tcnicas e regulatrias relativas qualidade dos produtos terminados. Art. 85. O Responsvel Tcnico deve ainda assegurar a realizao de outras atividades, incluindo as seguintes: I - implementao e estabelecimento do sistema da qualidade; II - desenvolvimento do manual de qualidade da empresa; III - auto-inspees; IV - auditorias externas (auditorias de fornecedores); e V - programas de validao. CAPTULO X TREINAMENTO Art. 86. O fabricante deve treinar as pessoas envolvidas com as atividades de garantia da qualidade, produo, controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto, mediante um programa escrito e definido.

Art. 87. O pessoal recm contratado deve receber treinamento especfico sua posio de trabalho, alm de treinamento bsico sobre a teoria e prtica de BPF. 1 Tambm deve ser dado treinamento contnuo e a sua efetividade prtica deve ser avaliada periodicamente. 2 Devem estar disponveis os programas aprovados de treinamento e devem ser mantidos os registros de treinamento. Art. 88. O pessoal que trabalha em reas limpas, em reas onde h risco de contaminao e ainda reas de manipulao de materiais altamente ativos, txicos, infecciosos ou sensibilizantes, deve receber treinamento especfico. Art. 89. O conceito de garantia da qualidade e todas as medidas que auxiliam seu entendimento e implementao devem ser totalmente discutidos durante as sesses de treinamento. Art. 90. Visitantes ou pessoal no treinado preferencialmente no devem adentrar as reas de produo e controle de qualidade. Pargrafo nico. Caso a entrada seja inevitvel, os visitantes ou pessoal no treinado devem receber informaes relevantes previamente, em particular sobre higiene pessoal, bem como sobre a utilizao de vestimenta de proteo apropriada, devendo ser acompanhados por profissional designado. Art. 91. As equipes de consultores e de contratados devem ser qualificadas para os servios de treinamento que prestam. Devem ser includas evidncias da qualificao nos registros de treinamento. CAPTULO XI HIGIENE PESSOAL Art. 92. Todo o pessoal deve ser submetido a exames peridicos de sade, incluindo os de admisso e de demisso. Pargrafo nico. Os funcionrios que conduzem inspees visuais tambm devem ser submetidos a exames de acuidade visual periodicamente. Art. 93. Todo o pessoal deve ser treinado nas prticas de higiene pessoal. 1 Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricao devem cumprir com as normas de higiene e, particularmente, devem ser instrudas a lavarem suas mos adequadamente antes de entrarem nas reas de produo. 2 Devem ser afixados e observados sinais instrutivos para a lavagem de mos. Art. 94. As pessoas com suspeita ou confirmao de enfermidade ou leso exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade dos produtos no devem manusear matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e a granel ou produtos terminados at que sua condio de sade no represente risco ao produto. Art. 95. Todos os funcionrios devem ser instrudos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condies relativas produo, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos. Art. 96. Deve ser evitado o contato direto entre as mos do operador e as matrias-primas, materiais de embalagem primria, produtos intermedirios ou a granel. Art. 97. Os funcionrios devem usar vestimentas limpas e apropriadas a cada rea de produo para que seja assegurada a proteo do produto contra contaminao Pargrafo nico. Os uniformes, caso sejam reutilizveis, devem ser guardados em ambientes fechados at que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados.

Art. 98. Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. Pargrafo nico. A lavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa. Art. 99. Para que seja assegurada a proteo dos funcionrios, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas. Art. 100. proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais no laboratrio de controle de qualidade, nas reas de produo e armazenamento, ou em quaisquer outras reas em que tais aes possam influir adversamente na qualidade do produto. Art. 101. Procedimentos de higiene pessoal, incluindo o uso das vestimentas apropriadas, devem ser aplicados a todos que entrarem nas reas de produo. CAPTULO XII INSTALAES Art. 102. As instalaes devem ser localizadas, planejadas, construdas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas s operaes a serem realizadas. Seo I Geral Art. 103. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos. Art. 104. Devem ser tomadas medidas para evitar a contaminao cruzada e facilitar a limpeza quando houver disperso de ps, como durante as operaes de amostragem, pesagem, mistura, processamento e embalagem de ps. Art. 105. As instalaes devem estar situadas em um local que, quando considerado juntamente com as medidas para proteger o processo de fabricao, apresente risco mnimo de causar qualquer contaminao de materiais ou produtos. Art. 106. As instalaes utilizadas na fabricao de medicamentos devem ser projetadas e construdas de forma a possibilitar a limpeza adequada. Art. 107. As instalaes devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza. Pargrafo nico. Deve ser assegurado que as operaes de manuteno e reparo no representem qualquer risco qualidade dos produtos. Art. 108. As instalaes devem ser limpas e, quando aplicvel, desinfetadas de acordo com procedimentos escritos detalhados. Pargrafo nico. Devem ser mantidos registros das limpezas. Art. 109. O fornecimento de energia eltrica, a iluminao, a temperatura, a umidade e a ventilao das instalaes devem ser apropriados, de modo a no afetar direta ou indiretamente a qualidade dos medicamentos durante os processos de fabricao ou o funcionamento adequado dos equipamentos. Art. 110. As instalaes devem ser planejadas e equipadas de forma a oferecer a mxima proteo contra a entrada de insetos, pssaros ou outros animais. Pargrafo nico. Deve haver um procedimento para controle de pragas e roedores. Art. 111. As instalaes devem ser planejadas para garantir o fluxo lgico de materiais e pessoal. Seo II

reas Auxiliares Art. 112. As salas de descanso e refeitrios devem ser separados das reas de fabricao e controle. Art. 113. As instalaes dos vestirios e sanitrios devem ser facilmente acessveis e apropriadas para o nmero de usurios. Pargrafo nico. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo ou armazenamento. Art. 114. As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas de produo. Pargrafo nico. Se as ferramentas e peas de reposio forem mantidas nas reas de produo, essas devem estar em salas ou armrios reservados para este fim. Art. 115. O biotrio deve ser isolado das demais reas, possuir entrada separada e sistema de ventilao exclusivo. Seo III reas de Armazenamento Art. 116. As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de materiais e produtos: matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminados, em sua condio de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido, com a separao apropriada. Art. 117. As reas de armazenamento devem ser projetadas ou adaptadas para assegurar as condies ideais de estocagem; devem ser limpas, secas, organizadas e mantidas dentro de limites de temperatura compatveis com os materiais armazenados. Pargrafo nico. Nos casos em que forem necessrias condies especiais de armazenamento, tais como temperatura e umidade, essas devem ser providenciadas, controladas, monitoradas e registradas. Art. 118. As reas de recebimento e expedio devem ser separadas e devem proteger os materiais e produtos das variaes climticas. 1 Na impossibilidade de separao, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar misturas. 2 As reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes sejam limpos, se necessrio, antes do armazenamento. Art. 119. Os produtos em quarentena devem estar em rearestrita e separada na rea de armazenamento. 1 A rea deve ser claramente demarcada e o acesso mesma somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. 2 Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve oferecer nveis de segurana equivalentes. Art. 120. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea identificada e isolada fisicamente. Art. 121. Materiais altamente ativos e radioativos, narcticos, outros medicamentos perigosos e substncias que apresentam riscos especiais de abuso, incndio ou exploso devem ser armazenados em reas seguras e protegidas, identificadas e quando apropriado devidamente segregadas, de acordo com legislao especfica vigente. Art. 122. Deve ser dada ateno especial amostragem e ao armazenamento seguro dos materiais de embalagem impressos, por serem considerados crticos qualidade dos medicamentos quanto a sua rotulagem.

Art. 123. Deve haver uma rea especfica para amostragem de matrias-primas. Pargrafo nico. A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar contaminao ou contaminao cruzada. Seo IV rea de Pesagem Art. 124. As reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo, devendo ser especficas e projetadas para esse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado que evite a ocorrncia de contaminao cruzada. Seo V reas de Produo Art. 125. Devem ser utilizadas instalaes segregadas e dedicadas para a produo de determinados medicamentos, tais como certas preparaes biolgicas (ex. microorganismos vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados betalactmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves sade devido contaminao cruzada. 1 Em alguns casos, tais como materiais altamente sensibilizantes, a segregao deve tambm ocorrer entre eles. 2 A produo de certos produtos altamente ativos como alguns antibiticos, certos hormnios, substncias citotxicas deve ser realizada em reas segregadas. 3 Em casos excepcionais, como sinistros (incndio, inundao etc.) ou situaes de emergncia (guerra etc.) o princpio do trabalho em campanha nas mesmas instalaes pode ser aceito, desde que sejam tomadas precaues especficas e sejam feitas as validaes necessrias (incluindo validao de limpeza). Art. 126. Quando forem produzidos medicamentos altamente ativos ou altamente sensibilizantes devem ser utilizados sistemas adequados de tratamento do ar na exausto. Art. 127. As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contnuo, de forma a permitir que a produo corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza. Art. 128. As reas de produo, incluindo as de armazenamento de materiais em processo, devem permitir o posicionamento lgico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes, evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o risco de omisso ou aplicao errnea de qualquer etapa de fabricao ou controle. Art. 129. Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, que permita a desinfeco e no libere partculas. Art. 130. As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Pargrafo nico. Sempre que possvel, o acesso para manuteno deve estar localizado externamente s reas de produo. Art. 131. Os ralos devem ser de tamanho adequado, instalados de forma a evitar os refluxos de lquidos ou gases e mantidos fechados quando no estiverem em uso. Pargrafo nico. Deve ser evitada a instalao de canaletas abertas; se necessrias, essas devem ser rasas para facilitar a limpeza e a desinfeco.

Art. 132. As reas de produo devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos manipulados, s operaes realizadas e ao ambiente externo. 1 O sistema de tratamento deve incluir filtrao de ar adequada para evitar contaminao e contaminao cruzada, controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e de diferenciais de presso. 2 As reas de produo devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o cumprimento das especificaes. Art. 133. As instalaes para a embalagem de medicamentos devem ser especificamente planejadas e construdas de forma a evitar misturas ou contaminao cruzada. Art. 134. As reas de produo devem ser bem iluminadas, particularmente onde se realizam controles visuais. Seo VI reas de Controle de Qualidade Art. 135. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo. Pargrafo nico. As reas em que so empregados ensaios biolgicos, microbiolgicos ou de radioistopos devem ser separadas umas das outras. Art. 136. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser adequados s operaes que se destinam. 1 Deve existir espao suficiente para evitar misturas e contaminao cruzada. 2 Deve haver espao para armazenamento adequado de amostras, padres de referncia (se necessrio, com refrigerao), solventes, reagentes e registros. Art. 137. As reas onde forem realizados os ensaios microbiolgicos, biolgicos ou com radioistopos devem ser independentes e separadas e contar com instalaes independentes, especialmente o sistema de ar. Art. 138. Pode ser necessria a utilizao de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferncias eltricas, vibraes, contato excessivo com umidade e outros fatores externos. CAPTULO XIII EQUIPAMENTO S Art. 139. Os equipamentos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma que sejam compatveis com as operaes a serem realizadas. Pargrafo nico. O projeto e a localizao dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros, permitirem limpeza e manuteno adequadas, de maneira a evitar a contaminao cruzada, acmulo de poeira, sujeira e evitar efeito negativo na qualidade dos produtos. Art. 140. Os equipamentos devem ser instalados de forma a minimizar qualquer risco de erro ou contaminao. Art. 141. A tubulao fixa deve ser claramente identificada, conforme legislao vigente, para indicar o contedo e, quando aplicvel, a direo do fluxo. Art. 142. Todas as tubulaes e dispositivos devem ser adequadamente identificados e deve-se dar preferncia ao uso de conexes ou adaptadores no-intercambiveis para gases e lquidos perigosos. Art. 143. As balanas e instrumentos de medida das reas de produo e de controle de qualidade devem possuir a faixa de trabalho e a preciso requeridas, devendo ser periodicamente calibrados. Art. 144. Os equipamentos de produo devem ser limpos, conforme procedimentos de limpeza

aprovados e validados, quando couber. Art. 145. Os equipamentos e instrumentos analticos devem ser adequados aos mtodos realizados. Art. 146. Os equipamentos de lavagem, limpeza e secagem devem ser escolhidos e utilizados de forma a no representar uma fonte de contaminao. Art. 147. Os equipamentos utilizados na produo no devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. Pargrafo nico. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto no devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a interferir na qualidade do produto. Art. 148. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das reas de produo e do controle de qualidade. Pargrafo nico. Quando no for possvel, o equipamento em desuso ou com defeito deve estar devidamente identificado para evitar seu uso. Art. 149. Equipamentos fechados devem ser utilizados sempre que apropriado. Pargrafo nico. Quando so utilizados equipamentos abertos, ou quando so abertos durante qualquer operao, devem ser tomadas precaues para minimizar a contaminao. Art. 150. Os equipamentos no dedicados devem ser limpos de acordo com procedimentos de limpeza validados para evitar a contaminao cruzada. Art. 151. No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos de limpeza validados, considerando resduos de agentes de limpeza, contaminao microbiolgica e produtos de degradao, quando aplicvel. Art. 152. Devem ser mantidos os desenhos atualizados dos equipamentos e dos sistemas de suporte crticos. CAPTULO XIV MATERIAIS Art. 153. Esto includos no conceito de materiais as matrias-primas, os materiais de embalagem, os gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem. Seo I Geral Art. 154. Nenhum material utilizado em operaes tais como limpeza, lubrificao de equipamentos e controle de pragas deve entrar em contato direto com o produto. Pargrafo nico. Os materiais devem ser de qualidade apropriada a fim de minimizar os riscos sade. Art. 155. Todos os materiais de entrada e os produtos terminados devem ser colocados em quarentena imediatamente aps o recebimento ou produo, at que sejam liberados para uso ou comercializao. Art. 156. Todos os materiais e produtos devem ser armazenados nas condies apropriadas estabelecidas pelo fabricante, de forma ordenada para permitir a segregao de lotes e rotao do estoque, obedecendo regra primeiro que expira, primeiro que sai. Art. 157. A gua utilizada na fabricao de produtos farmacuticos deve ser adequada para o uso a que se pretende. Seo II Matrias-Primas

Art. 158. A aquisio de matrias-primas deve ser realizada por uma equipe qualificada e treinada. Art. 159. As matrias-primas devem ser adquiridas somente de fornecedores aprovados pela empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. 1 As especificaes estabelecidas pelo fabricante relativas s matrias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. 2 Todos os aspectos da produo e do controle das matrias- primas, o processo de aquisio, o manuseio, a rotulagem e as exigncias referentes embalagem, assim como os procedimentos de reclamao e reprovao, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. Art. 160. Para cada entrega, os recipientes devem ser verificados no mnimo quanto integridade da embalagem e do lacre, bem como quanto correspondncia entre o pedido, a nota de entrega e os rtulos dos fornecedores. Art. 161. Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. 1 Os recipientes devem ser limpos e rotulados com as informaes necessrias. 2 Quando forem utilizados rtulos de identificao interna, esses devem ser anexados aos recipientes de forma que as informaes originais sejam mantidas. Art. 162. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matria-prima devem ser registrados, relatados ao departamento de controle de qualidade e investigados. Art. 163. Se uma entrega de material contiver diferentes lotes, cada lote deve ser individualmente amostrado, analisado e liberado. Art. 164. As matrias-primas colocadas na rea de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. 1 Os rtulos devem conter, pelo menos, as seguintes informaes: I - nome da matria-prima e o respectivo cdigo interno de referncia, quando aplicvel; II - nome do fabricante e respectivo nmero de lote; III - quando aplicvel, nmero do lote atribudo pelo fornecedor e o nmero do lote dado pela empresa no momento do recebimento; IV - situao da matria-prima no armazenamento (em quarentena, em anlise, aprovado, reprovado, devolvido); e V - data de fabricao, data de reteste ou prazo de validade e quando aplicvel, a data de reanlise. 2 permitida a identificao por sistema eletrnico validado. Neste caso, no necessrio constar no rtulo todas as informaes acima descritas. Art. 165. Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para assegurar a identidade do contedo de cada recipiente de matria- prima. Pargrafo nico. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras devem ser identificados. Art. 166. Somente as matrias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro do prazo previsto para sua utilizao devem ser utilizadas. Art. 167. As matrias-primas devem ser manuseadas somente por funcionrios designados, de acordo com procedimentos escritos. Pargrafo nico. As matrias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados.

Art. 168. As matrias-primas pesadas ou medidas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidas por outro funcionrio ou sistema automatizado de conferncia, devendo ser mantidos os registros. Art. 169. As matrias-primas pesadas ou medidas para cada lote de produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal. Seo III Material de Embalagem Art. 170. A aquisio, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primrios, secundrios e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matriasprimas. Art. 171. Os materiais de embalagem impressos devem ser armazenados em condies seguras de modo a excluir a possibilidade de acesso no autorizado. 1 Rtulos em bobinas devem ser utilizados sempre que possvel. 2 Rtulos fracionados e outros materiais impressos soltos devem ser armazenados e transportados em recipientes fechados e separados de forma a evitar misturas. 3 Os materiais de embalagem devem ser enviados para produo apenas por pessoal designado, seguindo procedimento aprovado e documentado. Art. 172. Cada lote de material de embalagem, incluindo material impresso, deve receber um nmero especfico de referncia ou marca de identificao. Art. 173. Os materiais impressos, embalagens primrias ou secundrias desatualizados e obsoletos devem ser destrudos e esse procedimento deve ser registrado. Art. 174. Todos os produtos e materiais de embalagem a serem utilizados devem ser verificados no ato da entrega ao departamento de embalagem em relao quantidade, identidade e conformidade com as instrues de embalagem. Seo IV Produtos Intermedirios e a Granel Art. 175. Os produtos intermedirios e os produtos a granel devem ser mantidos sob condies especificas determinadas para cada produto. Art. 176. Os produtos intermedirios e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matrias-primas. Seo V Produtos Terminados Art. 177. Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena at sua liberao final. Pargrafo nico. Aps a liberao, os produtos terminados devem ser armazenados como estoque disponvel, de acordo com as condies estabelecidas pelo fabricante. Seo VI Materiais Reprovados, Recuperados e Reprocessados Art. 178. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em reas restritas. Pargrafo nico. Tais materiais e produtos podem ser devolvidos aos fornecedores ou, quando aplicvel, reprocessados ou destrudos dentro de um prazo justificvel e a ao adotada deve ser aprovada por pessoa designada.

Art. 179. O reprocesso ou recuperao de produtos reprovados deve ser excepcional. 1 O reprocesso ou recuperao permitido apenas se a qualidade do produto final no for afetada, as suas especificaes forem atendidas e ainda se for realizado em consonncia com um procedimento definido e autorizado aps avaliao dos riscos envolvidos. 2 Deve ser mantido registro do reprocesso ou da recuperao. 3 Um lote reprocessado ou recuperado deve receber um novo nmero de lote. Art. 180. A introduo de lotes anteriores ou parte desses, em conformidade com a qualidade exigida, em um lote do mesmo produto em uma etapa definida da fabricao deve ser autorizada previamente. 1 Essa recuperao deve ser feita de acordo com um procedimento definido, aps a avaliao dos riscos envolvidos, incluindo qualquer efeito possvel sobre o prazo de validade. 2 A recuperao deve ser registrada. Art. 181. A necessidade de testes adicionais de qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou que tenha sofrido incorporao, deve ser considerada pelo Controle de Qualidade. Seo VII Produtos Recolhidos Art. 182. Os produtos recolhidos devem ser identificados e armazenados separadamente em uma rea segura at que haja uma deciso sobre seu destino. Pargrafo nico. A deciso deve ser tomada o mais rpido possvel e em conformidade com a legislao especfica sobre recolhimento de medicamentos. Seo VIII Produtos Devolvidos Art. 183. Os produtos devolvidos devem ser destrudos, a menos que seja possvel assegurar que sua qualidade continua satisfatria; nesses casos, podem ser considerados para revenda, nova rotulagem, ou medidas alternativas somente aps avaliao crtica realizada pela rea da qualidade, conforme procedimento escrito. 1 Devem ser considerados na avaliao, a natureza do produto, quaisquer condies especiais de armazenamento, sua condio e histrico, bem como o tempo decorrido desde sua expedio. 2 Em caso de dvida sobre a qualidade, os produtos devolvidos no devem ser considerados adequados para nova expedio ou reutilizao. 3 Qualquer medida tomada deve ser registrada. Seo IX Reagentes e Meios de Cultura Art. 184. Deve haver registros para o recebimento e a preparao de reagentes e meios de cultura. Art. 185. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos, apropriadamente rotulados e mantidos os registros da preparao. 1 O rtulo deve indicar a concentrao, a data de preparo, o fator de padronizao, o prazo de validade, a data da prxima padronizao e as condies de armazenamento. 2 O rtulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente. Art. 186. Devem ser feitos controles positivos, assim como negativos, para que seja verificada a adequao dos meios de cultura.

Pargrafo nico. O tamanho do inculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado sensibilidade exigida. Seo X Padres de Referncia Art. 187. Devem ser utilizados padres de referncia oficiais, sempre que existirem. Pargrafo nico. Na ausncia desses, devem ser utilizados padres de referncia devidamente caracterizados. Art. 188. Um padro de referncia no adquirido de uma farmacopia reconhecida deve ser do mais elevado grau de pureza possvel de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e potncia. 1 Os procedimentos analticos qualitativos e quantitativos empregados para caracterizar um padro de referncia devem ser mais extensos do que os utilizados para controlar a identidade, teor, qualidade, pureza e potncia do frmaco ou medicamento. 2 Os procedimentos analticos utilizados para caracterizar um padro de referncia no devem se basear apenas em testes de comparao a um padro de referncia anteriormente caracterizado. 3 A documentao de caracterizao deve estar disponvel e ser mantida sob a responsabilidade de uma pessoa designada. Art. 189. Os padres de referncia oficiais devem ser utilizados somente para o propsito descrito na respectiva monografia. Art. 190. Os padres de referncia devem ser armazenados de acordo com as recomendaes do fabricante. Pargrafo nico. Devem ser seguidas as recomendaes do fabricante quanto correta utilizao, incluindo o pr-tratamento (dessecao, correo de teor etc.) dessas substncias. Art. 191. Todos os padres secundrios ou de trabalho devem ser padronizados em relao a um padro de referncia. Art. 192. Caso necessrio, devem ser realizadas verificaes apropriadas em intervalos regulares com a finalidade de assegurar a padronizao dos padres secundrios. Art. 193. Todos os padres de referncia devem ser armazenados e utilizados de forma que no afetem negativamente a sua qualidade. Seo XI Materiais Residuais Art. 194. Devem ser tomadas providncias quanto guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. Pargrafo nico. As substncias txicas e materiais inflamveis devem ser guardados em locais de acesso restrito, conforme exigido pela legislao vigente. Art. 195. O material residual deve ser coletado em recipientes adequados, mantido em local especifico e eliminado de forma segura em intervalos regulares e freqentes, de acordo com as normas sanitrias. Pargrafo nico. O material residual no deve ser acumulado. Seo XII Materiais Diversos Art. 196. No deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e

materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matrias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados. CAPTULO XV DOCUMENTAO Art. 197. A documentao constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. 1 A documentao tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao saiba decidir o que fazer e quando faz-lo. 2 A documentao tem a finalidade de garantir que a pessoa designada tenha todas as informaes necessrias para decidir acerca da liberao de determinado lote de medicamento para venda, possibilitar um rastreamento que permita a investigao da histria de qualquer lote sob suspeita de desvio da qualidade e assegurar a disponibilidade dos dados necessrios para validao, reviso e anlise estatstica. 3 Todos os documentos devem estar facilmente disponveis, reunidos em uma nica pasta ou separados. Seo I Geral Art. 198. Os documentos devem ser redigidos, revisados, aprovados e distribudos somente a pessoas designadas. Pargrafo nico. Devem atender a todas as etapas de fabricao autorizadas pelo registro. Art. 199. Os documentos devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Pargrafo nico. Nenhum documento deve ser modificado sem autorizao e aprovao prvias. Art. 200. O contedo dos documentos no pode ser ambguo. 1 O ttulo, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. 2 Deve ser disposto de forma ordenada e ser de fcil verificao. 3 Os documentos reproduzidos devem ser legveis e ter garantida a sua fidelidade em relao ao original. Art. 201. Os documentos devem ser regularmente revisados e atualizados. 1 Quando determinado documento for revisado, deve haver um sistema que impea o uso inadvertido da verso obsoleto. 2 Os documentos obsoletos devem ser mantidos por um perodo especfico de tempo definido em procedimento. Art. 202. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legveis e indelveis. Pargrafo nico. Deve ser deixado espao suficiente para cada entrada de dados. Art. 203. Toda alterao efetuada em qualquer documento deve ser assinada, datada e possibilitar a leitura da informao original. Pargrafo nico. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alterao. Art. 204. Deve ser mantido registro de todas as aes efetuadas de tal forma que todas as atividades significativas referentes fabricao de medicamentos possam ser rastreadas.

Pargrafo nico. Todos os registros devem ser retidos por, pelo menos, um ano aps o vencimento do prazo de validade do produto terminado. Art. 205. Os dados podem ser registrados por meio de sistema de processamento eletrnico, por meios fotogrficos ou outros meios confiveis. 1 As frmulas mestras/frmulas padro e os Procedimentos Operacionais Padro relativos ao sistema em uso devem estar disponveis e a exatido dos dados registrados deve ser verificada. 2 Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrnico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. 3 Deve haver registro das alteraes realizadas. 4 O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. 5 A entrada de dados considerados crticos, quando inserida manualmente em um sistema, deve ser conferida por outra pessoa designada. 6 Os registros eletrnicos dos dados dos lotes devem ser protegidos por meio de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ou outros meios. 7 Durante o perodo de reteno, os dados devem estar prontamente disponveis. Seo II Rtulos Art. 206. A identificao afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalaes e nos produtos deve ser clara, sem ambigidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessrios. Pargrafo nico. Podem ser utilizadas alm do texto, cores diferenciadas que indiquem sua condio (em quarentena, aprovado, reprovado, limpo, dentre outras). Art. 207. Todos os produtos terminados devem ser identificados, conforme legislao vigente. Art. 208. Os rtulos dos padres de referncia e documentos que os acompanham devem indicar a concentrao, a data de fabricao, a data em que o lacre foi aberto, as condies de armazenamento e, quando aplicvel, o prazo de validade e o nmero de controle. Seo III Especificaes e Ensaios de Controle de Qualidade Art. 209. Os mtodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em considerao as instalaes e os equipamentos disponveis. Pargrafo nico. Os mtodos analticos compendiais no requerem validao, entretanto antes de sua implementao, devem existir evidncias documentadas de sua adequabilidade nas condies operacionais do laboratrio. Art. 210. Todas as especificaes de matrias-primas, materiais de embalagem e produtos terminados devem estar devidamente autorizadas, assinadas e datadas, bem como mantidas pelo Controle de Qualidade ou Garantia da Qualidade. Art. 211. Devem ser realizados ensaios nos produtos intermedirios e no produto a granel, quando couber. Pargrafo nico. Devem tambm existir especificaes relacionadas gua, aos solventes e aos reagentes (cidos e bases) utilizados na produo. Art. 212. Devem ser realizadas revises peridicas das especificaes para que sejam atualizadas conforme as novas edies da farmacopia nacional ou outros compndios oficiais.

Art. 213. As farmacopias, os padres de referncia, as referncias de espectrometria e outros materiais de referncia necessrios devem estar disposio no laboratrio de controle de qualidade. Seo IV Especificaes para Matrias-Primas e Materiais de Embalagem Art. 214. As especificaes das matrias-primas, dos materiais de embalagem primria e dos materiais impressos devem possuir uma descrio, incluindo no mnimo: I - cdigo interno de referncia e nome conforme DCB, se houver; II - referncia da monografia farmacopica, se houver; e III - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao. 1 Dependendo da prtica adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados s especificaes, tais como: I - identificao do fornecedor e do produtor original dos materiais; II - amostra do material impresso; III - orientaes sobre a amostragem, os testes de qualidade e as referncias utilizada nos procedimentos de controle; IV - condies de armazenamento e as precaues; e V - perodo mximo de armazenamento antes que seja realizada nova anlise. 2 Os materiais de embalagem devem atender s especificaes dando nfase a sua compatibilidade com os medicamentos. 3 O material deve ser examinado em relao presena de defeitos e marcas de identificao corretas. Art. 215. Os documentos com a descrio dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqncia de execuo de ensaios de cada matria-prima, conforme determinado por sua estabilidade. Seo V Especificaes para Produtos Intermedirios e a Granel Art. 216. As especificaes dos produtos intermedirios e a granel devem estar disponveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermedirios forem utilizados na avaliao do produto final. Pargrafo nico. Essas especificaes devem ser compatveis com as especificaes relativas s matrias-primas ou aos produtos terminados. Seo VI Especificaes para Produtos Terminados Art. 217. As especificaes para produtos terminados devem incluir: I - nome genrico do produto e marca ou denominao comercial, quando for o caso; II - nome(s) do(s) princpio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB; III - frmula ou referncia mesma; IV - forma farmacutica e detalhes de embalagem; V - referncias utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;

VI - requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitao; VII - condies e precaues a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; e VIII - prazo de validade. Seo VII Frmula Mestra/Padro Art. 218. Deve existir uma frmula mestra/padro autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado. Art. 219. A frmula mestra/padro deve incluir: I - o nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao; II - descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote; III - lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que so exclusivos para cada material. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no decorrer do processo; IV - declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentos intermedirios, quando for o caso; V - indicao do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados; VI - os mtodos (ou referncia a eles) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente aps mudana de produto), montagem, calibrao e esterilizao; VII - instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos materiais, prtratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura, temperaturas etc.); VIII - instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao; IX - exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condies especiais de armazenamento; e X - quaisquer precaues especiais a serem observadas. Seo VIII Instrues de Embalagem Art. 220. Deve haver instrues autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. 1 As instrues devem incluir os seguintes dados: I - nome do produto; II - descrio de sua forma farmacutica, sua concentrao e via de administrao, quando for o caso; III - tamanho da embalagem, expresso em nmero, peso ou volume do produto contido no recipiente final; IV - listagem completa de todo material de embalagem necessrio para um tamanho de lote padro, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o cdigo ou nmero de referncia relativo s especificaes de cada material; V - amostra ou reproduo dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde o nmero do lote do produto e sua data de vencimento devem ser impressos ou gravados; VI - precaues especiais, tais como a verificao dos equipamentos e da rea onde se realizar a

embalagem, a fim de garantir a ausncia de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de embalagem; VII - descrio das operaes de embalagem e dos equipamentos a serem utilizados; e VIII - detalhes dos controles em processo, juntamente com as instrues para a amostragem e os critrios de aceitao. Seo IX Registros de Produo de Lotes Art. 221. Devem ser mantidos registros da produo de cada lote. Pargrafo nico. Os registros devem se basear na frmula mestra/padro aprovada e em uso, evitando erros de transcrio. Art. 222. Antes de iniciar um processo de produo, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto livres de produtos anteriormente produzidos, assim como se os documentos e materiais necessrios para o processo planejado esto disponveis. 1 Deve ser verificado se os equipamentos esto limpos e adequados para uso. 2 Tais verificaes devem ser registradas. Art. 223. Durante o processo de produo, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao. 1 Os registros da execuo de tais etapas devem ser devidamente datados pelos executores, claramente identificados por assinatura ou senha eletrnica e ratificados pelo supervisor da rea. 2 Os registros dos lotes de produo devem conter pelo menos as seguintes informaes: I - nome do produto; II - nmero do lote que estiver sendo fabricado; III - datas e horrios de incio e trmino das principais etapas intermedirias de produo; IV - nome da pessoa responsvel por cada etapa da produo; V - identificao do(s) operador(es) das diferentes etapas de produo e, quando apropriado, da (s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operaes; VI - nmero dos lotes e/ou o nmero de controle analtico e a quantidade de cada matria-prima utilizada, incluindo o nmero de lote e a quantidade de qualquer material recuperado ou reprocessado que tenha sido adicionado; VII - qualquer operao ou evento relevante observado na produo e os principais equipamentos utilizados; VIII - controles em processo realizados, a identificao da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos; IX - quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produo (rendimento), juntamente com os comentrios ou explicaes sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado; e X - observaes sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorizao assinada para cada alterao da frmula de fabricao ou instrues de produo. Seo X Registros de Embalagem de Lotes Art. 224. Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as instrues de embalagem.

Pargrafo nico. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrio. Art. 225. Antes do incio de qualquer operao de embalagem, deve ser verificado se os equipamentos e a estao de trabalho esto livres de produtos anteriores, documentos ou materiais no exigidos para as operaes de embalagem planejadas, e que o equipamento est limpo e adequado para uso. Pargrafo nico. Tais verificaes devem ser registradas. Art. 226. Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao. 1 Os registros da execuo de cada etapa devem ser datados pelos executores, claramente identificados por assinatura ou senha eletrnica e ratificados pelo supervisor da rea. 2 Os registros dos lotes de produo devem conter pelo menos as seguintes informaes: I - o nome do produto, o nmero do lote e a quantidade de produto a granel a ser embalado, bem como o nmero do lote e a quantidade planejada de produto terminado que ser obtida, a quantidade realmente obtida e a reconciliao; II - a(s) data(s) e o(s) horrio(s) das operaes de embalagem; III - o nome da pessoa responsvel pela realizao da operao de embalagem; IV - a identificao dos operadores nas etapas principais; V - verificaes feitas quanto identificao e conformidade com as instrues para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo; VI - detalhes das operaes de embalagem realizadas, incluindo referncias aos equipamentos, s linhas de embalagem utilizadas e, quando necessrio, as instrues e registros relativos ao armazenamento de produtos no embalados; VII - amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, incluindo amostras contendo a aprovao para a impresso e verificao regular (quando apropriado), contendo o nmero de lote, a data de fabricao, o prazo de validade e qualquer impresso adicional; VIII - observaes sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer desvio das instrues de embalagem, com autorizao por escrito da pessoa designada; IX - as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o nmero de referncia ou identificao, e produtos a granel entregues para serem embalados; e X - as quantidades de todos os materiais utilizados, destrudos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliao correta. Seo XI Procedimentos Operacionais Padro (POPs) e Registros Art. 227. Os Procedimentos Operacionais Padro e os registros associados a possveis aes adotadas, quando apropriado, relacionadas aos resultados obtidos devem estar disponveis quanto a: I - montagem e qualificao de equipamentos; II - aparato analtico e calibrao; III - manuteno, limpeza e sanitizao; IV - pessoal, incluindo qualificao, treinamento, uniformes e higiene; V - monitoramento ambiental; VI - controle de pragas;

VII - reclamaes; VIII - recolhimentos; e IX - devolues. Art. 228. Deve haver Procedimentos Operacionais Padro e registros para o recebimento de matria-prima e de materiais de embalagem primrio e material impresso. Art. 229. Os registros dos recebimentos devem incluir, no mnimo: I - nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes; II - denominao interna e/ou cdigo do material; III - a data do recebimento; IV - o nome do fornecedor e do nome do fabricante; V - o lote ou nmero de referncia do fabricante; VI - a quantidade total e o nmero de recipientes recebidos; VII - o nmero atribudo ao lote aps o recebimento; e VIII - qualquer comentrio relevante (por exemplo, o estado dos recipientes). Art. 230. Deve haver Procedimento Operacional Padro para a identificao interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matrias-primas, materiais de embalagem e outros materiais). Art. 231. Os Procedimentos Operacionais Padro devem estar disponveis para cada instrumento e equipamento (por exemplo, utilizao, calibrao, limpeza, manuteno) e colocados prximos aos equipamentos. Art. 232. Deve haver Procedimento Operacional Padro para amostragem e ser definida a rea responsvel e as pessoas designadas pela coleta de amostras. Art. 233. As instrues de amostragem devem incluir: I - o mtodo e o plano de amostragem; II - os equipamentos a serem utilizados; III - quaisquer precaues a serem observadas para evitar contaminao do material ou qualquer comprometimento em sua qualidade; IV - a(s) quantidade(s) da(s) amostra(s) a ser (em) coletadas(s); V - instrues para qualquer subdiviso necessria da amostra; VI - tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, rotulagem, bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condies asspticas ou no; e VII - quaisquer precaues a serem observadas, principalmente quanto amostragem de material estril ou nocivo. Art. 234. Deve haver um Procedimento Operacional Padro descrevendo os detalhes do sistema de numerao dos lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermedirio, a granel ou terminado seja identificado com um nmero de lote especfico. Art. 235. O Procedimento Operacional Padro que trata da numerao de lotes deve assegurar a rastreabilidade durante todas as etapas de produo, incluindo embalagem. Art. 236. O Procedimento Operacional Padro para numerao de lotes deve assegurar que os nmeros de lotes no sero usados de forma repetida, o que tambm se aplica ao reprocessamento. Pargrafo nico. A atribuio de um nmero de lote deve ser imediatamente registrada.

Art. 237. Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricao, descrevendo os mtodos e os equipamentos a serem utilizados. Pargrafo nico. Os ensaios realizados devem ser registrados. Art. 238. Os registros de anlises devem incluir ao menos os seguintes dados: I - o nome do material ou produto e, quando aplicvel, a forma farmacutica; II - o nmero do lote e, quando apropriado, o fabricante e/ou fornecedor; III - referncias s especificaes relevantes e procedimentos de testes; IV - os resultados dos ensaios, incluindo observaes e clculos, bem como referncia a quaisquer especificaes (limites); V - data(s) e nmero(s) de referncia do(s) ensaio(s); VI - identificao das pessoas que tenham realizado os ensaios; VII - identificao das pessoas que tenham conferido os ensaios e os clculos; e VIII - declarao de aprovao ou reprovao (ou outra deciso), datada e assinada por pessoa designada. Art. 239. Devem estar disponveis procedimentos escritos quanto aprovao ou reprovao de materiais e produtos e, particularmente, quanto liberao para venda do produto terminado por pessoa designada. Art. 240. Devem ser mantidos registros da distribuio de cada lote de um produto de forma a, por exemplo, facilitar o recolhimento do lote, se necessrio. Art. 241. Devem ser mantidos registros para equipamentos principais e crticos, tais como qualificao, calibrao, manuteno, limpeza ou reparos, incluindo data e identificao das pessoas que realizaram essas operaes. Art. 242. Os registros do uso dos equipamentos e das reas onde os produtos estiverem sendo processados devem ser feitos em ordem cronolgica. Art. 243. Deve haver procedimentos escritos atribuindo responsabilidade pela limpeza e pela sanitizao, e descrevendo em detalhes freqncia, mtodos, equipamentos e materiais de limpeza a serem utilizados, bem como instalaes e equipamentos a serem limpos. Art. 244. Devem estar disponveis procedimentos para sistemas computadorizados definindo regras de segurana (usurios/senhas), manuteno de sistemas e infra-estrutura informtica, gerenciamento de desvios em tecnologia da informao, recuperao de dados e backup. CAPTULO XVI BOAS PRTICAS DE PRODUO Art. 245. As operaes de produo devem seguir Procedimentos Operacionais Padro escritos, claramente definidos, aprovados e em conformidade com o registro aprovado, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padres de qualidade exigidos. Seo I Geral Art. 246. Todo o manuseio de materiais e produtos, tais como recebimento e limpeza, quarentena, amostragem, armazenagem, rotulagem, dispensao, processamento, embalagem e distribuio, deve ser feito de acordo com procedimentos ou instrues escritas e, quando necessrio, registrado. Art. 247. Qualquer desvio das instrues ou dos procedimentos deve ser evitado.

Pargrafo nico. Caso ocorram, os desvios devem ser autorizados e aprovados por escrito por pessoa designada pela Garantia da Qualidade, com a participao do Controle de Qualidade, quando aplicvel. Art. 248. Devem ser realizadas verificaes sobre rendimentos e reconciliao de quantidades para assegurar que no haja discrepncias fora dos limites aceitveis. Art. 249. As operaes com produtos distintos no devem ser realizadas simultaneamente ou consecutivamente na mesma sala ou rea, a menos que no haja risco de mistura ou contaminao cruzada. Art. 250. Durante o processamento, todos os materiais, recipientes com granel, equipamentos e as salas e linhas de embalagem utilizadas devem ser identificadas com a indicao do produto ou material processado, sua concentrao (quando aplicvel) e o nmero do lote. 1 A indicao deve mencionar a etapa de produo. 2 Quando aplicvel, deve ser registrado tambm o nome do produto processado anteriormente. Art. 251. O acesso s instalaes de produo deve ser restrito ao pessoal autorizado. Art. 252. Os produtos no farmacuticos e os no sujeitos vigilncia sanitria no devem ser produzidos em reas ou com equipamentos destinados produo de medicamentos. Art. 253. Os controles em processo no devem representar qualquer risco qualidade do produto, nem riscos de contaminao cruzada ou mistura. Seo II Preveno de Contaminao Cruzada e Contaminao Microbiana durante a Produo Art. 254. Quando so usados materiais e produtos em p na produo, devem ser tomadas precaues especiais para evitar a gerao e disseminao de ps. Pargrafo nico. Devem ser tomadas providncias para o controle apropriado do ar (por exemplo, insuflamento e exausto de ar dentro das especificaes previamente estabelecidas). Art. 255. A contaminao de uma matria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. 1 O risco de contaminao cruzada acidental decorre da liberao descontrolada de ps, gases, vapores, aerossis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resduos nos equipamentos, da introduo de insetos, da roupa dos operadores, de sua pele etc. 2 A significncia do risco varia com o tipo de contaminante e com o produto que foi contaminado. 3 Dentre os contaminantes mais perigosos esto os materiais altamente sensibilizantes (ex. as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenmicos e demais derivados beta-lactmicos), os preparados biolgicos com organismos vivos, certos hormnios, substncias citotxicas e outros materiais altamente ativos. 4 Ateno especial tambm deve ser dada a produtos cuja contaminao pode ocasionar maiores danos aos usurios, como aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, produtos administrados em grandes doses e/ou por longos perodos de tempo. Art. 256. A ocorrncia de contaminao cruzada deve ser evitada por meio de tcnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como: I - produo em reas exclusivas e fechadas (ex. as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenmicos, os demais derivados beta-lactmicos, os preparados biolgicos com organismos vivos, determinados hormnios, substncias citotxicas e outros materiais altamente ativos); II - produo em campanha (separao por tempo) seguida por limpeza apropriada de acordo com

um procedimento validado. Para os produtos elencados na alnea(a), o princpio do trabalho em campanha somente aplicvel em casos excepcionais como sinistros ou situaes de emergncia; III - utilizao de antecmaras, diferenciais de presso e insuflamento de ar e sistemas de exausto; IV - reduo do risco de contaminao causado pela recirculao ou reentrada de ar no tratado ou tratado de forma insuficiente; V - uso de vestimentas de proteo onde os produtos ou materiais so manipulados; VI - utilizao de procedimentos validados de limpeza e de descontaminao; VII - utilizao de "sistema fechado" de produo; VIII - ensaios de resduos; e IX - utilizao de rtulos em equipamentos que indiquem o estado de limpeza. Art. 257. Deve ser verificada periodicamente a eficcia das medidas adotadas para prevenir a contaminao cruzada. Pargrafo nico. Essa verificao deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padro. Art. 258. As reas de produo onde estiverem sendo processados produtos susceptveis contaminao por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente, por exemplo, monitoramento microbiolgico e de material particulado, quando apropriado. Seo III Operaes de Produo Art. 259. Antes do incio de qualquer operao de produo devem ser adotadas as providncias necessrias para que as reas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matria-prima, produtos, resduos de produtos, rtulos ou documentos que no sejam necessrios para a nova operao a ser iniciada. Art. 260. Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados. Art. 261. Devem ser institudos meios para indicar falhas nos equipamentos ou utilidades. Pargrafo nico. Os equipamentos com defeito devem ser retirados de uso at que sejam consertados. Art. 262. Aps o uso, os equipamentos de produo devem ser limpos dentro do prazo determinado, de acordo com procedimentos detalhados. Pargrafo nico. Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco de forma a evitar contaminao. Art. 263. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento e/ou recipiente pode permanecer sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e aps a limpeza antes de novo uso. Pargrafo nico. Os limites de tempo devem ser baseados em dados de validao. Art. 264. Os recipientes utilizados no envase devem ser limpos antes da operao. Pargrafo nico. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes, tais como, fragmentos de vidro e partculas de metal. Art. 265. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado. Art. 266. Deve ser assegurado que a tubulao ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma rea para outra estejam conectados de forma correta.

Art. 267. As tubulaes utilizadas no transporte de gua purificada ou gua para injetveis e, quando apropriado, outros tipos de tubulao, devem ser sanitizadas e mantidas de acordo com procedimentos escritos que determinem os limites de contaminao microbiana e as medidas a serem adotadas em caso de contaminao. Art. 268. Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medies, pesagens, registros e controles devem ser submetidos manuteno e calibrao a intervalos prestabelecidos e os registros de tais operaes devem ser mantidos. 1 Para assegurar um funcionamento satisfatrio, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analticos. 2 As datas de calibrao, manuteno e futuras calibraes devem estar claramente estabelecidas e registradas, preferencialmente em uma etiqueta anexada ao instrumento ou equipamento. Art. 269. As operaes de reparo e manuteno no devem apresentar qualquer risco qualidade dos produtos. Seo IV Operaes de Embalagem Art. 270. Na programao das operaes de embalagem devem existir procedimentos que minimizem a ocorrncia de risco de contaminao cruzada, de misturas ou de substituies. Pargrafo nico. Produtos diferentes no devem ser embalados prximos uns aos outros, a menos que haja separao fsica ou um sistema alternativo que fornea garantia equivalente. Art. 271. Antes de iniciar as operaes de embalagem, devem ser tomadas medidas para assegurar que a rea de trabalho, as linhas de embalagem, as mquinas de impresso e outros equipamentos estejam limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos utilizados anteriormente e que no sejam necessrios para a operao corrente. 1 A liberao da linha deve ser realizada de acordo com procedimentos e lista de verificao. 2 A verificao deve ser registrada. Art. 272. O nome e o nmero de lote do produto em processo devem ser exibidos em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem. Art. 273. As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Pargrafo nico. Se o disposto no caput no for possvel, devem ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que no ocorram misturas ou erros de rotulagem. Art. 274. Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operaes de impresso realizadas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem. Pargrafo nico. Deve ser dada maior ateno s impresses manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares. Art. 275. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial quando forem utilizados rtulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impresso fora da linha de embalagem, bem como quando forem adotadas operaes de embalagem manual. 1 Deve-se dar preferncia a rtulos de alimentao por rolos a rtulos avulsos, para evitar misturas. 2 A verificao em linha de todos os rtulos por meios eletrnicos pode ser til para evitar misturas, mas devem ser feitas verificaes para garantir que quaisquer leitores eletrnicos de cdigos, contadores de rtulos ou aparelhos similares estejam funcionando corretamente. 3 Quando os rtulos so anexados manualmente, devem ser realizados controles em processo

com maior freqncia. Art. 276. As informaes impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser ntidas e resistentes ao desgaste e adulterao. Art. 277. A inspeo em linha do produto durante a embalagem deve incluir regularmente, pelo menos, as seguintes verificaes: I - aspecto geral das embalagens; II - se as embalagens esto completas; III - se esto sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos; IV - se as impresses realizadas esto corretas; e V - o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem. Pargrafo nico. As amostras retiradas na linha de embalagem para inspeo em linha no devem retornar ao processo de embalagem sem a devida avaliao. Art. 278. Os produtos envolvidos em ocorrncias anormais durante o procedimento de embalagem somente devem ser reintroduzidos aps serem submetidos inspeo, investigao e aprovao por pessoa designada. Pargrafo nico. Devem ser mantidos registros detalhados dessas operaes. Art. 279. Qualquer discrepncia, significativa ou incomum, observada durante a reconciliao da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e do nmero de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes que o lote seja liberado. Art. 280. Aps a concluso de cada operao, todos os materiais de embalagem codificados com o nmero de lote no utilizados devem ser destrudos, devendo o processo de destruio ser registrado. Pargrafo nico. Para que os materiais impressos no codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser seguidos procedimentos escritos. CAPTULO XVII BOAS PRTICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE Art. 281. O Controle de Qualidade responsvel pelas atividades referentes amostragem, s especificaes e aos ensaios, bem como organizao, documentao e aos procedimentos de liberao que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados no sejam aprovados at que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatria. Pargrafo nico. O Controle de Qualidade no deve resumir-se s operaes laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decises que possam estar relacionadas qualidade do produto. Art. 282. A independncia do controle de qualidade em relao produo fundamental. Art. 283. Cada fabricante (detentor de uma autorizao de fabricao) deve possuir um departamento de Controle de Qualidade. 1 O Departamento de Controle de Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa com qualificao e experincia apropriadas, que tenha um ou vrios laboratrios de controle sua disposio. 2 Devem estar disponveis recursos adequados para garantir que todas as atividades de controle de qualidade sejam realizadas com eficcia e confiabilidade. 3 As exigncias bsicas para o controle de qualidade so as seguintes:

I - instalaes adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados devem estar disponveis para amostragem, inspeo e anlise de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminados. Quando necessrio, devem existir procedimentos aprovados para o monitoramento ambiental; II - amostras de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminados devem ser coletadas por meio de procedimentos aprovados e por pessoal qualificado pelo Controle de Qualidade; III - devem ser realizadas qualificaes e validaes necessrias relacionadas ao controle de qualidade; IV - devem ser feitos registros (manual ou por meio eletrnico) demonstrando que todos os procedimentos de amostragem, inspeo e testes foram de fato realizados e que quaisquer desvios foram devidamente registrados e investigados; V - os produtos terminados devem possuir a composio qualitativa e quantitativa de acordo com o descrito no registro; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em recipientes apropriados e devidamente rotulados; VI - devem ser registrados os resultados das anlises realizadas nos materiais e produtos intermedirios, a granel e terminados; VII - nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliao da conformidade com as especificaes constantes no registro por pessoa(s) designada(s); e VIII - devem ser retidas amostras suficientes de matriasprimas e produtos para permitir uma anlise futura; o produto retido deve ser mantido em sua embalagem final, a menos que a embalagem seja excepcionalmente grande. Art. 284. O controle de qualidade tem como outras atribuies estabelecer, validar e implementar todos os procedimentos de controle de qualidade, avaliar, manter e armazenar os padres de referncia, garantir a rotulagem correta dos reagentes, padres e outros materiais de sua utilizao, garantir que a estabilidade dos ingredientes ativos e medicamentos seja monitorada, participar da investigao de reclamaes relativas qualidade do produto e participar do monitoramento ambiental. Pargrafo nico. Todas essas operaes devem ser realizadas em conformidade com procedimentos escritos e, quando necessrio, registradas. Art. 285. O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso s reas de produo para amostragem e investigao. Seo I Controle de Matrias-Primas e Produtos Intermedirios, a Granel e Terminados Art. 286. Todos os ensaios devem seguir procedimentos escritos e aprovados. Pargrafo nico. Os resultados devem ser verificados pelo responsvel antes que os materiais ou produtos sejam liberados ou reprovados. Art. 287. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados. Art. 288. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrncia de contaminao ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Pargrafo nico. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados aps a amostragem. Art. 289. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminaes ou misturas do

material que est sendo amostrado. 1 Todos os equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. 2 Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precaues especiais. Art. 290. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessrio, esterilizados e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais. Art. 291. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informaes: I - o nome do material amostrado; II - o nmero do lote; III - o nmero do recipiente do qual a amostra foi retirada; IV - o nmero da amostra; V - a assinatura da pessoa responsvel pela coleta; e VI - a data da amostragem. Art. 292. Os resultados fora de especificao obtidos durante os testes de materiais ou produtos devem ser investigados de acordo com um procedimento aprovado. Pargrafo nico. As investigaes devem ser concludas, as medidas corretivas e preventivas adotadas e os registros mantidos. Seo II Ensaios Necessrios Matrias-Primas e Materiais de Embalagem Art. 293. Antes que as matrias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsvel pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses foram testados quanto conformidade com as especificaes. Art. 294. Devem ser realizados ensaios de identificao nas amostras retiradas de todos os recipientes de matria-prima. Art. 295. permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de qualificao de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matriaprima tenha sido incorretamente rotulado. 1 A qualificao deve levar em considerao ao menos os seguintes aspectos: I - a natureza e a classificao do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade com os requisitos de Boas Prticas de Fabricao; II - o sistema de garantia da qualidade do fabricante da matria-prima; III - as condies sob as quais as matrias-primas so produzidas e controladas; e IV - a natureza da matria-prima e do medicamento no qual ser utilizada. 2 Com tal qualificao, possvel a iseno do teste de identificao em amostras retiradas de cada recipiente de matriaprima nos seguintes casos: I - matrias-primas oriundas de uma planta mono produtora; ou II - matrias-primas adquiridas diretamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no fabricante, no qual haja um histrico confivel e sejam realizadas auditorias regulares da qualidade no sistema de garantia da qualidade do fabricante. 3 A iseno prevista no pargrafo anterior no se aplica para os seguintes casos: I - matrias-primas fornecidas por intermedirios, tais como importadores e distribuidores, quando o fabricante desconhecido ou no auditado pelo fabricante do medicamento;

II - matrias-primas fracionadas; e III - matrias-primas utilizadas para produtos parenterais. Art. 296. Cada lote de material de embalagem impresso deve ser examinado antes do uso. Art. 297. Em substituio realizao de testes de controle de qualidade, o fabricante pode aceitar o certificado de anlise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por meio de avaliao peridica dos resultados apresentados e de auditorias s suas instalaes, o que no exclui a necessidade da realizao do teste de identificao. 1 Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e ter sua autenticidade assegurada. 2 Os certificados devem conter as seguintes informaes: I - identificao do fornecedor, assinatura do funcionrio responsvel; II - nome e nmero de lote do material testado; III - descrio das especificaes e dos mtodos utilizados; e IV - descrio dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados. Seo III Controle em Processo Art. 298. Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte da documentao do lote. Seo IV Produtos Terminados Art. 299. Para a liberao dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificaes estabelecidas mediante ensaios laboratoriais. Art. 300. Os produtos que no atenderem s especificaes estabelecidas devem ser reprovados. Seo V Amostras de Referncia Art. 301. As amostras retidas de cada lote de produto terminado devem ser mantidas por, pelo menos, 12 (doze) meses aps o vencimento, exceto para Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mnimo, 30 (trinta) dias aps o vencimento. 1 Os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as condies recomendadas. 2 Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas caractersticas e armazenadas sob as condies recomendadas. 3 As amostras de substncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano aps o vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem. 4 Amostras de outras matrias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e gua, devem ser retidas pelo perodo mnimo de dois anos aps seu respectivo prazo de validade, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matria-prima. 5 As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas anlises completas. Seo VI

Estudos de Estabilidade Art. 302. O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias-primas, dos produtos intermedirios e a granel. Art. 303. Devem ser estabelecidas datas e especificaes de validade com base nos testes de estabilidade relativos a condies de armazenamento. Art. 304. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos: I - descrio completa do produto envolvido no estudo; II - todos os parmetros dos mtodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potncia, pureza, caractersticas fsicas, testes microbiolgicos (quando aplicvel), bem como as evidncias documentadas de que os ensaios realizados so indicadores da estabilidade do produto; III - previso quanto incluso de um nmero suficiente de lotes; IV - cronograma de ensaio para cada produto; V - instrues sobre condies especiais de armazenamento; VI - instrues quanto reteno adequada de amostras; e VII - um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliao e as concluses do estudo. Art. 305. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercializao e deve ser repetida aps quaisquer mudanas significativas nos processos de produo, equipamentos, materiais de embalagem e outras que possam influir na estabilidade do produto. TTULO III PRODUTOS ESTREIS Art. 306. As diretrizes aqui apresentadas no substituem nenhuma seo anterior, mas reforam pontos especficos sobre a fabricao de preparados estreis, a fim de minimizar os riscos de contaminao por substncias pirognicas, partculas viveis ou no viveis. CAPTULO I CONSIDERAES GERAIS Art. 307. A produo de preparaes estreis deve ser realizada em reas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita atravs de antecmaras. Pargrafo nico. As reas devem ser mantidas dentro de padres de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilao que utilizem filtros de eficincia comprovada. Art. 308. As diversas operaes envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), no preparo do produto, no envase e na esterilizao devem ser realizadas em reas separadas dentro da rea limpa. Art. 309. As operaes de fabricao so divididas em duas categorias: a primeira, onde os produtos so esterilizados terminalmente e a segunda, onde parte ou todas as etapas do processo so conduzidas assepticamente. CAPTULO II CONTROLE DE QUALIDADE Art. 310. As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote e/ou sub-lote, devendo ser dada ateno especial s partes do lote que representem maior risco de contaminao, como por exemplo:

I - produtos que tenham passado por processo de envase assptico - as amostras devem incluir os recipientes do incio e do fim do lote, e ainda aps qualquer interrupo significativa do trabalho; e II - produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final - as amostras devem incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga. Art. 311. O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das ltimas medidas de controle utilizadas para assegurar a esterilidade do produto. Art. 312. A esterilidade dos produtos terminados assegurada por validao do ciclo de esterilizao, no caso de produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulao com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente. 1 A documentao do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade. 2 O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto. 3 Os mtodos farmacopicos devem ser utilizados para a validao e desempenho do teste de esterilidade. Art. 313. Para produtos injetveis, a gua para injetveis, os produtos intermedirios e os produtos terminados devem ser monitorados para endotoxinas, utilizando um mtodo farmacopico que tenha sido validado para cada produto. 1 Para solues parenterais de grande volume, tal monitoramento de gua ou intermedirios tambm deve ser feito, alm dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado. 2 Quando uma amostra reprovada em um teste, a causa da reprovao deve ser investigada e aes corretivas adotadas, quando necessrio. Art. 314. Os lotes que no foram aprovados no teste inicial de esterilidade no podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigao e o resultado demonstrar claramente que o teste inicial no era vlido. Pargrafo nico. A investigao deve contemplar, entre outros aspectos, o tipo de microrganismo encontrado, os registros sobre as condies ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os registros e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial. CAPTULO III SANITIZAO Art. 315. A sanitizao das reas limpas um aspecto particularmente importante na fabricao de produtos estreis. 1 Essas reas devem ser limpas e sanitizadas freqentemente, de acordo com um programa especfico aprovado pela Garantia da Qualidade. 2 As reas devem ser monitoradas regularmente para a deteco do surgimento de microorganismos resistentes. 3 Tendo em vista a limitada eficcia da radiao ultravioleta, esta no deve ser utilizada como substituta nas operaes de desinfeco qumica. Art. 316. Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possvel contaminao microbiana; sua eficcia deve ser comprovada; as diluies devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e no devem ser guardadas por longos perodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. 1 Os recipientes parcialmente esvaziados no devem ser completados. 2 Os desinfetantes e detergentes utilizados nas reas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada.

Art. 317. Deve ser realizado um controle microbiolgico das diferentes classes das reas limpas durante a operao. 1 Quando forem realizadas operaes asspticas, o monitoramento deve ser freqente e os mtodos, tais como placas de sedimentao, amostragem volumtrica de ar e de superfcies (ex. swab e placas de contato) devem ser utilizados. 2 As reas no devem ser contaminadas pelos mtodos de amostragem utilizados. 3 Os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberao do produto terminado. 4 Superfcies e pessoal devem ser monitorados aps a realizao de operaes crticas. Art. 318. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ao para a deteco de contaminao microbiolgica, e para o monitoramento de tendncia da qualidade do ar nas instalaes. Pargrafo nico. Os limites expressos em unidades formadoras de colnia (UFC) para o monitoramento microbiolgico das reas limpas em operao encontram-se descritos na Tabela 1 disposta no ANEXO. CAPTULO IV FABRICAO DE PREPARAES ESTREIS Art. 319. As reas limpas para a fabricao de produtos estreis so classificadas de acordo com as suas condies ambientais. 1 Cada etapa de fabricao requer uma condio ambiental apropriada "em operao", para minimizar o risco de contaminao microbiolgica e por partculas do produto ou dos materiais utilizados. 2 Para alcanar as condies "em operao", as reas devem ser desenhadas para atingir certos nveis especificados de pureza do ar na condio "em repouso". A condio "em repouso" definida como aquela onde a instalao est finalizada, os equipamentos e produo instalados e em funcionamento, mas no existem pessoas presentes. A condio "em operao" definida como aquela em que a rea est em funcionamento para uma operao definida e com um nmero especificado de pessoas presentes. 3 As reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis so classificadas em quatro diferentes graus, sendo eles: I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexes asspticas. Normalmente estas operaes devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homognea de aproximadamente 0.45m/s 20% na posio de trabalho; II - grau B: em reas circundantes s de grau A para preparaes e envase asspticos; e III - grau C e D: reas limpas onde so realizadas etapas menos crticas na fabricao de produtos estreis. 4 A classificao do ar para os quatro graus dada na Tabela 2 disposta no ANEXO. 5 Para alcanar os graus B, C e D, o nmero de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da sala, aos equipamentos nela existentes e ao nmero de pessoas que nela trabalhem. 6 O nmero de trocas totais do ar da rea deve ser no mnimo de 20 trocas/hora em uma sala com padro de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficincia de reteno de partculas apropriados (filtros HEPA - high efficiency particule air). 7 Os diferentes sistemas de classificao de partculas para reas limpas esto apresentados na Tabela 3 disposta no ANEXO.

Art. 320. A condio "em repouso" descrita na Tabela 2 deve ser alcanada aps a concluso das operaes, na ausncia de pessoal e aps um curto perodo de recuperao. 1 A condio "em operao" para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente. 2 Pode haver dificuldade na demonstrao de conformidade classificao de ar no ponto de envase, durante esta operao, devido formao de partculas/gotculas provenientes do prprio produto. Art. 321. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ao para o monitoramento microbiolgico e de partculas. Pargrafo nico. Caso os limites sejam excedidos, aes corretivas devem ser tomadas, de acordo com o descrito nos procedimentos operacionais. Art. 322. Os graus de cada rea de produo so especificados nos itens a seguir e devem ser selecionados pelo fabricante com base na natureza do processo e nas validaes correspondentes. Seo I Produtos Esterilizados Terminalmente Art. 323. Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mnimo grau D para serem alcanadas baixas contagens microbianas e de partculas, adequadas para filtrao e esterilizao. Pargrafo nico. Quando o produto est sujeito a um alto risco de contaminao microbiana (ex. por ser altamente suscetvel a crescimento microbiano, necessita ser mantido por um longo perodo de tempo antes da esterilizao, ou no processado em recipientes fechados), a preparao deve ser feita em ambiente grau C. Art. 324. O envase dos produtos esterilizados terminalmente deve ser feito em um ambiente, no mnimo, grau C. Pargrafo nico. Quando o produto est sujeito a um risco de contaminao pelo ambiente (ex. processo de envase lento, recipientes com uma grande abertura ou exposio destes por mais de alguns segundos antes do fechamento), o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma rea, no mnimo, grau C. Art. 325. O preparo de outros produtos estreis, isto , pomadas, cremes, suspenses e emulses, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilizao final. Seo II Preparao Assptica Art. 326. Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mnimo grau D aps a lavagem. Art. 327 O manuseio de matrias-primas estreis e materiais, a no ser que sujeitos a esterilizao ou filtrao esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B. Art. 328. A preparao de solues que so esterilizadas por filtrao durante o processo deve ser realizada em uma rea no mnimo grau C. Pargrafo nico. Se as solues no forem esterilizadas por filtrao, a preparao dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B. Art. 329. O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B.

Art. 330. A transferncia de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilizao, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferncia deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B. Art. 331. A preparao e envase de pomadas, cremes, suspenses e emulses estreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto exposto e no posteriormente filtrado. Seo III Produo Art. 332. Devem ser tomadas precaues no sentido de minimizar a contaminao durante todas as etapas de produo, incluindo as etapas anteriores esterilizao. Art. 333. Preparaes contendo microorganismos vivos no podem ser produzidas ou envasadas nas reas utilizadas para a produo de outros medicamentos. Pargrafo nico. Vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, aps sua inativao, nas mesmas instalaes de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativao e limpeza sejam validados. Art. 334. A validao dos processos asspticos deve incluir a simulao desses, utilizando meios de cultura. 1 A forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente forma farmacutica do produto. 2 O processo de simulao deve imitar da forma mais fiel possvel as operaes de rotina, incluindo todas as etapas crticas subseqentes. 3 As condies de pior caso devem ser consideradas na simulao. 4 A simulao deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alterao significativa nos equipamentos e processos. 5 O nmero de recipientes utilizados em uma simulao com meio de cultura deve ser suficiente para assegurar a confiabilidade da avaliao. 6 Para pequenos lotes, o nmero de recipientes utilizados na simulao deve ser no mnimo igual ao tamanho do lote do produto. Art. 335. Deve ser tomado cuidado para que os processos de validao no influam negativamente nos processos de produo. Art. 336. As fontes de proviso de gua, os equipamentos de tratamento de gua e a gua tratada devem ser monitorados regularmente quanto presena de contaminantes qumicos e biolgicos e, quando for o caso, deve tambm ser feito o controle para endotoxinas, a fim de que a gua atenda s especificaes apropriadas para seu uso. Pargrafo nico. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas em caso de desvio. Art. 337. As atividades desenvolvidas nas reas limpas devem ser as mnimas possveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operaes asspticas. 1 O movimento das pessoas deve ser metdico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partculas e de microrganismos. 2 A temperatura e a umidade do ambiente no devem ser desconfortavelmente altas devido natureza dos uniformes utilizados. Art. 338. A presena de recipientes e materiais que gerem partculas nas reas limpas deve ser

reduzida ao mnimo e evitada completamente quando estiver sendo realizado um processo assptico. Art. 339. Aps o processo final de limpeza ou de esterilizao, o manuseio de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos deve ser efetuado de tal modo que esses no sejam contaminados novamente. Pargrafo nico. Cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos deve ser identificada adequadamente. Art. 340. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilizao de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilizao e o uso, deve ser o menor possvel e estar submetido a um limite de tempo apropriado s condies de armazenamento validadas. Art. 341. O tempo entre o incio do preparo de uma determinada soluo e sua esterilizao deve ser o menor possvel. Pargrafo nico. Deve ser estabelecido um tempo mximo permitido para cada produto, que leve em considerao sua composio e o mtodo de armazenamento recomendado. Art. 342. Todo gs que entre em contato direto com produto, como os destinados a auxiliar no processo de filtrao ou envase de solues, deve ser submetido filtrao esterilizante. Pargrafo nico. A integridade dos filtros crticos de gases e de ar deve ser confirmada aps o uso. Art. 343. A biocarga dos produtos deve ser monitorada antes da esterilizao. Pargrafo nico. Deve ser estabelecido um limite mximo de contaminao antes da esterilizao, que esteja relacionado com a eficincia do mtodo utilizado e com o risco de contaminao por substncias pirognicas. Art. 344. Todas as solues, especialmente as solues parenterais de grande volume devem ser submetidas filtrao para reduo de biocarga, se possvel imediatamente antes do seu processo de enchimento. Art. 345. Quando solues aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifcios compensadores de presso devem estar protegidos, por exemplo, com filtros hidrofbicos que impeam a passagem de microrganismos. Art. 346. Os componentes, recipientes de produtos a granel, equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessrios na rea limpa onde estiverem sendo desenvolvidas atividades asspticas devem ser esterilizados e, sempre que possvel, transferidos para as reas limpas atravs de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede. Pargrafo nico. Outros procedimentos utilizados com o fim de no introduo de contaminantes na rea limpa podem ser aceitos em algumas circunstncias (por exemplo, invlucro triplo). Art. 347. Qualquer procedimento novo de fabricao deve ser validado para comprovao de sua eficcia. Pargrafo nico. A validao deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificaes significativas no processo ou nos equipamentos. CAPTULO V ESTERILIZAO Art. 348. Quando possvel, os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu recipiente final. Pargrafo nico. Quando a utilizao do mtodo de esterilizao por calor no for possvel devido instabilidade da formulao, um mtodo alternativo deve ser utilizado precedido de filtrao e/ou

processo assptico. Art. 349. A esterilizao pode ser feita mediante a aplicao de calor seco ou mido, por irradiao com radiao ionizante, por outros agentes esterilizantes gasosos ou por filtrao esterilizante com subseqente enchimento assptico dos recipientes finais estreis. Pargrafo nico. Cada mtodo tem suas aplicaes e limitaes particulares. Quando for possvel e praticvel, a escolha do mtodo deve ser a esterilizao por calor. Art. 350. A contaminao microbiolgica das matrias-primas deve ser mnima e sua biocarga deve ser monitorada quando a necessidade para tal tenha sido indicada. Art. 351. Todos os processos de esterilizao devem ser validados, considerando as diferentes cargas. 1 O processo de esterilizao deve corresponder ao declarado no relatrio tcnico do Registro do Produto. 2 Deve ser dada ateno especial quando forem utilizados mtodos de esterilizao que no estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopias ou outros compndios oficiais, bem como quando forem utilizados para a esterilizao de produtos que no sejam solues aquosas ou oleosas simples. Art. 352. Antes da adoo de qualquer processo de esterilizao, a sua eficcia e sua adequabilidade devem ser comprovadas por meio de testes fsicos (inclusive testes de distribuio e penetrao de calor) e pelo uso de indicadores biolgicos, no sentido de que sejam atingidas as condies de esterilizao desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. 1 O processo deve ser submetido revalidao peridica, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido realizadas mudanas significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. 2 Os resultados devem ser registrados. Art. 353. Para uma esterilizao efetiva, todo o material deve ser submetido ao tratamento requerido e o processo deve ser planejado de forma a assegurar a efetiva esterilizao. Art. 354. Os indicadores biolgicos devem ser considerados apenas como um mtodo adicional de monitoramento dos processos de esterilizao. Eles devem ser estocados e utilizados de acordo com as instrues do fabricante e sua qualidade verificada por controles positivos. Se forem utilizados, devem ser tomadas precaues rigorosas para evitar a contaminao microbiana a partir deles. Art. 355. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciao dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que no o foram. 1 Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu nmero de lote e a indicao se foi ou no esterilizado. 2 Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fitas de autoclave, para indicar se determinado lote (ou sublote) foi ou no submetido ao processo de esterilizao, porm, esses indicadores no fornecem informaes confiveis que comprovem que o lote foi de fato esterilizado. Art. 356. Devem ser mantidos os registros de cada ciclo de esterilizao. Pargrafo nico. Os registros devem ser aprovados como parte do procedimento de liberao do lote. Seo I Esterilizao Terminal Subseo I

Esterilizao por Calor Art. 357. Cada ciclo de esterilizao por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com exatido e preciso adequadas, (por exemplo: um grfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). 1 A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da cmara de esterilizao, ponto esse determinado durante o processo de qualificao. 2 A temperatura deve ser conferida, preferencialmente contra um segundo sensor de temperatura independente, localizado na mesma posio. 3 Os registros do ciclo de esterilizao devem fazer parte da documentao do lote. 4 Podem tambm ser utilizados indicadores qumicos e biolgicos, no devendo esses substituir os controles fsicos. Art. 358. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessria, antes que sejam iniciadas as medies do tempo de esterilizao. Pargrafo nico. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada. Art. 359. Aps a fase de temperatura mxima do ciclo de esterilizao por calor, devem ser tomadas as precaues necessrias para impedir a contaminao da carga esterilizada durante a fase de resfriamento. Pargrafo nico. Qualquer fludo ou gs utilizado na fase de resfriamento que entre em contato direto com o produto ou material no deve ser fonte de contaminao microbiolgica. Subseo II Esterilizao por Calor mido Art. 360. A esterilizao por calor mido indicada somente no caso de materiais permeveis ao vapor e de solues aquosas. 1 A temperatura e a presso devem ser utilizadas para monitorar o processo. 2 A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilizao deve ser rotineiramente verificada por comparao com os valores obtidos no grfico. 3 No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da cmara de esterilizao, tambm necessrio registrar a temperatura nessa posio durante todo o processo de esterilizao. 4 Quando uma fase de vcuo faz parte do ciclo de esterilizao devem ser feitos controles peridicos da hermeticidade da cmara. Art. 361. Os materiais a serem esterilizados (quando no so produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoo de ar e a penetrao de vapor, mas que evitem a recontaminao aps a esterilizao. Pargrafo nico. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a gua, temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado. Art. 362. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilizao seja de qualidade adequada ao processo e que no contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminao do produto ou do equipamento. Subseo III Esterilizao por Calor Seco Art. 363. A esterilizao por calor seco pode ser adequada para lquidos no aquosos ou produtos

em p. 1 O processo de esterilizao por calor seco deve incluir a circulao forada de ar dentro da cmara de esterilizao e a manuteno de presso positiva, a fim de evitar a entrada de ar no estril. 2 Se for inserido ar dentro da cmara, este deve ser filtrado atravs de filtro de reteno microbiolgica. 3 Quando o processo de esterilizao por calor seco for tambm utilizado para remoo de pirognios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validao. Subseo IV Esterilizao por Radiao Art. 364. A esterilizao por radiao utilizada principalmente em materiais e produtos sensveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem so sensveis radiao. 1 Esse mtodo somente deve ser aplicado quando no h efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. 2 A radiao ultravioleta no um mtodo aceitvel de esterilizao. Art. 365. Se a esterilizao por radiao for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigncias previstas no artigo anterior sejam cumpridas e que o processo de esterilizao seja validado. Pargrafo nico. As responsabilidades do operador da planta de radiao (ex. uso da dose correta) devem ser especificadas. Art. 366. Durante o processo de esterilizao as doses de radiao utilizadas devem ser medidas. 1 Devem ser utilizados dosmetros que sejam independentes da dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiao recebidas pelo produto. 2 Os dosmetros devem ser includos na carga em nmero suficiente e to prximos uns dos outros que permitam assegurar que h sempre um dosmetro na cmara de radiao. 3 Quando forem utilizados dosmetros plsticos, esses tambm devem ser utilizados dentro do limite de tempo estabelecido por suas calibraes. 4 As leituras dos valores de absoro dos dosmetros devem ser feitas logo aps a exposio radiao. 5 Os indicadores biolgicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional. 6 Discos coloridos sensveis radiao podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas radiao daquelas que no foram; esses no podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade. 7 Toda a informao obtida durante o processo deve ser registrada na documentao do lote. Art. 367. Os efeitos de variaes da densidade do material a ser esterilizado devem ser considerados na validao do processo de esterilizao. Art. 368. Os procedimentos para a manipulao dos materiais devem assegurar que no h possibilidade de mistura entre os produtos irradiados e os no irradiados. Pargrafo nico. Cada embalagem deve ter um indicador sensvel s radiaes que identifique aquelas que foram irradiadas. Art. 369. A dose de radiao total deve ser aplicada por um perodo de tempo pr- estabelecido.

Subseo V Esterilizao por Gases e Fumigantes Art. 370. Os mtodos de esterilizao por gases ou fumigantes somente devem ser usados quando no houver nenhum outro mtodo disponvel. Art. 371. Vrios gases e fumigantes podem ser usados para esterilizao (ex. xido de etileno, vapores de perxido de hidrognio). Pargrafo nico. O xido de etileno deve ser utilizado somente quando nenhum outro mtodo for aplicvel. Art. 372. Durante a validao do processo, deve ser comprovado que no h efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilao suficiente para que os resduos do gs e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitvel para o produto. Estes limites devem ser incorporados s especificaes. Art. 373. Deve ser assegurado o contato direto entre o gs e os microorganismos. 1 Precaues devem ser adotadas para evitar a presena de organismos que possam estar contidos em materiais tais como cristais ou protenas secas. 2 A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo. Art. 374. Antes de serem submetidos ao do gs, os materiais devem alcanar e manter o equilbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. Pargrafo nico. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior esterilizao. Art. 375. Cada ciclo de esterilizao deve ser monitorado com indicadores biolgicos adequados, em nmero apropriado, distribudos por toda a carga. Pargrafo nico. Os registros devem fazer parte da documentao do lote. Art. 376. Os indicadores biolgicos devem ser conservados e utilizados conforme as instrues do fabricante e seu desempenho deve ser conferido por meio de controles positivos. Art. 377. Para cada ciclo de esterilizao devem ser mantidos registros de durao do ciclo de esterilizao, da presso, da temperatura e da umidade dentro da cmara durante o processo e da concentrao do gs utilizado. 1 A presso e a temperatura devem ser registradas em grfico durante todo o ciclo. 2 Os registros devem fazer parte da documentao do lote. Art. 378. Aps a esterilizao, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condies de ventilao, para que o gs residual e os produtos reativos presentes decaiam a nveis aceitveis. Pargrafo nico. Este processo deve ser validado. Seo II Processo Assptico e Esterilizao por Filtrao Art. 379. O processo assptico deve manter a esterilidade de um produto que preparado a partir de componentes, os quais foram esterilizados por um dos mtodos anteriormente mencionados. Pargrafo nico. As condies de operao devem prevenir a contaminao microbiana. Art. 380. Durante o processo assptico deve ser dada ateno especial aos seguintes itens, de forma a manter a esterilidade dos componentes e produtos: I - o ambiente;

II - o pessoal; III - as superfcies crticas; IV - os procedimentos de esterilizao e de transferncia de recipientes/tampas; V - o perodo mximo de armazenamento do produto antes do envase; e VI - o filtro esterilizante. Art. 381. Determinadas solues e lquidos, que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, atravs de filtros previamente esterilizados (de acordo com recomendaes do fabricante), com especificao de tamanho de poro de 0,2 m (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentao comprovando que foi adequadamente submetido a desafio bacteriolgico. Pargrafo nico. Os filtros podem remover bactrias e fungos, mas podem permitir a passagem de certos organismos diminutos (ex. micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que efetivamente esteriliza o produto nas condies reais de processo, sem causar alteraes prejudiciais em sua composio. Art. 382. Devido aos potenciais riscos adicionais do mtodo de filtrao quando comparado com outros processos de esterilizao, recomendvel a utilizao de filtros esterilizantes redundantes (dois filtros em srie) ou um filtro esterilizante adicional imediatamente antes do envase. Pargrafo nico. Os filtros esterilizantes podem ser de camada simples ou dupla. Art. 383. A filtrao esterilizante final deve ser realizada o mais prximo possvel do ponto de enchimento. Art. 384. No devem ser utilizados filtros que soltem fibras. Pargrafo nico. A utilizao de filtros de amianto deve ser absolutamente excluda. Art. 385. A integridade do filtro deve ser conferida por um mtodo apropriado, tais como o ensaio de ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de reteno/declnio de presso, imediatamente aps o uso. Recomenda-se tambm a realizao do teste de integridade do filtro antes do uso. 1 Os parmetros para o teste de integridade (lquido molhante, gs teste, presso de teste, temperatura do teste, critrio de aprovao etc.) para cada filtro esterilizante especfico devem ser descritos em procedimento. Estes parmetros devem estar correlacionados com o teste de desafio bacteriolgico realizado previamente e essa correlao deve estar documentada. 2 Caso seja utilizado o prprio produto como lquido molhante, o estudo de desenvolvimento dos parmetros de teste de integridade deve estar documentado. Art. 386. A integridade dos filtros crticos deve ser confirmada aps o uso. So considerados filtros crticos todos aqueles destinados a filtrar fludo que entram em contato direto com o produto (por exemplo, filtros de gases, de ar, filtros de respiro de tanques). Recomenda-se tambm a realizao do teste de integridade desses filtros antes do uso. 1 A integridade dos outros filtros esterilizantes deve ser confirmada em intervalos apropriados. 2 Deve-se considerar um maior rigor no monitoramento da integridade dos filtros nos processos que envolvem condies drsticas, como por exemplo, a circulao de ar em alta temperatura. Art. 387. O tempo de filtrao bem como todas as outras condies operacionais tais como temperatura, diferenciais de presso, volume de lote, caractersticas fsico-qumicas do produto etc. devem ter sido considerados na validao da filtrao esterilizante. 1 Quaisquer diferenas significativas no processo em relao aos parmetros considerados na validao devem ser registradas e investigadas. 2 Os resultados destas verificaes devem ser anotados na documentao do lote.

Art. 388. O mesmo filtro no deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado. Art. 389. O filtro no deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ou acrescentando outras substncias. Seo III Pessoal Art. 390. Somente o nmero mnimo requerido de pessoas deve estar presente nas reas limpas; isto particularmente importante durante os processos asspticos. Se possvel, as inspees e os controles devem ser realizados do lado de fora dessas reas. Art. 391. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manuteno) que desenvolva atividades nessas reas deve receber treinamento inicial e regular em disciplinas relevantes produo de produtos estreis, incluindo referncia a questes de higiene pessoal, conceitos bsicos de microbiologia e procedimentos para a correta paramentao em reas limpas. Pargrafo nico. Caso seja necessrio o ingresso nessas reas de pessoas que no tenham recebido treinamento, devem ser tomados cuidados especficos quanto superviso das mesmas. Art. 392. Os funcionrios que estiverem participando de atividades relacionadas produo de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricao em curso, no devem entrar nas reas de produo de produtos estreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminao previamente estabelecidos. Art. 393. A adoo de altos padres de higiene pessoal e de limpeza essencial. As pessoas envolvidas na fabricao de medicamentos devem ser instrudas para comunicar a seu superior qualquer alterao de sua condio de sade, que possa contribuir na disseminao de contaminantes. 1 recomendvel a realizao de exames peridicos de sade. 2 As aes a serem tomadas com relao s pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiolgicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal. Art. 394. As roupas de uso pessoal no devem ser trazidas para dentro das reas limpas. 1 As pessoas que entrarem nos vestirios destas reas j devem estar com os uniformes padro da fbrica. 2 Os processos de troca de roupa e de higienizao devem seguir procedimentos escritos, elaborados para minimizar a contaminao da rea limpa de paramentao ou a introduo de contaminantes nas reas limpas. Art. 395. Os relgios de pulso e as jias no devem ser usados nas reas limpas, bem como produtos cosmticos que possam desprender partculas. Art. 396. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e classificao da rea limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado: I - grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos fechados prprios para a rea ou protetores de calados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminao proveniente das reas externas; II - grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta. A roupa no pode soltar fibras ou partculas. Alm disso, devem ser usados sapatos fechados prprios para a rea ou protetores de calados; e III - graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua

borda inferior deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser utilizada mscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem p, alm de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cala devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora no deve soltar nenhuma fibra ou partcula e deve reter as partculas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando. Art. 397. As roupas de uso pessoal no devem ser trazidas para as reas de paramentao que do acesso s reas de graus B e C. Art. 398. Todos os funcionrios que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sesso de trabalho. Art. 399. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operaes, assim como as mscaras e luvas trocadas a cada sesso de trabalho. Art. 400. As roupas utilizadas nas reas limpas devem ser lavadas ou limpas, de forma a evitar a liberao de contaminantes nas reas onde vo ser utilizadas. 1 recomendvel contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa. 2 Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco deliberao de partculas. 3 As operaes de limpeza e esterilizao das roupas devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro - POPs. 4 O uso de vestimentas descartveis pode ser necessrio. Seo IV Instalaes Art. 401. Todas as instalaes, sempre que possvel, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessria do pessoal de superviso e de controle. Pargrafo nico. As reas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operaes possam ser observadas do lado de fora. Art. 402. Nas reas limpas, todas as superfcies expostas devem ser lisas, impermeveis, a fim de minimizar o acmulo ou a liberao de partculas ou microrganismos, permitindo a aplicao repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso. Art. 403. Para reduzir o acmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas reas limpas no devem existir superfcies que no possam ser limpas. 1 As instalaes devem ter o mnimo de salincias, prateleiras, armrios e equipamentos. 2 As portas devem ser projetadas de forma a evitar a existncia de superfcies que no possam ser limpas; as portas corredias no devem ser utilizadas. Art. 404. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminao proveniente do espao acima deles. Art. 405. As tubulaes, dutos e outras utilidades devem ser instalados de forma que no criem espaos de difcil limpeza. Art. 406. As pias e os ralos, sempre que possvel, devem ser evitados e no devem existir nas reas A/B onde estiverem sendo realizadas operaes asspticas. 1 Quando precisarem ser instalados, devem ser projetados, localizados e mantidos de modo a minimizarem os riscos de contaminao microbiana, devem conter sifes eficientes, fceis de serem limpos e que sejam adequados para evitar refluxo de ar e lquidos. 2 As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fcil limpeza e estar conectadas a

ralos externos, de modo que a introduo de contaminantes microbianos seja evitada. Art. 407. Os vestirios das reas limpas devem ser projetados sob a forma de antecmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separao de diferentes estgios de troca de roupa, minimizando assim, a contaminao microbiana e de partculas oriundas das roupas protetoras. 1 Os vestirios devem ser insuflados de modo efetivo, com ar filtrado. 2 A utilizao de vestirios separados de entrada e de sada das reas limpas pode ser necessria em algumas ocasies. 3 As instalaes destinadas higienizao das mos devem ser localizadas somente nos vestirios, nunca nos lugares onde se efetuam operaes asspticas. Art. 408. As duas portas de antecmaras no podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que impea que tal fato ocorra. Pargrafo nico. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou visual que alerte para a situao indicada. Art. 409. As reas limpas devem ter um sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que mantenha uma presso positiva das reas em relao s zonas circundantes. 1 A ventilao deve ser eficiente e adequada s condies exigidas. 2 As salas adjacentes de diferentes graus devem possuir uma presso diferencial de aproximadamente 10 -15 pascais (valor de referncia). 3 Especial ateno deve ser dada s zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos. 4 Pode ser necessrio que as diversas recomendaes relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de presso sejam modificadas no caso de ser necessria a conteno de materiais patognicos, altamente txicos, radioativos ou materiais com vrus vivos ou bacterianos. 5 Em algumas operaes, pode ser necessria a utilizao de instalaes destinadas descontaminao e ao tratamento do ar que estiver saindo da rea limpa. Art. 410. Deve ser demonstrado que o sistema de ar no constitui risco de contaminao. Pargrafo nico. Deve ser assegurado que o sistema de ar no permita a disseminao de partculas originadas das pessoas, equipamentos ou operaes, para as zonas de produo de maior risco. Art. 411. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrncia de falhas no sistema de ventilao. 1 Deve ser colocado um indicador de diferencial de presso entre as reas onde tal diferena for importante. 2 As diferenas de presso devem ser registradas regularmente. Art. 412. Deve ser evitado o acesso desnecessrio de materiais e pessoas s reas crticas. Pargrafo nico. Quando necessrio, o acesso deve ser realizado atravs de barreiras fsicas. Seo V Equipamentos Art. 413. No devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem reas limpas de grau A ou B s reas que apresentem grau de classificao de ar inferior, a menos que a prpria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um tnel esterilizador). Art. 414. Quando possvel, os equipamentos utilizados na produo de produtos estreis devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro mtodo.

Art. 415. Sempre que for possvel, a disposio dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as operaes de manuteno e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das reas limpas. Pargrafo nico. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manuteno devem ser novamente esterilizados depois de ser remontados, sempre que possvel. Art. 416. Quando a manuteno dos equipamentos for feita dentro de reas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas tambm limpos/desinfetados. Pargrafo nico. Se os padres de limpeza exigidos e/ou de assepsia das reas no tiverem sido mantidos durante o servio de manuteno, as reas devem ser limpas e desinfetadas para que a produo seja reiniciada. Art. 417. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtrao de ar e os sistemas de produo de gua, devem ser submetidos a um plano de manuteno peridica, validao e monitoramento. Pargrafo nico. Deve ser documentada a aprovao do uso dos equipamentos aps o servio de manuteno. Art. 418. As instalaes de tratamento e de distribuio de gua devem ser projetadas, construdas e mantidas de forma a assegurar a produo confivel de gua de qualidade apropriada. 1 O sistema no deve ser operado alm de sua capacidade instalada. 2 Deve ser considerada a previso de um programa de monitoramento e de manuteno do sistema de gua. 3 A gua para injetveis deve ser produzida, estocada e distribuda de maneira a prevenir o crescimento de microorganismos. Seo VI Finalizao das Etapas de Fabricao Art. 419. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados. 1 Amostras devem ser controladas em relao a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. 2 No caso de recipientes fechados a vcuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manuteno do vcuo conforme perodo de tempo pr-determinado. Art. 420. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente. 1 Se a inspeo for visual, deve ser feita sob condies adequadas e controladas de luz e de contraste. 2 Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual peridicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso, e ter intervalos de descanso freqentes no perodo de trabalho. 3 Se forem utilizados outros mtodos de inspeo, o processo deve ser validado e o desempenho do equipamento deve ser verificado periodicamente. Os resultados devem ser registrados. Seo VII Tecnologia de Isoladores Art. 421. A utilizao da tecnologia de isoladores para minimizar as intervenes humanas nas reas de produo pode resultar em um significativo decrscimo do risco de contaminao microbiolgica

proveniente do ambiente em produtos preparados assepticamente. Pargrafo nico. Para atingir este objetivo, o isolador deve ser desenhado, projetado e instalado de forma que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo. Art. 422. A entrada e a retirada de materiais do isolador so algumas das principais fontes de contaminao. Portanto, devem existir procedimentos para a realizao dessas operaes. Art. 423. A classificao do ar requerida para o ambiente circundante ao isolador depende do seu desenho e da sua aplicao. Pargrafo nico. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos asspticos deve haver uma classificao de no mnimo grau D. Art. 424. Os isoladores somente devem ser utilizados aps validao. A validao deve considerar todos os fatores crticos da tecnologia de isoladores como, por exemplo, a qualidade interna e externa do isolador, sanitizao, processo de transferncia de materiais e integridade do isolador. Art. 425. O monitoramento deve ser realizado rotineiramente e deve incluir testes de vazamento do isolador e das luvas/mangas. Seo VIII Tecnologia de Sopro/Envase/Selagem (Blow/fill/seal technology) Art. 426. As unidades de sopro/envase/selagem so equipamentos desenhados para, em operao contnua, formar recipientes a partir de granulados termoplsticos, envasar e selar. 1 Equipamentos de sopro/envase/selagem usados para operaes asspticas, os quais sejam dotados de um sistema de insuflamento de ar grau A, podem ser instalados em ambiente no mnimo grau C, desde que sejam utilizadas vestimentas para grau A/B. 2 O ambiente deve cumprir com os limites de partculas viveis e no viveis. 3 Os equipamentos de sopro/envase/selagem usados na produo de produtos esterilizados terminalmente devem ser instalados em ambiente no mnimo grau D. Art. 427. Devem ser atendidos no mnimo os seguintes requisitos: I - desenho e qualificao de equipamentos; II - validao e reprodutibilidade da limpeza no local, bem como sua esterilizao no local; III - classificao de limpeza da rea onde o equipamento est instalado; IV - treinamento e vestimenta dos operadores; e V - intervenes nas zonas crticas do equipamento, incluindo qualquer montagem assptica anterior ao incio do envase. TTULO IV PRODUTOS BIOLGICOS CAPTULO I ABRANGNCIA Art. 428. O objetivo deste Ttulo complementar as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos", reforando os pontos especficos sobre a fabricao de produtos biolgicos. Art. 429. Os procedimentos regulamentares necessrios para o controle de produtos biolgicos so, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricao utilizadas. Pargrafo nico. Os procedimentos de fabricao contidos nesta resoluo incluem medicamentos

cujos ativos foram obtidos por meio de: I - crescimento de cepas de microrganismos e de clulas eucariticas; II - extrao de substncias a partir de tecidos ou fluidos biolgicos de origem humana, animal ou vegetal (alergnicos); III - tcnica de DNA recombinante (rDNA); IV - tcnica de hibridoma; e V - multiplicao de microrganismos em embries ou em animais. Art. 430. Os produtos biolgicos fabricados com estas tecnologias incluem alergnicos, antgenos, vacinas, hormnios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterlogos), imunoglobulinas (incluindo anticorpos monoclonais), produtos de fermentao (incluindo produtos derivados de rDNA). CAPTULO II CONSIDERAES GERAIS Art. 431. A fabricao de produtos biolgicos deve ser feita de acordo com os princpios bsicos das Boas Prticas de Fabricao (BPF). Em conseqncia, os pontos tratados neste Ttulo so considerados complementares s normas gerais estabelecidas nas "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produo e controle de qualidade de medicamentos biolgicos. Art. 432. A forma como os produtos biolgicos so produzidos, controlados e administrados tornam certas precaues especiais necessrias. Ao contrrio dos produtos farmacuticos convencionais, que normalmente so fabricados e controlados por tcnicas qumicas e fsicas reprodutveis, os produtos biolgicos so fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biolgicos passveis de variabilidade. Art. 433. Os processos de produo de biolgicos tm uma variabilidade intrnseca e, portanto, a natureza dos subprodutos no constante. Por esta razo, na fabricao de produtos biolgicos ainda mais crtico o cumprimento das recomendaes estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produo. Art. 434. O controle de qualidade dos produtos biolgicos quase sempre implica no emprego de tcnicas biolgicas que tm uma variabilidade maior que as determinaes fsico-qumicas. O controle durante o processo adquire grande importncia na produo dos produtos biolgicos, porque certos desvios da qualidade podem no ser detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado. CAPTULO III PESSOAL Art. 435. Durante a jornada de trabalho, o pessoal no deve passar das reas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalaes onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que se apliquem medidas de descontaminao claramente definidas, incluindo a troca de uniforme e calados. Art. 436. O pessoal designado para a produo deve ser distinto do pessoal responsvel pelo cuidado dos animais. Art. 437. Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produo, manuteno, controle e biotrios deve ser imunizado com vacinas especficas e, quando necessrio, submetido a provas peridicas para deteco de sinais de doenas infecto-contagiosas. Art. 438. Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso s reas de produo deve ser restrito ao

pessoal cuidadosamente monitorado por exames mdicos peridicos. Art. 439. No caso da fabricao de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B. APTULO IV INSTALAES E EQUIPAMENTOS Art. 440. Deve-se evitar a disseminao pelo ar dos microrganismos patgenos manipulados na produo. Art. 441. As reas utilizadas para processamento de tecidos animais e microrganismos no utilizados no processo de produo, assim como as destinadas aos ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instalaes utilizadas para a produo de produtos biolgicos estreis, com sistemas de ventilao independentes e pessoal distinto. Art. 442. Nas reas utilizadas para a produo de produtos em campanha, o desenho e a disposio das instalaes e equipamentos devem permitir limpeza e sanitizao efetivas aps a produo e, quando necessrio, descontaminao por meio de esterilizao e/ou fumigao. Todos os processos utilizados devem ser validados. Art. 443. Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manuteno da pureza das culturas, bem como, protejam o operador da contaminao com o referido microrganismo. Art. 444. Produtos biolgicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxides, extratos de bactrias, inclusive os preparados pelas tcnicas de DNA recombinante podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instalaes utilizadas para outros produtos, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminao aps o envase, incluindo limpeza e esterilizao. Art. 445. Produtos biolgicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalaes exclusivas para este grupo de produtos, at que se termine o processo de inativao. 1 Quando em uma instalao ou conjunto de instalaes so realizadas preparaes de microrganismos esporulados, deve ser produzido somente um produto de cada vez. 2 Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, em todas as etapas devem ser utilizadas instalaes segregadas e dedicadas exclusivamente para cada um desses produtos. Art. 446. As etapas at a inativao viral da fabricao de produtos derivados do sangue ou plasma humanos devem ser realizadas em instalaes e equipamentos destinados exclusivamente para esse propsito. 1 Aps a inativao viral, podem ser envasados nas mesmas instalaes utilizadas para outros produtos estreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminao aps o envase, incluindo limpeza e esterilizao. 2 Todos os processos utilizados devem ser validados e o risco deve ser avaliado. Art. 447. A contaminao cruzada deve ser evitada por meio da adoo das seguintes medidas, quando aplicvel: I - realizar a produo e o envase em reas segregadas; II - evitar a produo de diferentes produtos ao mesmo tempo, a menos que estejam em reas fisicamente segregadas; III - transferir os materiais biolgicos com segurana; IV - trocar de vesturio quando entrar em reas produtivas diferentes; V - limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;

VI - tomar precaues contra os riscos de contaminao causados pela recirculao do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado; VII - utilizar "sistemas fechados" na produo; VIII - tomar precaues para prevenir a formao de aerossis (principalmente por centrifugao e misturas); IX - proibir a entrada de amostras de espcimes patolgicas no utilizadas no processo de produo nas reas utilizadas para a produo de substncias biolgicas; e X - utilizar recipientes esterilizados e, quando apropriado, recipientes com carga microbiana documentadamente baixa. Art. 448. A preparao de produtos estreis deve ser realizada em rea limpa com presso positiva de ar. Pargrafo nico. Todos os organismos considerados patgenos devem ser manipulados com presso negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propsito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questo. Art. 449. As reas onde se manipulam microorganismos patgenos devem ter sistema exclusivo de circulao do ar e este no deve ser recirculado. 1 O ar deve ser eliminado atravs de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficincia devem ser verificados periodicamente. 2 Os filtros utilizados devem ser incinerados aps o descarte. Art. 450. Quando forem utilizados microorganismos patgenos na produo, devem existir sistemas especficos de descontaminao de efluentes. Art. 451. As tubulaes, vlvulas e filtros de ventilao dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilizao. CAPTULO V INSTALAES PARA OS ANIMAIS Art. 452. Os animais empregados na produo e no controle de qualidade devem ser alojados em instalaes independentes das demais reas da empresa, que possuam sistemas independentes de ventilao. Art. 453. O projeto das instalaes e os materiais de construo utilizados devem permitir a manuteno das reas em condies higinicas e possuir proteo contra entrada de insetos e de outros animais. Art. 454. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da rea. Art. 455. As instalaes para o cuidado dos animais devem incluir rea de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e rea adequada para armazenar os alimentos. Art. 456. Devem existir instalaes adequadas para inoculao de animais. Pargrafo nico. Esta atividade deve ser realizada em rea separada daquelas onde h animais mortos. Art. 457. Deve existir instalao para a desinfeco das gaiolas, se possvel, com esterilizao por vapor. Art. 458. necessrio controlar e registrar o estado de sade dos animais utilizados. Art. 459. So necessrias precaues especiais quando se utilizam macacos na produo ou no controle de qualidade.

Art. 460. O acondicionamento, armazenamento, transporte, tratamento e disposio final de resduos gerados por animais, inclusive dejetos e cadveres, devem ser realizados de forma segura e seguir a regulamentao especfica. TTULO V VALIDAO CAPTULO I INTRODUO Art. 461. A validao uma parte essencial de Boas Prticas e Fabricao (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular. 1 Os princpios bsicos da garantia da qualidade tm como objetivo a produo de produtos adequados ao uso pretendido. Estes princpios so: I - a qualidade, a segurana e a eficcia devem ser projetadas e definidas para o produto; II - a qualidade no pode ser inspecionada ou testada no produto; e III - cada etapa crtica do processo de fabricao deve ser validada. Outras etapas do processo devem estar sob controle para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a todas as especificaes definidas e requisitos de qualidade. 2 A validao de processos e sistemas fundamental para se atingir os objetivos. por meio do projeto e validao que um fabricante pode estabelecer com confiana que os produtos fabricados iro consistentemente atender as suas especificaes. 3 A documentao associada validao deve incluir: I - Procedimentos Operacionais Padro (POP); II - especificaes; III - Plano Mestre de Validao (PMV); IV - protocolos e relatrios de qualificao; e V - protocolos e relatrios de validao. CAPTULO II RELAO ENTRE VALIDAO E QUALIFICAO Art. 462. A validao e a qualificao so essencialmente componentes de mesmo conceito. 1 O termo qualificao normalmente utilizado para equipamentos, utilidades e sistemas, enquanto validao aplicada a processos. 2 A qualificao constitui-se uma parte da validao. CAPTULO III VALIDAO Seo I Abordagens para Validao Art. 463. Existem duas abordagens bsicas para a validao - uma baseada em evidncias obtidas por meio de testes (validao concorrente e prospectiva) e uma baseada na anlise de dados histricos (validao retrospectiva). 1 Sempre que possvel, a validao prospectiva prefervel.

 2 A validao retrospectiva no mais encorajada e no aplicvel fabricao de produtos estreis. Art. 464. A validao concorrente e a validao prospectiva podem incluir: I - testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a estimativa dos limites de confiana para os resultados individuais) e a demonstrao da homogeneidade intra e entre lotes; II - simulao das condies do processo; III - testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e IV - controle dos parmetros do processo monitorados durante as corridas normais de produo para se obter informaes adicionais sobre a confiabilidade do processo. Seo II Escopo da Validao Art. 465. Deve haver um sistema eficiente e apropriado, incluindo estrutura organizacional e da documentao, pessoal suficiente e recursos financeiros para a realizao da validao no prazo previsto. Pargrafo nico. A Gerncia e as pessoas responsveis pela Garantia da Qualidade devem estar envolvidas. Art. 466. Os responsveis pela realizao da validao devem possuir experincia e qualificao apropriadas e representar diferentes departamentos dependendo do trabalho de validao a ser realizado. Art. 467. Deve haver um programa especfico para as atividades de validao. Art. 468. A validao deve ser realizada de um modo estruturado, de acordo com procedimentos e protocolos documentados. Art. 469. A validao deve ser realizada: I - para instalaes, equipamentos, utilidades (ex: gua, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos; II - em intervalos peridicos; e III - quando mudanas maiores forem introduzidas. Pargrafo nico. Requalificaes ou revalidaes peridicas podem ser substitudas, quando apropriado, pela avaliao peridica dos dados e informaes. Art. 470. A validao deve ser realizada de acordo com protocolos escritos. Pargrafo nico. Ao final, deve ser elaborado um relatrio da validao. Art. 471. A validao deve ser conduzida durante um perodo de tempo, por exemplo, at que sejam avaliados no mnimo trs lotes consecutivos (escala industrial) para demonstrar a consistncia do processo. Situaes de "pior caso" devem ser consideradas. Art. 472. Deve haver uma clara distino entre controle em processo e validao. Pargrafo nico. O controle em processo abrange testes realizados durante a produo de cada lote de acordo com especificaes e mtodos estabelecidos na fase de desenvolvimento, com o objetivo de monitorar o processo continuamente. Art. 473. Quando uma nova frmula ou mtodo de fabricao adotado, devem ser tomadas medidas para demonstrar a sua adequabilidade ao processo de rotina. Pargrafo nico. O processo definido, utilizando materiais e equipamentos especificados, deve

resultar em rendimento consistente de um produto de qualidade requerida. Art. 474. Os fabricantes devem identificar o que necessrio validar para provar que os aspectos crticos de suas operaes esto sob controle. 1 Mudanas significativas nas instalaes, equipamentos, sistemas e processos que possam afetar a qualidade do produto devem ser validadas. 2 Uma avaliao de risco deve ser utilizada para determinar o escopo e a extenso da validao. CAPTULO IV QUALIFICAO Art. 475. A qualificao deve estar completa antes da validao ser conduzida. Pargrafo nico. O processo de qualificao deve constituir-se em processo sistemtico e lgico, bem como ser iniciado pelas fases de projeto das instalaes, equipamentos e utilidades. Art. 476. Dependendo da funo e operao do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas situaes, somente se fazem necessrias a qualificao de instalao (QI) e a qualificao de operao (QO), assim como a operao correta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um indicador suficiente de seu desempenho (QD). Pargrafo nico. Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados, alm de ser submetidos manuteno preventiva. Art. 477. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas crticos, necessitam da qualificao de instalao (QI), de operao (QO) e de desempenho (QD). CAPTULO V CALIBRAO E VERIFICAO Art. 478. A calibrao e verificao de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na produo e controle de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares. Art. 479. O pessoal responsvel pela realizao da calibrao e manuteno preventiva deve possuir treinamento e qualificao apropriados. Art. 480. Um programa de calibrao deve estar disponvel e deve fornecer informaes tais como padres de calibrao e limites, pessoas designadas, intervalos de calibrao, registros e aes a serem adotadas quando forem identificados problemas. Art. 481. Os padres utilizados em calibrao devem ser rastreveis Rede Brasileira de Calibrao. Art. 482. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados, codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibrao e a data da prxima recalibrao. Art. 483. Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho no for utilizado por certo perodo de tempo, seu estado de funcionamento e calibrao devem ser verificados antes do uso com intuito de demonstrar satisfatoriedade. CAPTULO VI PLANO MESTRE DE VALIDAO Art. 484. O PMV deve conter os elementos chave do programa de validao. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mnimo: I - uma poltica de validao; II - estrutura organizacional das atividades de validao;

III - sumrio/relao das instalaes, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda devero ser validados (situao atual e programao); IV - modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatrio) ou referncia a eles; V - planejamento e cronograma; VI - controle de mudanas; e VII - referncias a outros documentos existentes. CAPTULO VII PROTOCOLOS DE QUALIFICAO E VALIDAO Art. 485. Devem existir protocolos de qualificao e validao que descrevam os estudos a serem conduzidos. Art. 486. Os protocolos devem incluir, no mnimo, as seguintes informaes: I - objetivos do estudo; II - local/planta onde ser conduzido o estudo; III - responsabilidades; IV - descrio dos procedimentos a serem seguidos; V - equipamentos a serem usados, padres e critrios para produtos e processos relevantes; VI - tipo de validao; VII - processos e/ou parmetros; VIII - amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e IX - critrios de aceitao. Art. 487. Deve haver uma descrio de como os resultados dos estudos de qualificao e validao sero analisados. Art. 488. O protocolo deve estar aprovado antes do incio da validao propriamente dita. Qualquer mudana no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada. CAPTULO VIII RELATRIOS DE QUALIFICAO E VALIDAO Art. 489. Devem ser elaborados relatrios das qualificaes e validaes realizadas. Art. 490. Os relatrios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mnimo, o ttulo, o objetivo do estudo, bem como fazer referncia ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e mtodos que foram utilizados. Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critrios de aceitao previamente estabelecidos. 1 Os resultados devem atender aos critrios de aceitao. 2 Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa. 3 Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados. 4 Quando necessrio, devem ser conduzidos estudos adicionais. Art. 492. Os Departamentos responsveis pelos trabalhos de qualificao e validao devem aprovar o relatrio completo. Art. 493. A concluso do relatrio deve expressar de forma clara se a qualificao e/ou validao foi

considerada bem sucedida. Art. 494. A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatrio depois da reviso final. O critrio de aprovao deve estar de acordo com o sistema de garantia da qualidade da empresa. Art. 495. Quaisquer desvios encontrados durante o processo de validao devem ser investigados e documentados. Podem ser necessrias aes corretivas. CAPTULO IX ESTGIOS DA QUALIFICAO Art. 496. Existem quatro estgios de qualificao: I - qualificao de projeto (QP); II - qualificao de instalao (QI); III - qualificao de operao (QO); e IV - qualificao de desempenho (QD). Art. 497. Todos os procedimentos para operao, manuteno e calibrao devem ser preparados durante a qualificao. Art. 498. Devem ser realizados treinamentos dos operadores e os registros devem ser mantidos. Seo I Qualificao de Projeto Art. 499. A qualificao de projeto deve fornecer evidncias documentadas de que as especificaes do projeto foram atendidas de acordo com os requerimentos do usurio e as Boas Prticas de Fabricao. Seo II Qualificao de Instalao Art. 500. A qualificao de instalao deve fornecer evidncias documentadas de que a instalao foi finalizada de forma satisfatria. Art. 501. Especificaes de compra, desenhos, manuais, listas de partes dos equipamentos e detalhes do fornecedor devem ser verificados durante a qualificao de instalao. Art. 502. Instrumentos de controle e medidas devem ser calibrados. Seo III Qualificao de Operao Art. 503. A qualificao operacional deve fornecer evidncias documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de acordo com as especificaes operacionais. Art. 504. Os testes devem ser desenhados para demonstrar operao satisfatria nas faixas normais de operao, bem como nos limites de suas condies operacionais (incluindo condies de pior caso). Art. 505. Os controles de operao, alarmes, interruptores, painis e outros componentes operacionais devem ser testados. Art. 506. As medidas realizadas de acordo com uma abordagem estatstica devem ser minuciosamente descritas. Seo IV Qualificao de Desempenho

Art. 507. A qualificao de desempenho deve fornecer evidncias documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes demonstrem desempenho consistente de acordo com as especificaes de uso em rotina. Art. 508. Os resultados dos testes devem ser coletados durante um perodo de tempo para demonstrar consistncia. Seo V Requalificao Art. 509. A requalificao deve ser realizada de acordo com um cronograma definido. Pargrafo nico. A freqncia de requalificao pode ser determinada com base em fatores como a anlise de resultados relacionados com a calibrao, verificao e manuteno. Art. 510. Deve haver requalificao peridica, bem como requalificao aps mudanas (tais como mudanas em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manuteno e deslocamentos). Pargrafo nico. Pode haver um programa de reviso peridica para os equipamentos que fornea suporte para a avaliao da periodicidade da requalificao. Art. 511. A necessidade de requalificao aps mudanas deve ser considerada pelo procedimento de controle de mudanas. Seo VI Revalidao Art. 512. Processos e procedimentos devem ser submetidos revalidao para garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados. Art. 513. A necessidade de revalidao aps mudanas deve ser considerada pelo procedimento de controle de mudanas. Art. 514. A revalidao deve ser feita de acordo com um cronograma definido. Art. 515. A freqncia e a extenso da revalidao peridica devem ser determinadas com base em uma avaliao de risco e na reviso de dados histricos (programa de reviso peridica). Seo VII Revalidao Peridica Art. 516. Devem ser realizadas revalidaes peridicas, para verificar mudanas no processo que podem ocorrer gradualmente ao longo de um perodo de tempo, ou pelo desgaste dos equipamentos. Art. 517. Quando uma revalidao peridica for realizada, os seguintes documentos devem ser considerados: I - frmula mestra e especificaes; II - procedimentos operacionais; III - registros (ex., registros de calibrao, manuteno e limpeza); e IV - mtodos analticos. Seo VIII Revalidao aps Mudanas Art. 518. A revalidao aps mudana deve ser realizada quando a mudana puder afetar o processo, procedimento, qualidade do produto e/ou as caractersticas do produto. Pargrafo nico. A revalidao deve ser considerada como parte do procedimento de controle de mudana.

Art. 519. A extenso da revalidao depende da natureza e da significncia da mudana. Art. 520. As mudanas no devem afetar adversamente a qualidade do produto ou as caractersticas do processo. Art. 521. As mudanas que requeiram revalidao devem ser definidas no plano de validao e podem incluir: I - alterao de materiais de partida (incluindo propriedades fsicas como densidade, viscosidade ou distribuio de tamanho de partculas, que afetem o processo ou produto); II - alterao do fabricante de matrias-primas; III - transferncia de processo para outra planta (incluindo mudana de instalaes que influenciem o processo); IV - alteraes do material de embalagem primria (ex: substituio de plstico por vidro); V - alteraes no processo de fabricao (ex: tempos de mistura, temperaturas de secagem); VI - alteraes no equipamento (ex: adio de sistemas de deteco automtica, instalao de novo equipamento, revises maiores do maquinrio ou dos aparatos e avarias); VII - alteraes na rea de produo e sistemas de suporte (ex: rearranjo de reas, novo mtodo de tratamento de gua); VIII - aparecimento de tendncias de qualidade negativas; IX - aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex: novas tecnologias); e X - alteraes em sistemas de suporte; Pargrafo nico. Alteraes de equipamentos que envolvam a substituio do equipamento por um equivalente normalmente no requerem revalidao. Por exemplo, uma bomba centrfuga nova que esteja substituindo um modelo mais antigo no necessariamente implica revalidao. CAPTULO X CONTROLE DE MUDANAS Art. 522. A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanas com o objetivo de manter sob controle as alteraes que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como sobre processos e procedimentos j validados, podendo ou no ter influncia na qualidade dos produtos fabricados. Art. 523. O procedimento deve descrever as aes a serem adotadas, incluindo a necessidade e a extenso da qualificao ou validao a serem realizadas. Art. 524. As mudanas devem ser formalmente requisitadas, documentadas e aprovadas antes da implementao. Os registros devem ser mantidos. CAPTULO XI PESSOAL Art. 525. Deve ser demonstrado que o pessoal possui qualificao apropriada, quando relevante. Art. 526. O pessoal que requer qualificao inclui, por exemplo: I - analistas de laboratrio; II - pessoal responsvel pela execuo de procedimentos crticos; III - pessoal responsvel por realizar entrada de dados em sistemas computadorizados; e

IV - avaliadores de risco. TTULO VI GUA PARA USO FARMACUTICO CAPTULO I EXIGNCIAS GERAIS PARA SISTEMAS DE GUA PARA USO FARMACUTICO Art. 527. Os sistemas de produo, armazenamento e distribuio de gua para uso farmacutico devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produo de gua de qualidade apropriada. 1 Os sistemas no devem ser operados alm de sua capacidade planejada. 2 A gua deve ser produzida, armazenada e distribuda de forma a evitar contaminao microbiolgica, qumica ou fsica. Art. 528. Qualquer manuteno ou modificao no planejada deve ser aprovada pela Garantia da Qualidade. Art. 529. As fontes de gua e a gua tratada devem ser monitoradas regularmente quanto qualidade qumica e microbiolgica. 1 O desempenho dos sistemas de purificao, armazenamento e distribuio deve ser monitorado. 2 Os registros dos resultados do monitoramento e das aes tomadas devem ser mantidos por um perodo definido de tempo. Art. 530. O grau de tratamento da gua deve considerar a natureza e o uso pretendido do intermedirio ou produto terminado, bem como a etapa no processo de produo na qual a gua utilizada. Art. 531. Quando a sanitizao qumica dos sistemas de gua fizer parte do programa de controle de biocontaminao, deve ser utilizado um procedimento para garantir que o agente sanitizante foi retirado com eficcia. CAPTULO II ESPECIFICAES DE QUALIDADE DA GUA Seo I gua Potvel Art. 532. A gua potvel deve ser fornecida sob presso positiva contnua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar contaminao de qualquer produto. Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a gua atende aos padres exigidos para gua potvel. Seo II gua Purificada Art. 534. A gua purificada deve cumprir com as especificaes das farmacopias aceitas pela ANVISA. Art. 535. O sistema de purificao de gua deve ser projetado de forma a evitar a contaminao e proliferao microbiolgicas. Seo III gua para Injetveis

Art. 536. A gua para injetveis deve cumprir com as especificaes das farmacopias aceitas pela ANVISA. Art. 537. A gua para injetveis deve ser utilizada em preparaes de produtos estreis. Pargrafo nico. A gua para injetveis tambm deve ser utilizada no enxge final aps limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estreis. Art. 538. O vapor, quando entrar em contato com um produto estril em seu recipiente final ou em equipamentos para preparao de produtos estreis, deve atender s especificaes para gua para injetveis, quando condensado. CAPTULO III MTODOS DE PURIFICAO DA GUA Seo I Consideraes Gerais Art. 539. O mtodo escolhido de purificao da gua, ou seqncia de etapas de purificao, deve ser apropriado aplicao em questo. Pargrafo nico. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o mtodo de tratamento da gua: I - a especificao da qualidade da gua; II - o rendimento ou eficincia do sistema de purificao; III - a qualidade da gua de alimentao e as alteraes sazonais; e IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de gua em funcionamento. Art. 540. As especificaes para os equipamentos de purificao da gua, sistemas de armazenamento e distribuio devem considerar os seguintes itens: I - risco de contaminao a partir de lixvias de materiais de contato; II - impacto adverso de materiais de contato adsorvveis; III - projeto que permita a sanitizao do sistema, quando exigido; IV - resistncia corroso; V - ser livre de vazamentos; VI - configurao para evitar a proliferao microbiolgica; VII - tolerncia a agentes de limpeza e sanitizao (trmicos e/ou qumicos); VIII - capacidade do sistema e exigncias de produo; e IX - instalao de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessrios para permitir que todos os parmetros crticos do sistema sejam monitorados. Art. 541. O projeto, a configurao e o desenho dos equipamentos de purificao da gua e dos sistemas de armazenamento e distribuio tambm devem considerar as seguintes variveis fsicas: I - espao disponvel para a instalao; II - cargas estruturais sobre os prdios; III - possibilidade de acesso adequado para manuteno; e IV - capacidade de manusear produtos qumicos de regenerao e sanitizao qumica com segurana. Seo II

Produo de gua Potvel Art. 542. A qualidade da gua potvel deve ser monitorada de forma rotineira. 1 Devem ser realizados testes adicionais, caso haja qualquer alterao na fonte da gua bruta, nas tcnicas de tratamento ou na configurao do sistema. 2 Se a qualidade da gua potvel mudar significativamente, o uso direto dessa gua em processos farmacuticos, ou como gua de alimentao para etapas posteriores de tratamento, deve ser revisto e o resultado da reviso deve ser documentado. Art. 543. Nos casos em que a gua potvel for derivada de um sistema prprio para o tratamento de gua bruta, as etapas de tratamento da gua utilizadas e a configurao do sistema devem ser documentadas. Pargrafo nico. As alteraes no sistema ou em seu funcionamento no devem ser realizadas at que se conclua a reviso e a alterao seja aprovada pela Garantia da Qualidade. Art. 544. Nos casos em que a gua potvel armazenada e distribuda, os sistemas de armazenamento devem permitir a manuteno da qualidade da gua antes do seu uso. 1 Aps qualquer armazenamento, devem ser realizados testes de acordo com uma metodologia definida. 2 Quando a gua armazenada, o seu uso deve garantir uma renovao suficiente para prevenir estagnao. Art. 545. O equipamento e os sistemas utilizados para produzir gua potvel devem permitir a drenagem e sanitizao. Pargrafo nico. Os tanques de armazenamento devem ser fechados com respiradores protegidos adequadamente e devem permitir a inspeo visual, drenagem e sanitizao. Seo III Produo de gua Purificada Art. 546. Os seguintes itens devem ser considerados ao configurar um sistema de purificao de gua: I - a qualidade da gua de alimentao e sua variao sazonal; II - a especificao exigida de qualidade da gua; III - a seqncia exigida de etapas de purificao; IV - a extenso exigida do pr-tratamento para proteger os passos finais de purificao; V - a otimizao do desempenho, incluindo rendimento e eficincia da unidade de tratamento; VI - a localizao adequada dos pontos de amostragem, de forma a evitar contaminao; e VII - a adoo de instrumentos para medida de alguns parmetros do sistema, por exemplo: fluxo, presso, temperatura, condutividade, pH e carbono orgnico total. Art. 547. Deve ser feita a avaliao peridica de possveis contaminaes microbiolgicas de filtros de areia, filtros multi-meios, leitos de carvo ativado e abrandadores, no caso da existncia destes. 1 Devem ser adotadas medidas para o controle de contaminao, como retrolavagem, sanitizao qumica ou trmica e regenerao freqente, de forma a evitar a contaminao do sistema e formao de biofilmes. 2 Deve-se considerar a possibilidade de todos os componentes de tratamento da gua serem mantidos com fluxo contnuo para inibir o crescimento de microorganismos. Art. 548. Devem ser adotados mecanismos de controle microbiolgico e sanitizao para os

sistemas de gua purificada mantidos em temperatura ambiente, pois esses so particularmente suscetveis contaminao microbiolgica, principalmente quando os equipamentos ficarem estticos durante perodos de pouca ou nenhuma demanda de gua. Seo IV Produo de gua para Injetveis Art. 549. Os seguintes itens devem ser considerados no planejamento de um sistema de produo de gua para injetveis: I - a qualidade da gua de alimentao; II - a especificao exigida de qualidade da gua; III - a otimizao do tamanho do gerador de gua, a fim de evitar freqentes incios/paradas do sistema; e IV - as funes de descarga e esvaziamento. CAPTULO IV SISTEMAS DE PURIFICAO, ARMAZENAMENTO E DISTRIBUIO DE GUA Seo I Geral Art. 550. O sistema de armazenamento e distribuio deve ser configurado para evitar a recontaminao da gua aps o tratamento e deve ser submetido a uma combinao de monitoramento online e offline para garantir que a especificao apropriada da gua seja mantida. Seo II Materiais que Entram em Contato com Sistemas de gua para Uso Farmacutico Art. 551. Os materiais que entram em contato com a gua para uso farmacutico, incluindo a tubulao, vlvulas e armaes, lacres, diafragmas e instrumentos devem ser selecionados para satisfazer os seguintes objetivos: I - compatibilidade: todos os materiais usados devem ser compatveis com a temperatura e as substncias qumicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele; II - preveno de vazamento: todos os materiais que entram em contato com a gua para uso farmacutico no podem apresentar vazamentos dentro da faixa de temperatura de trabalho; III - resistncia corroso: a gua purificada e a gua para injetveis so altamente corrosivas. Para evitar falha do sistema e contaminao da gua, os materiais selecionados devem ser apropriados, o processo de soldagem deve ser controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes devem ser compatveis com a tubulao utilizada. O sistema deve ser submetido passivao aps a instalao inicial ou aps modificao. Quando a passivao realizada, o sistema deve ser totalmente limpo antes do uso, e o processo de passivao deve ser realizado em consonncia com um procedimento documentado claramente definido; IV - acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfcies internas lisas que ajudam a eviter aspereza e fissuras no sistema de gua para uso farmacutico; V - soldagem: os materiais selecionados do sistema devem ser facilmente soldados, de forma controlada; VI - desenho de flanges ou juntas: quando so utilizadas flanges ou juntas, devem ter desenho higinico ou sanitrio. Devem ser realizadas verificaes para garantir que os lacres corretos so usados e que esto encaixados e ajustados corretamente; VII - documentao: todos os componentes do sistema devem ser plenamente documentados; e

VIII - materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser considerados como elementos sanitrios do sistema. Seo III Sanitizao do Sistema e Controle da Carga Microbiolgica Art. 552. Os equipamentos de tratamento de gua e os sistemas de armazenamento e distribuio utilizados para gua purificada e gua para injetveis devem ser projetados a fim de evitar a contaminao microbiolgica durante o uso e proporcionar o emprego de tcnicas de sanitizao ou esterilizao do sistema aps intervenes para manuteno ou modificao. Pargrafo nico. As tcnicas de sanitizao ou esterilizao empregadas devem ser consideradas durante o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho deve ser comprovado durante as atividades de qualificao. Art. 553. Sistemas que funcionam e so mantidos em temperaturas elevadas, na faixa de 70-80C, em geral, so menos suscetveis contaminao microbiolgica do que sistemas mantidos em temperaturas mais baixas. Pargrafo nico. Quando se exigem temperaturas mais baixas, devido aos processos de tratamento de gua empregados ou s exigncias de temperatura para a gua em uso, devem ser tomadas precaues especiais pra evitar o ingresso e a proliferao de contaminantes microbiolgicos. Seo IV Capacidade de Recipientes para Armazenamento Art. 554. A capacidade do recipiente de armazenamento deve ser determinada com base nos seguintes requisitos: I - necessrio estabelecer uma capacidade intermediria entre a capacidade de gerao do sistema de gua e o consumo nos diferentes pontos de uso; II - o equipamento de tratamento da gua deve funcionar continuamente por perodos significativos de tempo para evitar ineficincia e desgaste, o que ocorre quando o equipamento ligado e desligado com freqncia; e III - a capacidade deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso de falha do equipamento de tratamento da gua ou de incapacidade de produo devido sanitizao ou ciclo de regenerao. Seo V Controle de Contaminao de Recipientes para Armazenamento Art. 555. Os seguintes itens devem ser considerados para o controle eficiente de contaminao: I - o espao entre a superfcie da gua e a tampa do reservatrio uma rea de risco em que gotas de gua e ar podem entrar em contato em temperaturas que incentivam a proliferao de microorganismos; II - os reservatrios devem ser configurados para evitar zonas mortas em que possa haver contaminao microbiolgica; III - filtros de ventilao so colocados em reservatrios para permitir que o nvel interno de lquido flutue. Os filtros devem reter bactrias, devem ser hidrofbicos e devem ser configurados idealmente para permitir teste de integridade no local. Testes offline tambm so aceitveis; e IV - quando so utilizadas vlvulas de alvio de presso e discos de ruptura em reservatrios para proteg-los contra pressurizao excessiva, tais componentes devem ter desenho sanitrio. Seo VI

Exigncias para a Tubulao de Distribuio de gua Art. 556. A distribuio de gua purificada e de gua para injetveis deve ser realizada utilizando preferencialmente um anel de circulao contnua. Pargrafo nico. A proliferao de contaminantes dentro do tanque de armazenamento e do anel de distribuio deve ser controlada. Art. 557. A filtrao no deve ser utilizada nos anis de distribuio ou em pontos de uso para controlar a biocontaminao. Tais filtros podem mascarar a contaminao do sistema. Art. 558. Quando trocadores de calor so empregados para aquecer ou resfriar gua para uso farmacutico dentro de um sistema, devem ser tomadas precaues para evitar que o equipamento de aquecimento ou resfriamento contamine a gua. Art. 559. As bombas de circulao devem ter desenho sanitrio que evitem a contaminao do sistema. Art. 560. A utilizao de tcnicas de controle de biocontaminao deve ser considerada isoladamente ou em conjunto, a fim de evitar a utilizao de gua fora das especificaes estabelecidas. CAPTULO V CONSIDERAES OPERACIONAIS Seo I Qualificao Art. 561. Todos os sistemas de gua para uso farmacutico so considerados sistemas crticos de qualidade e de impacto direto, portanto devem ser qualificados. Art. 562. O processo de qualificao deve seguir procedimentos previamente escritos e aprovados. Os dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovao. Art. 563. Devem ser consideradas no processo de qualificao possveis variaes sazonais que venham a afetar a qualidade da gua para uso farmacutico. Seo II Monitoramento Contnuo do Sistema Art. 564. Aps a concluso da qualificao do sistema de gua, deve ser realizada reviso dos dados obtidos, adotadas aes corretivas e adequao dos procedimentos operacionais, caso necessrio. Aps a reviso, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina. Art. 565. O monitoramento deve incluir uma combinao de monitoramento online de parmetros de processo, bem como testes offline para verificao do atendimento s especificaes qumicas e microbiolgicas. 1 As amostras offline devem ser coletadas de pontos de uso e pontos especficos de amostragem. 2 As amostras dos pontos de uso devem ser coletadas de forma similar adotada quando a gua est sendo utilizada. Art. 566. Devem ser realizados testes para garantir o cumprimento da especificao farmacopica. Art. 567. Deve ser realizada anlise de tendncia dos dados de monitoramento. CAPTULO VI MANUTENO DE SISTEMAS DE GUA Art. 568. Deve ser estabelecido um programa de manuteno do sistema de gua, que considere os seguintes itens:

I - freqncia definida para equipamentos e instrumentos do sistema; II - programa de calibrao; III - procedimentos para tarefas especficas; IV - controle das peas a serem utilizadas; V - cronograma e instrues de manuteno; VI - registro, reviso e aprovao do servio executado; e VII - registro e reviso de problemas e falhas durante a manuteno. CAPTULO VII REVISES DO SISTEMA Art. 569. Os sistemas de gua (gua purificada e gua para injetveis) devem ser revisados em intervalos regulares adequados. 1 A equipe de reviso deve incluir representantes dasreas de engenharia, garantia da qualidade, operaes e manuteno. 2 A reviso deve considerar tpicos tais como: I - mudanas realizadas desde a ltima reviso; II - desempenho do sistema; III - confiabilidade; IV - tendncias de qualidade; V - falhas; VI - investigaes; VII - resultados fora de especificao obtidos durante monitoramento; VIII- alteraes na instalao; IX - atualizao da documentao de instalao; X - livros de registros; e XI - situao da lista atual de procedimentos operacionais. TTULO VII SISTEMAS DE INFORMAO COMPUTADORIZADOS Art. 570. A introduo de um sistema de informao computadorizado na cadeia produtiva, incluindo armazenagem, distribuio e controle de qualidade no exime a necessidade de atender a outros itens da norma. 1 Quando sistemas computadorizados substituirem operaes manuais, no pode haver impacto na qualidade do produto. 2 Deve-se considerar o risco de perder aspectos de qualidade do sistema anterior pela reduo do envolvimento dos operadores. Art. 571. Deve existir cooperao entre o pessoal chave e as pessoas responsveis pelo sistema computadorizado. 1 As pessoas que ocupam posies de responsabilidade devem possuir treinamento para o gerenciamento e utilizao dos sistemas que se encontram sob sua responsabilidade. 2 Deve-se assegurar que pessoas com conhecimento necessrio estejam disponveis para

assessorar nos aspectos de projeto, desenvolvimento, validao e operao do sistema computadorizado. Art. 572. A extenso da validao depende de uma srie de fatores, incluindo o uso pretendido do sistema, o tipo de validao a ser realizada (retrospectiva, concorrente e prospectiva) e insero de novos elementos. Art. 573. A validao deve ser considerada parte do ciclo de vida de um sistema computadorizado, que compreende as etapas de planejamento, especificao, programao, teste, documentao, operao, monitoramento, manuteno e mudana. Art. 574. Os sistemas computadorizados devem ser instalados em locais onde fatores externos no interfiram em seu funcionamento. Art. 575. Deve existir uma documentao detalhada do sistema e essa deve ser mantida atualizada. Esta descrio pode incluir diagramas do sistema e sua infra-estrutura tecnolgica (hardware, software etc.). Pargrafo nico. Devem estar descritos os princpios, objetivos, itens de segurana, alcance do sistema e suas principais caractersticas de uso, interface com outros sistemas e procedimentos. Art. 576. O software um componente crtico do sistema informatizado. O usurio do sistema computadorizado deve garantir que todos os passos de construo do software foram realizados de acordo com o sistema de garantia da qualidade. Art. 577. O sistema deve incluir, quando aplicvel, a verificao da entrada de dados e seu processamento. Art. 578. Antes de iniciar a utilizao de um sistema informatizado, deve-se testar e confirmar a capacidade do sistema em armazenar os dados desejados, assegurando infra-estrutura tecnolgica necessria ao seu pleno funcionamento. Pargrafo nico. Quando houver substituio de um sistema manual por um informatizado, os dois devem funcionar em paralelo como parte dos testes e validao. Art. 579. As entradas e modificaes de dados somente podem ser realizadas por pessoas autorizadas. 1 Devem ser tomadas medidas que no permitam que pessoas no autorizadas incluam, excluam ou alterem dados no sistema, podendo ser utilizadas medidas de segurana, tais como utilizao de senhas, cdigo pessoal, perfis de acesso, chaves ou acesso restrito aos terminais do sistema. 2 Deve ser estabelecido um procedimento de gerenciamento de acesso, definindo como emitir, alterar e cancelar as senhas das pessoas que no so mais autorizadas a entrar ou alterar dados no sistema, incluindo a alterao da senha pessoal. 3 Deve ser dada preferncia a sistemas que permitam registrar a tentativa de acesso de pessoas no autorizadas. Art. 580. Quando dados crticos so inseridos manualmente (exemplo: valor pesado, nmero de lote de um insumo pesado) deve haver uma conferncia adicional assegurando a preciso dos dados inseridos. Pargrafo nico. A conferncia pode ser realizada por um segundo operador ou por meios eletrnicos validados. Art. 581. O sistema deve registrar a identificao dos operadores que entrem ou confirmem dados crticos. A autorizao para alterao de dados deve ser restrita. 1 Qualquer alterao de dados crticos deve ser documentada, descrevendo a razo da alterao. 2 Quando houver alterao de dados, devem ser mantidos os registros de todas as entradas,

alteraes, usurios e datas. Art. 582. As alteraes em sistemas ou programas devem ser realizadas de acordo com procedimentos e metodologias de desenvolvimento de sistemas. 1 Os procedimentos devem definir a validao, verificao, aprovao e implementao da mudana. 2 Qualquer alterao deve ser registrada e implementada somente com a concordncia da pessoa responsvel pela parte envolvida do sistema. 3 Qualquer alterao significativa deve ser validada. Art. 583. Nos casos de auditorias de qualidade deve ser possvel a obteno de cpias impressas dos dados armazenados eletronicamente. Art. 584. Os dados devem ser armazenados de forma segura, por meios fsicos ou eletrnicos contra danos acidentais ou intencionais. 1 Os dados armazenados devem ser verificados quanto acessibilidade, durabilidade e exatido. 2 Caso seja proposta mudana nos equipamentos ou softwares, as verificaes mencionadas devem ser realizadas em uma freqncia apropriada para o meio de armazenamento em uso. Art. 585. Os dados devem ser protegidos por meio da realizao de cpias de segurana (backup) em intervalos regulares. 1 Os dados de backup devem ser armazenados por um tempo definido e em local separado e seguro. 2 Devem existir procedimentos que assegurem o processo de restaurao e manuteno dos dados da cpia de segurana. 3 Dados perdidos devem ser tratados como desvios. Art. 586. Devem existir alternativas para os sistemas que estejam em operao, no caso de incidentes em seu funcionamento. 1 O tempo necessrio para implementar o uso destas alternativas deve estar relacionado com a possvel urgncia da necessidade em utiliz-los. 2 A informao necessria para efetuar um recolhimento deve estar disponvel em um curto espao de tempo. Art. 587. Os procedimentos a serem seguidos no caso de falhas ou interrupo do funcionamento do sistema devem ser definidos e validados. Pargrafo nico. Quaisquer falhas e medidas corretivas adotadas devem ser registradas. Art. 588. Devem ser estabelecidos procedimentos para registrar e analisar os erros do sistema e permitir que sejam adotadas as medidas corretivas. Art. 589. No caso da contratao de servios de desenvolvimento e manuteno de sistemas computadorizados deve haver um contrato formal incluindo as responsabilidades do contratado. Art. 590. Quando a liberao de lotes para a venda realizada utilizando sistema computadorizado, o sistema deve reconhecer que somente a(s) pessoa(s) designada(s) pode(m) liberar os lotes e que seja registrado o responsvel por efetuar esta operao. TTULO VIII BOAS PRTICAS DE FABRICAODE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS Art. 591. Este Ttulo complementa as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, considerando a necessidade de direcionamento especfico do controle de medicamentos fitoterpicos.

Pargrafo nico. Este Ttulo trata exclusivamente de medicamentos fitoterpicos e no abrange a combinao de materiais de origem vegetal com os de origens animal e mineral, substncias ativas isoladas, entre outras. CAPTULO I CONSIDERAES GERAIS Art. 592. Devido complexidade inerente s plantas medicinais, a produo e o processamento exercem influncia direta sobre a qualidade dos medicamentos fitoterpicos. Pargrafo nico. A aplicao das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos Fitoterpicos uma ferramenta essencial para garantir a qualidade do produto. CAPTULO II GARANTIA DE QUALIDADE Art. 593. Alm do uso de adequadas tcnicas analticas para caracterizar os medicamentos fitoterpicos, a garantia de qualidade tambm exige o controle das matrias-primas vegetais bem como processos e metodologias analticas validadas. Pargrafo nico. Um sistema apropriado de garantia de qualidade deve ser aplicado na fabricao de medicamentos fitoterpicos. CAPTULO III SANITIZAO E HIGIENE Art. 594. Devido sua origem, os materiais vegetais podem conter contaminantes microbiolgicos. Pargrafo nico. Para evitar alteraes e reduzir qualquer tipo de contaminao, necessrio um nvel adequado de sanitizao e higiene em todas as etapas do processo de fabricao. CAPTULO IV VALIDAO Art. 595. A empresa deve apresentar justificativa tcnica para a determinao dos testes a serem utilizados durante a validao de limpeza e de processo. CAPTULO V AUTO- INSPEO Art. 596. Ao menos um membro da equipe de auto-inspeo deve ter experincia e /ou qualificao tcnica na rea de medicamentos fitoterpicos. CAPTULO VI PESSOAL Art. 597. A liberao de medicamentos fitoterpicos para o mercado deve ser autorizada por pessoa que tenha experincia e qualificao tcnica nos aspectos especficos do processamento e do controle de qualidade de medicamento fitoterpicos. CAPTULO VII TREINAMENTO Art. 598. Todo pessoal envolvido na fabricao deve ter treinamento adequado e peridico em Boas Prticas de Fabricao e em reas de conhecimento especfico, apropriadas a medicamentos fitoterpicos e plantas medicinais. CAPTULO VIII HIGIENE PESSOAL

Art. 599. Todo pessoal envolvido na fabricao deve ser treinado em Boas Prticas de higiene pessoal, bem como ser protegido do contato com matrias-primas vegetais potencialmente alergnicas, por meio de roupa e equipamento de proteo individual adequados. CAPTULO IX EQUIPAMENTOS Art. 600. Os equipamentos devem ser higienizados por meio de procedimentos especficos de limpeza adequados ao processo e devidamente validados, a fim de evitar contaminao. CAPTULO X AMOSTRAS E PADRES DE REFERNCIA Seo I Padro de Referncia para Identificao de Droga Vegetal Art. 601. Na inexistncia de monografia contendo descrio da droga vegetal em farmacopias reconhecidas pela ANVISA, pode ser utilizado como referncia, o laudo de identificao emitido por profissional habilitado ou a descrio em publicao tcnico-cientfica indexada e perfil cromatogrfico ou prospeco fitoqumica. Seo II Padro de Referncia para Controle de Qualidade da Matria-Prima Ativa e do Medicamento Fitoterpico Art. 602. O padro de referncia pode ser uma substncia definida quimicamente (por exemplo, um componente ativo conhecido ou uma substncia marcadora ou uma classe de compostos qumicos presentes na matria-prima vegetal) ou um extrato padro. 1 Deve-se utilizar padres de referncia oficializados pela Farmacopia Brasileira ou outros cdigos autorizados pela legislao vigente, ou ainda padres de referncia devidamente caracterizados. 2 O padro de referncia deve ter qualidade apropriada para este fim. 3 Todos os padres de referncia devem ser armazenados em condies apropriadas para evitar a degradao. 4 Para os padres de referncia caracterizados deve-se apresentar laudo de anlise completo, incluindo ressonncia magntica nuclear, espectrometria de massas (alta resoluo), infravermelho, ponto de fuso e/ou HPLC (pureza com base na rea relativa do pico). 5 O extrato padro deve ser referenciado em relao a um padro primrio, para comprovao da identidade e do teor de marcador. CAPTULO XI DOCUMENTAO Seo I Especificaes Art. 603. As especificaes para matrias-prima vegetais e medicamentos fitoterpicos tm o objetivo de definir a qualidade, e garantir a segurana e eficcia. As especificaes devem incluir, ao menos, as seguintes informaes, quando aplicvel: I - matria-prima vegetal: a) Nomenclatura botnica oficial; b) parte da planta utilizada;

c) testes de identificao para princpios ativos ou marcadores conhecidos. Uma amostra de padro deve ser disponibilizada para fins de identificao; d) descrio com base em exame visual (macroscpico) e/ou microscpico; e) testes de pureza e integridade, incluindo: cinzas totais e/ou cinzas insolveis em cido clordrico, umidade, perda por secagem, pesquisa de matrias estranhas e metais pesados; f) testes para determinao de contaminao microbiolgica, resduos de pesticidas e fumigantes, radioatividade e micotoxinas, se aplicvel; g) outros testes apropriados, incluindo solventes residuais utilizados na extrao do derivado; e h) anlises qualitativas e quantitativas sobre os princpios ativos e/ou marcadores quando conhecidos, ou classes de compostos qumicos caractersticos da espcie. II - medicamentos fitoterpicos: a) Testes para determinao de contaminao microbiolgica; b) uniformidade de peso, tempo de desintegrao, dureza e friabilidade, viscosidade, consistncia e tempo de dissoluo, quando aplicvel; c) aparncia fsica tais como, cor, odor, forma, tamanho e textura; d) perda por secagem ou contedo de gua; e) testes de identificao, determinao qualitativa de substncias relevantes das plantas (por exemplo, cromatogramas fingerprint); f) quantificao dos marcadores, e mtodos analticos disponveis; e g) testes limite para solventes residuais. Art. 604. As matrias-primas vegetais derivadas que contenham organismos geneticamente modificados devem cumprir as normas especficas vigentes. Art. 605. Os testes de controle de qualidade e especificaes para medicamentos fitoterpicos devem contemplar a determinao qualitativa e quantitativa dos principais componentes ativos. 1 Se a atividade teraputica dos constituintes for conhecida, esta informao deve constar da documentao. 2 Nos casos em que a atividade teraputica dos constituintes no puder ser determinada quantitativamente, as especificaes devem ser baseadas na determinao de marcadores. 3 Em ambos os casos a especificao de teor deve estar definida. Art. 606. Quando o medicamento fitoterpico possuir associaes de espcies vegetais em que a determinao quantitativa de um marcador por espcie no for possvel, poder ser apresentado o perfil cromatogrfico que contemple a presena de ao menos uma substncia caracterstica de cada espcie do medicamento, complementado pelo doseamento de pelo menos um marcador, desde que seja devidamente justificado. CAPTULO XII CONTROLE DE QUALIDADE Art. 607. Todo pessoal do controle de qualidade deve ter o conhecimento, experincia, qualificao tcnica e ser treinado para realizao de anlises em droga vegetal, derivado de droga vegetal e medicamentos fitoterpicos. TTULO IX DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS

Art. 608. Fica concedido o prazo de um ano para elaborao de todos os protocolos e outros documentos necessrios para a validao dos sistemas computadorizados que j se encontrem instalados, devendo a concluso dos estudos de validao ocorrer no prazo mximo de 3 (trs) anos a partir da data de publicao dessa resoluo. Pargrafo nico. Para os sistemas adquiridos a partir da data de publicao desta resoluo, a validao dever ser realizada antes do seu uso na rotina em que aplicado. Art. 609. A Diretoria Colegiada publicar atualizaes desta resoluo, com vistas ao acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias do setor farmacutico. Art. 610. A inobservncia ao disposto na presente resoluo configura infrao de natureza sanitria, na forma da Lei n 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator s penalidades previstas nesse diploma legal. Art. 611. Ficam revogadas a Portaria SVS/MS n 500, de 09 de outubro de 1997 e a Resoluo RDC n 210, de 04 de agosto de 2003. Art. 612. Esta resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DIRCEU BRS APARECIDO BARBANO ANEXO disponvel no site WWW.in.gov.br - 19/04/2010 - pgina 110