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RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO Lorazepam Pharmakern 1 mg comprimidos

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contm 1 mg de lorazepam. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contm 40 mg de lactose. Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA Comprimidos. Os comprimidos de Lorazepam Pharmakern 1 mg so brancos, redondos, biconvexos, com ranhura em ambas as faces.

4. INFORMAES CLNICAS 4.1 Indicaes teraputicas Lorazepam Pharmakern est indicado no tratamento da ansiedade ou no alvio, por curtos perodos, dos sintomas da ansiedade. Lorazepam Pharmakern est tambm indicado para a insnia devida ansiedade. Lorazepam Pharmakern s est indicado quando a doena grave, no cede a medidas teraputicas no medicamentosas, incapacitante ou o indivduo est sujeito a angstia extrema. 4.2 Posologia e modo de administrao Ansiedade O tratamento dever ser o mais curto possvel. O doente deve ser avaliado regularmente e a necessidade de continuar o tratamento deve ser avaliada, especialmente no caso de o doente estar livre de sintomas. A durao total do tratamento em geral no deve ultrapassar mais de 8-12 semanas, incluindo a reduo gradual da dose.

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A posologia, frequncia de administrao e durao do tratamento, deve ser individualizada de acordo com a resposta do doente, para se obter a mxima eficcia. O tratamento deve ser iniciado com a dose mnima recomendada, e a dose mxima no deve ser excedida. Para o tratamento da ansiedade, a dose mdia diria recomendada de 2 a 3 mg de lorazepam administrada em doses repartidas, embora a dose possa variar entre 1 e 10 mg de lorazepam. Em certos casos poder ser necessrio prolongar o tratamento para alm do perodo indicado: se tal acontecer, isto no deve ocorrer sem que tenha lugar uma reavaliao do doente por um especialista. Insnia devida ansiedade O tratamento dever ser o mais curto possvel. Em geral a durao do tratamento varia entre uns dias e duas semanas, com um mximo de quatro semanas incluindo a fase de reduo gradual do medicamento. Para a insnia devida ansiedade ou numa situao transitria de stress, recomendada a administrao de uma dose nica de 1-2 mg de lorazepam ao deitar. Em certas situaes, o prolongamento do tratamento poder ser necessrio; se tal ocorrer, dever ser feita uma reavaliao do estado do doente. O tratamento deve comear com a dose mnima recomendada. No dever ser excedida a dose mxima recomendada. Lorazepam Pharmakern administrado por via oral. Doentes idosos e debilitados A doentes idosos e debilitados recomendada uma dose inicial de 1 ou 2 mg/dia em doses repartidas, ajustadas cuidadosamente de acordo com a resposta teraputica e com a tolerncia individual. Estes doentes devem ser avaliados regularmente. Doentes com insuficincia renal ou heptica Nos doentes com insuficincia renal ou heptica, a dose deve ser ajustada cuidadosamente de acordo com a resposta teraputica e os doentes devem ser avaliados regularmente. O doente deve ser vigiado regularmente no incio do tratamento com lorazepam a fim de diminuir a dose ou a frequncia de administrao em caso de ser necessrio para prevenir sobredosagem devido a acumulao. 4.3 Contraindicaes O Lorazepam Pharmakern est contraindicado em doentes com:

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- Hipersensibilidade substncia ativa, ou hipersensibilidade conhecida s benzodiazepinas, nomeadamente ao lorazepam, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1. - Insuficincia respiratria grave. - Insuficincia heptica grave. - Sndrome de apneia do sono. - Miastenia gravis. 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao Tolerncia Pode ocorrer alguma diminuio de eficcia do efeito hipntico do Lorazepam Pharmakern aps o uso repetido ao longo de poucas semanas. Dependncia O uso de benzodiazepinas, incluindo o lorazepam pode levar ao desenvolvimento de dependncia fsica e psquica. Quando usado no tratamento de curta durao da ansiedade, o potencial do Lorazepam Pharmakern para desenvolver dependncia baixo. O risco de dependncia aumenta com a dose e a durao do tratamento, sendo ainda maior nos doentes com histria de alcoolismo ou de toxicodependncia ou com perturbaes significativas da personalidade. Assim, deve ser evitado o uso do Lorazepam Pharmakern em doentes alcolicos ou toxicodependentes. A dependncia reduzida quando o Lorazepam Pharmakern utilizado em doses adequadas e por perodos de tratamento curtos. Quando se desenvolve dependncia, a interrupo brusca do tratamento pode ser acompanhada de sndrome de privao. Esta situao pode manifestar-se atravs de cefaleias, mialgias, ansiedade, tenso, agitao, inquietao, insnia, confuso, irritabilidade, sudao, depresso, fenmeno rebound, disforia, tonturas, movimentos involuntrios, nuseas, vmitos, diarreia, perda de apetite, tremores, clicas abdominais, palpitaes, taquicardia, vertigens, exacerbao dos reflexos, perda da memria a curto prazo e hipertermia. Em situaes graves, mais frequentes nos doentes tratados com doses elevadas durante um prolongado perodo de tempo, podem ocorrer os seguintes sintomas: sensao de irrealidade, despersonalizao, hiperacsia, torpor e parestesias das extremidades, hipersensibilidade luz, ao rudo e ao contacto fsico, alucinaes/delrio, ataques de pnico ou convulses. As convulses podem ser mais frequentes em doentes com crises epilticas preexistentes ou que esto em tratamento com outros frmacos que baixam o limiar convulsivo, tais como os antidepressivos. Insnia rebound e ansiedade: uma sndrome transitria na qual os sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepinas regressam mas de forma intensificada, pode ocorrer aquando da descontinuao do medicamento, mesmo aps uma semana de tratamento. Este facto pode ser acompanhado de outros sintomas como alteraes de humor, ansiedade ou distrbios do sono e inquietao. Como o risco da sndrome de privao/rebound maior aps interrupo brusca do tratamento, recomendado que a dose seja diminuda gradualmente.

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Durao do tratamento A durao do tratamento deve ser a mais curta possvel (ver seco 4.2) dependendo da indicao, mas no deve exceder as quatro semanas para a insnia e oito a doze semanas para a ansiedade, incluindo o tempo de diminuio gradual da dose. O prolongamento da teraputica para alm deste perodo no dever ocorrer sem que seja feita uma reavaliao da situao. Pode ser til informar o doente ao iniciar o tratamento de que este ter uma durao limitada e explicar exatamente como dever ser efetuada a diminuio progressiva da dose. tambm importante que o doente esteja informado da possibilidade de ocorrer o fenmeno de rebound durante a reduo progressiva da dose, e assim minimizar a ansiedade associada a este fenmeno. H indicaes para as quais, no caso das benzodiazepinas de curta durao de ao, a sndrome de privao pode manifestar-se durante o intervalo das tomas, especialmente quando a dose alta. Quando so utilizadas benzodiazepinas de longa durao de ao, importante alertar para o facto de poder ocorrer sndrome de privao com uma eventual alterao da teraputica para benzodiazepinas de ao de curta durao. Amnsia A utilizao de benzodiazepinas pode induzir amnsia antergrada. Isto ocorre mais frequentemente vrias horas aps a ingesto do frmaco. Para reduzir este risco, os doentes devem assegurar-se que podero ter um perodo de sono ininterrupto de sete a oito horas, tempo suficiente para permitir a dissipao do efeito do medicamento (ver seco 4.8). Reaes psiquitricas e paradoxais As reaes de inquietao, agitao, irritabilidade, agressividade, iluso, ataques de raiva, pesadelos, alucinaes, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais esto associados ao tratamento com benzodiazepinas. Se tal ocorrer, o tratamento deve ser interrompido. Estas reaes ocorrem mais frequentemente em crianas e idosos. Reaes anafilticas/anafilactides Foram notificadas reaes anafilticas/anafilactides graves associadas utilizao de benzodiazepinas. Casos de angioedema envolvendo a lngua, glote ou laringe foram notificados em doentes aps a toma da primeira dose ou doses subsequentes de benzodiazepinas. Alguns doentes medicados com benzodiazepinas apresentaram sintomas adicionais tais como dispneia, obstruo da laringe, ou nuseas e vmitos. Alguns doentes necessitaram de tratamento mdico num servio de urgncia. Se o angioedema envolver a lngua, glote ou laringe, pode ocorrer obstruo das vias respiratrias que pode ser fatal. Os doentes que desenvolvam angioedema aps o tratamento com uma benzodiazepina no devem voltar a tomar o frmaco.

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Grupos de doentes especiais A segurana e a eficcia do lorazepam em indivduos de idade inferior a 18 anos no foram estabelecidas, pelo que no se recomenda a sua utilizao. Doentes idosos ou debilitados podero ser mais suscetveis aos efeitos do lorazepam. Assim sendo, estes doentes devem ser avaliados regularmente e as doses devem ser ajustadas cuidadosamente de acordo com a resposta do doente teraputica (ver seco 4.2). Uma dose mais baixa est tambm recomendada para os doentes com insuficincia respiratria crnica devido ao risco de depresso respiratria. As benzodiazepinas no esto indicadas no tratamento de doentes com insuficincia heptica grave e/ou encefalopatia uma vez que podem desencadear encefalopatia heptica. A utilizao de Lorazepam Pharmakern em doentes com glaucoma agudo de ngulo fechado deve ser efetuada com precauo. Uma depresso preexistente pode emergir ou agravar-se durante a utilizao de benzodiazepinas, incluindo o lorazepam. Lorazepam Pharmakern no est recomendado no tratamento de primeira linha da doena psictica ou depressiva e no deve ser usado sem uma teraputica antidepressiva adequada, pois poder desencadear a tendncia suicida. A utilizao de benzodiazepinas, incluindo o lorazepam, pode desencadear uma depresso respiratria potencialmente fatal. As benzodiazepinas devem ser usadas com extrema precauo em doentes com histria de alcoolismo ou toxicodependncia. Lorazepam Pharmakern contm lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase ou malabsoro de glucose-galactose, no devem tomar este medicamento. 4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao No recomendada a ingesto concomitante de lcool, dado que o efeito sedativo pode ser potenciado quando o medicamento utilizado em simultneo com o lcool. Este facto afeta a capacidade de conduzir ou utilizar mquinas. Deve ter-se precauo na associao com os frmacos depressores do SNC, pois pode ocorrer uma potenciao do efeito depressor no caso de uso simultneo com antipsicticos (neurolpticos), barbitricos, sedativos/hipnticos, ansiolticos, antidepressivos, analgsicos narcticos, antiepilticos, anestsicos e anti-histamnicos sedativos. Foram referidos casos de estupor excessivo, diminuio significativa da frequncia respiratria e hipotenso arterial em doentes a quem se administraram concomitantemente lorazepam e loxapina. Foram tambm descritos casos de sedao

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acentuada, salivao excessiva e ataxia em situaes de administrao simultnea de lorazepam e clozapina. No caso dos analgsicos narcticos pode ocorrer a intensificao da euforia provocando um aumento da dependncia psquica. As substncias que inibem certas enzimas hepticas (particularmente o citocromo P450) podem intensificar a atividade das benzodiazepinas. Este efeito tambm se aplica s benzodiazepinas que so metabolizadas apenas por conjugao ainda que em menor grau. A administrao simultnea de lorazepam e valproato pode resultar num aumento das concentraes plasmticas e numa reduo da depurao do lorazepam. A dose de lorazepam deve ser reduzida a 50%, aproximadamente, quando administrada em simultneo com valproato. A administrao simultnea de lorazepam e probenecide pode resultar num efeito mais rpido ou prolongado do lorazepam devido a um aumento do tempo de semivida e a uma diminuio da depurao total. A dose de lorazepam deve ser reduzida em 50%, aproximadamente, quando administrada em simultneo com probenecide. A administrao de teofilina ou aminofilina pode reduzir os efeitos sedativos das benzodiazepinas, incluindo o lorazepam. 4.6 Fertilidade, gravidez e amamentao Lorazepam Pharmakern no deve ser utilizado durante a gravidez. Vrios estudos sugerem um risco acrescido de malformaes congnitas associadas utilizao de benzodiazepinas durante o primeiro trimestre de gravidez. Amostras sanguneas do cordo umbilical indicaram transferncia de benzodiazepinas e dos seus metabolitos glucuronados atravs da placenta. Se o frmaco for prescrito a uma mulher em idade frtil, esta deve ser avisada para contactar o seu mdico no sentido de descontinuar a teraputica se tiver a inteno de engravidar ou se suspeitar poder estar grvida. Se por razes mdicas, Lorazepam Pharmakern for administrado durante a ltima fase da gravidez, ou durante o trabalho de parto em doses elevadas, podem ocorrer efeitos devidos ao farmacolgica do lorazepam no recm-nascido, tais como hipotermia, hipotonia, hipoatividade, depresso respiratria moderada, apneia, problemas na amamentao e alteraes na resposta metablica ao frio. Por outro lado, os recm-nascidos de mes que tomaram Lorazepam Pharmakern de modo crnico durante a ltima fase da gravidez podem desenvolver dependncia fsica e podem estar em risco de desenvolver sintomas de privao no perodo ps-natal.

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As benzodiazepinas so excretadas no leite materno. Por essa razo, no devem ser administradas durante a amamentao, exceto quando o potencial benefcio para a mulher exceda o potencial risco para a criana. Foi verificada sedao e incapacidade de suco em recm-nascidos cujas mes tomaram benzodiazepinas durante a amamentao. As crianas nesta situao devem ser mantidas sob observao de potenciais efeitos farmacolgicos (incluindo sedao e irritabilidade). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas Pode ocorrer sedao, amnsia, dificuldade de concentrao e alterao da funo muscular que podem afetar negativamente a capacidade de conduzir e utilizar mquinas. Se a durao do sono for insuficiente h maior probabilidade da capacidade de reao estar diminuda (ver seco 4.5). Tal como com outros medicamentos que atuam a nvel do SNC, os doentes devem ser alertados para no utilizarem mquinas perigosas ou veculos a motor at se saber que no ficam sonolentos ou com vertigens aps a toma de Lorazepam Pharmakern. 4.8 Efeitos indesejveis A frequncia de efeitos indesejveis classificada da seguinte forma: Muito frequentes 1/10 Frequentes 1/100 a <1/10 Pouco frequentes 1/1.000 a < 1/100 Raros 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raros < 1/10.000, Desconhecido (no pode ser calculado a partir dos dados disponveis) Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao Frequentes: fraqueza muscular, astenia; Frequncia desconhecida: reaes de hipersensibilidade, anafilactides, angioedema, SIADH, hiponatremia, hipotermia.

reaes

anafilticas/

Vasculopatias Frequncia desconhecida: hipotenso, diminuio da presso arterial. Doenas gastrointestinais Pouco frequentes: nuseas; Frequncia desconhecida: obstipao, aumento da bilirrubina, ictercia, aumento das transaminases hepticas, aumento da fosfatase alcalina. Doenas do sangue e do sistema linftico Frequncia desconhecida: trombocitopenia, agranulocitose, pancitopenia. Doenas do sistema nervoso

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Os efeitos das benzodiazepinas no sistema nervoso central (SNC) so dependentes da dose, ocorrendo uma depresso do SNC mais grave com doses mais elevadas. Muito frequentes: sedao, fadiga, sonolncia; Frequentes: ataxia, confuso, depresso, revelao de depresso preexistente, tonturas; Pouco frequentes: alterao da libido, impotncia, anorgasmia; Frequncia desconhecida: sintomas extrapiramidais, tremores, vertigens, perturbaes da viso (incluindo viso dupla e viso turva), disartria/fala arrastada, cefaleias, convulses; amnsia, desinibio, euforia, coma, ideao suicida/tentativa de suicdio, diminuio da ateno/concentrao, perturbao do equilbrio e reaes paradoxais, incluindo ansiedade, agitao, excitao, hostilidade, agressividade, ataques de raiva, alteraes do sono/insnia, estimulao sexual, alucinaes. Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino Frequncia desconhecida: depresso respiratria, apneia, agravamento da apneia do sono (o grau de depresso respiratria com benzodiazepinas dependente da dose, ocorrendo uma depresso mais grave com doses mais elevadas) e agravamento da doena pulmonar obstrutiva. Afees dos tecidos cutneos e subcutneos Frequncia desconhecida: reaes alrgicas cutneas, alopecia. Os efeitos indesejveis como sonolncia durante o dia, confuso emocional, capacidade de reao diminuda (alerta reduzido), confuso, fadiga, cefaleias, tonturas, fraqueza muscular, astenia, ataxia e viso dupla ocorrem predominantemente no incio da teraputica e em geral desaparecem com a continuao do tratamento. Amnsia Pode ocorrer amnsia antergrada com doses teraputicas, mas o risco aumenta nas doses mais elevadas. Os efeitos amnsicos podem estar associados a comportamentos inadequados (ver seco 4.4). Dependncia O uso (mesmo em doses teraputicas) pode conduzir ao desenvolvimento de dependncia fsica: a interrupo da teraputica pode dar origem sndrome de privao ou ao fenmeno de rebound (ver seco 4.4). Pode ocorrer dependncia psquica. O uso abusivo das benzodiazepinas tem sido referido. 4.9 Sobredosagem Tal como com outras benzodiazepinas, a sobredosagem com lorazepam no coloca a vida em risco exceto se utilizado em associao com outras substncias depressoras do SNC (incluindo o lcool). Os casos registados de sobredosagem com lorazepam so, predominantemente, casos de utilizao concomitante com lcool e/ou com outros frmacos. Nestas situaes a sobredosagem manifesta-se por ataxia, hipotenso, hipotonia, tonturas, disartria, reaes paradoxais, depresso do SNC, depresso

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cardiovascular, depresso respiratria, raramente coma e muito raramente morte. Nos casos ligeiros, os sintomas incluem sonolncia, confuso mental e letargia. Tratamento No tratamento destas situaes deve ter-se em conta que podem ter sido ingeridos mltiplos frmacos. So recomendadas medidas de suporte gerais e sintomticas. Os sinais vitais devem ser monitorizados. Na sobredosagem com Lorazepam Pharmakern, e se a ingesto foi recente, deve induzirse o vmito (no prazo de uma hora) se o doente estiver consciente ou fazer uma lavagem gstrica com proteo das vias respiratrias se o doente estiver inconsciente. Quando existe risco de aspirao, no se recomenda a induo do vmito. Se no houver vantagem em esvaziar o estmago, deve administrar-se carvo ativado para reduzir a absoro. Deve ser dada particular ateno s funes respiratria e cardaca nos cuidados intensivos. O lorazepam fracamente dialisvel. O metabolito inativo glucuronido de lorazepam pode ser altamente dialisvel. O flumazenil, antagonista das benzodiazepinas, pode ser utilizado em doentes hospitalizados como um adjuvante e no como substituto para o controlo adequado da sobredosagem por benzodiazepinas. O mdico deve estar alertado para o risco de convulses associado ao tratamento com o flumazenil, particularmente em utilizadores crnicos de benzodiazepinas e em caso de sobredosagem com antidepressivos cclicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propriedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: 2.9.1 Sistema nervoso central. Psicofrmacos. Ansiolticos, sedativos e hipnticos Cdigo ATC: N05BA06 O lorazepam pertence ao grupo das benzodiazepinas. Embora o mecanismo de ao das benzodiazepinas no esteja completamente esclarecido, pensa-se que este seja mediado atravs do neurotransmissor inibitrio cido -aminobutrico (GABA). As benzodiazepinas atuam, possivelmente, a nvel lmbico, talmico e hipotalmico do sistema nervoso central. Foram detetados locais de ligao especficos com elevada afinidade para as benzodiazepinas no sistema nervoso central, e a afinidade destes locais potenciada quer pelo GABA quer pelo cloro. A ao das benzodiazepinas no sistema nervoso central dse a nvel do complexo macromolecular que inclui recetores GABAA, recetores com alta afinidade para as benzodiazepinas e canais de cloro, embora no esteja ainda totalmente esclarecida a relao precisa entre os locais de ao das benzodiazepinas e os canais de cloro regulados pelo GABA. As interaes alostricas dos recetores centrais das

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benzodiazepinas com os recetores GABAA, e a subsequente abertura dos canais de cloro, parecem contribuir para desencadear a ao das benzodiazepinas a nvel do sistema nervoso central. Os recetores das benzodiazepinas atuam no complexo como locais de modulao. 5.2 Propriedades farmacocinticas Absoro O lorazepam, quando administrado oralmente, rpida e quase completamente absorvido. Os nveis plasmticos mximos ocorrem em aproximadamente 2 horas aps a administrao. Distribuio O volume de distribuio de aproximadamente 1,3 l/kg. A ligao do lorazepam s protenas plasmticas de aproximadamente 92%, na concentrao de lorazepam de 160 ng/ml. Os nveis plasmticos do lorazepam so proporcionais dose administrada. Biotransformao A conjugao a via metablica principal do lorazepam, o qual rapidamente conjugado a nvel do grupo 3-hidroxi com o cido glucurnico para formar o glucuronido inativo. O lorazepam no tem metabolitos ativos. O lorazepam no hidroxilado nem um substrato para as enzimas N-desalquilantes do sistema do citocromo P450. Eliminao A semivida de eliminao do lorazepam no conjugado no plasma humano de aproximadamente 12-16 horas. Aps administrao de uma dose oral nica de 2 mg de lorazepam marcado com carbono 14C a 8 indivduos saudveis, aproximadamente 88% da dose administrada foi recuperada na urina e 7% nas fezes. Cerca de 74% do glucuronido foi recuperado na urina. Em indivduos saudveis no foi detetada acumulao excessiva do frmaco aps teraputica de doses mltiplas. Utilizao em idosos A idade no tem um efeito clinicamente significativo na cintica do lorazepam. Embora um estudo tenha revelado uma diminuio estatisticamente significativa na depurao total de doentes idosos, a semivida de eliminao no foi significativamente afetada. No entanto, os idosos normalmente respondem a doses mais baixas de benzodiazepinas. Insuficincia heptica No h alteraes na depurao do lorazepam em doentes com insuficincia heptica ligeira ou moderada (ex.: hepatite, cirrose heptica). Insuficincia renal

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Em estudos farmacocinticos de dose nica realizada em doentes com graus de insuficincia renal que variavam de ligeira a grave, no foram observadas alteraes significativas na absoro, depurao ou excreo do lorazepam. A eliminao do metabolito inativo glucuronido foi significativamente reduzida. Foi observada uma insuficincia da eliminao do lorazepam, associada a um aumento da semivida, aps administrao sub-crnica num estudo de 2 doentes com insuficincia renal crnica. A hemodilise no teve qualquer efeito significativo na farmacocintica do lorazepam, mas removeu substancialmente o glucuronido inativo do plasma. 5.3 Dados de segurana pr-clnica No se demonstrou qualquer indcio de potencial carcinognico em estudos a longo prazo em ratinhos ou ratos. Estudos em Drosophila melanogaster evidenciaram que o lorazepam no apresentou potencial mutagnico. O lorazepam demonstrou no afetar a fertilidade em ratos.

6. INFORMAES FARMACUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose mono-hidratada Gelatina Amido de milho (sem glten) Talco 6.2 Incompatibilidades Na ausncia de estudos de incompatibilidade, este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precaues especiais de conservao Conservar a temperatura inferior a 30C. 6.5 Natureza e contedo do recipiente Blister de PVC/Alu. Cada embalagem contm 20, 25, 30, 40, 50 ou 60 comprimidos. possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes. 6.6 Instrues especiais de utilizao e manipulao

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No existem requisitos especiais para a eliminao.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO PharmaKERN Portugal Produtos Farmacuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifcio Atlas II, Av. Jos Gomes Ferreira, N. 11, 3, SL 31. Miraflores 1495-139 Algs

8. NMEROS DE AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO N registo: xxxxxxx - 20 comprimidos, blisters, PVC/Alu N registo: xxxxxxx - 25 comprimidos, blisters, PVC/Alu N registo: xxxxxxx - 30 comprimidos, blisters, PVC/Alu N registo: xxxxxxx - 40 comprimidos, blisters, PVC/Alu N registo: xxxxxxx - 50 comprimidos, blisters, PVC/Alu N registo: xxxxxxx - 60 comprimidos, blisters, PVC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO Data da primeira autorizao:

10. DATA DE REVISO DO TEXTO