Gentica Mdica Tema 1

Patrones de herencia
Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) S l i AJ (1999) Solari

Inma Martn Burriel Curso 2009-10

Gentica Mdica. Tema 1 Herencia

Gentica Mdica Introduccin: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: Enfermedades monognicas:
Enf. Autosmica dominante Enf. Autosmica recesiva

Herencia ligada al sexo Enfermedades polignicas: heterogeneidad gnica Interaccin gnica Fenocopias

Herencia Mendeliana
1 Ley o Principio de la uniformidad 2 Ley o Principio de segregacin 3 ley o Principio de transmisin independiente

Existen factores mendelianos que son hereditarios Cada adulto tiene dos alternativas Estos se separan en los gametos (segregacin) En cada gameto existe slo un factor La unin de gametos para formar un individuo se produce al azar
Alelo 1 Alelo 2
X

Base molecular

Herencia Mendeliana
Segregacin independiente

Base celular

Tipos de Herencia en Medicina

Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor gentico
1 E 1. Enfermedades f d d (o ( rasgos) ) monognicas: i Con herencia mendeliana ms o menos regular Hemofilia, acondroplasia, etc. 2. Enfermedades de herencia multifactorial: 1. Polignicas 2. Monognicas con importante componente ambiental 3 Enfermedades de origen cromosmico (cromosomopatas) 3. 1. Se detectan al microscopio 2. Se originan en la meiosis 3. No heredables o herencia irregular 4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales

Herencia Mendeliana
Fenotipo Genotipo

Estudio de pedigr o anlisis de genealogas

Enfermedades monognicas

Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis Ms de 1000 enfermedades tienen esta base Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000) 1% recin nacidos Herencia: autosmica dominante, recesiva, ligada a cromosomas sexuales

Herencia autosmica dominante

- Ambos sexos afectados por igual -Los pacientes tienen un progenitor it afectado f t d - N afectados en genealogas grandes 50% - Raramente saltan una generacin - Excepcin: mutaciones de novo - Hijos sanos nietos sanos -Muchas enfermedades, pocos pacientes

Aa

aa

aa

Aa

aa

Aa

aa

aa

Aa

- Generalmente individuos heterocigotos - La protena alterada no es enzimtica - Penetrancia y expresividad variable

Herencia autosmica dominante

Mecanismos de dominancia:
Ganancia de funcin:
incrementa la actividad de una funcin existente El producto mutado tiene una funcin nueva

Haploinsuficiencia: con un nico alelo normal no hay suficiente expresin del gen para mantener la normalidad Prdida de funcin del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes)

Herencia autosmica recesiva

- Ambos sexos afectados por igual g -Generalmente los padres son clnicamente normales (portadores) - El enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Padres portadores 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad - 2 Padres P d enfermos f 100% hijos afectados - Frecuencia del alelo mutante baja resultado de uniones consanguneas -Expresin temprana

A Aa

AA

Aa

AA

AA

Aa

Aa

aa

Aa

Aa

aa

- La protena alterada generalmente es enzimtica - Penetrancia y expresividad completa

Herencia ligada a cromosomas sexuales

Proporciones fenotpicas distintas segn el sexo de la descendencia Proporciones distintas en cruzamientos recprocos La mayora son recesivas Excepcin, raquitismo hipofosfatmico: dominante, hombres y mujeres j afectados

Excepcin: genes de regiones pseudoautosmicas

Herencia ligada al sexo

Enfermedades recesivas ligadas al X:
-Los hombres padecen la , raramente enfermedad, las mujeres (formas ms leves) - Las mujeres pueden ser portadoras - Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo)

Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/

Inma Martn Burriel Curso 2008-09

Gentica Mdica. Tema 1 Herencia

Penetrancia
Proporcin de individuos en una poblacin que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patolgico

A: 100% individuos

B: 50% de individuos

Penetrancia Incompleta

P<100%

CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.

Expresividad
Grado de expresin del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa alguno de los fenotipos

A: Expresin del 100% C: Falta de expresin B: Expresin intermedia

CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENTICAMENTE

La polidactilia se manifiesta en grados distintos

Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia

Corea de Huntington:

- Manifestacin a los 35-50 aos - Perturbacin emocional - Movimientos involuntarios de miembros, agitacin - Demencia total - Enfermedad degenerativa de ncleos basales del encfalo

Corea de Huntington:
- Expansin de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la regin 4p16.3. - Tasa T de d mutacin t i d de novo extremadamente t d t rara. - Mutacin dinmica: En la replicacin del DNA no se produce una copia exacta de la regin poliQ.

N repet <27 27-35 36-39 >39

Clasificacin Normal Intermedio Penetrancia I Penetrancia T

E.H. No No +/Si

Corea de Huntington:

50 45 45

A ti i Anticipacin i

Aparicin: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones i por l la elongacin l i d de l la regin i poliQ. liQ Elongacin de tripletes: - Lnea germinal masculina - Probablemente en meiosis paterna - Gran variacin en la longitud en los espermatozoides

Corea de Huntington:
Mecanismo de dominancia
Huntingtina: - Protena citoplsmica - Expresin en msculo, linfocitos, gnadas, etc. - Expresin importante en cerebro (neuronas) - Funcin (?): estructural, trfico axonal, accin protectora Huntingtina* (regin poliglutamnica): - Agregados citoplasmticos -Dominancia: - Ganancia de funcin (txica) - Competicin con huntingtina normal - Prdida de funcin protectora?

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Corea de Huntington:

Diagnstico molecular Anlisis del DNA

Otras enfermedades poliglutamnicas

http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html

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Neurofibromatosis

Neurofibromatosis
- Enfermedad mendeliana (Autosmica dominante) muy comn: 1/3000 nacidos vivos - Se producen tumores del tejido nervioso - Funcin anormal de los melanocitos - Penetrancia casi total a los 5 aos - casos debidos a mutacin de novo - Signos: - Ndulos de Lisch del iris Expresividad variable - Manchas caf au lait - Neurofibromas mltiples - Anomalas esquelticas - Tumores del nervio ptico

http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html

Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882

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Neurofibromatosis

Neurofibromatosis
Mutacin en el gen NF1 (Neurofibromina) en regin 17q11.2 335kb: 79 exones Alta tasa de mutacin Contiene 3 genes no relacionados Mutaciones: deleciones, inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme

Heterogeneidad allica complejidad en el diagnstico con

tcnicas moleculares

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Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Neurofibromina: - Protena con una regin con actividad GTPasa (Guanosina trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivndolo. Neurofibromina mutada: -Productos gnicos truncados no funcionales Dominancia: Insuficiencia funcional del producto haploide

Fibrosis qustica

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Fibrosis qustica (mucoviscidosis)

Herencia autosmica recesiva La enfermedad gentica ms comn entre t europeos: 1/32 portadores Afecta a glndulas exocrinas y sudorparas de todo el cuerpo Causa: defecto del transporte del Cl- en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudorparas y exocrinas muerte 10-20 aos. Con nuevos tratamientos 40-50 aos.

Fibrosis qustica (mucoviscidosis)

Accin pleiotrpica: provoca manifestaciones en distintos rganos g q que aparentan p estar desvinculadas entre si Signos clnicos heterogneos:
enzimas pancreticas disminuidas ,malabsorcin poco crecimiento, desnutricin y anemia secrecin del epitelio anormalmente viscosa enfermedad f d d pulmonar l obstructiva crnica (EPOC) manifestaciones digestivas, aplasia del conducto deferente y esterilidad.

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Fibrosis qustica (mucoviscidosis)

Variabilidad clnica debida a la variabilidad de mutaciones Heterogeneidad allica
Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis qustica) 7q21 Protena compleja que forma un canal de Cl Mutaciones: - Clase I: impiden la insercin del pptido a la membrana - Clase II: la protena se inserta pero no es funcional - Clase III: Canal de cloro con algn grado de deficiencia funcional, alteraciones menores

Recesividad: la protena anormal no interfiere con la funcin normal

Acondroplasia

Don Sebastin de Morra

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Acondroplasia
Forma ms tpica de enanismo en humanos La acondroplasia homocigota es fatal en el primer o segundo ao 97% dos mutaciones en el exn 10 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C Penetrancia completa El alelo anormal puede surgir de novo: Padres >35 aos Espermatognesis

Distrofia muscular Duchenne-Becker

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Distrofia muscular Duchenne-Becker

- Herencia ligada al X recesiva

- 1/3000 varones - Duchenne: 3-4 3 4 aos de edad edad, - Cuadro clnico: Hipotona debilidad en msculos pelvianos y glteos debilidad msculos de hombros pseudohipertrofia de pantorrillas 10 aos: silla de ruedas afeccin msculo cardiaco muerte (10-20 aos) - Mujeres portadoras: sntomas ms suaves. - Becker: 20-30 aos - Menos severa.

Distrofia muscular Duchenne-Becker

-Mutaciones del gen de la distrofina: - Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada - 2/3 herencia X - 1/3 mutaciones espordicas - Becker: formas disfuncionales

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Hemofilia
- Ligada al X recesiva -Cuadro clnico: -Hemorragias grandes, hematomas internos, , fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28) - 1/10.000 varones - 1/100.000.000 mujeres - Gen 186kb, 26 exones - Mutaciones puntuales CpG - Inserciones de L1 (algunos casos) - 30% mutacin espontnea - Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26) -1/40.000 varones - 20% mutacin espontnea

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Daltonismo
Enfermedad ligadas al X
- Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV): - Xq28 - 98% homologa - 15 aa de diferencia - Exn diferencial: 5 (277 y 285 aa) - Hombres con visin normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV) - Daltonismo: - Protanopes p ( (rojo) j ) 1% varones - Deuteranopes (verde) 5% - Alteraciones moleculares: -Mal apareamiento en la meiosis prdida de un gen

Ms frecuente: 5 3 Menos frecuente: 5 5

- Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragnicos Fenotipo heterocigoto menor del esperado

3 3

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Sordera

Enfermedades polignicas
Heterogeneidad gentica
9 Un mismo cuadro clnico puede tener causas genticas diferentes 9 El tipo de herencia para estos cuadros clnicos es variable 9 Dificultad en el diagnstico gentico basado en el fenotipo 9 Dificultad en estudios poblacionales de identificacin de portadores 9 Existe heterogeneidad de locus pero ste es uniforme en una familia, con transmisin mendeliana

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Caracteres heterogneos
Sordera: - 50 genes involucrados
Dominante Recesiva Ligada al X

Heterogeneidad gentica Retinitis pigmentaria: - Causada por varios genes diferentes - Disminucin progresiva de la visin nocturna con degeneracin de bastones y conos con aparicin de pigmento
Autosmica dominante: ms benigna (60-70 aos) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?) Autosmico recesivo: ms comn. Dos loci relacionados (gen de la fosfodiesterasa) Ligado al X: ms grave grave. Dos loci relacionados

Tipo de herencia

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Heterogeneidad gentica y allica Xeroderma pigmentoso: - Mutaciones en los siete genes con funcin
complementaria en el mecanismo de reparacin del ADN por excisin-resntesis (principal mecanismo de reparacin de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV - Anormalidades estructurales cromosmicas - Patrn hereditario autosmico recesivo - Expresin clnica variable. 9 subtipos clnicos con formas cutneas y neurolgicas neurolgicas. Frecuentes neoplasias

Gentica Mdica Introduccin: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: Enfermedades monognicas:
Enf. Autosmica dominante Enf. Autosmica recesiva

Herencia ligada al sexo Enfermedades polignicas: heterogeneidad gnica Interaccin gnica Fenocopias

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Interaccin Gnica
Intra-gnicas: entre alelos de un mismo gen Dominancia Recesividad Dominancia parcial Inter-gnica: entre alelos de genes diferentes Epistasias: ocultamiento de la expresin de un gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metablica, con actividad previa. i
A B C D E El gen episttico enmascara la expresin de los alelos del gen hiposttico sustituyndolo por su propio fenotipo

Interaccin Gnica
Transmisin independiente: AaBb x AaBb

gametos AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

A/B/ / / 9

Ab AABb AAbb AaBb Aabb

A/bb /bb 3

aB A BB AaBB AaBb aaBB aaBb

aa / aaB/ 3

ab A Bb AaBb Aabb aaBb aabb

aabb 1

Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihbridos independientes

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Interaccin Gnica
Epistasia simple recesiva

gametos AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

A/B/ / / 9

Ab AABb AAbb AaBb Aabb

A/bb /bb 3

aB A BB AaBB AaBb aaBB aaBb

aa// 4

ab A Bb AaBb Aabb aaBb aabb

Interaccin Gnica
Epistasia simple recesiva

Grupos sanguneos: Fenotipo Bombay

Genotipo hh

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Gentica Mdica Introduccin: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: Enfermedades monognicas:
Enf. Autosmica dominante Enf. Autosmica recesiva

Enfermedades polignicas: heterogeneidad gnica Interaccin gnica Herencia ligada al sexo Fenocopias

Fenocopias
Raquitismo hipofosfatmico: - Mutacin del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22 - Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase chromosome X) - Insuficiencia de las clulas de tbulos renales de reabsorber el ion fosfato - Bajo nivel de fosfato defectos de calcificacin

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Fenocopias
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Fenocopia: Cambio fenotpico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotpicos q p de una mutacin

Raquitismo nutricional:
Calcitriol Rin Ca++ ProVit D + Prot srica Hgado Ca++ Huesos Ca++ Fosfato

Falta de Vit D

Ca++ Plasma Ca++

Precursor Vit D Intestino

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