Este infomte reruge lo opinin de un grypo intemauonol de expertm y no represento necesariamented cnteh ni la pdiria de la Org&o(ibn #u& de lo Sahd

865

COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS E l ESPECIFICACIONES PARA LAS PREPARACIONES FARMA~EUTI~A~

34" informe

Ginebra 1996

Catalogacin por la Biblioteca de la OMS Comit de Expertos de la OMS en Especificacionespara las Preparaciones Farmacuticas (1994 Ginebra, Suiza) Cornitfi de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas 34' informe

(OMS, Serie de informes tcnicos ; 863) 1 Preparaciones farmacuticas - normas 2 Industria farmacutica 3 Control de calidad 4 Legislacin de med~carnentos 5 Pautas l Titulo Il Serie ISBN 92 4 320863 2 lSSN 05042507 (Clasificacin NLM: QV 771)

La Organizacin Mundial de la Salud dar consideracin muy favorable a las solicitudes de autorizacin para reproducir o traducir, ntegramenteo en parte. alguna de sus publicaciones. Las solicitudes y las peticiones de informacin debern dirigirse a la Oficina de Publicaciones. Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra. Suiza, que tendr sumo gusto en proporcionar la informacin ms reciente sobre cambios introducidos en la obra, planes de reedicin. y reimpresiones y traducciones ya disponibles.

Q Organizacidn Mundial de la Salud 1996

Las publicaciones de la Organizacin Mundial de la Salud estn acogidas a la proteccin prevista por las disposicionessobre reproduccin de originales del Protocolo 2 de la Convencin Universal sobre Derecho de Autor. Reservados todos los derechos. Las denominaciones empleadas en esta publicacin y la forma en que aparecen presentados los datos que contiene no implican, por parte de la Secretara de la Organizacin Mundial de la Salud. juicio alguno sobre la condicin jurdica de pases. territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto del trazado de sus fronteras o lmites. La mencin de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de ciertos productos no implica que la Organizacin Mundial de la Salud los apruebe o recomiende con preferencia a otros anlogos. Salvo error u omisin, las denominaciones de productos patentados llevan en las publicaciones de la OMS letra inicial mayscula. Typeset ln Hong Kong Printed In Slngapore 99112719 - Best-set/SNP - 2000

ndice
1.
2.

Introduccin La Farmacopea internacional y actividades afines 2 1 Especificaciones de calidad para las sustancias medicamentosas y las formas farmacuticas 2.2 Mtodos de prueba 2.3 Denominaciones comunes internacionales para las sustancias farmacuticas 2 4 Sustancias qumicas internacionales de referencia y espectros infrarrojos internacionales de referencia Mtodos de prueba sencillos Estabilidad de las formas farmacuticas Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacuticos que contienen sustancias medicamentosas establecidas 4 2 Estudio conjunto de la OMS y el UNICEF sobre la calidad de determinados medicamentos en el punto de utilizacin en pases en desarrollo
41

1 2 2 3
3
4

3.
4.

5
6

7 7 7

Prcticas adecuadas de fabricacin para los productos farmacuticos 5 1 Aprobacin de directrices adicionales 5.2 Orientaciones adicionales sobre prcticas adecuadas de fabricacin Aspectos legales y administrativos del funcionamiento de los organismos nacionales de reglamentacin farmacutica 6.1 Productos farmacuticos de fuentes mltiples (genricos): directrices sobre los requisitos de registro para establecer su carcter intercambiable 6.2 El Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional 6 3 Principios rectores para el establecimiento de la legislacin nacional sobre medicamentos 6 4 Funcin del farmacutico 6 5 Modelo de disposiciones legislativas para actualizar los textos jurdicos nacionales a fin de hacer frente a los medicamentos falsificados 6 6 Orientaciones adicionales 6 7 Actividades de capacitacin Garanta de la calidad en el sistema de suministro 7.1 Directrices sobre procedimientos para la importacin de productos farmacuticos 7 2 Directrices para la inspeccin de los conductos de distribucin de medicamentos

7
8

8 8

1O 10

11 11 12 13 13 13 13
ili

7.

8. Terminologa

Nota de agradecimiento Bibliografia Anexo 1 Directrices para la representacin grfica de frmulas quimicas Anexo 2 Lista de Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia disponibles Anexo 3 Lista de Espectros lnfrarrojos Internacionales de Referencia disponibles Anexo 4 Recomendaciones generales para la preparacin y el uso de espectros infrarrojos en el anlisis farmacutico Anexo 5 Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacuticos que contienen sustancias medicamentosas bien establecidas en formas farmacuticas corrientes Anexo 6 Prcticas adecuadas de fabricacin: directrices sobre la validacin de los procesos de fabricacin Anexo 7 Prcticas adecuadas de fabricacin: directrices suplementarias para la fabricacin de productos farmacuticos de investigacin usados en ensayos clnicos en personas Anexo 8 Prcticas adecuadas de fabricacin: directrices suplementarias para la fabricacin de.productos medicinales herbarios Anexo 9 Productos farmacuticos de fuentes mltiples (genricos): directrices sobre los requisitos de registro para establecer el carcter intercambiable Anexo 10 Directrices para la aplicacin del Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional Anexo 11 Pautas para la evaluacin de medicamentos herbarios Anexo 12 Directrices sobre los procedimientos de importacin de productos farmacuticos 16

54

61

64

71

90

110

124

130

178

211

Ginebra, 28 de noviembre al 2 de diciembre de 1994

Dr. T. Layloff, Director, Divisin de Anlisis de Medicamentos, Administracin de Alimentos y Medicamentos, St. Louis, MO, Estados Unidos de Amrica Dr. M. K. Majumdar, Director, Laboratorio Central de Medicamentos, Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos, Calcuta, India Dr. G. L. Mattok, Jefe, Divisin de Qumica Farmacutica, Oficina de

Dr. E. Njau, Asesor Farmaceutico, MEDIPHARMA GmbH, Arusha, Repblica Unida de Tanzana Profesor T. L. Pal, Director General, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungra (Presidente) Srta. M. L. Rabouhans, Secretaria Adjunta, Comisin de la Farmacopea Britnica, Londres, Inglaterra (Relatora) Dr. M. F. Saffar, Inspector Jefe, Vicedirector Tecnico, Laboratorio Nacional para el Control de la Calidad de los Medicamentos, Ministerio de Salud, Tnez, Tnez Profesor T. Sodogandji, Departamento de Farmacologa, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Benin, Cotonou, Benin Profesor Yang Zhong-Yuan, Director, Instituto Municipal para el Control de Medicamentos de Guangzhou, Guangzhou, China (Vicepresidente)

Representantes de otras organizaciones* Asociacin Europea de Libre Cambio (AELC) y Convencin de la Inspeccin Farmacutica (PIC) Sr. G. H. Besson, Oficial Jurdico Superior, Secretario y Secretara, Convencin de la Inspeccin Farmacutica y Sistema de Informes de Evaluacin Farmacutica de la AELC, Ginebra, Suiza
Asociacin Farmacutica de la Commonwealth (CPA) y Federacin Internacional Farmacutica (FIP) Profesor H. Blume, Jefe, Laboratorio Central de Farmacuticos Alemanes, Eschborn, Alemania Consejo de Europa Dr. J. H. Miller, Jefe, Laboratorio de la Farmacopea Europea, Secretara Tcnica de la Farmacopea Europea, Estrasburgo, Francia
* No pudirron asistir los representantes de la Comisin de las Comunidades Europeas

(CCE), Bruselas, Blgica; del Organismo de las Naciones Unidas para el Desarrollo

Federacidn Internacional de la Industria del Medicamento (FIIM) Srta. M. Cone, Vicepresidenta de Asuntos Cientficos, Ginebra, Suiza Dr. O. Morin, Ejecutivo Cientfico, Ginebra, Suiza Federacidn Mundial de Fabricantes de Medicamentos de Libre Acceso (FMFMLA) Dr. J. A. Reinstein, Director General, Londres, Inglaterra Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) Dr. P. Carlevaro, Asesor Principal, Medicamentos Esenciales, Nueva York, NY, Estados Unidos de Amrica

Secretara Dr. J. F. Dunne, Director, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. E. Ehrin, Gerente de Control de la Calidad, Apoteksbolaget AB, Laboratorio Central, Empresa Nacional de Farmacias Suecas, Estocolmo, Suecia (Asesor temporero) Dr. A. P. Mechkovski, Jefe, Garantia de la Calidad, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, OMS, Ginebra, Suiza (Cosecretario) Sra. A. Wehrli, Jefa, Apoyo Normativo, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, OMS, Ginebra, Suiza (Cosecretaria) Dr. C. Wongpinairat, Director, Divisin de Anlisis de Medicamentos, Departamento de Ciencias Mdicas, Ministerio de Salud Pblica, Nonthaburi, Tailandia (Asesor temporero)

1.

Introduccin
El Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas se reuni en Ginebra del 28 de noviembre al 2 de diciembre de 1994. En nombre del Director General, abri la reunin el Dr. F. S Antezana, Subdirector General, quien destac el papel integral del Comit de Expertos para abordar la amplia variedad de asuntos relativos a la garanta global de la calidad de los productos farmacuticos. Adems de la importante tarea de elaborar y actualizar especificaciones adecuadas para la Farmacopea internacional, puso de relieve otras esferas de la labor del Comit de Expertos por las cuales se procura ayudar a los Estados Miembros, en especial los pases en desarrollo. Entre ellas figuran el fortalecimiento del Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional, el asesoramiento para el establecimiento y la gestin de laboratorios de pruebas farmacuticas y las recomendaciones sobre la funcin y la estructura de los pequeos servicios de reglamentacin farmacutica. En mayo de 1994, la Asamblea Mundial de la Salud aprob las resoluciones WHA47.11 a WHA47.17 sobre los temas de medicamentos y farmacia. En ellas se reafirmaron los principios incorporados en los documentos del Comit de Expertos con relacin al papel y las funciones de un pequeo servicio de reglamentacin farmacutica y del Sistema OMS de certificacin, y se aprob el texto sobre las prcticas adecuadas de fabricacin. Asimismo, la Asamblea de la Salud solicit al Director General que mantuviera las actividades enderezadas a facilitar normas para garantizar la calidad, inocuidad y eficacia de las preparaciones farmacuticas y de las sustancias biolgicas. En este contexto, el Dr. Antezana seal a la atencin de los participantes la compleja cuestin del registro de productos de fuentes mltiples. Manifest su confianza en que el Comit de Expertos podra ofrecer asesoramiento en esta esfera de gran importancia para muchos organismos nacionales de reglamentacin farmacutica. El Comit confirm que el objetivo global de su amplia gama de actividades era proporcionar las bases para que los Estados Miembros pudiesen enfocar de manera integral la cuestin de la garanta de la calidad de los productos farmacuticos. Estimaba que su funcin consista en facilitar a los Estados Miembros un modelo tcnicamente slido pero flexible que pudieran utilizar al mismo tiempo como meta y marco de referencia de sus actividades de reglamentacin. Obviamente, los Estados Miembros necesitaran adaptar determinados elementos de ese modelo a las circunstancias locales. A menudo resultaba aconsejable implantar gradualmente las diferentes

directrices. De esta manera se podra tener en cuenta la etapa de desarrollo en que se encuentre un sistema de reglamentacin en particular y las necesidades y prioridades determinadas en el mbito local. El Comit subray que la finalidad de todo ello era ayudar a los Estados Miembros a crear una infraestructura apropiada y sostenible de garanta de la calidad a fin de optimizar el uso de los recursos disponibles. Se debera alentar a las organizaciones internacionales y regionales para que proporcionaran capacitacin local adecuada sobre la forma de poner en prctica las orientaciones de la OMS (formulacin de estrategias, adaptacin de directrices) y asistencia con respecto a la puesta en prctica de los sistemas de la OMS.

2.

La Farmacopea internacional y actividades afines

Especificaciones de calidad para las sustancias medicamentosas y las formas farmacuticas El Comit observ con complacencia que el volumen 4 de la Farmacopea internacional se haba publicado en ingls en 1994, y recomend que se hicieran todos los esfuerzos posibles por agilizar su publicacin en otros idiomas oficiales de la OMS, pues ello acrecentara sobremanera su utilidad. A juzgar por la respuesta preliminar de los usuarios que devolvieron el cuestionario correspondiente, era evidente que la obra se usaba ampliamente. Se inst a la Secretara a seguir recopilando y analizando informacin sobre el uso de la Farmacopea internacional, a fin de que la labor relativa a las especificaciones se pueda centrar con mayor precisin.

2.1

El Comit examin monografas sobre una variedad de sustancias medicamentosas, gases medicinales y comprimidos, y recomend su inclusin en futuros volmenes. Para evitar las demoras que se producen en la publicacin de los textos aprobados, sugiri que se considerara la publicacin ms frecuente de colecciones de monografas de menor extensin. Se mencionaron los progresos logrados en la preparacin de otras monografas para las sustancias incorporadas en la Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales (1) y para las formas farmacuticas correspondientes. El Comit confirm el principio de prestar la debida consideracin a la toxicidad de los reactivos que se 9 O informe (2) especifican en las pruebas, tal como se mencion en su 2 y en el volumen 3 de la Farmacopea internacional (3).

2.2

Mtodos de prueba Con respecto a la prueba de disolucin, el Comit aprob el texto en el que se describen los mtodos de cestillo y paleta para su inclusin en la Farmacopea internacional. En vista del gran nmero de comentarios recibidos, sera preciso ampliar la consulta sobre las notas de advertencia incluidas. No obstante, se adoptara un criterio cuidadoso para incorporar los requisitos de disolucin en las distintas monografas para comprimidos y cpsulas en la Farmacopea internacional. Cualquier otra consideracin debera basarse en informacin comparativa sobre especificaciones publicadas recopilada por la Secretara. Tras haber considerado un texto de trabajo de carcter preliminar, el Comit estuvo de acuerdo en que era adecuado incluir en la Farmacopea internacional una prueba para endotoxinas bacterianas. No obstante, aconsej que se esperara a conocer los resultados de las actuales iniciativas de programas nacionales y regionales de farmacopea con respecto a la endotoxina y los mtodos de referencia, antes de dar por finalizado dicho texto. Se esperaba, en particular, que ello permitira ampliar el mtodo para abarcar lisados de las diversas especies de microorganismos que se utilizan en diferentes regiones geogrficas del mundo. Entre tanto, el Comit deseaba alentar el uso interno de las pruebas de endotoxinas bacterianas en vez de la prueba para pirgenos en el conejo, siempre y cuando se hubiera demostrado que exista una prueba de endotoxina bacteriana idnea que fuera satisfactoria para un producto determinado. Por lo que toca al til documento de trabajo preparado por la Secretara en relacin con la contaminacin microbiana de productos farmacuticos que no tienen que ser estriles, el Comit recomend proseguir los trabajos sobre este importante aspecto de la calidad de los productos y formular propuestas concretas en su prxima reunin. Reconociendo que disponer de un medio fcilmente aplicable para evaluar la contaminacin por partculas de los preparados inyectables era una gran prioridad para la Farmacopea internacional, el Comit inst a la Secretara a seguir elaborando los requisitos basndose en el mtodo de inspeccin visual que actualmente est considerando la Comisin de la Farmacopea Europea.

2.3

Denominaciones comunes internacionales para las sustancias farmacuticas Se inform al Comit de las actividades en curso del programa sobre denominaciones comunes internacionales (DCI) para las sustancias farmacuticas (4). El Comit respald las Normas para la repre-

sentacin grfica de frmulas qumicas que se prepararon (anexo l), las cuales fomentarn la armonizacin en la presentacin de frmulas estructurales.
2.4

Sustancias qumicas internacionales de referencia y espectros infrarrojos internacionales de referencia

El Comit aprob 14 nuevas Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia' de conformidad con el procedimiento descrito en su 32" informe (5). Se seal que la reserva de la sustancia de referencia sal de amonio de Qepitetraciclina establecida con anterioridad se haba agotado y se haba reemplazado por el clorhidrato de 4-epitetraciclina. La coleccin total comprende actualmente 166 Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia y 12 Sustancias de Referencia del Punto de Fusin (anexo 2). El Comit se mostr interesado en conocer la informacin preliminar relativa al uso de las Sustancias de Referencia que se haba reunido a partir del cuestionario de los usuarios, y propuso que el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia se ocupara de estas indagaciones. Sera especialmente importante aclarar el grado en que las Sustancias de Referencia se usaban directamente como patrones de trabajo y no, segn lo previsto, como patrones primarios para calibrar los patrones de trabajo locales. Tambin se sugiri que este aspecto de su uso debera sealarse a la atencin de quienes encargan Sustancias de Referencia. El Comit expres su agradecimiento al Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia por su trabajo y a la Empresa Nacional de Farmacias Suecas por el apoyo financiero constante que ha prestado al programa de la OMS sobre Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia.

2.4.1 Establecimiento de sustancias de referencia

2.4.2 Espectros infrarrojos de referencia

Adems de los espectros establecidos en la reunin precedente del Comit, este aprob otros seis Espectros Infrarrojos Internacionales de Referen~ia.~ Los que se enumeran en el anexo 3 ya se pueden

' cido fosfrico de dexametasona, bacitracina cinc, clorhidrato de amodiaquina.

clorhidrato de doparnina, clorhidrato de espectinomicina, clorhidrato de neamina. dipropionato de beclometasona, embonato de pirantel, fosfato sdico de dexametasona, (-)-3-(4-hidroxi-3-rnetoxifenil)-2-hidrazino-2-metilalanina, liotironina sdica, probenecida, sulfato de framicetina, sulfato de vincristina. Colchicina, estearato de eritromicina. glibenclamida, salbutamol, sulfadoxina. sulfato de salbutamol.

obtener del Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, situado en Estocolmo (Suecia). Se seal que varios otros espectros infrarrojos se hallaban en trance de validacin. Junto a cada espectro de referencia se facilitan instrucciones precisas para la preparacin de espectros. E1 Comit aprob las recomendaciones para la preparacin y el uso de espectros infranojos en el anlisis farmacutico, que acompaarn a los espectros de referencia (anexo
4).

El Centro Colaborador de la OMS para Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia, con sede en Zurich (Suiza), que se encarga de preparar los Espectros de Referencia, haba propuesto que en el futuro los espectros se registraran al mismo tiempo con un espectrmetro de dispersin y con un espectrmetro infrarrojo de transformacin de Fourier (FTIR), a fin de tener en cuenta la actual disponibilidad de equipo espectrofotomtrico de tipo FTIR. Esta propuesta fue respaldada por el Comit. Correspondera a quienes encargan los espectros indicar el tipo que necesitan. A fin de facilitar el intercambio de datos y su empleo en bsquedas de espectros mediante computadora, el Comit propuso que los ficheros de computadora de los espectros FTIR deberan almacenarse en el formato recomendado por el Comit Mixto sobre Propiedades Atmicas y Moleculares.
3.

Mtodos de prueba sencillos

El Comit seal los adelantos logrados en la obtencin de pruebas adicionales ya publicadas por la OMS en las obras Pruebas bsicas para sustancias farmacuticas y Pruebas bsicas para formas farmacuticas (6, 7). Se recomend distribuir estas publicaciones en todos los idiomas oficiales de la OMS, pues ello acrecentara considerablemente su utilidad. El Comit subray que estas pruebas se concibieron especficamente para su uso en donde fuese preciso emplear un mnimo de reactivos y equipo. En consecuencia, se excluyeron los reactivos que son inestables, corrosivos, costosos o difciles de obtener. El Comit aprob la publicacin de las pruebas que ya se han finalizado y ofreci algunas sugerencias sobre el modo de acelerar el proceso de verificacin. Recomend que, a fin de evitar demoras en la difusin de la informacin sobre las pruebas, debera considerarse la conveniencia de la publicacin ms frecuente de conjuntos de pruebas. Propuso que se ampliara el alcance de la siguiente publicacin sobre pruebas bsicas a fin de que incluya informacin suplementaria sobre otros mtodos de prueba sencillos y las referencias correspondientes. El documento de trabajo sobre con-

sideraciones analticas en materia de reglamentacin farmacutica (8) constituira una introduccin valiosa a una seccin suplementaria con estas caractersticas. El Comit es consciente de la necesidad de tomar en consideracin las distintas prioridades y etapas de desarrollo de los laboratorios nacionales de control de medicamentos y de ayudarlos a aprovechar lo mejor posible los recursos disponibles. El suministro de asesoramiento e informacin sobre mtodos de prueba sencillos complementaba la labor del Comit en lo referente a especificaciones de farmacopea. Si bien estas ltimas eran parte esencial de la evaluacin independiente de la calidad global de un producto, las pruebas ms sencillas constituan un instrumento valioso para el cribado primario, que podra desempear una funcin importante en la deteccin de productos falsificados y adulterados. Como ejemplo de una tecnologa analtica adecuada y simplificada, el Comit respald la utilidad de los estuches de cromatografa en capa fina (CCF), los comprimidos de referencia y los materiales conexos (9) que se haban evaluado en varios Estados Miembros de la OMS.
4.
4.1

Estabilidad de las formas farmacuticas

Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacuticos que contienen sustancias medicamentosas establecidas El Comit examin el proyecto de un documento sobre pruebas de estabilidad redactado originalmente por la Secretara y sometido posteriormente a amplias consultas. Reconociendo que las pruebas de estabilidad representan la evaluacin de una formulacin farmacutica en su envase final, el Comit estuvo de acuerdo en que debera adoptarse el mismo criterio fundamental para todos los productos, con independencia de que el principio activo fuese una sustancia medicamentosa establecida. No obstante, en el caso de que ya se contase con informacin suficiente sobre la estabilidad qumica del principio activo, esto podra tenerse en cuenta al disear protocolos para pruebas simplificadas. Las normas fueron aprobadas, bajo la condicin de que el texto se modificara para reflejar este principio con ms claridad y tener en cuenta las observaciones formuladas por el Comit (anexo 5). Se consider que la disponibilidad de estas normas revesta especial importancia, ya que ofrecan orientacin sobre las pruebas de estabilidad de productos que se utilizan en las condiciones climticas ms extremas existentes en muchos pases en desarrollo. Esa orientacin no la ofrecen otras directrices, como las formuladas por la Conferencia Internacional sobre Armonizacin (ICH).

4.2

Estudio conjunto de la OMS y el UNICEF sobre la calidad de determinados medicamentos en el punto de utilizacin en pases en desarrollo Habiendo examinado los resultados preliminares de este valiossimo estudio (lo),el Comit manifestd su inquietud ante la elevada proporcin de defectos evidentes (hasta el 10,8%) observada en la reducida muestra de productos que se haban estudiado. Adems de recomendar el anlisis ms detallado de los resultados obtenidos y la ampliacin del estudio, especialmente para las formulaciones de antibiticos, el Comit sugiri que una tasa de defectos que no pase de 1% sera una meta compatible con una atencin adecuada al diseo y desarrollo de productos, con las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) y con la adquisicin y el almacenamiento adecuados.

5.

Prcticas adecuadas de fabricacin para los productos farmacuticos

El Comit aprob tres anexos que vienen a complementar las directrices principales sobre prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) publicadas como anexo 1 de su 32" informe (5);dichos textos proporcionaban asesoramiento suplementario sobre la validacin de los procesos de fabricacin (anexo 6), la fabricacin de productos de investigacin para ensayos clnicos en seres humanos (anexo 7) y la fabricacin de productos medicinales herbarios (anexo 8).

5.1 Aprobacin de directrices adicionales

5.2

Orientaciones adicionales sobre prcticas adecuadas de fabricacin El Comit tom nota con agrado de que se estaban preparando textos adicionales sobre la fabricacin de excipientes farmacuticos y las responsabilidades de la persona autorizada, segn la definicin que aparece en el texto principal de las directrices. Estos textos ofreceran orientacin general adecuada para su inclusin en las normas sobre PAF.
El Comit consider las orientaciones adicionales sobre PAF que haba preparado la Iniciativa en pro de la Vacuna Infantil y que haba examinado ya el Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. El proyecto de directrices para la inspeccin de fabricantes de productos biolgicos constituira un buen marco de referencia para las inspecciones y ayudara a aclarar ciertos aspectos de las PAF que ya se abordan en el texto principal de las normas.

Se recomend agrupar toda esta documentacin en un compendio de la OMS sobre PAF y directrices tcnicas afines. Un conjunto completo de directrices normas con estas caractersticas constituira un instrumento muy valioso, que evitara el peligro de la fragmentacin y brindara la oportunidad de armonizar los textos conexos.

6.

Aspectos legales y administrativos del funcionamiento de los organismos nacionales de reglamentacin farmacutica
Productos farmacuticos de fuentes mltiples (genricos): directrices sobre los requisitos de registro para establecer su carcter intercambiable Al aprobar estas directrices (anexo 9), el Comit seal que se haban efectuado amplias consultas de acuerdo con las sugerencias formuladas en su 33"reunin (11).Se mostr complacido a1 comprobar que las directrices ya haban sido adaptadas para uso local por varios Estados Miembros de la OMS y que ya se haban recibido reacciones positivas, sobre todo con relacin a la flexibilidad y claridad de las orientaciones. Las directrices se concibieron para permitir un acercamiento gradual acorde con la etapa de desarrollo de un determinado sistema de registro y con las necesidades y prioridades de las autoridades sanitarias nacionales. La finalidad de las directrices era ayudar a los organismos de reglamentacin farmacutica y a las organizaciones internacionales que intervienen en la adquisicin de productos farmacuticos, as como facilitar a los fabricantes indicaciones sobre los datos requeridos. El Comit reconoci que estas directrices representaban apenas el primer paso: sera preciso apoyarlas mediante capacitacin y orientacin sobre la forma de aplicarlas. Su utilizacin por las organizaciones internacionales sera decisiva en su aplicacin. Se recomend seguir estudiando la viabilidad de la implantacin de un sistema de productos de referencia internacionales. El Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional El Comit aprob las directrices modificadas para implantar el Sistema de certificacin ampliado (anexo 10). Las pautas propuestas y los formularios correspondientes que se publicaron como anexo del 32" informe del Comit (5) se haban perfeccionado tras una serie de pruebas prcticas en varios Estados Miembros de la OMS y a la luz de los debates celebrados en ocasin de la sexta y la sptima Conferencia

6.1

6.2

Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica, que se celebra cada dos aos. La 45" Asamblea Mundial de la Salud haba respaldado la importancia del Sistema mediante la resolucin WHA45.29. Tras la incorporacin de las modificaciones, se pretenda que el Sistema brindara una fiscalizacin ms rigurosa mediante un intercambio ms eficaz de informacin autntica. El Comit hizo hincapi en que el grado en que el Sistema cumplira sus objetivos dependera de la integridad con que los Estados Miembros de la OMS lo pusieran en prctica. Entre otras cosas, dependa de que los Estados Miembros exportadores cumplieran cabalmente los criterios de seleccin, y de que los Estados Miembros importadores se cieran al Sistema para todas sus actividades de compra. En el caso de los productos fabricados exclusivamente para la exportacin, la autoridad certificadora tendra que comprobar a su satisfaccin que las normas de calidad eran las mismas que se aplicaban a los productos fabricados para su venta en el pas exportador. El Comit consider posibles formas en que la OMS, de acuerdo con los organismos de reglamentacin farmacutica, podra tomar otras medidas para fortalecer y promover el Sistema. Se reconoci la necesidad de que los Estados Miembros facilitaran ms orientacin y capacitacin sobre la forma de aplicar el Sistema. Las personas y entidades que mantienen estrecho contacto con las autoridades de importacin son quienes de manera ms eficaz podran fomentar el debido reconocimiento de la utilidad del Sistema en materia de importacin de frmacos. Se reconoci el activo papel desempeado por la OMS en la implantacin del sistema, y se propuso que los resultados de un estudio reciente sobre su utilizacin (12) deberan servir para dirigir las actividades futuras de la OMS encaminadas a promover y apoyar el Sistema. Como base de deliberacin, el Comit sugiri estimular a todos cuantos utilizan el Sistema a notificar cualquier problema a la OMS. De este modo, las quejas podran investigarse y la informacin obtenida podra confrontarse con miras a proponer posibles sanciones, como por ejemplo la notificacin a la Asamblea Mundial de la Salud de los abusos graves del Sistema. El Comit record que la certificacin de las sustancias farmacuticas activas estaba cubierta por la versin ampliada y revisada del Sistema de Certificacin, aprobada en 1988 por la 41aAsamblea Mundial de la Salud en su resolucin WHA41.18. Se inform al Comit que las propuestas mencionadas en su 33" informe se pondran en prctica tan pronto como las pautas para los productos acabados fuesen aprobadas finalmente por la Asamblea Mundial de la Salud para su aplicacin.

6.3

Principios rectores para el establecimiento de la legislacin nacional sobre medicamentos El Comit consider los proyectos de dos textos que facilitaban orientacin en forma de un modelo de sistema legislativo y un proyecto de ley para su adaptacin por pequeos organismos nacionales de reglamentacin farmacutica, relativos a la reglamentacin a que deben sujetarse los farmacuticos y las farmacias. Se concluy que dicha orientacin sera de utilidad inmediata para los muchos pases que an se hallan en el proceso de establecer sistemas de reglamentacin y legislacin farmacuticas. Si bien dicho marco de referencia podra resultar beneficioso para otros pases, el Comit seal que las autoridades deben ser siempre cuidadosas cuando se trata de cambiar sistemas y procedimientos que funcionan eficazmente. Las notas introductorias a los dos documentos deberan ampliarse con el fin de explicar ms claramente a quines van destinadas las orientaciones y cmo podran adaptarse a las necesidades nacionales. El Comit recomend, por lo tanto, seguir trabajando en dichos textos y sugiri que los borradores podran publicarse en alguna de las publicaciones peridicas de la OMS, a fin de ampliar el proceso de consulta, y traducirlos a varias lenguas.

6.4

Funcin del farmacutico Se inform al Comit de que la resolucin WHA47.12 acerca de la funcin del farmacutico en apoyo a la estrategia revisada de medicamentos de la OMS fue aprobada en 1994 por la Asamblea Mundial de la Salud, sobre la base de los informes de dos reuniones mundiales celebradas por la OMS en Nueva Delhi en 1988 y en Tokio en 1993 (13). El Comit agradeci a la Federacin Farmacutica Internacional (FIP) haber sealado a su atencin el documento sobre prcticas adecuadas de farmacia en las farmacias de la comunidad y de los hospitaIes, aprobado por el Congreso de la FIP en 1993 (14). El Comit acogi con beneplcito la iniciativa de la FIP, en la medida en que estableca las bases para la puesta en prctica de alguno de los principios incorporados en la resolucin WHA47.12. No obstante, para que el documento pudiera ser respaldado por el Comit, sera necesario ampliarlo con miras a que reflejase la importancia actual que se concede a la responsabilidad especfica del farmacutico en el sentido de garantizar la calidad de los productos farmacuticos a lo largo de la cadena de distribucin. Tendra que prestarse especial atencin a la actual prevalencia inadmisible de productos de calidad inferior a la norma y productos falsificados en algunos mercados nacionales.

6.5

Modelo de disposiciones legislativas para actualizar los textos jurdicos nacionales a fin de hacer frente a los medicamentos falsificados El Comit, consciente de la importancia y la oportunidad del asunto, expres su satisfaccin por la redaccin de un texto preliminar para facilitar un modelo de disposiciones legislativas enderezadas a afrontar el problema de los medicamentos falsificados. Recomend que el proyecto se distribuyese entre expertos, funcionarios a cargo de la informacin y las personas interesadas de organizaciones no gubernamentales, a quienes se deberan solicitar sus observaciones sobre los aspectos tcnicos y jurdicos. Se reconoci la importancia de establecer una definicin legalmente slida de medicamento falsificado y otros trminos afines, as como de proporcionar asesoramiento sobre las posibles medidas reglamentarias que deberan tomarse a fin de impedir la penetracin de los medicamentos falsificados en los mercados. Orientaciones adicionales El Comit examin las Directrices para la evaluacin de medicinas herbariasn distribuidas por la OMS como documento indito en 1991. Se seal que el texto se haba difundido ampliamente entre los Estados Miembros de la OMS y haba sido objeto de debates en la sexta Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica, celebrada en Ottawa (Canad) en 1991. Como reconocimiento de su utilidad, el Comit aprob el texto (anexo 11).
El Comit acogi con beneplcito la publicacin reciente de dos manuales que respaldan la estrategia de garanta de la calidad de la OMS, a saber, FIP Guidelines for drugprocurement [Directricesde la FIP para la compra de medicamentos] (15) y una nueva edicin revisada de Management of drug purchasing, storage and distribution: manual for developing countries [Gestin de la adquisicin, almacenamiento y distribucin de medicamentos: manual para los pases en desarrollo] (16),preparados por la seccin de farmacuticos de la industria de la FIP y el Pharma Health Fund e. V. de Alemania. Tambin tom nota del Quality assurance management manual [Manual de gestin de la garanta de la calidad], preparado por el Departamento de Ciencias Mdicas del Ministerio de Salud Pblica de Tailandia. El Comit consider que el principio de preparar manuales sobre garanta de la calidad era vlido no slo para los laboratorios de control de la calidad sino tambin para las actividades de reglamentacin farmacutica en general, y que el manual tailands, junto con el borrador de directrices sobre los requisitos de los sistemas de calidad para los organismos que se encargan de la

6.6

inspeccin de las PAF, preparado por la Convencin de Inspeccin Farmacutica (PIC), podra constituir la base para la formulacin de recomendaciones nacionales o internacionales dirigidas a fortalecer la capacidad de los organismos de reglamentacin farmacutica. Se presentaron al Comit, para su informacin, varias publicaciones y documentos de la OMS sobre medicamentos esenciales.
6.7

Actividades de capacitacin Se inform al Comit de la gran diversidad de actividades de capacitacin relativas al funcionamiento de los organismos nacionales de reglamentacin farmacutica en las que la OMS, por conducto de su Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, haba participado desde la reunin precedente del Comit; se destacaron las siguientes:

Capacitacin en el uso de un conjunto modelo de soporte lgico ideado para apoyar el proceso de registro farmacutico, desarrollado por la OMS con apoyo econmico de los gobiernos alemn e italiano. El sistema ya se haba instalado y se haba facilitado capacitacin prctica en ms de 20 Estados Miembros de la OMS. Un objetivo importante es promover la cooperacin tcnica entre pases en desarrollo estableciendo la capacidad de capacitacin dentro de los organismos nacionales seleccionados por regin. Con este propsito se ha seleccionado a Cuba, Guatemala, Tnez, Venezuela y ~imbabwe. Cursos regionales y subregionales sobre los aspectos administrativos del control de medicamentos, organizados por la Fundacin Alemana para el Desarrollo Internacional (DSE). Seminarios sobre garanta de la calidad copatrocinados por la OMS y la Federacin Internacional de la Industria del Medicamento (FIIM). Copatrocinio y participacin en la capacitacin de inspectores y de responsables de la reglamentacin farmacutica, junto con otros programas de la OMS y de las Naciones Unidas, en especial el Programa de la OMS sobre Abuso de Sustancias, el Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalizacin Internacional de Drogas, el Programa Especial PNUD/FNUAP/OMS/Banco Mundial de Investigaciones, Desarrollo y Formacin de Investigadores sobre Reproduccin Humana, y el Programa de Accin de la OMS sobre Medicamentos Esenciales. Inicio de la capacitacin y actividades en colaboracin para los laboratorios de control de la calidad de los medicamentos, especialmente en la Regin de frica. Un curso intensivo de capacitacin de 12 meses impartido por la Universidad de Bradford (Inglaterra), dirigido principalmente a

farmacuticos que trabajan en el sector pblico de pases en desarrollo y tambin a los nuevos Estados independientes de la antigua Unin Sovitica. Formacin de inspectores en PAF en el Centro Colaborador de la OMS para Informacin y Garanta de la Calidad de los Medicamentos, en Hungra; se realiza previa solicitud. Adems de lo anterior, sigue funcionando el sistema de capacitacin para analistas e inspectores que trabajan en los organismos de reglamentacin farmacutica, ofrecido por la FIIM y por la Federacin Mundial de Fabricantes de Medicamentos de Libre Acceso (FMFMLA) y coordinado por la OMS por conducto de su Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas.
7.

Garanta de la calidad en el sistema de suministro

productos farmacuticos El Comit hizo suyas las normas sobre procedimientos para la importacin de productos farmacuticos contenidas en el anexo 12, que se elaboraron mediante un amplio proceso de consultas y que tienen en cuenta las necesidades y los recursos disponibles en los pases en desarrollo. Tienen como finalidad aportar un marco de referencia para el control eficaz de los productos farmacuticos en los puntos de entrada especificados y adems constituir la base para la colaboracin entre las diversas partes interesadas.

7.1 Directrices sobre procedimientos para la importacin de

7.2

Directrices para la inspeccidn de los conductos de distribucin de medicamentos El Comit tom nota de los progresos logrados en la formulacin de recomendaciones sobre la inspeccin en el sistema de distribucin, y alent a la Secretara a proseguir las consultas sobre este asunto.

8.

Terminologa
El Comit tom nota de que la OMS haba preparado una serie de trminos relacionados con la garanta de la calidad de los medicamentos, as como sus definiciones. Se alent el proyecto de armonizacin de la terminologa. Con todo, se consider que la armonizacin mundial de todos los trminos afines sera una tarea muy difcil. Una lista de trminos clave, con las definiciones correspondientes, sera til para normalizar la terminologa que se usa

en las publicaciones y documentos de la OMS. En una etapa posterior, la traduccin de dichos trminos a otros idiomas oficiales de la OMS facilitara la promocin y la comprensin de dichos textos.

Nota de agradecimiento
El Comit expres su agradecimiento especial a la Srta. M. Schmid, Garanta de la Calidad, al Dr. S. Kopp-Kubel, Apoyo en materia de Reglamentacin, y al Dr. J. IdanpAAn-Heikkila, de la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, OMS, Ginebra, Suiza, quienes tuvieron una participacin decisiva en los preparativos y la realizacin de la reunin. El Comit tambin manifest su reconocimiento a las valiosas aportaciones hechas a su trabajo por las siguientes instituciones y personas: Centro Colaborador de la OMS para el Control de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorios de la Direccin de Productos Teraputicos, Departamento de Servicios Comunitarios y Sanidad, Woden, Territorio de la Capital Australiana, Australia; Centro Colaborador de la OMS para Garanta de la Calidad de los Medicamentos, lnstituto Nacional de Control de Productos Farmacuticos y Biolgicos, Templo del Paraso, Beijing, China; Centro Colaborador de la OMS para los Aspectos Biofarmacuticos del Control de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorio de Biofarmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Clermont-Ferrand, Clerrnont-Ferrand, Francia; Centro Colaborador de la OMS para Estudios de Estabilidad de los Medicamentos, Centro Hospitalario Regional y Universitario, Nantes, Francia; Centro Colaborador de la OMS para Informacin Farmacutica y Garanta de la Calidad de Medicamentos Esenciales, Laboratorio Central de Medicamentos, Gobierno de la India, Calcuta, India; Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Laboratorio Nacional de Control de la Calidad de Alimentos y Medicamentos, Direccin General de Control de Alimentos y Medicamentos, Ministerio de Salud, Yakarta, Indonesia; Centro Colaborador de la OMS para el Control de la Calidad de los Medicamentos, lnstituto Estatal de Investigacin para la Normalizacin y el Control de Medicamentos, Ministerio de Salud, Mosc, Federacin de Rusia; Centro Colaborador de la OMS para la Garanta de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorio de Farmacia, Departamento de Ciencias, lnstituto de Ciencias y Medicina Forense, Singapur; Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia, Empresa Nacional de Farmacias Suecas, Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia; Centro Colaborador de la OMS para Espectros lnfrarrojos de Referencia Internacionales, lnstituto Federal Suizo de Tecnologa, Zurich, Suiza; Centro Colaborador de la OMS para Garanta de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Departamento de Ciencias Mdicas, Ministerio de Salud Pblica, Bangkok, Tailandia. Profesor l. Addae-Mensah, Departamento de Qumica, Universidad de Ghana, LegonlAccra, Ghana; Sra. W. Akhurst, Seccin de Qumica Farmacutica, Direccin de Productos Teraputicos, Woden, Territorio de la Capital Australiana, Australia; Profesor P. l. Akubue, Facultad de Ciencias Farmacuticas, Nsukka, Nigeria; Dr. H.-F. Ali, Ciba-Geigy, Divisin Farmacutica, Servicios de Garanta de la Calidad, Basilea, Suiza; Dr. S. L. Ali, Laboratorio Central de la Asociacin de Farmacuticos Alemanes, Eschborn, Alemania; Dr. A. B. Ahmad, Ministerio de Salud, Divisin de Farmacia, Kuala Lumpur, Malasia; Dr. P. Becker, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Mdicos, Berln, Alemania; Dr. J. V. Bergen, Consejo de Nombres Adoptados de los Estados Unidos, Chicago, IL, EE.UU.; Dr. R. Boudet-Dalbin, Facultad de Ciencias Farmacuticas y Biologa,

Universidad Ren6 Descartes, Pars, Francia; Sr. D. Brougham, Departamento de Salud, Laboratorio de la Comisin de la Farmacopea Britnica, Stanmore, Middlesex, Inglaterra; Sra. J. Busch, Ciba-Geigy, Divisin Farmacutica, Registro de Medicamentos, Basilea, Suiza; Dr. M. N. Caetano Pisciottano, Servicios Pblicos Federales, Universidad de Pernambuco, Recife, Brasil; Dr. G. Carr, Cambridge, Inglaterra; Sr. A. C. Cartwright. Departamento de Salud, Organismo de Control de Medicinas, Londres, Inglaterra; Sr. P. Castle, Consejo de Europa, Comisin de la Farmacopea Europea, Estrasburgo, Francia; Dr. J. S. Davis, Operaciones Farmacopeicas, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. T. Deeks, Centro de Investigacin y Desarrollo Tecnolgico, Marion Merrell Dow, Winnersh, Berkshire, Inglaterra; Profesor Nguyen Thanh Do, Facultad de Farmacia, Colegio de Farmacia Ha Noi, Hanoi, Viet Nam; Profesor E. Doelker, Universidad de Ginebra, Ginebra, Suiza; Sra. C. P. Easter, Merck & Co., Servicios de Estabilidad en todo el Mundo, West Point, PA, EE.UU.; Dr. P. Emafo, Lagos, Nigeria; Dr. K. Feiden, Ministerio de Salud, Bonn, Alemania; Dr. R. Freimanis, Consejo de Nombres Adoptados de los Estados Unidos, Chicago, IL, EE.UU.; Dr. H. Fukuda, Sociedad de la Farmacopea Japonesa, Tokio, Japn; Sr. B. M. Graham, Cdigos Australianos de PAF, Direccin de Productos Teraputicos, Chatswood, Territorio de la Capital Australiana, Australia; Dr. W. Grimm, Biberach, Alemania; Profesor A. A. Haggag, Facultad de Farmacia, Universidad de Tanta, Tanta, Egipto; Sr. J. A. Halperin, The United States Pharmacopoeial Convention, Rockville, MD, EE.UU.;Dr. H. Hoffmann, Kelkheimen Taunus, Alemania; Sr. K. Inari, Divisin de Narcticos, Ministerio de Salud y Bienestar Social, Tokio, Japn; Dr. K. Johnson, Divisin de Informacin Farmacutica, The United States Pharmacopoeial Convention, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. K. Kawamura, Industrias Qumicas Takeda, Divisin de Produccin, Tokio, Japn; Dr. E. Keller, Ciba-Geigy, Divisin Farmacutica, Servicios de Garanta de la Calidad, Basilea, Suiza; Dr. l. O. Kibwage, Unidad de Anlisis e Investigacin Farmacutica, Departamento de Farmacia, Universidad de Nairobi, Nairobi, Kenya; Sr. O. S. Kieviet, Asociacin Holandesa de la Industria Farmacutica Innovadora, Nefarma, Utrecht, Pases Bajos; Sr. A. Kilan, Unin Arabe de Fabricantes de Productos Farmacuticos y Dispositivos Mdicos (AUPAM), Ammn, Jordania; Dr. S. Kliouev, Academia de Educacin Mdica de Posgrado, Mosc, Federacin de Rusia; Dr. C. Koller, Zyma, Nyon, Suiza; Dr. M. Korteweg, Bristol-Myers Squibb lnternational Corporation, lnstituto de lnvestigaciones Farmacuticas, Observancia de las Reglamentaciones en todo el Mundo, Bruselas, Blgica; Dr. C. Kumkumian, Evaluacin de Medicamentos, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU.;Sr. M. J. LeBelle, Oficina de lnvestigaciones Farmacuticas, Direccin de Medicamentos, Divisin de Proteccin de la Salud, Ottawa, Ontario, Canad; Sr. J. Lanet, Qualassur, Pars, Francia; Dr. K. L. Loening, Topterm, Columbus, OH, EE.UU.; Profesor L. Martinec, lnstituto Estatal de Control de Medicamentos, Bratislava, Eslovaquia; Sra. l. Mercier, Comisin Farmacopeica Nacional, Organismo de Medicinas, Saint-Denis, Francia; Sra. J. E. Merritt, Chemical Abstracts Service, Columbus, OH, EE.UU.; Dr. J. Mikeska, lnstituto Estatal de Control de Medicamentos, Comisin Farmacopeica, Consejo Cientfico del Ministerio de Salud Pblica, Praga, Repblica Checa; Dr. N. Miyata, Divisin de Qumica Orgnica, lnstituto Nacional de Ciencias de la Salud, Tokio, Japn; Sra. E. M. Corts Montejano, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, Espaa; Profesor R. C. Moreau, Comisin de la Farmacopea Francesa, Pars, Francia; Profesor B. Mulumba, Facultad de Farmacia, Universidad de Brazzaville, Brazzaville,Congo; Sra. C. A. Murcott, Ciba-Geigy,Divisin Farmacutica,Registro de Medicamentos, Basilea, Suiza; Dr. G. S. Murray, Madaus, Colonia, Alemania; Dr. R. A. Nash, Colegio de Farmacia y Profesiones Conexas de la Salud, Universidad St. John's, Jamaica, NY, EE.UU.; Dr. J. D. Nicholson, Laboratorio de Pruebas de Medicamentos, Departamento de Ciencias Farmacuticas, Real Sociedad Farmacutica de Gran Bretaa, Edimburgo, Escocia; Dr. Ng Tju Lik, Departamento de Servicios Cientficos, lnstituto de Ciencias y Medicina Forenses, Singapur;

Profesor A. A. Olaniyi, Colegio de Medicina, Departamento de Qumica Farmacutica, Universidad de Ibadn, Ibadn, Nigeria; Sra. L. S. Oresc, Instituto Nacional de Medicamentos, Zagreb, Croacia; Profesor S. Philianos, Laboratorio de Farmacognosia, Universidad de Atenas, Atenas, Grecia; Dr. J. Portych, lnstituto Estatal de Control de Medicamentos, Praga, Repblica Checa; Dr. M. RafieeTehrani, Colegio de Farmacia, Universidad de Ciencias Mdicas, Tehern, Repblica Islmica del Irn; Profesor Z. Reiner, Ministerio de Salud, Zagreb, Croacia; Dr. J.-L. Robert, Laboratorio Nacional de Salud, Divisin de Qumica Toxicolgica y Farmacutica, Luxemburgo, Luxemburgo; Dr. E. G. Salole, Departamento de Ciencias Farmacuticas, Real Colegio, Universidad de Strathclyde, Glasgow, Escocia; Dr. K. Satiadarma. Departamento de Farmacia, Instituto de Tecnologa, Bandung, Indonesia; Dr. J. Schill, Apoyo de Reglamentacin, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza; Sr. R. Schmiii, Consejo Europeo de la Industria Qumica, Departamento de Grupo de Sector, Bruselas, Blgica; Dr. J. Sharp, Woodley, Berkshire, Inglaterra; Dr. M. Siewert, Departamento de Control de la Calidad, Hoechst, Frankfurt sobre el Main, Alemania; Dr. S. Singh, Departamento de Ciencias Farmacuticas, Universidad de Panjab, Chandigarh, India; Sra. K. Sinivuo, Laboratorio Nacional de Control de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Dr. P. Sornkom, Departamento de Ciencias Mdicas, Ministerio de Salud Pblica, Bangkok, Tailandia; Dr. K. Thomae, Biberach, Alemania; Profesor M. Traisnel, Facultad de Farmacia, Farmacotecnologa Industrial, Universidad de Lille, Lille, Francia; Dr. J.-M. Trapsida, Laboratorio de Control, Laboratorio Nacional de Productos Farmacuticos y Qumicos, Niamey, Nger; Dr. R. W. Tribe, Seccin de Auditora de PAF y Otorgamiento de Licencias, Divisin de Observancia, Direccin de Productos Teraputicos, Woden, Territorio de la Capital Australiana, Australia; Sr. R. B. Trigg, Comisin de la Farmacopea Britnica, Londres, Inglaterra; Dr. H. Trogus, Ciba-Geigy, Divisin Farmacutica, Servicios de Garantla de la Calidad, Basilea, Suiza; Profesor Tu Guoshi, Instituto Nacional de Control de Productos Farmacuticos y Biolgicos, Ministerio de Salud Pblica, Beijing, China; Profesor J.-L. Veuthey, Departamento de Farmacia, Qumica Analtica, Universidad de Ginebra, Ginebra, Suiza; Dr. W. Wieniawski, Comisin de la Farmacopea Polaca, Varsovia, Polonia; Dr. M. Zahn. Knoll, Ludwigshafen, Alemania.

Bibliografa
1. Uso de medicamentos esenciales. Lista modelo de medicamentos esenciales (octava lista). Sexto informe del Comit de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1995 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No850). 2. Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones 9 0 informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, Farmacuticas: 2 1984 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No704). 3. Farmacopea internacional, 3" ed., vol. 3. Normas de calidad. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1989. 4. Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) para las sustancias farmacuticas. Lista acumulativa ND 9. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1996. 5 . Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 32" informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992 (OMS. Serie de lnformes Tcnicos, No823). 6. Pruebas bsicas para sustancias farmacuticas. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud. 1986.

7. Pruebas bsicas para formas farmacuticas. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992. 8. Layloff TP. Analytical chemical considerations in pharmaceutical regulation. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1994 (documento indito PHARMl94.273; puede solicitarse a Garantla de la Calidad, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas. Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza). 9. Flinn PE, Kenyon AS, Layloff TP. A simplified TLC system for qualitative and semi-quantitative analysis of pharmaceuticals. Journal of liquid chromatography, 1992, 15(10): 1639-1 653. 10. Report on the joint WHO/UNICEF study eQuality of selected drugs at the point of use N1 developing countries.. 1993. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1994 (documento indito WHOlPHARMl94.4588; puede solicitarse a la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza). 11. Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 33' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1993 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No834). 12. Report on the assessment of the use of the WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in the lnternational Commerce. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1994 (documento indito WHOlDAPl94.21; puede solicitarse al Programa de Accin sobre Medicamentos Esenciales, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza). 13. The role of the pharmacist in the health care system. Report of a WHO Consultative Group, New Delhi, India, 13-16 December 1988: Report of a WHO meeting, Tokyo, Japan, 31 August-3 September 1993 (documento indito; puede solicitarse a Apoyo en materia de Reglamentacin, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza). 14. Good Pharmacy Practice in community and hospital pharmacy settings (GPP) (documento indito, 1993; puede solicitarse a la Federacin Farmacutica lnternacional (FIP), Alexanderstraat 11, 2514 JL, La Haya, Pases Bajos). 15. FIP guidelines for drug procurement La Haya, Federacin Farmacutica lnternacional (FIP) (documento indito; puede solicitarse gratuitamente a la Federacin Farmacutica lnternacional (FIP), Alexanderstraat 11, 2514 JL, La Haya, Pases Bajos). 16. Dorner G, ed. Management of drug purchasing, storage and distribution: manual for developing countries, 3" ed. Aulendorf, Alemania, Editio Cantor Verlag, 1992 (reimpresin de Drugs made in Germany, Vol. 35(2/3); puede solicitarse gratuitamente a la Federacin Farmacutica lnternacional (FIP), Alexanderstraat 11, 2514 JL, La Haya, Paises Bajos, o a la Federacin lnternacional de la Industria del Medicamento (FIIM) 30 Rue de St-Jean, 1211 Ginebra, Suiza).

O Organizacin Mundial de la Salud

OMS, Serie de Informes Tcnicos, No863, 1996

Anexo 1 Directrices para la representacin grfica de frmulas qumicas

1. Introduccin

18

2. Estructuras acclicas
3. Estructuras cclicas
4. Estructuras inicas

5. Compuestos modificados isotpicamente

6. Compuestos de coordinacin

7 . Estereoqumica 8. Carbohidratos

9. Esteroides
10. Terpenoides

11. Prostanoides
12. Alcaloides 13. Antibiticos 14. Polip6ptidos

15. Polimeros
Nota de agradecimiento Referencias

Introduccin 1.1 Los nombres y las estructuras qumicos se deben representar de manera correcta y sin ambigedad en las farmacopeas y otros compendios similares. Los lectores que quieran conocer los pormenores de las convenciones sobre nomenclatura pueden consultar las recomendaciones de la Unin Internacional d Qumica Pura y Aplicada (132).
1.

1.2

La finalidad de las presentes directrices es ayudar a los cientficos a representar correctamente las frmulas estructurales. Se trata, sin embargo, de meras recomendaciones porque la aplicacin estricta de estos principios no siempre es viable. As pues, las normas deben seguirse muy de cerca siempre que sea posible, pero pueden adaptarse, con ciertas excepciones, cuando sea necesario para obtener frmulas estructurales representadas con exactitud. Los detalles de las frmulas, como son la longitud de los enlaces, la posicin de los subndices y exponentes, y la cercana de la aposicin de cada smbolo atmico dependern del mtodo de representacin que se emplee, que puede ser manual o por computadora. Siempre que sea posible, las estructuras:
- se trazarn en sentido horizontal y no vertical; - se dispondrn de modo que puedan leerse de izquierda a derecha; el tomo con el nmero ms alto en una estructura acclica deber quedar a la izquierda, y la numeracin sistemtica ir disminuyendo de izquierda a derecha.

1.3

1.4

La numeracin de los anillos ser compatible con la nomenclatura qumica establecida. Cuando sea factible, los anillos se numerarn siguiendo la direccin de las manecillas del reloj. nes largos. En general, las estructuras se representarn ntegramente, con los anillos completos. No obstante, ciertos grupos muy comunes de tomos se muestran en una forma ms condensada, como sigue:

1.5 Las uniones entre tomos o grupos se representan mediante guio-

4"'

metilo
-NC isociano -NH2 amino

-CHO formilo -OH hidroxi -NO2 nitro

-C02H carboxi -OCH3 meoxi

-COZcarboxilato -S03H sulfo

-CN ciano -SO3sulfonato

-N, azido

1.6 Para los grupos de este tipo, a menudo se usan smbolos como
-Me, - ~ t ,-Pr, -Ph,

etc., como un medio de ahorrar espacio.

1.7 El grupo voluminoso tert-butilo (1,l-dimetiletilo) se suele representar

por -C(CH,),. LOS grupos hidroximetilo y aminometilo pueden representarse en forma desarrollada o condensada:
-CH2-0H
O

bien

-(y OH

-CH2-NH2

o bien

-CH2~H2

1.8

Un grupo poliatmico se dispondr de tal manera que el tomo directamente acoplado al resto de la estructura ser el que aparezca ms cerca del guin de unin:
Ho-C&-Cy-cO# OH-Cy-W-cOfl

o bien

no

ni

CH3 HOS-CH-CH2-COfl

s o ~ ~ c y - c o f l
no

f"

o bien

ni

1.9

El grupo carbonilo de las cetonas se representa asi:

o -cO

11

o bien

lI

o bien

O
@H~-!-CH~N(CI+-CH~)~

o bien

0 "
H

N C H ,

ccb

En los aldehdos se presenta en forma condensada y no desarrollada:

-0

no

-CH=O

o bien

--o

1.10 El

grupo sulfonilo se representa as:

o bien

H,C-CH~-S-CHJ O

Il II

o bien

O O \\ 0

o bien

H , C S ,

$0

CH3

e n vez de utilizar la forma condensada -so,El grupo sulfinilo se representa como:

O
-S-

11

o bien

/S\

o 11

o bien

en vez de utilizar la forma condensada -so-; la ltima representacin es til como medio de reconocer un compuesto quiral:
O
O

II H , C S C H ,

bien

bdS\~~

II

2.
2.1

Estructuras acclicas En las estructuras acclicas, un enlace sencillo se muestra como un guin largo, a menos que se use una lnea discontinua, cua o lnea ondulada para representar la estructura estereoqumica.' Un enlace doble carbono-carbono o carbono-heterotomo se dibuja como un guin largo doble, y un enlace triple se representa por un guin largo triple:

2.2

En el dibujo asistido por computadora, en vista de que la insercin de los guiones toma tiempo, no es necesario usar el guin para representar los enlaces sencillos entre los tomos de una cadena aliftica. Aun as, en esta forma compacta:
- se usa el guin largo para representar un enlace sencillo entre un sustituyente y una cadena o entre una cadena y un anillo; - el guin doble y el triple se emplean para representar el enlace doble y el triple, respectivamente; - los guiones largos, las lneas discontinuas o las cuas se usan para representar la estructura estereoqumica.'

'

Un enlace que se situara por debajo del plano del papel se representa mediante una lnea discontinua; el que se encontrara por encima de dicho plano, mediante una cua; y aqul cuya configuracin no se conoce, mediante una lnea ondulada.

En ocasiones, los guiones largos se sustituyen por puntos, pero no se recomienda esta prctica: Br.CH&%OH
2.3
H2CICHC&CN

wwycH
= %

PH

Las cadenas acclicas se pueden representar ya sea en forma lineal simple o mediante lneas que forman ngulos entre s; la segunda opcin se prefiere porque a veces facilita mostrar un tomo cerca del tomo al que va Iigado y ofrece una mejor configuracin de las estructuras que tienen centros quirales (vase la seccin 7):
0

;""j CH3cNHCHCa

ti

o bien

II %c-c-Hwcccy

FY

II

cH3

o bien

H3&c\dcH\~~3

Esta ltima representacin se puede simplificar omitiendo la letra C del esqueleto central y la letra H de los tomos de hidrgeno, que se sobreentienden. De esta manera, la cadena de carbono se representa mediante una serie de lneas que forman ngulos entre s, mostrando todos los grupos terminales completos: H3C\CH2/cH/9CH2/C\cH[CY

7"

fi'

o bien

CH,

Esta forma de representacin resulta de particular utilidad para dibujar cadenas de carbono largas y se emplea a menudo en la bibliografa qumica. Adems, es la forma que aplican los programas de dibujo por computadora.
2.4

Los grupos que ocupan el extremo izquierdo de la frmula siempre van invertidos, excepto en la forma compacta sin guiones largos. Los sustituyentes sencillos (sean mono o poliatmicos) no se muestran entre parntesis y se incluyen en la estructura, pero ligados a sta con guiones largos:
T H 3
y 2

2.5

H3C-CH2-CW-CH-C02H
CH3CH$HCHCO&i NHz

no

YC-m-CH(CH3)-cH(NH2)-C02H

7"

no

CWW(CWcHMCOzH

22

2.6 Cuando varios grupos idnticos se ligan al mismo tomo, a menudo se

representan entre parntesis, y un subndice a la derecha indica su nmero; en este caso no se utilizan guiones largos para representar el enlace:
OH OH h c C H C H C H ( O C H . &

OH

o bien

CH~CHCHCH(OCM OH

o bien

Isc
OH

[(H~CO),CH]&JH

(HC-CI+-CH&N

o bien

(HOCH2CHZ)3N

2.7

En las cadenas acclicas que contienen un gran nmero de grupos idnticos, stos se pueden colocar entre corchetes y su nmero se indica mediante un subndice a la derecha:
CH3 ~C-[CHJ,-CO@

o bien

CH3[CHZ)4C02H

H,C-K==Wn-CH,

En general, no se muestran los puntos de enlace entre grupos repetidos adyacentes, pero en algunas situaciones puede ser necesario indicarlos para evitar ambigedades (vase la seccin 15).
2.8

En una cadena de polimetileno, cuando un extremo va ligado a un heterotomo, el grupo metileno ligado a ste puede quedar fuera de los corchetes si hay que representar un grupo contrado como hidroximetilo, aminometilo, etc.:
&C-[CHd5-CH&H H3C-[CHd4-CH2NH,

3.
3.1

Estructuras cclicas

Los anillos se muestran por completo mediante polgonos. Los smbolos de los tomos de carbono que forman el anillo no aparecen sino que quedan representados por los vrtices de los polgonos. Los tomos de hidrgeno que van acoplados a ellos tampoco se representan, a menos que sea necesario para mostrar la estructura estereoqumica. Los smbolos de los tomos distintos del carbono se representan con todos los tomos de hidrgeno que van acoplados a ellos, pero sin guiones de unin. De esta manera, los enlaces sencillos, dobles o triples se representan as:

3.2 En los sistemas aromticos no se debe usar un crculo para

representar electrones deslocalizados; en vez de ello se utilizan enlaces sencillos y dobles alternados (representacin de Kekul):

En los compuestos aromticos monocclicos, los enlaces dobles se deben disponer de tal manera que tengan la numeracin ms baja posible:

3.3

En los sistemas policclicos fusionados, un enlace doble debe formar el enlace de fusin ms cercano al lado derecho:

3.4

"D~~~~[~"
o bien
HO

Los anillos de seis miembros se representarn con un vrtice en la base, en vez de un enlace horizontal, cuando las cadenas ligadas a ellos se representen en forma de lneas anguladas entre s (como se prefiere en las cadenas acclicas; vase la seccin 2.3):

3.5

No obstante, la representacin del anillo con un enlace horizontal en la base es preferible cuando las cadenas aparecen en forma condensada:
HO-@&CH&!H2

es preferibie a

HO

3.6

Los anillos se representan como polgonos regulares cuando constan hasta de ocho tomos:

M'"*"

3.7 Siempre que sea posible, se conservar la regularidad de los polgonos

al representar compuestos cclicos fusionados:

3.8

No obstante, en los sistemas policclicos fusionados suele ser necesario distorsionar los polgonos a fin de conservar la simetra de la estructura:

3.9

Los anillos con ms de ocho vrtices se representan a menudo con ngulos reentrantes. El Chemical Abstracts Service (CAS) recomienda dibujarlos como anillos amalgamados con cinco, seis o siete vrtices:

3.10

No se tienen que seguir siempre estas recomendaciones. En particular, la forma de anillos grandes tales como los de los antibiticos macrlidos est determinada a menudo por la presencia de sustituyentes ms o menos voluminosos y la necesidad de indicar conformaciones estereoqumicas:

3.11

Cuando un sustituyente se une a un tomo que ocupa una posicin en un anillo (carbono o heterotomo), la direcci6n que debe seguir el guin que lo une a dicho tomo se puede determinar prolongando la bisectriz del ciclo: Is

3.12

Cuando dos sustituyentes se unen al mismo tomo del anillo, generalmente deben formar el mismo ngulo con la direccin de la bisectriz, y preferiblemente un ngulo recto con el lado adyacente:

Sin embargo, en la representacin grfica de ciertas estructuras, como los esteroides, pueden tener precedencia otras consideraciones.
3.13

Los sustituyentes se colocan normalmente fuera de los anillos, excepto en el caso de los esteroides, terpenos y alcaloides (vanse las secciones 9, 10 y 12) y cuando los sustituyentes acoplados a una cabeza de puente slo pueden dibujarse dentro de los anillos de estructuras policclicas:

pero

E n las estructuras con puente, un puente que no sea atmico (enlace directo) se representa mediante una lnea recta, y el puente atmico mediante lneas que forman ngulos entre s. No se muestran los smbolos de los tomos de carbono; no obstante, si el puente contiene uno o varios heterotomos, se muestran los smbolos atmicos de dichos tomos. A fin de impartir cierta perspectiva a la figura o de representar caractersticas estereoqumicas, se pueden usar cuas, lneas ms gruesas o lneas discontinuas (vase p. 21):
H
H

3.15

En ocasiones es posible recurrir a una representacin tridimensional, si se juzga que la representacin en un solo plano no es suficientemente clara:
o bien

o bien

4.

Estructuras ionicas

4.1

En general, en las estructuras inicas la parte catinica va a la izquierda y la aninica a la derecha.

4.2 Las cargas inicas no van encerradas en un crculo y se representan

como exponentes a la derecha del tomo cargado. Las cargas mltiples se indican escribiendo n+ o bien n- y no anotando el smbolo + o - n veces.
4.3 Una carga terminal se muestra como un exponente a la derecha del

grupo en cuestin, a menos que se invierta el orden de los smbolos atmicos en el grupo, en cuyo caso la carga se representa como un exponente a la izquierda. En una cadena acclica lateral, si no hay espacio para colocar un exponente a la derecha del tomo en cuestin, la carga puede representarse inmediatamente por encima del tomo. Cuando se trata de un anillo, la carga generalmente se coloca por fuera de ste. Cuando resulta difcil indicar la carga sin que haya ambigedad, se la puede representar dentro del anillo:
Na+

AP+

CI -

SO,"

4.4

En las estructuras con carga deslocalizada, la estructura se coloca dentro de corchetes, y el signo de la carga aparece por fuera de stos como un exponente a la derecha:

4.5

Las sales metlicas de cidos inorgnicos se representan sin cargas ni enlaces. Si incluyen varios metales, los smbolos correspondientes a stos se presentan en orden alfabtico. En las sales cidas, el metal precede al hidrgeno. Las molculas de agua de cristalizacin o de sustancias de solvatacin vienen a continuacin de la frmula de la sal, de la cual se separan con una coma:
NaBr NaHCO, AIK(S04),,12H20 NaH2P04,2H20 AIC1,,4C2H,0H

La Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada recomienda usar puntos centrados a mitad del rengln para los compuestos inorgnicos (2). Sin embargo, varias farmacopeas han venido usando durante mucho tiempo la coma para los compuestos orgnicos e inorgnicos por igual.
4.6

En las sales metlicas de cidos orgnicos y en los compuestos metlicos de alcoholes, fenoles (y sus anlogos de sulfuro, selenio y teluro), aminas y amidas el smbolo del metal generalmente sustituye al hidrgeno cido, pero no aparecen las cargas ni los enlaces:

Aun as, se pueden usar formas inicas cuando las sustancias contengan varios grupos cidos a los cuales no se puedan atribuir fcilmente los diversos cationes:

4.7

Las sales de amina se representan con la estructura de la amina a la izquierda y, tras una coma, la frmula del cido a la derecha:

4.8 Las sales de amonio cuaternario y otros compuestos con carga po-

sitiva en un heterotomo (P, As, Sb, O, S, Se, Te) se representan en forma inica (con cargas + y -), separando los dos iones con un espacio:

Ib

4.9 En las sales interiores, las cargas positiva

y negativa se muestran y normalmente se colocan en la estructura tal como se recomienda anteriormente:

5.

Compuestos modificados isotpicamente

5.1

En un compuesto modificado isotpicamente, el istopo utilizado se indica mediante su nmero de masa anotado como exponente a la izquierda del smbolo del elemento en cuestin. El deuterio y el tritio se representan por 2Hy 3H,respectivamente. El tomo de carbono en un anillo o en una representacin simplificada de cadena angular se designa explcitamente cuando se muestra su nmero de masa:
~a'~11 Na,H3*PO4
ggmTc

Ho-CH,-CH--$-C&-Wfl

o bien

HO

0
14

H,N-C-C&-CH-CO$~

11

nyb
o bien

5.2

Cuando los smbolos atmicos de una frmula se representan sin corchetes (como en los ejemplos anteriores), se da por sentado que los compuestos tienen sustitucin isotpica, es decir, que el tomo en

cuestin ha sido sustituido completamente por el nclido que se muestra. Para indicar la marcacin con istopos (sustitucin parcial del tomo por el nclido que se muestra), los smbolos atmicos en las frmulas deben encerrarse entre corchetes:

6.

Compuestos de coordinacin
Estructuras no cclicas

6.1 De acuerdo con el uso actual

(1),en una estructura no cclica el smbolo del tomo central se coloca a la izquierda y va seguido por los ligandos inicos y luego por los ligandos neutros. Los ligandos poliatmicos van entre parntesis, y el tomo ligado al tomo central se coloca a la izquierda. Si varios ligandos idnticos se unen al tomo central, su nmero se indica como subndice a la derecha. En cada clase de ligandos, los smbolos de los tomos de enlace, y luego los de cualquier otro tomo, se presentan en orden alfabtico. La frmula completa de la entidad de coordinacin (grupo neutro o ion complejo) va entre corchetes.

6.2 Normalmente no aparecen las cargas individuales que de ordinario

llevan el tomo central y los ligandos; no obstante, se pueden indicar en las frmulas estructurales cuando es difcil representar todas las uniones de coordinacin.
6.3 Si toda la estructura est formada por iones, los iones positivos se

colocan a la izquierda y los negativos a la derecha, indicando el nmero de cada uno mediante un subndice a la derecha. Dentro de la frmula de un compuesto de coordinacin no debe haber espacios entre las representaciones de las especies inicas. Si hay que especificar la carga de una entidad de coordinacin, sta se coloca por fuera de los corchetes como un exponente a la derecha:

[CoCI,(NH,),IBr

Co~SC[N(CHJ212}41(N03)2 ion [Fe(CN),lS

Estructuras cclicas
6.4

Los anillos se cien a las convenciones que rigen para los compuestos cclicos. Cuando sea posible, el tomo de metal se colocar en el centro del grupo. Toda entidad de coordinacin que contenga uno o varios anillos ir encerrada entre corchetes, aun si la carga es nula.

6.5 Las estructuras en forma de bocadillo se muestran con los anillos

conectados al tomo central por una lnea que comienza en el interior del ciclo y atraviesa uno de los lados.
6.6 Los anillos de benceno y los sistemas de benceno condensados en los

compuestos en forma de bocadillo se dibujan con los enlaces sencillos y dobles alternados. En los anillos pentagonales y heptagonales se incluye un crculo interior:

[I-O]

[ e * ] [e.
-dQh= YC-'a \ 1
O"'X)]

[x>&o] [ 'a
Estereoqumica
6.7

Las caractersticas estereoqumicas de los complejos mononucleares se expresan mediante descriptores especiales. El primero de stos es el indicador de sistema, constituido por la forma abreviada de la geometra del tomo central y el nmero de coordinacin.
T-4: complejos tetrahdricos. Se describen mediante el smbolo de quiralidad (R) o (S), y se representan de la misma forma que los tomos de carbono quirales, es decir, una lnea discontinua corresponde a un enlace que se proyecta por detrs del plano del papel y una cua representa un enlace que se proyecta por encima o por delante de dicho plano:

6.8

l
/ M ,

o bien

/ \

'$

6.9

SP-4: complejos planos cuadrados. Las cuatro uniones de coordinacin se muestran en el plano del papel:

' / M " \

r.";:t-y-j)
o//ko

m-

lobaplatino

32

6.10

TBPY-5: complejos bipiramidales trigonales. El eje de referencia se representa en el plano del papel; entre los otros tres ligandos, se supone que uno se sita en el mismo plano del papel, otro enfrente y otro por detrs de dicho plano:
I

6.1 t

SPY-5: complejos piramidales cuadrados. El eje de referencia con su tomo de coordinacin nico se muestra en el plano del papel y se supone que las cuatro uniones de coordinacin se encuentran en un plano perpendicular al eje de referencia, dos al frente y dos detrs del plano del papel:

bicisato de tecnecio ( 9 9 m ~ c )

6.12

OC-6: complejos octahdricos. Dos uniones de coordinacin se representan como el eje en el plano del papel y se supone que cuatro se hallan en un plano perpendicular al eje de referencia, dos al frente y dos por detrs del plano del papel:
H

ormaplatino

6.13

PBPY-7: complejos bipiramidales pentagonales. Dos ligandos se representan acoplados a los extremos de un eje en el plano del papel; las otras cinco uniones de coordinacin se representan como su proyeccin sobre el plano perpendicular a este eje:

7. 7.1

Estereoqumica

Como se mencion anteriormente, una lnea discontinua denota un enlace que se proyecta por detrs del plano del papel, y una cua slida, uno que se proyecta enfrente de dicho plano. Una lnea de

espesor normal denota un enlace situado en el plano del papel. A veces, en lugar de lneas discontinuas se dibujan lneas con rayado o sombreado sencillo. No se recomienda usar una cua invertida en vez de una lnea discontinua para representar un enlace que se proyecta por detrs del plano del papel. En las estructuras complicadas, los guiones pueden alargarse, acortarse o desplazarse si es necesario.
7.2

Siempre que haya que mostrar una configuracin, el hidrgeno se representar por su smbolo, H.
isomerismo geom4trico

7.3

En el caso de los compuestos que contienen enlaces dobles se acostumbra representar la frmula de manera que el plano de referencia del enlace doble sea perpendicular al plano del papel; los enlaces mediante los cuales los tomos se unen directamente a los tomos que tienen enlaces dobles se sitan en el plano del papel y se dibujan con lneas de espesor normal. Los dos tomos o grupos de tomos prioritarios de acuerdo con la regla secuencia1 (por la cual cada uno se acopla a uno de los tomos del enlace doble) se representan en el mismo lado del plano de referencia para el ismero (2)y en el lado contrario de este plano para el ismero (E):

7.4

7.5

En las cadenas de carbono simplificadas representadas por lneas que forman ngulos entre s, el hidrgeno, si lo hay, se puede omitir (vanse las secciones 10 y 11):

(a Ejemplos de compuestos (2):

o bien

zimeldina

o bien

zuclopentixol

Ejemplos de compuestos (E):

II

' " p . ' m '

H

o bien O baxitozina

C o a

P I ,
H

( f W ' d 3

o bien

terbinaha

(Advirtase que los dos enlaces acoplados a los carbonos del enlace triple se representan en lnea recta.)
7.6

Las mismas convenciones se aplican a los ismeros de oximas:

o bien

ya

cefdaloxima ( Z )

7.7

Si no se especifican las caractersticas estereoqumicas del enlace doble, puede ser til una representacin lineal:

7.8

Las mismas convenciones se aplican a los compuestos con varios enlaces dobles:
H

, I c C \ \ , / C \ \ ~ / ~ ~ o bien I I H H
cido sdrbico (E, E )

% * 2 H

Compuestos con un centro de asimetra

7.9

En los compuestos acclicos con un centro de asimetra, se pueden aplicar las convenciones generales para representar cada ismero, ya sea como una estructura lineal o con lneas anguladas entre s (a ser posible, los grupos condensados mayores deben situarse a la derecha, por razones de esttica).

' I
&c-c-~
H

H,

/ ' + ? .

dkw

0 bien

w dmfl
H,
es preferible a D-alanina(R)

o bien L-alanina(S)

es preferible a

NH2

(Por definicin, las denominaciones comunes internacionales se aplican a la forma L.)

7.10

Para representar la forma racmica se pueden mostrar ambos ismeros uno al lado del otro o, ms sencillamente, se puede mostrar nicamente el ismero (R) seguido de la indicacin y enantimeron.
" \ , , " ' Y H~c/KWH Y

YC/

o bien DL-alanina(RS)

bc/mfl

H.,

M.12

y enanti6mero

H,

/&
y enantimero
o bien

y enantimero

w
ibuprofeno

7.11

Se usan representaciones similares para los compuestos cclicos con un centro de asimetra:
H

y enantimero

D-prolina(R)

L-prolina(S)

DL-prolina (RS)

7.12

(Por definicin, las denominaciones comunes internacionales se aplican a la forma L.) Si no se conoce o no se especifica la quiralidad del centro, los enlaces que unen tomos o grupos al tomo quiral se muestran como lneas de espesor normal.Puede ser til el empleo de una estrella o asterisco para identificar el centro quiral:

etoheptazina (no especificada)

Compuestos con varios centros quirales

7.13

En los compuestos que contienen varios centros de asimetra, se aplican las mismas convenciones a cada uno de stos:
H

OH

H 'NWC~

o bien

CH

b c ' C&
efedrina (1R, 2s) levomentol

7.14 Los racematos (racefedrina y racementol, respectivamente) se repre-

sentan por las mismas estructuras seguidas de la indicacin y enantimero, en vez de presentar los dos ismeros lado a lado.
7.15 Las mismas convenciones rigen para el isomerismo

cis-trans en relacin con un anillo plano (o aproximadamente plano):

&
\

y enantimero

w'

pemedolaco(f)-cis

/ \ -

qyw "o
\

y enantimero

CI

espiradolina (*)-(SR*, ?S*, SS*)

7.16

Las mezclas de epmeros suelen mostrarse utilizando los guiones largos normales en el centro epimrico (vase tambin la seccin 11):

( J ' , m ./JyC";6so
/

englitazona

m)"
'
O
/
NH

Sin embargo, es preferible representar la sustancia mostrando el ismero (R) en el centro epimrico, colocando un asterisco cerca de este tomo de C y agregando la indicacin y epmero en C*:

y epmero en C*

7.17

En casos ms complicados, es mejor representar cada componente de la mezcla de manera que se muestren todas las particularidades de la estructura:

38

cnlvastatina:(i)-cis slo para el anillo de ciclohexano

komerismo de anillos fusionados

7.18

En los compuestos policclicos, los tomos o grupos acoplados a

cabezas de puente saturadas comunes a dos anillos se representan mediante sus smbolos a fin de indicar las caractersticas estereoqumicas resultantes por el modo de fusin de los ciclos. El ismero cis se dibuja con los dos enlaces en forma de cuas o de lneas discontinuas:

tandospirona

El ismero trans se representa con uno de los enlaces como cua y el otro como lnea discontinua:

isomolpan

Carbohidratos 8.1 La proyeccin de Fischer se usa para representar las formas acclicas de los monosacridos: la cadena se presenta verticalmente con el carbono 1 en la parte superior y se supone que los enlaces horizontales desde el carbono 2 hasta el penltimo tomo de carbono estn orientados hacia el observador. Esta representacin se puede simplificar omitiendo la letra C en la cadena central. A veces las frmulas se trazan horizontalmente: en ese caso se hacen rotar 90" en la direccin de las manecillas del reloj, de manera que el carbono 1 quede a la derecha. Como una representacin de este tipo ya no es una proyeccin de Fischer autntica, los enlaces verticales se deben representar como cuas para evitar cualquier ambigedad:
8.

c m I
H-C-OH

or

HO-W-C-C-C-C-CHO

! ! ! l
OH

OHH

OHOHH CH2-OH

A A A A

La representacinde Haworth se usa de preferenciapara mostrar las formas cclicas de los monosacridos, y no las de los anillos en forma de silla. En un anillo de piranosa, el oxgeno se sita en el extremo superior de la derecha; en un anillo de furanosa, el oxgeno se coloca en la parte superior al centro. Si no se especifica la configuracindel carbono anomrico, se utiliza una lnea ondulada. En la prctica se simplifica la representacin convencionalde Haworth; el extremoinferior del anillo, que se da por supuesto que es el ms cercano al observador,no se engrosa, y no se muestran los tomos de hidrgenounidos a los tomos de carbono en el anillo:

ordinaria simplificada representacin de Haworth de a-D-glucopiranosa

a-D-nbofuranosa

D-idopiranosa

8.3

La parte no cclica de un sacrido se representa como una proyeccin de Fischer (no son necesarias las cuas):
yc-OH
H-C-OH

I
I

-cy

~)i-C-H

-CH2

qOH qOH
-0-H

o bien

HO-C-H I Ctc l Ctc-OH

I

OH

OH

a-D-glucofuranosa

lactitol

OH

8.4

Las convenciones ordinarias se aplican para representar los oligosacridos y polisacridos:

sucrosa (sacarosa)

8.5 En las estructuras que s61o son en parte sacridos, esa parte se

representa de acuerdo con las disposiciones normalizadas para los carbohidratos, y el resto de la estructura cindose a las convenciones para los compuestos qumicos acclicos o cclicos o para los compuestos como los esteroides, polipptidos, etc.:

rutsido

citarabina

adenosina

ouabana

a-xilopiranosil-L-serina

9.
9.1

Esteroides

Los anillos de un esteroide se representan como una proyeccin sobre el plano del papel. Normalmente, la proyeccin debe orientarse de tal manera que la posicin 3 se halle en la parte inferior a la izquierda y el anillo pentagonal regular D en la parte superior a la derecha, con la posicin 17 en la parte ms alta. 9.2 Un enlace que se halla por debajo del plano del papel se designa por la letra a y se representa por una lnea discontinua; un enlace que se sita por encima del plano del papel se denomina B y se representa por una cua, mientras que un enlace cuya configuracin se desconoce se denomina 6 y se denota por una lnea ondulada. Se muestran todos los tomos de hidrgeno acoplados a los centros de asimetra.

9.3

El eje principal de una cadena lateral en C-17 se representa mejor como si estuviese situado en el plano del papel (lneas de espesor ordinario), representando de manera anloga el enlace entre C-17 y C-20. De ordinario, las cadenas laterales se representan mediante lneas anguladas entre s, y los grupos terminales se presentan completos, como se muestra a continuacin. Las caractersticas estereoqumicas debidas a los sustituyentes de la cadena se indican mediante las cuas y lneas discontinuas de costumbre:

#:
/
8

---m

b
O

H--

H
H

dexametasona

(23E)-5~-colest-23-en-3$-ol

etinilestradiol

Los cardanlidos (vase tambin la seccin SS), los bufanlidos y los derivados del calciferol se representan como se muestra a continuacin:

digitoxigenina
H

escilarrenina

calcitriol

I o. Terpenoides
10.1

Los terpenos y compuestos afines se representan de manera parecida a los esteroides, guindose por las mismas convenciones. Las cadenas largas se representan por lneas que forman ngulos entre s, y todos los grupos terminales se representan completos:
H

'\. 1

CqH

enoxolona

labdano

colforsina

' % a
cy

acitretina

1 1.

Prostanoides

11.1 Las prostaglandinas

y sus derivados se representan aplicando las mismas convenciones que rigen para los esteroides y los terpenos. Las cadenas largas se muestran como lneas anguladas entre s y los grupos terminales se representan en forma completa:

alprostadil

ciprosteno

enisoprost

doxaprost

Los dos ltimos son mezclas de epmeros en la cadena de carbono, que pueden representarse de la manera indicada en la seccin 7.16:

y epmero en C*
m

CH3

.
doxaprost

12.

Alcaloides No hay reglas generales para representar los alcaloides, aunque muchos se representan con un esqueleto convencional preferido que se puede usar para una familia de productos semejantes:

12.1

hiosciamina

o bien

morfina

bJx&
,
' a +
H

o bien

f$&
/
n
H

a+

quinina

ergotamina

13.1 Algunos antibiticos pueden representarse mediante diagramas convencionales que se pueden usar para una familia de productos semejantes.
13.2

Las p-lactamas (penicilinas y cefalosporinas) se muestran como se indica a continuacin:

amoxicilina

cefotaxima

13.3

Los aminsidos se relacionan con la 2-desoxi-D-estreptamina, de acuerdo con las convenciones aplicadas a los carbohidratos:
ecn,

OH

N&

kld*
m
Lanamifina

2-desoxi-D-estreptamina

13.4

Las tetraciclinas y rubicinas se representan del siguiente modo:

tetraciclina

13.5

Es variable la representacin de los grandes anillos de macrlidos. Por ejemplo:

46

La representacin grfica de los derivados de la rifamicina se basa en la correspondiente a la estructura de la que proceden, que se representa del siguiente modo:

rifamicina

14.1

14.2

En los polipptidos, la secuencia lineal de los residuos de aminocido se muestra con el residuo aminoterminal a la izquierda y el residuo de carboxiterminal a la derecha (seguido de a-NHp, si es carboxamida). Los oligopptidos producidos por la condensacin de menos de cinco aminocidos aproximadamente, se representan a menudo en forma integral. En vista de que varios polipptidos de ese tipo se usan como medicamentos, la estructura completa puede ser til para mostrar cualquier modificacin qumica presente:

o bien

pentigetida

14.3

En la representacin de los polipptidos, los aminocidos se representan mediante los cdigos normalizados de tres letras, y se da por supuesto que entre C-1 y N-2 de los restos adyacentes existen enlaces peptdicos. Cuando el cdigo de un aminocido se indica sin ms, ello quiere decir que pertenece a la serie L. Si un aminocido pertenece a la serie D, la letra D precede al cdigo de tres letras y va unido a ste por un guin. Los residuos raros se representan en forma completa. Si un polipptido ocupa ms de una lnea, al final de cada lnea sucesiva se coloca un guin hasta completar la frmula. Los puentes disulfuro se representan como lneas que unen los tomos de S a las unidades Cis (Cys), pero sin mostrar dichos tomos. Las lneas se trazarn verticalmente, dando la impresin de que atraviesan la letra y. Se pueden colocar por arriba o por debajo de la cadena de la unidad, segn sea necesario. Cualquiera de las formas que se muestran a continuacin es aceptable:

14.4

Cis-Tyr-Ile-Gln- A~n-C~ro-Leu-Gl y-NH~

oxitocina
Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Uet-Asp-Arg-Ile1 5 1O 15

S-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr
20 25 28

o bien

5
2O

25

28

carperitida

14.5

En ocasiones ser preciso combinar los dos estilos para conseguir que los puentes no se crucen entre s. Si un residuo de aminocido es sustituido en el tomo N-2, el smbolo del sustituyente se coloca delante del cdigo de tres letras. Si se produce una modificacin en una cadena lateral, el sustituyente se

48

puede representar en forma completa o mediante su smbolo convencional situado por encima o por debajo del cdigo de tres letras y unido a ste mediante una lnea vertical que atraviese la letra central. Si es necesario, se coloca una referencia a un lado de la lnea vertical que representa la sustitucin en la cadena lateral:

ganirelix

14.6

En los pptidos cclicos, la frmula de la secuencia de aminocidos se representa de la manera acostumbrada pero los residuos en cada extremo de la lnea se unen mediante un enlace alargado. Si los residuos se representan en dos lneas, la secuencia se invierte en uno de ellos; por consiguiente, la direccin de CO a NH dentro del enlace peptdico se debe indicar mediante flechas:

o bien

gramicidina S

14.7

Los steres cclicos se representan mediante un enlace alargado que comienza en el extremo carbonilo de la secuencia y termina en el smbolo del hidroxiaminocido:

14.8 Si una parte de la molcula no es un polipptido, dicha parte se puede

representar en conformidad con las normas que se aplican a los compuestos acclicos o cclicos:

dactinomicina

14.9 Al

representar polipptidos producidos por la condensacin de un alto nmero de aminocidos, se pueden usar cdigos de una letra en vez de cdigos de tres letras para ahorrar espacio y facilitar el tratamiento mediante computadora. Los cdigos de una letra se disponen en conjuntos de 10 letras separadas por un espacio. Para los fines de la numeracin en secuencia, los nmeros de cada aminocido generalmente se colocan por debajo de los cdigos. Se presenta a guisa de ejemplo la secuencia polipeptdica de la epoetina alfa:

se abrevia en la siguiente forma:

APPRLIJDSR WRKMEVGQQA GLRSLTTLLR GKLKLYTGEA VLERYLLW VEVWQGLALL ALGAQKEAIS CRTGD
l

V L E N I T T G & & C S L N B L I I T SEAVLRGQAL PPNAASAAPL LVNSSQPWEP RTITADTFRK

VPDTKVNPYA LQLHVNKAVS LFRVYSNFLR

15.

Polmeros

La representacin de los polmeros se basa en el uso de grupos repetidos, es decir, secuencias de grupos idnticos. Estos grupos se abrevian [X], entre corchetes, donde n es el nmero de veces que aparecen. .2 Los grupos repetidos son monmeros, es decir, frmulas estructurales normales, o bien unidades estructurales repetidas*, que son radicales multivalentes relativamente complejos. 15.3 Las frmulas normales, esto es, las de los monmeros pertinentes, se usan cuando es difcil especificar cmo estn enlazados los monmeros o a fin de mostrar oligmeros sencillos con un mximo de ocho grupos repetidos:
.I

15.4

En general, los polmeros se representan como unidades estructurales repetidas en las que se muestran los enlaces terminales. En los polmeros lineales, dichas unidades son radicales bivalentes:

polividona

poliisopreno

o bien
n
n

Esto tambin es valedero para los polmeros cuando se representan los grupos terminales:

lauromacrogol

dimeticona

15.5 LOS polmeros en red se pueden representar mediante unidades

estructurales multivalentes repetidas:

repagermanio

15.6

La representacin de los copolmeros depende de los conocimientos relativos al enlace de los monmeros constituyentes. De este modo, se usan frmulas normales cuando es difcil especificar la manera en que estn enlazados los monmeros:

o bien

polietadeno

poliglecaprona

Se usan unidades estructurales repetidas cuando estn definidos los tomos que intervienen en el enlace. Los enlaces se representan por lneas discontinuas entre los monmeros cuando se conocen sus posiciones, pero aparecen sueltos cuando no se ha determinado con precisin la manera en que estn unidos los monmeros:

f+cci$~q [E]. [ a : ]
J

I I

copolimeros de eteno y etanoato (acetato) de vinilo (EVA)

polacrilina

15.7

Las secuencias de polmeros se representan de manera anloga:

-f3-CH~-CH2fE-'+WH*W-f.

poloxmero

Nota de agradecimiento
Un reconocimiento especial al Profesor R. C. Moreau, ex Presidente, Comisin de la Farmacopea Francesa, Pars, Francia, quien prepar este anexo, y al Sr. R. B. Trigg, Secretario, Comit de Denominaciones Br~tAnicasAprobadas (BAN), Londres, Inglaterra, por su valiosa contribucin y ayuda en la edicin del mismo.

Referencias
1. lnternational Union of Pure and Applied Chemistry, Organic Chemistry Division, Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry. Nomenclature of organic chemlstry, sections A, B, C, D, E, F, and H, 4" ed. Oxford, Pergamon, 1979.
2 Leigh GJ, ed. Nomenclature of inorganic chemistry. recommendat~ons 1990. Oxford, Blackwell Scientific, 1990.

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8 Organizacin Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Tcnicos, No863, 1996

Anexo 2 Lista de Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia disponibles'

Las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia se establecen atendiendo al asesoramiento del Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. Se suministran principalmente para su uso en las pruebas y valoraciones fsicas y qumicas descritas en las especificaciones para el control de la calidad de los medicamentos publicadas en la Famacopea internacional o propuestas en los proyectos de monografas. Las instrucciones para su empleo y los datos analticos que se precisan para las pruebas especificadas en la Farmacopea internacional figuran en los certificados que se adjuntan a las sustancias cuando se procede a distribuirlas. Se pueden obtener informes analticos ms detallados relativos a las sustancias dirigindose al Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Qumicas de Referencia. Las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia tambin se pueden utilizar en pruebas y valoraciones no descritas en la Farmacopea internacional. Sin embargo, en estos casos la responsabilidad de evaluar la idoneidad de esas sustancias recae en el usuario o en la comisin de la farmacopea u otra autoridad que haya prescrito su uso. En general, se recomienda almacenar las sustancias protegindolas de la luz y la humedad y de preferencia a una temperatura de alrededor de +5OC. Se indicarn, de ser preciso, otras condiciones distintas de almacenamiento en la etiqueta o en el prospecto adjunto. La estabilidad de las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia mantenidas en el Centro Colaborador es objeto de examen peridico y el material deteriorado se reemplaza, si es necesario, por nuevos lotes. Pueden solicitarse al Centro las listas de los nmeros de control de los lotes en existencia que ste publica en sus informes anuales. Los pedidos de Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia deben enviarse a la siguiente direccin:

'

En su versin actualizada durante la 34a reunin del Comitd de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones FarmacButicas. 28 de noviembre al 2 de diciembre de 1994.

WHO Collaborating Centre for Chemical Reference Substances Apoteksbolaget A B Centrallaboratoriet S-105 14 Estocolmo Suecia Tlex: 115 53 APOBOL S Telefax: 46 8 740 60 40 Las Sustancias Qumicas Internacionales de Referencia se suministran slo en los envases ordinarios que se indican en la lista siguiente:
Sustancias de referencia Contenido del envase 100mg l00mg lOOmg lOOmg 25 mg

aceclidina, salicilato de p-acetamidobenzalazina acetazolamida alopurinol 2-amino-5-nitrotiazol 3-aminopirazol-4-carboxamida, hemisulfato de amitriptilina, clorhidrato de amodiaquina, clorhidrato de ampicilina (anhidra) ampicilina sdica ampicilina, trihidrato de anfotericina B anhidrotetraciclina, clorhidrato de atropina, sulfato de azatioprina bacitracina cinc beclometasona, dipropionato de befenio, hidroxinaftoato de bencilamina, sulfato de bencilpenicilina potsica bencilpenicilina sdica bendazol, clorhidrato de benzobarbital betametasona betametasona, valerato de betanidina, sulfato de bupivacana, clorhidrato de cafena carbamazepina

400mg 25 mg

200 mg 200 mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg lOOmg 100mg 100mg

Sustancias de referencia carbenicilina monosdica cimetidina clomifeno, citrato de clomifeno, citrato de, Z-ismero (vPase zuclomifeno) cloranfenicol cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, palmitato de (polimorfo A) clorfenamina, maleato hidrogenado de 5-cloro-2-metilaminobenzofenona 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)benzoico, cido clorpromazina, clorhidrato de clortalidona clortetraciclina, clorhidrato de cloxacilina sdica colecalciferol (vitamina D,) cortisona, acetato de cromoglicato de sodio dapsona desoxicortona, acetato de dexametasona dexametasona, acetato de dexametasona, cido fosfrico de dexametasona, fosfato sdico de diazepam diazxido dicloxacilina sdica dicolinio, yoduro de dicumarol dietilcarbamazina, citrato dihidrogenado de digitoxina digoxina NJ'-di-(2,3-xili1)antranilamida dopamina, clorhidrato de emetina, clorhidrato de 4-epianhidrotetraciclina, clorhidrato de 4-epitetraciclina, clorhidrato de ergocalciferol (vitamina D,) ergometrina, maleato hidrogenado de ergotamina, tartrato de eritromicina

Contenido del envase 200mg 100mg 100mg

Sustancias de referencia
espectinomicina, clorhidrato de estradiol, benzoato de estrona etacrnico, cido etambutol, clorhidrato de etinilestradiol etisterona etocarlida etosuximida feneticilina potsica fenitona fenoximetilpenicilina fenoximetilpenicilina clcica fenoximetilpenicilina potsica flucitosina flufenazina, clorhidrato de flufenazina, decanoato diclorhidrato de flufenazina, enantato diclorhidrato de fluorouracilo flico, cido 3-formilrifamicina framicetina, sulfato de (neomicina B, sulfato de) furosemida griseofulvina

Contenido del envase 200mg 100mg lOOmg l00mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg
a

200mg 200mg 200mg

200mg 100mg 1OOmg 100mg 100mg 25 mg 100mg 100mg lmmg

haloperidol hidroclorotiazida hidrocortisona hidrocortisona, acetato de (-)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-hidrazina-2-metilalanina (3-O-metilcarbidopa) ibuprofeno imipramina, clorhidrato de indometacina o-iodohiprico, cido isoniazida

lanatsido C levodopa

100mg 100mg
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Sustancias de referencia
levotiroxina sdica lidocana lidocana, clorhidrato de liotironina sdica mefenmico, cido metacualona metazida meticilina sdica metildopa metiltestosterona metronidazol nafcilina sdica neamina, clorhidrato de (neomicina A, clorhidrato de) neostigrnina, metilsulfato de nicotinamida nicotnico, cido niridazol niridazol-cloretilcarboxamida nistatina noretisterona noretisterona, acetato de ouabana oxacilina sdica oxitetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina, dihidrato de papaverina, clorhidrato de pirantel, embonato de piridostigmina, bromuro de prednisolona prednisolona, acetato de prednisona prednisona, acetato de probenecida procana, clorhidrato de procarbazina, clorhidrato de progesterona propicilina potsica propiltiouracilo

Contenido del envase 100mg 100mg 100mg 50 mg

Sustancias de referencia
propranolol, clorhidrato de punto de fusin, sustancias de referencia para el azobenceno

Contenido del envase ZOOmg

sulf anilamida

fenolftalena retinol, acetato de (solucin) riboflavina rifampicina quinona sulfametoxazol suif ametoxipiridazina sulfanilamida sulfasalazina testosterona, propionato de tetraciclina, clorhidrato de tioacetazona 4,4'-tiodianilina L-tiroxina sdica, vase levotiroxina sdica tolbutamida tolnaftato trimetadiona trimetilguanidina, sulfato de trimetoprima tubocurarina, cloruro de l00mg 5 cpsulas' 250 mg 200 mg 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg 1OOmg 50 mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 100mg

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Cada una contiene unos 9mg en 250mg de aceite

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Anexo 3 Lista de Espectros lnfrarrojos Internacionales de Referencia disponibles

Los Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia se han establecido atendiendo a las indicaciones del Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. Se suministran reproducciones en tamao natural de espectros producidos a partir del material autntico reconocido con un instrumento adecuado, con objeto de utilizarlos en las pruebas de identificacin descritas en las especificaciones para el control de la calidad de los medicamentos publicadas en la Farmacopea internacional o propuestas en los proyectos de monografas. Las instrucciones precisas para la preparacin de espectros se dan en las etiquetas de cada espectro de referencia. Todos los Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia se distribuyen junto con un documento en el que se suministran mayores detalles sobre el uso de esos espectros, titulado Recomendacionesgenerales para la preparacin y el uso de espectros infrarrojos en el anlisis farmacutico (vase el anexo 4). Los pedidos de Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia deben enviarse a la siguiente direccin: WHO Collaborating Centre for Chemical Reference Substances Apoteksbolaget AB Centrallaboratoriet S-105 14 Estocolmo Suecia Tlex: 115 53 APOBOL S Telefax: 46 8 740 60 40 Actualmente pueden obtenerse del Centro los siguientes Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia:' aceclidina, salicilato de acetazolamida alopurinol

'

Los espectros de varias otras sustancias estn an en proceso de evaluacin y no se hallan disponibles para su distribucin

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amitriptilina, clorhidrato de ampicilina, trihidrato de bencilpenicilina potsica biperideno biperideno, clorhidrato de bupivacana, clorhidrato de cafena (anhidra) citarabina clofazimina clorfenamina, maleato hidrogenado de cloxacilina sdica colchicina dextrometorfano, hidrobromuro de diazepam dicolinio, yoduro de dicumarol dietilcarbamazina,citrato dihidrogenado de difenoxilato, clorhidrato de eritromicina, estearato de eritromicina, etilsuccinato de etacrnico, cido etionamida etosuximida fenobarbital fenoximetilpenicilina clcica fenitona furosemida galamina, trietioduro de glibenclamida haloperidol hidroclorotiazida ibuprofeno imipramina, clorhidrato de indometacina isoniazida

lidocana lidocana, clorhidrato de lindano metronidazol miconazol, nitrato de niclosamida nicotinamida noscapina oxamniquina papaverina, clorhidrato de pirimetamina primaquina, fosfato de propiltiouracilo protionamida salbutamol salbutamol, sulfato de sulfadimidina sulfadoxina sulfame toxazol sulfame toxipiridazina tiabendazol trihexifenidilo, clorhidrato de trimetoprima verapamilo, clorhidrato de

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Anexo 4 Recomendaciones generales para la preparacidn y el uso de espectros infrarrojos en el anzilisis farmacutico
1.

Introduccin En el anlisis farmacutico, la regin del espectro electromagntico que se utiliza es la de 4000 a 600cm-' (longitud de onda de 2,5 a 16,7pm), es decir, la parte media del infrarrojo. Las mediciones espectrofotomtricas en esta regin se realizan principalmente para fines de identificacin. Con la excepcin de los enantimeros, que en solucin tienen espectros idnticos, el espectro infrarrojo de cualquier sustancia es singular. El polimorfismo y otros factores, tales como las variaciones en el tamao y la orientacin de los cristales, el procedimiento de trituracin y la posible formacin de hidratos pueden, sin embargo, causar variaciones menores - aunque en ocasiones sean considerables - del espectro infrarrojo de una sustancia en estado slido. En el espectro infrarrojo no suele tener gran influencia la presencia de pequeas cantidades de impurezas en la sustancia sometida a prueba. Para fines de identificacin, el espectro se puede comparar con el de una sustancia de referencia que se prepara al mismo tiempo, o bien con un espectro de referencia.

Los trminos absorbancia, transmitancia, absortividad y espectro de absorcin se definen en la Farmacopea internacional, 3" ed., vol. 1, pp. 36-37, en el captulo Espectrofotometra en las zonas visible y ultravioleta.
2.

Aparatos Los espectrmetros ordinarios de infrarrojos dispersan las radiaciones infrarrojas mediante rejillas o prismas. El equipo de laboratorio computadorizado ofrece otra opcin consistente en utilizar un interfermetro acoplado a una computadora para la reduccin de los datos, mediante una transformacin de Fourier del interferograma, para generar un espectro infrarrojo. Estos instrumentos se denominan espectrmetros infrarrojos de transformacin de Fourier (EITF). Aparte de pequeas diferencias en el lmite de las frecuencias bajas, todos los tipos mencionados de instrumentos de infrarrojos generan datos comparables y generalmente se pueden intercambiar

para los anlisis cualitativos. No obstante, cada instrumento posee caractersticas particulares de relacin seal/ruido y resolucin. Los espectrofotmetros aptos para las pruebas de identificacin debern operar normalmente en el intervalo de 4000 a 600cm-' (2,s a 16,7pm) o, en algunos casos, hasta 250cm-' (40pm). Si no se usa la tcnica de reflectancia total atenuada, el instrumento deber ir equipado con un accesorio apropiado consistente en un elemento de reflexin sencilla o mltiple. El accesorio y los medios de fijacin apropiados debern permitir alinearlo en el espectrofotmetro para lograr la transmisin mxima.
Mtodo de verificacin de la escala de frecuencias y la resolucin Se registra el espectro de una pelcula de poliestireno de grosor adecuado, normalmente entre 0,03mm y 0,05mm. Esto incluye valores mximos en las siguientes frecuencias, expresadas como nmeros de onda en cm-': 3027, 2851, 2924, 1944, 1871, 1802, 1601, 1583, 1181, 1154,1069,1028,907,699. Las tolerancias aceptables son de f 8cm-' para el intervalo de 4000 a 2000cm-' y de f 4cm-' para el intervalo de 2000 a 600cm-l. La diferencia entre la transmitancia porcentual del mnimo de absorcin a 2870cm-' y la del mximo de absorcin a 2851cm-' deber ser mayor de 18, y la diferencia entre la transmitancia porcentual del mnimo de absorcin a 1589cm-' y la del mximo de absorcin a 1583cm-' deber ser mayor de 12. Entorno Hay que tomar precauciones para reducir al mnimo la exposicin a la humedad atmosfrica durante la preparacin de la muestra. Es aconsejable guardar las placas de sales de halogenuro, de cloruro de sodio u otras semejantes, y todos los accesorios necesarios dentro de un desecador a temperatura ambiente sobre gel de silicio, y preparar las muestras en una zona de temperatura y humedad reguladas; otra posibilidad es efectuar todas las manipulaciones bajo una lmpara de rayos infrarrojos. Uso de disolventes El disolvente utilizado en la espectrofotometra de infrarrojos no debe afectar a la cubeta, que generalmente est hecha de una sal de halogenuro como el cloruro sdico o el bromuro potsico. Siempre que sea posible, debern emplearse disolventes de calidad para espectros.

Ningn disolvente es completamente transparente en la totalidad del espectro infrarrojo. El tetracloruro de carbono R' es prcticamente transparente (hasta l m m de espesor) en el intervalo de 4000 a 1700cm-' (2,s a 5,9pm). El diclorometano R y el dibromometano R son disofventes tiles. El disulfuro de carbono IR2 (hasta l m m de espesor) es apropiado como disolvente hasta 250cm-' (40pm), excepto en las zonas de 2400 a 2000cm-' (4,2 a 5pm) y de 1800 a 1300cm-' (5,6 a 7,7pm), pues en stas posee absorcin intensa. Cabe sealar su absorcin dbil en la zona de 875 a 845cm-' (11,4 a 11,81m). Otros disolventes tienen zonas de transparencia relativamente estrechas.
6.

Preparacin de la sustancia que se va a examinar Para obtener un espectro de absorcin infrarrojo adecuado, hay que seguir las instrucciones que se dan a continuacin para preparar la sustancia. Los lquidos se pueden someter a prueba directamente o en una solucin adecuada. En cuanto a los slidos, los metodos de preparacin usuales son tres: dispersin de la muestra finamente triturada en aceite mineral, incorporacin de la sustancia en una tableta o disco transparente (obtenido mezclndola ntimamente con halogenuro de potasio previamente desecado y comprimiendo la mezcla en un molde) y preparacin de una solucin en un disolvente adecuado. La preparacin de la sustancia para la tcnica de reflectancia total atenuada se describe por separado.
Mtodo 1

6.1

Tritrese la sustancia slida junto con halogenuro de potasio seco y bien pulverizado (normalmente, bromuro potsico). Cuando se examinan clorhidratos es preciso utilizar cloruro potsico para evitar el riesgo de intercambio de halogenuros. La relacin entre la sustancia y la sal de halogenuro debe ser de aproximadamente 1a 200-300, por ejemplo, 1,5mg de la sustancia en 300mg de la sal de halogenuro en el caso de instrumentos de prisma, o aproximadamente 1,Omg de la sustancia en 300mg de la sal de halogenuro para los instrumentos de rejilla o de transformacin de Fourier. Mulase cuidadosamente la mezcla durante 1 minuto en un mortero de gata, usando una mano del mismo material. En casos excepcionales puede usarse un molino de bolas, pero el riesgo de que se produzcan alteraciones polimrficas generalmente anula cualquier

'
66

R: de calidad para reactivos. IR: de pureza adecuada para usarse en la espectrofotometria en la zona de infrarrojos.

mejora de la resolucin que pueda obtenerse. Extindase uniformemente la mezcla triturada en un molde adecuado y comprmase en vaco a una presin de alrededor de 800MPa. Como opcin, los discos de halogenuro potsico se pueden preparar con ayuda de una pequea prensa manual. Una vez obtenido el disco de esta manera, colquese en un soporte adecuado. Varios factores pueden determinar que los discos no sean satisfactorios, por ejemplo, trituracin insuficiente o excesiva, presencia de humedad u otras impurezas en el halogenuro,"etc. A menos que su preparacin presente dificultades especiales, no debe aceptarse ningn disco en el que se aprecie visualmente falta de uniformidad o si la transmitancia a unos 2000cm-' (5pm), en ausencia de una banda de absorcin especfica, es inferior a 75% sin compensacin. Suele obtenerse un espectro de mejor calidad si en el haz de referencia se coloca un disco blanco del halogenuro potsico correspondiente, cuyo espesor sea semejante al del disco de prueba.

Tritrese una pequea cantidad de la sustancia con una cantidad mnima de aceite mineral (por ej., Nujol) u otro lquido adecuado hasta obtener una pasta fina y cremosa; en general bastan lOmg de la sustancia problema y una o dos gotas de aceite mineral para obtener una mezcla satisfactoria, que debe ser opaca. Comprmase una porcin de la mezcla entre dos placas de cloruro sdico o de otra sal de halogenuro adecuada. Si el espectro del aceite mineral utilizado interfiere con las zonas de inters, preprese otra dispersin de la sustancia en otro medio adecuado, como por ejemplo aceite de hidrocarburo fluorado o hexaclorobutadieno R y regstrese el espectro en las zonas en que el aceite mineral muestre absorcin intensa.
6.3

Mtodo 3

Utilcese una pelcula capilar del lquido sostenida entre dos placas de cloruro sdico o llnese con el lquido una cubeta de espesor adecuado.
6.4

Mtodo 4

Preprese una solucin en un disolvente adecuado y eljase una concentracin y un espesor de cubeta que den un espectro satisfactorio en un intervalo de longitudes de onda suficientemente amplio. Por lo general se obtienen buenos espectros con concentraciones de 1 a 10% plv para un espesor de cubeta de 0,l a 0,5mm. Con el fin de

compensar la absorcin del disolvente, colquese en el haz de referencia una cubeta de longitud de trayectoria equivalente que contenga el disolvente utilizado, o bien obtngase un espectro del disolvente para permitir distinguir la absorcin del disolvente y la de la muestra. Como opcin, el espectro de absorbancia del disolvente por comparacin con el aire se puede restar del espectro de la solucin por comparacin con el aire, lo cual dar el espectro de absorbancia del soluto. (Cuando se utiliza un instrumento de tipo EITF, el espectro del disolvente registrado en condiciones idnticas se puede obtener por sustraccin digital.)
6.5

Mtodo 5

Examnense los gases en una cubeta con ventanas que sean transparentes a las radiaciones infrarrojas y que tengan una longitud de trayectoria ptica de aproximadamente 100mrn.Vacese la cubeta y llnese a la presin deseada mediante una llave de paso o una vlvula de aguja utilizando una tubera adecuada para la transferencia del gas entre la cubeta y el recipiente de la sustancia problema. En caso necesario, agrguese un gas que sea transparente a las radiaciones infrarrojas (por ej., nitrgeno R o argn que la presin dentro de la cubeta se iguale con la presin atmosfrica. Para evitar posibles interferencias de absorcin causadas por el agua, el dixido de carbono u otros gases atmosfricos, colquese en el haz de referencia una cubeta idntica vaca o llena del gas transparente a las radiaciones infrarrojas.

ar ara

Identificacin por la sustancia de referencia Preprense la sustancia problema y la sustancia de referencia por el mismo mtodo y regstrese el espectro de cada una de ellas entre aproximadamente 4000 y 600cm-'(2,5-16,7 pm). La concentracin de la sustancia ha de ser tal que el mximo a ella atribuible alcance una transmitancia de1 10% aproximadamente.

En el caso de que las posiciones y las intensidades relativas de la absorbancia mxima en el espectro de la sustancia que se examina no concuerden con las del espectro de la sustancia de referencia cuando los espectros se hayan obtenido siguiendo los mtodos 1 2, ello puede deberse a diferencias en las formas cristalinas. Para evitar esas dificultades, se puede aplicar alguno de los mtodos que se describen a continuacin para analizar tanto la sustancia problema como la sustancia de referencia: Preprense soluciones en concentracin adecuada de la sustancia de referencia y de la muestra, segn se describe en el mtodo 4.

Sobre un disco blanco de halogenuro potsico depostese una pequea cantidad (2 3 gotas) de una solucin concentrada preparada con un disolvente orgnico voltil y evaprese hasta la desecacin en un horno a 105"C. Mzclense 300mg de halogenuro potsico con una pequea cantidad (2 3 gotas) de solucin concentrada preparada con un disolvente orgnico voltil y djese evaporar hasta la desecacin en un horno a 105C. La sustancia de referencia y la sustancia problema se tratan de la misma forma y luego se preparan como se describe en el mtodo 1. Vulvanse a cristalizar, a partir de un disolvente adecuado, tanto la sustancia de referencia como la sustancia problema.
8.

Identificacin por el espectro de referencia La sustancia problema se prepara siguiendo exactamente el mtodo descrito en la nota relativa a los Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia y se registra el espectro entre 4000 y 600cm-' (2,s a 16,7pm) utilizando al efecto un instrumento que se compruebe a menudo para que cumpla las normas de rendimiento necesarias. Se deben superponer al espectro de la sustancia problema los mximos de absorbancia de referencia de una pelcula de poliestireno en 2851 cm-' (33 pm), 1601cm-' (6,25pm) y 1028cm-' (9,73 pm), aproximadamente. Si se produce interferencia con las bandas de la sustancia, se pueden superponer otras bandas adecuadas de poliestireno. Si se tienen en cuenta estos mximos del poliestireno, la identificacin se considera positiva si los mximos principales de absorbancia en el espectro de la sustancia problema concuerdan con los mximos correspondientes en el espectro infrarrojo internacionalde referencia. Al comparar los dos espectros ha de tenerse en cuenta la posibilidad de que existan diferenciasde poder de resolucin entre el instrumento por el que se determin el espectro infrarrojo internacional de referencia y el que se utiliza para examinar la sustancia. Para evaluar estas diferencias debe utilizarse un espectro infrarrojo internacional de referencia del poliestireno registrado en el mismo aparato que se emple para obtener la serie de espectros de referencia. La mayor variacin por diferencias del poder de resolucin suele producirse en la zona comprendida entre 4000 y 2000cm-' (2,5 y 5 pm). No obstante, si las posiciones y las intensidades relativas de la absorbancia mxima en el espectro de la sustancia problema no concuerdan con las del espectro de la sustancia de referencia cuando se siguen los mtodos 1 2, ello puede deberse a diferencias en las formas cristaf nas. En estos casos, la nota que acompaa al espectro de referencia indicar otro mtodo, como se describe en la seccin 7.
69

9.
9.1

Tcnicas de reflectancia
Tcnica de reflectancia total atenuada

La tcnica de reflectancia total atenuada es idnea para superficies lisas y flexibles, tales como diversos plsticos, o para lquidos y soluciones fuertemente absorbentes, pero sirve tambin para determinar los espectros de absorcin infrarroja de sustancias slidas. Suele ser preciso triturar el slido de que se trate hasta obtener un polvo fino, que a continuacin se comprime directamente contra el elemento reflectante del accesorio. Otra posibilidad consiste en utilizar cinta adhesiva para facilitar el contacto: la sustancia pulverizada se extiende sobre la cara adhesiva de la cinta formando una capa casi translcida y, seguidamente, la cinta se comprime contra el elemento reflectante, por el lado en que se ha aplicado el polvo. Luego se aplica la placa de apoyo o se ejerce una presin moderada durante 1 6 2 minutos con una pinza apropiada y, por Gltimo, se coloca el elemento reflectante en el soporte. Es preferible que la cinta utilizada contenga como adhesivo caucho natural. Ciertos materiales plsticos pueden aplicarse directamente sobre el elemento reflectante. Los elementos reflectantes suelen estar hechos de selenuro de cinc (ndice de refraccin = 23) o germanio (ndice de refraccin = 4,O). Debe comprobarse minuciosamente la buena alineacin de este accesorio en el aparato.
9.2

Reflectancis difusa

En esta tcnica, la superficie de una muestra refleja la luz en muchas direcciones. La sustancia slida se tritura junto con una matriz no absorbente (para este fin es adecuado el bromuro o cloruro potsico) hasta obtener un polvo fino. Esta mezcla se coloca directamente en el portamuestras del instrumento de reflectancia difusa. El espectro de la matriz registrado en condiciones idnticas se debe obtener mediante sustraccin digital. Algunos materiales plsticos se pueden colocar directamente en el portamuestras del instrumento de reflectancia difusa.

O Organizacin Mundial de la Salud

OMS, Serie de Informes Tcnicos, No863, 1996

Anexo 5 Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacuticos que contienen sustancias medicamentosas bien establecidas en formas farmacuticas corrientes
Aspectos generales Definiciones
1. Pruebas de estabilidad

71 72 74 76 78
81

2. Mercado destinatario 3. Planificacin de los estudios de estabilidad

4. Mtodos analticos 5 Informe de estabilidad

82 82 83 84

6 Tiempo de conservacin y condiciones de almacenamiento recomendadas

Bibliografa Directrices oficiales nacionales e internacionales Apndice 1 Encuesta sobre la estabilidad de las preparaciones farmacuticas incluidas en la Lista modelo de la OMC de medicamentos esenciales: formulario de respuesta Apndice 2 Pruebas de estabilidad: formulario recapitulativo

86 89

Aspectos generales La estabilidad de los productos farmacuticos acabados depende por una parte de factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz ambiente, y , por otra parte, de factores relacionados con el producto, por ejemplo, las propiedades qumicas y fsicas de la sustancia activa y de los excipientes farmacuticos, la forma farmacutica y su composicin, el proceso de fabricacin, la naturaleza del sistema de cierre del envase y las propiedades de los materiales de envase.

En lo que respecta a las sustancias medicamentosas establecidas que se presentan en formas farmacuticas corrientes, generalmente hay
71

datos publicados sobre el proceso de descomposicin y la degradabilidad de la sustancia activa (1), y tambin sobre los mtodos analticos adecuados. Por consiguiente, los estudios de estabilidad pueden limitarse a las formas farmacuticas. Como la estabilidad real de la forma farmacutica depender en gran medida de la formulacin y del sistema de cierre del envase seleccionado por el fabricante, en la etapa de desarrollo tecnolgico del producto se debe conceder alta prioridad a los aspectos de la estabilidad, por ejemplo, la seleccin de los excipientes, la determinacin de su nivel y el desarrollo del proceso. Tambin deber investigarse la posible interaccin del producto medicamentoso con el material del envase con el que ser distribuido, transportado y almacenado a lo largo del tiempo de conservacin. El tiempo de conservacin se establecer prestando la debida atencin a la zona o zonas climticas (vase la seccin 2) en que habr de comercializarse el producto. El tiempo de conservacin de ciertas preparaciones slo puede garantizarse si se observan instrucciones de almacenamiento especficas. Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes sobre la base de los estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, la inocuidad y la eficacia a lo largo del tiempo de conservacin del producto. Es preciso tener muy en cuenta el efecto que pueden ejercer en los productos las condiciones climticas sumamente adversas que existen en ciertos pases a los que pueden ser exportados (vase la seccin 6). Es importante que la fecha de caducidad y, cuando sea necesario, las condiciones de almacenamiento se indiquen en la etiqueta, a fin de velar por la seguridad de los pacientes y por la gestin racional de los suministros de medicamentos.
Definiciones Las definiciones que se dan a continuacin rigen para los trminos que se utilizan en estas directrices, aunque pueden tener un significado diferente en otros contextos.
datos en apoyo de la estabilidad

Datos suplementarios, como los datos de estabilidad correspondientes a lotes en pequea escala, formulaciones afines y productos que se presentan en recipientes distintos de los que se proponen para la comercializacin,as como las bases cientficas en que se apoyan los procedimientos analticos, el periodo propuesto para la repeticin

de las pruebas o el tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento.

estabilidad

Capacidad de un producto farmacutico para conservar sus propiedades qumicas, fsicas, microbiolgicas y biofamacuticas dentro de lmites especificados, a lo largo de su tiempo de conservacin.
estudios de estabilidad en tiempo real (a largo plazo)

Experimentos relacionados con las caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, biofarmacuticas y microbiolgicas de un medicamento, durante y ms all del tiempo de conservacin y el periodo de almacenamiento previstos, y que se hacen en muestras mantenidas en condiciones de almacenamiento semejantes a las que habr en el mercado al que van destinadas. Los resultados se utilizan para determinar el tiempo de conservacin, confirmar el tiempo de conservacin previsto y recomendar las condiciones de almacenamiento.
fecha de caducidad

Fecha que se inscribe en el recipiente individual de un producto medicamentoso (generalmente en la etiqueta) y que precisa el momento hasta el que es de esperar que el producto se ajuste a sus especificaciones, siempre y cuando se haya almacenado correctamente. Se establece para cada lote agregando el tiempo de conservacin a la fecha de fabricacin.
lote

Cantidad definida del producto obtenido en un proceso nico o en una serie de procesos y que, por consiguiente, cabe esperar que sea homogneo. En la fabricacin continua, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, caracterizada por la homogeneidad prevista.
periodo de utilizacin

Tiempo durante el cual puede usarse una preparacin reconstituida o la forma farmacutica acabada que viene en un recipiente abierto de dosis mltiples.
pruebas aceleradas de estabilidad

Estudios ideados para aumentar la tasa de degradacin qumica y de alteracin fsica de un medicamento sometindolo a condiciones de almacenamiento excesivas como parte del programa estructurado de pruebas de estabilidad. Los datos as obtenidos, adems de los provenientes de estudios de estabilidad en tiempo real, se pueden usar para evaluar los efectos qumicos a largo plazo en condiciones no
73

aceleradas y para determinar los efectos de las desviaciones a corto plazo de las condiciones de almacenamiento sealadas en la etiqueta, como podra ocurrir por ejemplo durante el transporte. Los resultados de las pruebas aceleradas no siempre permiten predecir alteraciones fsicas.
pruebas de estabilidad

Serie de pruebas concebidas para obtener informacin sobre la estabilidad de un producto farmacutico, a fin de definir su tiempo de conservacin y su periodo de utilizacin en determinadas condiciones de envase y almacenamiento.
temperatura cintica media

Cifra nica de temperatura de prueba para un producto medicamentoso que corresponde a los efectos sobre las caractersticas cinticas de la reaccin qumica de una distribucin determinada temperatura-tiempo. Se calcula una temperatura cintica media para cada una de las cuatro zonas climticas del mundo, aplicando la frmula elaborada por Haynes (2). Normalmente, tiene un valor ms alto que la temperatura aritmtica media.
tiempo de conservacin

Periodo durante el cual cabe esperar que un producto medicamentoso, si se almacena correctamente, cumpla con la especificacin' que se determina mediante estudios de estabilidad practicados en varios lotes del producto. El tiempo de conservacin sirve para establecer la fecha de caducidad de cada lote.
zonas climticas

Cuatro zonas en que se divide el mundo sobre la base de las condiciones climticas que prevalecen en el ao (vase la seccin 2).
1.

Pruebas de estabilidad En el cuadro 1se resumen los objetivos y aplicaciones principales de las pruebas de estabilidad.
En la fase de desarrollo del producto

1.1

Las pruebas aceleradas de estabilidad constituyen un medio de comparar diferentes formulaciones, materiales de envase o procesos de fabricacin en experimentos de corta duracin. Tan pronto como

'

Por -especificacin del tiempo de conservacin* se entiende los requisitos que deben cumplirse a lo largo del tiempo de conservacin del producto medicamentoso (no debe confundirse con la especificacin de expedicin o distribucin~)

74

Cuadro 1 Objetivos principales de las pruebas de estabilidad Objetivo Seleccionar formulaciones adecuadas (respecto a la estabilidad) y sistemas de cierre del recipiente adecuados Determinar el tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento Comprobar el tiempo de conservacin declarado Verificar que no se han producido cambios en la formulacin o el proceso de fabricacin que puedan perjudicar la estabilidad del producto Tipo de estudio Acelerado Aplicacin Desarrollo del producto

Acelerado y en tiempo real Tiempo real Acelerado y en tiempo real

Desarrollo del producto y del expediente de registro Expediente de registro Garanta de la calidad en general, incluido el control de la calidad

se establecen la formulacin y el proceso de fabricacin definitivos, el fabricante lleva a cabo una serie de pruebas aceleradas de estabilidad que permitirn predecir la estabilidad del producto medicamentoso y determinar su tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento. Al mismo tiempo tendrn que comenzar los estudios en tiempo real para fines de confirmacin. Hay que adoptar medidas adecuadas para establecer el periodo de utilizacin de las preparaciones contenidas en recipientes de dosis mltiples, especialmente las que son para uso tpico.
1.2

Para el expediente de registro

El organismo de reglamentacin farmacutica exigir que el fabricante presente informacin sobre la estabilidad del producto obtenida mediante pruebas practicadas en la forma farmacutica definitiva presentada en el recipiente y el envase definitivos. Los datos presentados provienen de estudios acelerados y en tiempo real. Tambin se pueden presentar datos publicados o datos experimentales recientemente obtenidos en apoyo de las pruebas de estabilidad, por ejemplo, con relacin a la estabilidad de los principios activos y de formulaciones afines. Cuando se trate de un producto que debe diluirse o reconstituirse antes de administrarlo al paciente (por ej., un polvo inyectable o un concentrado para suspensin oral), hay que presentar datos de estabilidad en condiciones de uso para respaldar el tiempo y las condiciones de almacenamientoque se recomiendan para esas formas farmac6uticas.

Si el organismo de reglamentacin farmacutica lo aprueba, a menudo se establece un tiempo de conservacin provisional (de prueba), pero a condicin de que el fabricante se comprometa, mediante una declaracin firmada, a continuar y finalizar los estudios requeridos y a presentar los resultados al organismo encargado del registro.
1.3

En el periodo posterior al registro

El fabricante est obligado a efectuar estudios de estabilidad continuos y en tiempo real para dar apoyo a la fecha de caducidad y a las condiciones de almacenamiento previstas con anterioridad. Los datos necesarios para confirmar un tiempo de conservacin provisional tienen que presentarse a1 organismo encargado del registro farmacutico. Otros resultados de los estudios continuos de estabilidad se verifican en el curso de las inspecciones de PAF. Para velar por la calidad y la inocuidad de los productos, con referencia especial a la degradacin, las autoridades sanitarias nacionales deberan vigilar la estabilidad y la calidad de las preparaciones presentes en el mercado mediante un programa de seguimiento que comprenda visitas de inspeccin y pruebas. Una vez que un producto ha sido registrado, se precisan estudios de estabilidad complementarios siempre que se hacen modificaciones importantes de la formulacin, el proceso de fabricacin, el envasado o el mtodo de preparacin. Los resultados de estos estudios habrn de comunicarse a las autoridades competentes de reglamentacin farmacutica.
2.

Mercado destinatario Al organizar el programa de pruebas de estabilidad ser preciso tener en cuenta el mercado destinatario y las condiciones climticas reinantes en la zona en que se usarn los productos medicamentosos. Para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen las cuatro zonas climticas siguientes: Zona 1: templada. Zona 11: subtropical, posiblemente con humedad elevada. Zona 111: clidalseca. Zona IV: clida /hmeda.

(Vase Schumacher P. Aktuelle Fragen zur Haltbarkeit von Arzneimitteln [Cuestiones actuales sobre la estabilidad de los medicamentos]. Pharmazeutische Zeitung, 1974,119:321-324.) En los cuadros 2 y 3 se resumen los valores medios de las condiciones climticas, los datos calculados y las condiciones derivadas de almacenamiento.

Cuadro 2 Condiciones climticas medias: datos medidos al aire libre y en el local de almacenamiento' Zona climtica Datos medidos al aire libre "C I
10,9

Datos medidos en el local de almacenamiento "C

18,7

HR %
75

HR %
45

' HR = humedad relativa.

Cuadro 3 Condiciones climticas medias: datos calculados y condiciones de almacenamiento obtenidas por derivacin' Zona climtica "C2 Datos calculados "C TCM3 HR
%4

Condiciones de almacenamiento por derivacin (para estudios en tiempo real)

21 25 30 30 45 60 35 70

I II 111 IV

20,O 21,6 26,4 26,7

20,O 22,O 27,9 27,4

42 52 35 76

' Basado en: Grimm W. Storage conditions for stability testing in the EC, Japan and USA; the
most important market for drug products. Drug development and industrial pharmacy, 1993, 19:2795-2830. Las temperaturas calculadas se deducen de las temperaturas medidas, pero todas las temperaturas medidas que estn por debajo de 19C se consideran iguales a esta cifra. TCM = temperatura cintica media (vase p. 74). HR = humedad relativa.

En vista de que son muy pocos los pases incluidos en la zona climtica 1, el fabricante que pretenda comercializar productos en los climas templados hara bien en basar las pruebas de estabilidad en 1 . Cuando el las condiciones que prevalecen en la zona climtica 1 objetivo son pases con ciertas regiones situadas en las zonas 111o IV, y tambin cuando se pretende comercializar en todo el mundo, se recomienda que los programas de pruebas de estabilidad se basen en las condiciones correspondientes a la zona climtica IV. En un estudio de estabilidad, se investiga el efecto que las variaciones de temperatura, tiempo, humedad, intensidad de la luz y presin parcial de vapor ejercen sobre el producto. Por lo tanto, la tempe-

ratura efectiva o la temperatura cintica media reflejan la situacin real mejor que la media de la temperatura medida directamente; un producto que se conserva durante un mes a 20C y un mes a 40C diferir de otro que se conserva durante dos meses a 30C. Las condiciones de almacenamiento son a veces de tal ndole que la temperatura es ms elevada de lo que indicaran los datos meteorolgicos medios de un pas. Para el caso de ciertas formas farmacuticas, especialmente lquidas y semislidas, el plan del estudio tambin tendr que incluir temperaturas inferiores a cero, por ejemplo, de -10 a -20C (congelador), ciclos de congelacin-deshielo o temperaturas en el intervalo de 2 a 8C (refrigerador). En el caso de ciertas preparaciones, puede ser importante observar los efectos causados por la exposicin a la luz.
3.

Planificacin de los estudios de estabilidad Los estudios de estabilidad de un producto farmacutico acabado se planificarn tomando en consideracin las propiedades y caractersticas de estabilidad de la sustancia medicamentosa, as como las condiciones climticas de la zona donde se ubica el mercado destinatario. Antes de empezar a practicar estudios de estabilidad de formas farmacuticas, hay que buscar, compilar y analizar informacin sobre la estabilidad de la sustancia medicamentosa. Existe informacin publicada sobre la estabilidad de muchas sustancias medicamentosas bien establecidas.
Muestras de prueba

3.1

Para los fines del registro farmacutico de los productos que contienen principios activos ms o menos estables se toman muestras de prueba de dos lotes de produccin diferentes; por el contrario, si los productos contienen principios activos que se degradan con facilidad o sustancias respecto a las cuales son escasos los datos de estabilidad, se toman muestras de tres lotes. Los lotes de los que se obtienen las muestras tienen que ser representativos del proceso de fabricacin, ya se trate de la produccin en la planta piloto de la produccin a escala completa. Siempre que sea posible, los lotes que se sometan a prueba debern estar fabricados con lotes diferentes de principios activos. En los estudios continuos, los lotes de la produccin en curso se muestrearn de acuerdo con un calendario fijado con anterioridad. Se sugiere el siguiente calendario de muestreo:

- un lote en aos alternos para las formulaciones que se consideren

estables; si no son estables, un lote por ao;

un lote cada 3 a 5 aos para las formulaciones con un perfil de estabilidad establecido, a menos que se haya hecho un cambio importante, por ejemplo, en la formulacin o el mtodo de los registros de la prueba se incluir informacin pormenorizada los lotes, en especial el envase del producto medicamentoso, el ro de lote, la fecha de fabricacin, el tamao del lote, etc.
Condiciones de prueba
Estudios acelerados

En el cuadro 4 se presenta un ejemplo de las condiciones en que deben efectuarse las pruebas aceleradas de estabilidad de productos que contienen principios activos relativamente estables. En el caso de los productos que contienen sustancias medicamentosas menos estables, y de aquellos con respecto a los cuales hay datos limitados de estabilidad, se recomienda aumentar a 6 meses la duracin de los estudios acelerados para la zona climtica 11. Se pueden aplicar otras condiciones de almacenamiento, en especial, almacenamiento durante 6 meses a una temperatura de por lo menos 15 "C por encima de la temperatura de almacenamiento real prevista (junto con las condiciones apropiadas de humedad relativa). Tambin puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas ms altas, por ejemplo, 3 meses a 45-50C y 75% de humedad relativa (HR) para la zona IV. Cuando en el curso de los estudios acelerados se producen alteraciones considerables (vase ms adelante), se deben efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo, 30 f 2 "C y 60 f 5% de HR. En este caso, la solicitud inicial de registro farmacutico

Tabla 4 Ejemplo de condiciones para las pruebas aceleradas de estabilidad de productos que contienen principios activos relativamente estables Temperatura de almacenamiento ("C)
40 f 2

Humedad relativa (%)

Duracin de los estudios (meses)

6

Zona IV - Para zonas climticas clidas o el mercado mundial: 75 f 5 Zona 11 - Para zonas climticas templadas y subtropbales:
40 f 2

75 i 5

79

incluir como mnimo datos de 6 meses provenientes de un estudio de un ao. Se considera que ha ocurrido un cambio significativo:

- si el resultado de la valoracin revela una disminucin del 5% en

comparacin con el resultado inicial de la valoracin de un lote;

- si cualquier producto de degradacin especificado se halla presente en cantidades superiores al lmite de la especificacin; - si el pH del producto se halla por fuera de los lmites fijados; - si ya no se cumplen los lmites especificados para la disolucin de 12 cpsulas o comprimidos; - si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las propiedades fsicas, por ejemplo, color, separacin de fases, aglutinacin y dureza. El almacenamiento en condiciones de prueba de elevada humedad relativa resulta especialmente importante para las formas farmacuticas slidas contenidas en envases semipermeables. Las condiciones de almacenamiento de elevada humedad relativa no son necesarias para los productos contenidos en un recipiente primario que interpone una barrera al vapor de agua. De ordinario, los estudios acelerados son menos idneos para las formulaciones semislidas y heterogneas, por ejemplo, las emulsiones.
3.2.2 Estudios en tiempo real

Las condiciones experimentales de almacenamiento sern tan parecidas a las condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de distribucin como sea factible (vase el cuadro 3). Para los fines del registro farmacutico, en el momento de ste se debe contar con los resultados de estudios de por lo menos 6 meses de duracin. No obstante, debe existir la posibilidad de presentar el expediente de registro antes del final de este periodo de 6 meses. Los estudios de tiempo real tendrn que continuar hasta el final del tiempo de conservacin.
3.3

Frecuencia de las pruebas y evaluacin de sus resultados

En la fase de desarrollo y tratndose de estudios que pretenden respaldar una solicitud de registro, se considera que una frecuencia razonable de prueba de los productos que contienen principios activos relativamente estables es la siguiente:
- para los estudios acelerados: a los O , 1, 2, 3 y, si corresponde,

6 meses; - para los estudios en tiempo real: a los 0,6 y 12 meses, y a partir de entonces una vez al ao.

Con respecto a los estudios continuos, se pueden'probar muestras a intervalos de 6 meses para confirmar el tiempo de conservacin provisional, o cada 12 meses en el caso de productos bien establecidos. Las formulaciones muy estables se pueden someter a prueba al cabo de los primeros 12 meses, y despuCs al finalizar el tiempo de conservacin. Los productos que contienen sustancias medicamentosas menos estables y aquellos para los cuales se cuenta con datos de estabilidad se sometern a prueba cada 3 meses en el primer ao, cada 6 meses en el segundo ao y de ah en adelante una vez al ao. Se considera que los resultados de la prueba son positivos cuando no se observa degradacin ni alteraciones significativas en las propiedades fsicas, qumicas y, si corresponde, biolgicas y microbiolgicas del producto, y ste sigue cumpliendo con sus propias especificaciones.
4.

Mtodos analticos Se debe adoptar un mtodo sistemtico para presentar y evaluar la informacin sobre estabilidad, la cual incluir, segn sea necesario, las caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas y microbiolgicas de la prueba.

Debern determinarse todas las caractersticas del producto con probabilidades de resultar afectadas por el almacenamiento, por ejemplo, valor de valoracin o actividad, contenido de productos de descomposicin, propiedades fsicoqumicas (dureza, desintegracin, material en partculas, etc.); habr que efectuar pruebas de disolucin de las formas farmacuticas orales slidas o semislidas. Debern utilizarse mtodos de prueba para demostrar la eficacia de los aditivos, tales como los agentes antimicrobianos, con miras a determinar si estos compuestos conservan su eficacia y no se modifican durante el tiempo de conservacin previsto. Se validarn o verificarn los mtodos analticos y se registrar tanto la exactitud como la precisin (desviaciones estndar) correspondientes. Se escogern los mtodos de valoracin que sean indicativos de la estabilidad. Habr que validar las pruebas para los compuestos afines o productos de descomposicin, a fin de demostrar que son especficas en relacin con el producto que se examina y que poseen suficiente sensibilidad. Para determinar las otras caractersticas de estabilidad del producto se puede utilizar una lista de comprobacin semejante a la utilizada en la encuesta de la OMS sobre la estabilidad de las preparaciones farmacuticas incluidas en su Lista modelo de medicamentos esenciales (apndice 1).

5.

Informe de estabilidad Se debe preparar un informe de estabilidad para uso interno, para fines de registro, etc., en el que se consignen los detalles del plan del estudio, as como los resultados y conclusiones obtenidos.

Los resultados se presentarn en forma de cuadros y de grficos. Para cada lote se indicarn los resultados de la prueba tanto en el momento de la fabricacin como a intervalos diferentes durante el almacenamiento. Se preparar un formulario normalizado en el que puedan resumirse los resultados correspondientes a cada preparacin farmacutica (vase el apndice 2). Estos resultados servirn de base para determinar la estabilidad de un producto dado y, por consiguiente, el tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento que se proponen.
6.

Tiempo de conservacin y condiciones de almacenamiento recomendadas El tiempo de conservacin se determina siempre en relacin con las condiciones de almacenamiento. Si los lotes de un producto tienen diferentes caractersticas de estabilidad, el tiempo de conservacin propuesto deber basarse en la estabilidad del menos estable, a menos que haya razones de peso para hacerlo de otra manera.

Los resultados de los estudios de estabilidad, incluidas las caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, microbiolgicas y biofarmacuticas de la forma farmacutica, segn sea necesario, se evalan con vistas a establecer un tiempo de conservacin preliminar. Estos resultados se interpretan a menudo por mtodos estadsticos. Se considera aceptable cierto grado de extrapolacin de los datos de tiempo real ms all del intervalo observado, cuando los estudios acelerados apoyan este modo de proceder. Se puede establecer un tiempo de conservacin preliminar de 24 meses, siempre y cuando se cumplan las siguientes condiciones:
- est comprobada la estabilidad del principio activo (no se degrada

con facilidad);
- los estudios de estabilidad se efectuaron como se indica en la seccin 3.2, y no se observaron alteraciones significativas; - los datos de apoyo indican que a formulaciones semejantes se les ha asignado un tiempo de conservacin de 24 meses o ms;

- el fabricante seguir efectuando estudios de tiempo real hasta que

se haya cumplido el tiempo de conservacin propuesto, y los resultados obtenidos se sometern a la consideracin del organismo encargado del registro farmacutico.

Los productos que contienen principios activos menos estables y las formulaciones que no se prestan a estudios experimentales en relacin con el almacenamiento a temperatura elevada (por ej., supositorios) necesitarn estudios de estabilidad en tiempo real ms extensos. El tiempo de conservacin propuesto no exceder en ms del doble al periodo que abarquen los estudios en tiempo real. Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir, en forma prominente, una de las siguientes recomendaciones relativas a las condiciones de almacenamiento:

- mantngase en condiciones normales de almacenamiento;' - mantngase entre 2 y 8C (en refrigeracin pero sin congelar); - mantngase por debajo de 8C (en refrigeracin); - mantngase entre -5 y -20C (en un congelador);
- mantngase por debajo de -18C (en un congelador potente).

La OMS ha definido las condiciones normales de almacenamiento (3) del siguiente modo: normalmente los medicamentos se almacenan en locales secos y bien ventilados a temperaturas de 15 a 25C o, en determinadas condiciones climticas, hasta de 30C. No se pueden aceptar olores extraos ni cualquier otro indicio de contaminacin, as como tampoco una luz intensa. Habida cuenta de la situacin real reinante en ciertos pases, es posible que no siempre se cumplan estas condiciones. As pues, las condiciones normales tal vez tengan que definirse en el mbito nacional. Las condiciones de almacenamiento recomendadas habrn de determinarse teniendo en cuenta las condiciones reinantes en el pas donde el producto va a usarse. Se pueden agregar advertencias generales, tales como protjase de la luz o gurdese en un lugar seco, pero stas no deben usarse para ocultar problemas de estabilidad. Si cabe, se harn tambin recomendaciones respecto del periodo de utilizacin y las condiciones de almacenamiento despus de abrir y diluir o reconstituir una solucin, por ejemplo, un antibitico inyectable suministrado en polvo para reconstituir.
Bibliografa
1. Accelerated stability studies of widely used pharrnaceutical substances under simulated tropical conditions. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1986 (documento indito WHOlPHARMl86.529; puede solicitarse a la

'

Esta indicacin quiz no sea siempre necesaria para los productos destinados a zonas de clima templado.

Divisin de Gestin y Politicas Farmac6uticas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza). 2. Haynes JD. World wide virtual temperatures for product stability testing. Journal of pharmaceutical sciences, 1971, 60:927-929. 3. Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacduticas: 31' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No790).

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Arbeitsgemeinschaft fr Phannazeutische Verfahrenstechnik e.V. Richtlinie und Kommentar [Directrices y comentarios]. Pharmazeutische Industrie, 1985, 47(6): 627-632.

Comunidad Europea
Stability test on active ingredients and finished products. Note for guidance concerning the application of Part 1, Section F. Annex to Directive 751318. En: The rules governing medicinal products in the European Community. Vol. 1, the rules governing medicinal products for human use in the European Community (111/3574/92). Bruselas, EEC Office for Official Publications of the European Community, 1991:50.

Conferencia Internacional sobre Armonizacin

Stability testing of new drug substances and products. Harmonised tripartite guideline. 1993 (puede solicitarse a ICH Secretariat, clo IFPMA, 30 rue de StJean, 1211 Ginebra, Suiza).

Convencin de la Inspeccin Farmacutica

Stability of pharmaceutical products: collected papers given at a seminar, Salzburg, $1 1 June 1976 (puede solicitarse a: Secretariat to the Convention for the Mutual Recognition of Inspections in Respect oUhe Manufacture af Pharrnaceutical Products, clo EFTA Secretari.at, 9-1 1 rue de Varemb, 1202 Ginebra, Suiza).

European Organization for Quality Control

Cartwright AC. The design of stability trials (memorandum and conclusions). Londres, European Organization for Quality Control, Section for Pharmaceutical and Cosmetic Industries, 1986.

Ex Repblica DemocrdtIca Alemana

Testing of medicaments. lnternational digest of health legislation, 1987, 38(2):309-316. (La referencia original se encuentra en: First regulations of 1 December 1986 for the implementation of the Medicaments Law. Testing, authorization, and labelling of medicaments intended f a use in human medicine. Gesetzblatt der Deutschen Demokratischen Republik, Part 1, 10 de diciembre de 1986, 37:479-483.) Phannacopoeia of the German Democratic Republic, versin en ingls. Berln, 1988:99 (AB DDR 85).

dn
Drafi polcy to deal wth stability data required N7 applying for approval to manufacture (knport) drugs and draft guidelines for stability studies. Tokio, Oficina de Asuntos Farmacuticos, Ministerio de Salud y Asistencia Social, 1990.

Apndice 1 Encuesta sobre la estabilidad de las preparaciones farmacuticas incluidas en la Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales: formulario de respuesta
Puede usarse una lista de comprobacin anloga a la siguiente para determinar las caractersticas de estabilidad de un producto.
Nombre de la persona que informa Direccin Pas Zona climtica

DENOMINACI~NDEL MEDICAMENTO ESENCIAL:

Descripcin del producto

Forma farmacutica 1. Comprimido 2. Cpsula 3. lnyectable 4. Lquido oral 5. Semislida tpica 6. Preparacin oftlmica 7. Otra (especifquese) Envasado (material y tipo) 1. Vidrio 2. Plstico 3. Papel 4. Metal 5. Blster 6. Otro (especifiquese) Estado del envase Condiciones de almacenamiento De acuerdo con las indicaciones del fabricante? Tiempo de conservacin (si se puede obtener) Declarado por el fabricante Porcentaje transcurrido al efectuar la prueba Origen del producto sometido a prueba 1. Fabricado en el pas en donde se usa 2. Importado de un pas vecino (de pases vecinos) 3. Importado de un pas lejano (de pases lejanos) recubierto dura lquido solucin crema lquida sin recubrir blanda polvo suspensin ungento semislida

frasco frasco caja

vial vial bolsa

ampolla ampolla

intacto s

deteriorado no

.. . . . . aos

. . . . . . meses

......

Problemas encontrados
Frecuencia 1. Muy frecuentes 2. Ocasionales, pero importantes 3. Raros No cumple con la farmacopea 1. Identificacin 2. Valoracin 3. Pruebas de pureza 4. Otras pruebas de farmacopea

ejemplo, una para la tetraciclina en chpsulas y otra para la tetraciclina en ungento. Esto tambien se aplica a otras categorias, como el material de envasado, el origen del producto medicamentoso, etc.
3. Zonas climticas (Schumacher P. Aktuelle Fragen zur Haltbarkeit von

Arzneimitteln. [Cuestiones actuales sobre la estabilidad de los medicamentos.] PharmazeutischeZeitung, 1974, 119:321-324): zona 1: zona II: zona III: zona IV:

- templada - subtropical, posiblemente con humedad elevada - clida y seca

- clida y hmeda.

Q Organizacin Mundial de la Salud

OMS, Serie de Informes Tcnicos. No863, 1996

Anexo 6 Prcticas adecuadas de fabricacin: directrices sobre le validacin de los procesos de fabricacin
Introduccin Glosario Aspectos generales 1. Tipos de validacin del proceso
2. Requisitos previos para la validacin del proceso

90

91 93
94

97
98

3. MBtodos
4. Organizacin

101 101 102 103 103

5. Alcance de un programa de validacin del proceso

6. Protocolo e informe de la validacin

Referencias Bibliografa

Introduccin Las presentes directrices no constituyen requisitos adicionales en el sector de las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF). La finalidad que se persigue en el presente anexo es explicar y promover el concepto de validacin, y ayudar a establecer prioridades y seleccionar mtodos cuando se prepara un programa de validacin. En vista de que la gua de la OMS sobre las PAF ( 1 ) es aplicable fundamentalmente a la fabricacin de formas farmacuticas, este texto tambin se refiere a la produccin de dichas fonnas acabadas. No obstante, los principios generales de la validacin del proceso aqu enunciados se refieren principalmente a la fabricacin de principios activos. Si bien se hace hincapi en los procesos de produccin, muchas recomendaciones tambin son valederas para las operaciones de apoyo, tales como la limpieza. No se aborda aqu la validacin analtica.' Se ofrece

' La validacin analtica pretende demostrar que los mtodos analticos arrojan resultados
que permiten una evaluacin objetiva de la calidad del producto farmacutico, de conformidad con las especificaciones. La persona que tiene a su cargo el laboratorio de control de la calidad debe procurar que los mbtodos de prueba sean validados. Los dispos~tivos anallticos usados para estas pruebas deben someterse a la cualificaci6n, y los instrumentos de medicin utilizados para la cualiticacdn debern calibrarse. ES preciso validar cada nuevo procedimiento de prueba.

90

ms orientacin sobre este tema en Validacin de los procedimientos analticos empleados en el examen de los materiales farmacuticos* (2). La gua sobre PAF para los productos farmacuticos (seccin 5 ) (referencia 1, p. 28) requiere la validacin de los procesos crticos, as como de los cambios en el proceso de fabricacin que puedan influir en la calidad del producto. La experiencia ensea que son pocos los procesos de fabricacin carentes de pasos crticos que puedan determinar variaciones en la calidad del producto final. Por consiguiente, un fabricante juicioso normalmente validar todos los procesos de produccin y las actividades de apoyo, entre ellas las operaciones de limpieza. En este contexto, se entiende por proceso crtico un proceso, operacin o paso que exige prestar especial atencin, por ej., la esterilizacin, pues el efecto sobre la calidad del producto es crucial. Cabe sealar que ciertas guas de PAF, por ejemplo, la de la Comunidad Europea (3), no distinguen entre los procesos que son crticos y los que no lo son, desde el punto de vista de la validacin. Glosario Las definiciones que se dan a continuacin corresponden a los trminos empleados en estas directrices, los cuales pueden tener un significado diferente en otros contextos.
calibracin

Realizacin de pruebas y pruebas repetidas para tener la seguridad de que el equipo de medicin (por ej., de temperatura, peso, pH) empleado en un proceso de fabricacin o procedimiento analtico (en la produccin o el control de la calidad) proporcione mediciones que sean correctas dentro de los lmites establecidos.
certificacin

Examen final y aprobacin formal de una validacin o revalidacin, seguidos de la aprobacin de un proceso de aplicacin corriente.
cualificacin de las instalaciones

Realizacin de pruebas para tener la seguridad de que las instalaciones (como maquinaria, instrumentos de medicin, servicios generales, zonas de fabricacin) utilizadas en un proceso de fabricacin se han seleccionado adecuadamente e instalado correctamente, y funcionan en conformidad con las especificaciones establecidas.
cualificacin de las operaciones

Verificacin documentada de que el sistema o subsistema funciona segn lo previsto en todos los intervalos de operacin previstos.

cualificacin del equipo

Consiste en planificar, efectuar y registrar los resultados de las pruebas con el equipo para demostrar que ste funcionar segn se pretende. Los instrumentos y sistemas de medicin tendrn que calibrarse.
informe de validacin

Documento en que se renen los registros, resultados y evaluacin de un programa de validacin finalizado. Puede tambin contener propuestas de mejora de los procesos o el equipo.
proceso de fabricacin'

Es la transformacin de las materias primas en productos acabados (sustancias medicamentosas o formas farmacuticas) por intermedio de una operacin nica o una secuencia de operaciones en que intervienen las instalaciones, el personal, la documentacin y el medio ambiente.
protocolo (o plan) de validacin

Documento en el que se describen las actividades que se realizarn en una validacin, incluidos los criterios de aceptacin para la aprobacin de un proceso de fabricacin - o parte del mismo - de aplicacin corriente.
pruebas de situacin extrema/el peor de los casos

Condicin o conjunto de condiciones que abarcan los lmites y circunstancias superiores e inferiores del procesado, dentro de los procedimientos de operacin ordinarios, que plantean la mxima posibilidad de que fallen el proceso o el producto, si se comparan con las condiciones ideales.
revalidacin

Validacin repetida de un proceso aprobado (o una parte del mismo) para comprobar que siga cumpliendo con los requisitos establecidos.
validacin

Es el acopio y evaluacin de datos, que comienza en la etapa de desarrollo del proceso y contina a lo largo de la fase de produccin, para comprobar que los procesos de fabricacin - con inclusin del equipo, edificios, personal y materiales - son capaces de alcanzar los resultados que se pretende, de una manera uniforme y continua. La validacin es la presentacin de pruebas documentales de que un

' Para los fines del presente anexo, -proceso de fabricacin.

de ('proceso de produccin>>.

se emplea como sinnimo

sistema cumple lo previsto. Tambin existen otras definiciones, por ejemplo, la que se incluye en las directrices sobre PAF para los productos farmacuticos (referencia 1,p. 19, comprobacin).

Aspectos generales La validacin es parte integral de la garanta de la calidad, pero el empleo de este trmino en relacin con la fabricacin a menudo ocasiona dificultades. Tal como se defini en prrafos anteriores, supone el estudio sistemtico de sistemas, instalaciones y procesos con la finalidad de determinar si desempefian de manera apropiada y uniforme las funciones a las que estn destinados, de acuerdo con lo especificado. De este modo, se dice que una operacin estii validada cuando se ha demostrado que ofrece un alto grado de garanta de que con ella se producirn lotes uniformes que satisfagan las especificaciones del caso y que, por consiguiente, ha sido objeto de aprobacin formal.
A diferencia de muchos otros requisitos de las PAF, la validacin en s misma no mejora los procesos. Se limita a confirmar (o no, segn el caso) que el proceso se ha desarrollado apropiadamente y est bajo control. En condiciones ideales, toda actividad de desarrollo tecnolgico en sus ltimas etapas debe finalizar con una fase de validacin.' Esto incluye, en particular, la fabricacin de productos de investigacin y la ampliacin de los procesos pasando de una planta piloto a una unidad de produccin. En este caso, las PAF como prcticas de fabricacin quiz slo tengan que ver con la revalidacin, por ejemplo, cuando los procesos pasan del desarrollo a la produccin, despus de introducir modificaciones (en las materias primas, el equipo, etc.) o cuando se practica la revalidacin peridica. Con todo, no se puede dar por sentado que todos los procesos en la industria farmacutica de todo el mundo se han validado correctamente en la etapa de desarrollo. Por consiguiente, la validacin se aborda aqu en un contexto ms amplio como una actividad que comienza en la etapa de desarrollo y contina hasta la etapa de produccin a escala completa. En realidad, es durante el desarrollo cuando se identifican procesos, pasos u operaciones unitarias de importancia crucial. Una prctica adecuada de validacin requiere la colaboracin estrecha de varios departamentos, como son los que se ocupan del desa-

' Cabe sealar que en algunos pases los datos sobre la validacin del proceso se
exigen en la etapa previa al registro (al presentar o solicitar autorizaciones de comercializacin).

93

rrollo, la produccin, la ingeniera, la garanta de la calidad y el control de la calidad. Esto cobra la mayor importancia cuando los procesos pasan a la produccin corriente a escala completa despus del desarrollo farmacutico y las operaciones en una planta piloto. Con miras a facilitar la validacin ulterior y su evaluacin en el curso de las auditoras de calidad o las inspecciones reglamentarias, se recomienda mantener en un archivo aparte (documento de transferencia de tecnologa*) toda la documentacin que refleje esas transiciones. La validacin adecuada puede ser beneficiosa para el fabricante en muchos aspectos: Permite conocer ms a fondo los procesos, disminuye los riesgos de que se produzcan problemas en stos y, por lo tanto, garantiza que el proceso se realice sin contratiempos. Disminuye los riesgos de costos por defectos. Disminuye los riesgos de falta de cumplimiento de los reglamentos. Un proceso cabalmente validado puede requerir menos control durante el proceso y menos pruebas del producto final.
1.

Tipos de validacin del proceso En funcin del momento en que se efecta en relacin con la produccin, la validacin puede ser prospectiva, coincidente, retrospectiva o repetida (revalidacin).

La validacin prospectiva se efecta durante la etapa de desarrollo mediante un anlisis de riesgos del proceso de produccin, que se descompone en pasos individuales; stos se evalan entonces a la luz de la experiencia para determinar si podran conducir a situaciones crticas. Siempre que es posible se identifican las situaciones crticas, se evala el riesgo, se investigan las causas posibles y se determina la probabilidad de que sucedan y su magnitud, se trazan los planes del ensayo y se fijan las prioridades. A continuacin se efectan y se evalan los ensayos, y se hace una valoracin general. Si los resultados son aceptables al final, el proceso es satisfactorio. Los procesos insatisfactorios se tienen que modificar y mejorar hasta que una nueva validacin demuestre su carcter satisfactorio. Esta forma de validacin es esencial para limitar el riesgo de errores que se producen a escala de produccin, por ejemplo, en la preparacin de productos inyectables. La validacin coincidente se lleva a cabo durante la produccin normal. Este mtodo slo es eficaz si en la etapa de desarrollo se han entendido apropiadamente los aspectos fundamentales del proceso. Los primeros tres lotes de escala de produccin se deben vigilar del

modo ms completo ms que sea posible.' La evaluacin de los resultados de esa vigilancia determina el carcter y las especificaciones de las pruebas subsiguientes durante el proceso y finales.
Durante un periodo apropiado de la vida del producto se debe efectuar la validacin coincidente combinada con un anlisis de tendencias que incluya la estabilidad. La validacin retrospectiva supone el examen de la experiencia relativa a la produccin, partiendo del supuesto de que la composicin, los procedimientos y el equipo no han cambiado; a continuacin se evalan esa experiencia y los resultados de las pruebas en el curso del proceso y de control final. Se analizan las dificultades y las fallos de la produccin registrados a fin de determinar los lmites de los parmetros del proceso. Se puede llevar a cabo un anlisis de tendencias para determinar el grado en que los parmetros del proceso se hallan dentro del intervalo admisible. Evidentemente, la validacin retrospectiva no es una medida de garanta de la calidad por s misma, de manera que nunca debe aplicarse a procesos o productos nuevos. Se puede considerar nicamente en circunstancias especiales, por ejemplo, cuando en una empresa se introducen por vez primera los requisitos de validacin. En ese caso, la validacin retrospectiva puede ser til para establecer las prioridades del programa de validacin. Si la validacin retrospectiva arroja resultados positivos, ello indica que el proceso no necesita atencin inmediata y puede validarse de conformidad con el calendario normal. En el caso de los comprimidos que se han preparado en celdas individuales sensibles a la presin, y con equipo cualificado, la validacin retrospectiva es la prueba ms completa del proceso global de fabricacin de esta forma farmacutica. Por el contrario, no debe aplicarse en la fabricacin de productos estriles. La revalidacin se necesita para tener la seguridad de que los cambios en el proceso o en el ambiente en que transcurre ste, sean o no intencionales, no perjudican las caractersticas del proceso ni la calidad del producto. La revalidacin se puede dividir en dos categoras generales: La revalidacin despus de cualquier cambio que repercuta en la calidad del producto. La revalidacin peridica que se efecta a intervalos programados.

'

En ocasiones se denomina <<validacin prospectivam a esta vigilancia cuidadosa de los primeros tres lotes de produccibn.

Revalidacin despus de un cambio. La revalidacin se debe efectuar al introducir cualquier cambio que influya en un proceso de fabricacin o un proceso corriente que repercuta en las caractersticas establecidas de rendimiento del producto. Entre esos cambios pueden mencionarse los relativos a materias primas, material de envasado, procesos de fabricacin, equipo, controles durante el proceso, reas de fabricacin o sistemas de apoyo (agua, vapor, etc.) Cada cambio de este tipo que se solicite deber ser examinado por un grupo de validacin cualificado, el cual decidir si el cambio es suficientemente significativo para justificar la revalidacin y, de ser as, en qu grado.

La revalidacin efectuada despus de un cambio puede basarse en el rendimiento de las mismas pruebas y actividades que se examinaron durante la validacin original, incluidas las pruebas sobre subprocesos y el equipo utilizado. Entre los cambios caractersticos que exigen revalidacin se hallan los siguientes: Cambios en la materia prima. Los cambios en las propiedades fsicas, tales como densidad, viscosidad, distribucin del tamao de las partculas, y tipo y modificacin de los cristales de los principios activos o los excipientes pueden afectar las propiedades mecnicas del material; como consecuencia, pueden afectar negativamente al proceso o al producto. Los cambios en el material de envasado, por ejemplo, sustituir plsticos por vidrio, pueden exigir modificaciones del procedimiento de envasado y, por lo tanto, afectar a la estabilidad del producto. Los cambios en el proceso, por ejemplo, en el tiempo de mezclado, la temperatura de secado y el rgimen de enfriamiento, pueden afectar a los pasos subsiguientes del proceso y a la calidad del producto. Los cambios en el equipo, en especial de los instrumentos de medicin, pueden influir tanto en el proceso como en el producto; el proceso se puede ver afectado por los trabajos de reparacin y mantenimiento, como la sustitucin de componentes importantes del equipo. Los cambios en el sector de produccin y el sistema de apoyo, por ejemplo, la reconfiguracin de los sectores de fabricacin o los sistemas de apoyo, pueden ocasionar cambios en el proceso. La reparacin y el mantenimiento de los sistemas de apoyo, como el de ventilacin, pueden cambiar las condiciones ambientales y, como consecuencia, ser necesaria la revalidacin/recualificacin,principalmente en la fabricacin de productos estriles.

Cambios y desviaciones inesperados que se pueden observar durante la autoinspeccin o auditora o durante el anlisis continuo de tendencias de los datos del proceso.

Revalidacin peridica. Es bien sabido que los procesos pueden experimentar cambios graduales, incluso si operarios experimentados trabajan correctamente aplicando los mtodos establecidos. De manera anloga, el desgaste de1 equipo puede tambin causar cambios graduales. Por consiguiente, es aconsejable realizar la revalidacin a intervalos programados, incluso sin introducir cambios deliberados.
La decisin de implantar la revalidacin peridica debe basarse esencialmente en un examen de datos histricos, esto es, datos producidos durante las pruebas del proceso de fabricacin y del producto acabado efectuadas despus de la validacin ms reciente, con objeto de verificar si el proceso est bien controlado. Al examinar esos datos histricos se debe evaluar cualquier tendencia observada en los datos compilados. En ciertos procesos, tales como la esterilizacin, se requieren pruebas del proceso suplementarias para complementar los datos histricos. La validacin original revelar el grado de pruebas que se necesitan. Adems, en el momento de una revalidacin programada se deben comprobar los siguientes puntos: Se ha producido algn cambio en la frmula maestra y los mtodos, el tamao del lote, etc.? En caso afirmativo, se han evaluado sus efectos sobre el producto? Se han llevado a cabo las calibraciones de acuerdo con el programa y el calendario establecidos? Se ha llevado a cabo el mantenimiento preventivo de acuerdo con el programa y el calendario establecidos? Se han actualizado debidamente los procedimientos de fabricacin corrientes? Se han aplicado los procedimientos de fabricacin corrientes? Se han llevado a cabo los programas de limpieza e higiene? Se ha producido algn cambio en los mtodos de control analtico?
Requisitos previos para la validacin del proceso Antes de que se pueda iniciar la validacin del proceso se tienen que cualificar el equipo de fabricacin y los instrumentos de control, as como la formulacin. La formulacin de un producto farmacutico se debe estudiar en detalle y cualificar en la etapa de desarrollo, es decir,

antes de presentar la solicitud de autorizacin de la comercializacin. Esto entraa estudios previos a la formulacin, estudios sobre la compatibilidad de los principios activos y excipientes, pruebas del producto medicamentosos acabado y el material de envasado, estudios de estabilidad, etc. Se tienen que validar tambin otros aspectos de la fabricacin, como son los servicios de importancia crtica (agua, aire, nitrgeno, suministro de corriente elctrica, etc.) y las operaciones de apoyo, como la limpieza del equipo y la higiene de los locales. La capacitacin apropiada y la motivacin del personal son requisitos previos para una validacin satisfactoria.
3 .

Mtodos
Existen dos mtodos bsicos para la validacin del proceso en s mismo (aparte de la cualificacin del equipo usado en la produccin, la calibracin de los instrumentos de control y de medida, la evaluacin de los factores ambientales, etc.), que son el mtodo experimental y el mtodo basado en el anlisis de datos histricos. El mtodo experimental, aplicable en la validacin prospectiva y en la coincidente, puede incluir lo siguiente: Pruebas amplias del producto. Ensayos de simulacin del proceso. Pruebas de situacin extremale1 peor de los casos. Controles de los parmetros (principalmente fsicos) del proceso. Una de las formas ms prcticas de validacin del proceso, principalmente para productos que no son estriles, es la prueba final del producto con mayor amplitud de la que se requiere en el control de la calidad ordinario. Puede exigir un muestre0 extenso, muy superior al que se exige en el control de la calidad ordinario y en las pruebas correspondientes a las especificaciones normales del control de la calidad, y a menudo tan slo con respecto a determinados parmetros. As, por ejemplo, se pueden pesar varios centenares de comprimidos por lote para determinar la uniformidad de la dosis unitaria. Posteriormente, los resultados se tratan por medios estadsticos para verificar la normalidad de la distribucin y para determinar la desviacin estndar en relacin con el peso medio. Tambin se calculan los lmites de confianza para cada resultado y en relacin con la homogeneidad del lote. Si los lmites de confianza se hallan claramente dentro de las especificaciones de la farmacopea, se obtiene una gran seguridad de que las muestras obtenidas al azar cumplirn los requisitos reglamentarios.

De manera anloga, se pueden realizar muestreos y pruebas extensos con respecto a cualquier requisito de calidad. Adems, las etapas intermedias se pueden validar de la misma forma, por ejemplo, docenas de muestras se pueden someter a pruebas individuales para validar las etapas de mezclado o granulacin en la produccin de comprimidos de dosis bajas valindose de la prueba de uniformidad de contenido. En ocasiones, los productos (sean intermedios o definitivos) pueden someterse a prueba en relacin con caractersticas que no son ordinarias. Por ejemplo, la materia en partculas que no es visible a simple vista en preparaciones parenterales se puede determinar mediante dispositivos electrnicos, o los comprimidos/cpsulas pueden someterse a pruebas para determinar el perfil de disolucin, si dichas pruebas no se practican en cada lote. Los ensayos de simulacin del proceso se usan principalmente para validar el llenado asptico de productos parenterales que no pueden esterilizarse en forma terminal. Para ello se llenan ampollas con el medio de cultivo en condiciones normales, lo cual va seguido de la incubacin y el control del crecimiento microbiano. Anteriormente, se consideraba aceptable un nivel de contaminacin inferior al 0,3%; sin embargo, el nivel actual no debe sobrepasar el 0,1%. Los experimentos en condiciones extremas se llevan a cabo para determinar la solidez del proceso, es decir, su capacidad de proceder sin contratiempos cuando los parrnetros se acercan a los lmites aceptables. El uso de intervalos de parmetros para la calidad de las materias primas en lotes experimentales puede servir para calcular el grado en que el proceso seguir estando en condiciones de dar por resultado un producto final que cumpla las especificaciones. Los parmetros fsicos del proceso se vigilan en lotes de produccin normales para obtener informacin suplementaria sobre el proceso y su fiabilidad. La instalacin en un autoclave o esterilizador de calor seco de dispositivos sensibles a la temperatura suplementarios (adems de las sondas que se usan habitualmente) permitir estudiar a fondo la distribucin del calor para varias cargas. Se recomienda efectuar mediciones de la penetracin del calor para los productos inyectables de mayor viscosidad o cuyo volumen pasa de los 5 ml. Una prensa de comprimidos equipada con celdas sensibles a la presin ser til para reunir datos estadsticos sobre la uniformidad del llenado de la matriz y, por consiguiente, de la uniformidad de la masa. En el mtodo basado en el anlisis de datos histricos, no se realizan experimentos en la validacin retrospectiva, sino que todos los datos histricos relativos a varios lotes se combinan y se analizan en forma conjunta. Si la produccin se est llevando a cabo sin contratiempos

durante el periodo que precede a la validacin, los datos de la inspeccin durante el proceso y de las pruebas finales del producto se combinan y se elaboran estadlsticamente. Los resultados, con inclusin de los resultados de los estudios de capacidad de1 proceso, el anlisis de tendencias, etc., indicarn si el proceso est bajo control o no. La validacin retrospectiva puede hacerse mediante grficas de control de la calidad. Para este propsito se utilizan en total de 15 a 25 lotes o ms, preferentemente procesados durante un periodo que no rebase los 12 meses, y se examinan en conjunto. (En este examen no se incluyen los lotes rechazados durante el control de la calidad ordinario, pues pertenecen a una poblacin diferente, pero las investigaciones de los fallos se realizan por separado.) Se elige un parmetro crtico de la calidad del producto final, por ejemplo, el valor de ensayo o actividad, la uniformidad de la dosis unitaria, el tiempo de desintegracin o el grado de disolucin. Los resultados analticos de este parmetro correspondientes a los lotes que se examinan se obtienen de la documentacin sobre la expedicin de lotes anteriores y se combinan, mientras que los resultados de cada lote se tratan como subgrupos. Se calcula el promedio general (promedio del proceso) y los lmites de control y con ellos se trazan grficas, siguiendo las instrucciones que se dan en muchas publicaciones sobre grficas de control (vase Bibliografa, p. 103). El examen cuidadoso de las grficas permitir estimar la fiabilidad del proceso. Se puede considerar que el proceso es fiable si los datos representados se hallan dentro de los lmites de control y la variabilidad de los resultados individuales es estable o tiende a disminuir. De lo contrario, se necesita una investigacin y posiblemente introducir mejoras en el proceso.' Adems, se analiza tambin la informacin sobre problemas relacionados con el producto. Si durante un tiempo considerable no se producen rechazos, quejas, devoluciones, reacciones adversas inexplicables, etc., se considera demostrada la fiabilidad del proceso. Es posible certificar que el proceso se valid retrospectivamente si los resultados del anlisis estadstico son positivos y se comprueba de modo documental la ausencia de problemas graves. Con todo, cabe

' Cabe sefialar que las grficas de control correspondientes a lotes anteriores se
convierten en un potente instrumento para la gestin prospectiva de la calidad. Los datos correspondientes a los nuevos lotes se incorporan en las mismas grficas y, por cada resultado que rebase los lmites de control, se busca el motivo - es decir, un nuevo factor que afecta al proceso - y, cuando se localiza, se elimina. La aplicacin uniforme de este mtodo durante cierto tiempo permite mejorar considerablemente el proceso.

subrayar que este mtodo no se puede aplicar a la fabricacin de productos estriles.

4.

Organizacin Existen varios mtodos para organizar la validacin, y uno de ellos es el establecimiento de un grupo de validacin. Para tal efecto, la direccin nombra a una persona que se encargue de la validacin (funcionario de validacin), quien a su vez forma el grupo (equipo, comit). El grupo est encabezado por un jefe y representa a todos los departamentos de importancia, tales como desarrollo, produccin, ingeniera, garanta de la calidad y control. Los miembros del grupo se renovarn de vez en cuando para dar oportunidad a que otras personas aporten nuevas ideas y adquieran experiencia. El grupo de validacin prepara un programa por el cual determina el campo de accin de su trabajo, sus prioridades, el calendario, los recursos que necesita, etc. El programa se somete a la consideracin y aprobacin de los departamentos y funciones correspondientes. El examen y la aprobacin definitivos competen al funcionario de validacin. Alcance de un programa de validacin del proceso En el cuadro 1se presenta una serie de sugerencias de las prioridades que puede incluir un programa de validacin. En el caso de los procesos nuevos, se recomienda que los primeros lotes de produccin a escala completa (por ej., tres lotes) no se liberen de la cuarentena

5.

Cuadro 1 Ejemplo de prioridades en un programa de validacin del proceso Tipo de proceso Nuevo Existente: Procesos ideados para esterilizar un producto Requisitos de validacin Cada proceso nuevo se debe validar antes de aprobarlo para la produccin ordinaria Hay que validar todos los procesos que afecten a la esterilidad y el ambiente de fabricacin; lo ms importante es la etapa de esterilizacin Comprimidos y cpsulas de dosis bajas que contengan sustancias muy activas: validacin del mezclado y la granulacin en relacin con la uniformidad del contenido Otros comprimidos y cpsulas: validacin de la etapa de formacin de los comprimidos y llenado de las cpsulas en relacin con la uniformidad de la masa

Obtencin de productos no estriles

1o1

despus de la aprobacin por el departamento de control de la calidad hasta que haya finalizado la validacin, sus resultados se hayan presentado y examinado y el proceso haya sido aprobado (certificado).

s.

Protocolo e informe de la validacin A continuacin se sugiere un esquema para el protocolo de validacin y el informe correspondiente en relacin con un proceso particular:

Parte 1. Finalidad (de la validacin) y requisitos previos Parte 2. Presentacin del proceso en su totalidad, incluidos los subprocesos, diagrama de flujo, pasos cruciales/riesgos Parte 3. Protocolo de validacin, aprobacin Parte 4. Cualificacin de la instalacin, esquemas Parte 5. Protocolo/informe de cualificacin

5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3

Subproceso 1 Finalidad Mtodos/procedimiento, lista de mtodos de fabricacin, POC y procedimientos por escrito, si corresponde Procedimiento de muestreos y prueba, criterios de aceptacin (descripcin detallada de los procedimientos establecidos o referencia a stos, como se describe en las farmacopeas) Notificacin

5.1.4

5.1.4.1 Calibracin del equipo de prueba usado en el proceso de produccin 5.1.4.2 Datos de prueba (en bruto) 5.1.4.3 Resultados (resumen) 5.1.5 5.2 5.n
Aprobacin y procedimiento de recualificacin Subproceso 2 (igual que para el subproceso 1) Subproceso n

Parte 6. Caractersticas del producto y datos de prueba de los lotes de validacin Parte 7. Evaluacin, incluida la comparacin con los criterios de aceptacin y las recomendaciones (en especial, frecuencia de revalidacin/recualificacin)

Parte 8. Certificacin (aprobacin) Parte 9. Si corresponde, preparacin de una versin abreviada del informe de validacin para uso externo, por ejemplo, por el organismo de reglamentacin El protocolo y el informe de validacin pueden incluir adems copias del informe de estabilidad del producto o un resumen de ste, documentacin de la validacin sobre limpieza y mtodos analticos.
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Validacin de los procesos de limpieza

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Suecia
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'

Validacin de procedimientos analticos

Organizacin Mundial de la Salud

Validacin de los procedimientos analticos empleados en el examen de los materiales farmacuticos. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificacionespara las Preparaciones FarmacButicas: 32" informe. Ginebra, Organizacin Mundial.de la Salud, 1992:121-125 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No 823).

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Validacin de sistemas computadorizados y procesos asistidos por computadora

Administracin de Alimentos y Medicamentos de los Estados Undos

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' CIP = Cleaning in place/position [Limpieza en el lugarlla posicin]

SIP = Sterilizing/steaming in place/position [Esterilizacinhratamiento con vapor en el lugarlla posicin].

CDER. Guide to inspection of cornputerized systerns in drug processing. Pharmaceutical industry, 1983, 1:34-68.
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O Organizacidn Mundial de la Salud

OMS, Serie de Informes TBcnicos, No863, 1996

Anexo 7 Prcticas adecuadas de fabricacin: directrices suplementarias para la fabricacin de productos farmacuticos de investigacin usados en ensayos clnicos en personas
1.

Nota introductoria La situacin jurdica de los productos farmacuticos de investigacin para uso en seres humanos vara de un pas a otro; en algunos (por ej., Alemania, Estados Unidos y otros), estos productos se fabrican e inspeccionan como productos farmacuticos autorizados normales. Empero, en casi todos los dems pases no se rigen por disposiciones legales y reglamentarias comprendidas en la inspeccin de las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) y otras similares.

Sin embargo, la gua de la Comunidad Europea sobre PAF (1) recomienda aplicar los principios de dichas prcticas, segn corresponda, a la preparacin de esos productos, y la gua de la OMS sobre PAF, segn se afirma en la seccin de consideraciones generales, es aplicable a la preparacin de materiales para ensayos clnicos (referencia 2, p. 19).
2.

Consideraciones generales Las presentes directrices vienen a suplementar tanto la gua de la OMS sobre PAF como las directrices para la prctica clnica adecuada (PCA) en relacin con los ensayos de productos farmacuticos (3). La aplicacin de los principios de las PAF a la preparacin de productos de investigacin es necesaria por varias razones, a saber:

Lograr que haya uniformidad entre lotes y dentro de cada lote del producto de investigacin para, de este modo, asegurar la fiabilidad de los ensayos clnicos. Lograr la uniformidad entre el producto de investigacin y el futuro producto comercial y, por consiguiente, que los resultados del ensayo clnico sean pertinentes en cuanto a la eficacia e inocuidad del producto comercializado. Proteger a los sujetos que participan en ensayos clnicos frente a productos de mala calidad que sean el resultado de errores de fabricacin (omisin de pasos crticos tales como esterilizacin,

contaminacin y contaminacin cruzada, mezclas de productos, etiquetado errneo, etc.) o de la calidad insuficiente de las materias primas y otros componentes. Documentar todos los cambios que se producen en el proceso de fabricacin, En este contexto, es importante la seleccin de una forma farmacutica adecuada para los ensayos clnicos. Si bien se acepta que en los primeros ensayos la forma farmacutica puede ser muy diferente de la preparacin definitiva prevista (por ej., una cpsula en vez de un comprimido), en los estudios fundamentales de la fase 111 debera ser semejante a la presentacin comercial que se tiene prevista; de lo contrario, estos ensayos no demostrarn necesariamente que el producto comercializado es a un tiempo eficaz e inocuo. Si existen diferencias considerables entre la forma farmacutica usada en los ensayos clnicos y la forma farmacutica comercial, se deben presentar a los organismos encargados del registro farmacutico datos en los que se demuestre que la forma farmacutica definitiva es equivalente, en cuanto a biodisponibilidad y estabilidad, a la empleada en los ensayos clnicos. Los mtodos de fabricacin definitivos tienen que validarse de nuevo despus de los cambios en los procesos, la ampliacin a escala, el traslado a otros sitios de fabricacin, etc. En el presente anexo se abordan especficamente las prcticas que pueden ser diferentes para los productos de investigacin, que de ordinario no se fabrican siguiendo una serie de pasos establecida y que quiz se caractericen de manera incompleta durante las fases iniciales del desarrollo clnico.
Glosario Las definiciones que se presentan a continuacin se aplican a los trminos usados en estas directrices. Los trminos pueden tener significados diferentes en otros contextos.
archivo($ de especificaciones del producto

Archivo(s) de referencia que rene toda la informacin necesaria para preparar las instrucciones pormenorizadas por escrito sobre el procesamiento, envasado, etiquetado, pruebas de control de la calidad, liberacin de lotes, condiciones de almacenamiento y envo.
ensayo clnico

Todo estudio sistemtico de productos farmacuticos administrados a seres humanos (ya sean pacientes u otros voluntarios) con el fin de descubrir o verificar los efectos de los productos de investigacin o de

identificar cualquier reaccin adversa a stos, o estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los productos con el propsito de determinar su eficacia e inocuidad. En general, los ensayos clnicos se dividen en las fases 1 a IV. No es posible trazar lmites netos entre las fases, y varan las opiniones con respecto a los detalles y la metodologa. Sea como fuere, a continuacin se describe brevemente cada fase, basndose en su finalidad con relacin al desarrollo clnico de los productos farmacuticos:
Fase I. Abarca los primeros ensayos de un principio activo nuevo o una formulacin nueva en seres humanos, y a menudo se practica en voluntarios sanos. Su finalidad es la evaluacin preliminar de la inocuidad y el trazado de un perfil inicial de las caractersticas farmacocinticas/farmacodinmicas del principio activo.
Fase IZ. La finalidad de estos estudios teraputicos de orientacin o pilotos es determinar la actividad y evaluar la inocuidad a corto plazo del principio activo en pacientes que sufren una enfermedad o trastorno para los cuales se destina dicho principio. Estos ensayos incluyen un nmero limitado de sujetos y a menudo, en una etapa posterior, tienen un diseo comparativo (por ej., incluye testigos que reciben un placebo). Esta fase tambin pretende determinar la posologa y los planes teraputicos apropiados, y (si es posible) aclarar las relaciones dosis-respuesta con el fin de aportar antecedentes ptimos para el diseo de ensayos teraputicos extensos. Fase III. Los ensayos de esta fase incluyen grupos grandes (y posiblemente variados) de pacientes con la finalidad de determinar el equilibrio entre la inocuidad y la eficacia a corto y a largo plazo de la formulacin o formulaciones del principio activo, as como evaluar su valor teraputico global y relativo. Deben investigarse las modalidades y el perfil de toda reaccin adversa frecuente, y hay que explorar las caractersticas especiales del producto (por ej., las interacciones medicamentosas de importancia clnica, los factores que provocan diferencias en el efecto, tales como la edad, etc.). Estos ensayos deben consistir de preferencia en un plan aleatorizado y de doble ciego, pero tambin son aceptables otros planes, como los estudios de inocuidad a largo plazo. En general, las condiciones en que se realizan estos ensayos deben parecerse cuanto sea posible a las condiciones normales de empleo. Fase ZV. Los estudios de esta fase se efectan despus de comercializado el producto farmacutico. Se hacen en funcin de las caractersticas del producto en las que se bas la concesin de la autorizacin para comercializarlos, y normalmente adoptan la forma de una vigilancia posterior a la comercializacin y una evaluacin del

valor teraputico o las estrategias de tratamiento. Si bien los mtodos pueden variar, estos estudios han de regirse por las mismas normas cientficas y ticas que se aplican en los estudios previos a la comercializacin. Una vez que un producto ha salido al mercado, los ensayos clnicos para explorar indicaciones nuevas, mtodos de administracin nuevos, combinaciones nuevas, etc., normalmente se consideran ensayos de productos farmacuticos nuevos.
expedicidn/despacho

Montaje, embalaje y envo de productos medicinales que se han pedido para usarse en ensayos clnicos.
investigador

Persona que tiene a su cargo el ensayo y la proteccin de los derechos, la salud y el bienestar de los sujetos que participan en el mismo. El investigador tiene que ser una persona debidamente capacitada y legalmente autorizada para practicar la medicina o la odontologa.
patrocinador

Individuo, empresa, institucin u organizacin que asume la responsabilidad de iniciar, administrar o financiar un ensayo clnico. Cuando un investigador inicia independientemente un ensayo clnico y asume plena responsabilidad, tambin le compete la funcin de patrocinador.
pedido

Instruccin para procesar, envasar o expedir un cierto nmero de unidades de un producto de investigacin.
producto de investigacin

Todo producto farmacutico (sea nuevo o de referencia) o placebo que se somete a prueba o se emplea como referencia en un ensayo clnico.
producto farmacutico

Para los fines del presente anexo, este trmino se define del mismo modo que en las pautas de la OMS para la PCA (3),es decir, como toda sustancia o combinacin de sustancias que tiene una finalidad teraputica, profilctica o de diagnstico, o que se administra para modificar funciones fisiolgicas, y que se presenta en una forma farmacutica apta para la administracin a los seres humanos.
protocolo

Documento que establece los antecedentes, fundamentos y objetivos del ensayo clnico y en que se describe su plan, metodologa y

organizacin, incluidas las consideraciones estadsticas y las condiciones en las que se llevar a cabo y se gestionar. El protocolo debe estar fechado y firmado por el investigador o la institucin involucrada y el patrocinador y puede, adems, servir como contrato.
supervisor

Persona nombrada por el patrocinador, al cual le rinde cuentas, para vigilar e informar sobre el progreso de los ensayos clnicos y para verificar los datos.
4.

Garanta de la calidad La garanta de la calidad de los productos farmacuticos se defini y analiz con pormenores en la gua sobre PAF (referencia 2, pp. 26 y 27).

La calidad de las formas farmacuticas utilizadas en los estudios clnicos de la fase 111 se debe caracterizar y garantizar al mismo nivel que la de los productos fabricados en forma ordinaria. El sistema de garanta de la calidad diseado, establecido y verificado por el fabricante se describir por escrito teniendo en cuenta los principios de las PAF en la medida en que sean pertinentes a las operaciones en cuestin. El sistema debe asimismo incluir las relaciones entre el lugar de fabricacin y el del ensayo (por ej., envo, almacenamiento, etiquetado adicional ocasional).
5.

Validacin' Algunos procesos de fabricacin de productos de investigacin que no han recibido autorizacin para la comercializacin quiz no puedan validarse en el grado necesario para una produccin ordinaria. Las especificaciones del producto y las instrucciones de fabricacin pueden variar durante el desarrollo. Esta mayor complejidad de las operaciones de fabricacin exige contar con un sistema sumamente eficaz de garanta de la calidad.

Cuando se trata de productos estriles, no debe disminuirse el grado de validacin del equipo de esterilizacin necesario. La validacin de procesos aspticos plantea problemas especiales cuando el lote es de tamao reducido, ya que el nmero de unidades que se llenan tal vez no sea suficiente para efectuar la validacin. El llenado y el cierre, que a menudo se hacen manualmente, pueden poner en peligro la esterilidad. Por consiguiente, se debe prestar mayor atencin a la vigilancia del medio ambiente.

' En el anexo 6 se abordan otros aspectos de la validacin.

s.

Quejas Las conclusiones de toda investigacin que se efecte como respuesta a una queja debern ser examinadas conjuntamente por el fabricante y el patrocinador (cuando son entidades distintas) o por las personas a cargo de la fabricacin y los responsables del ensayo clnico en cuestin, a fin de evaluar cualquier posible repercusin sobre el ensayo y el desarrollo del producto, determinar la causa y aplicar las medidas correctivas necesarias. Retiros Los procedimientos para retirar un producto deben ser conocidos por el patrocinador, el investigador y el supervisor adems de la persona o personas que tienen a su cargo los retiros, segn se describe en la gua sobre PAF (referencia 2, pp. 29 y 30). Personal Aunque es probable que el nmero de empleados que participen sea reducido, hay que designar por separado a las personas que se van a encargar de la produccin y del control de la calidad. Todas las operaciones de produccin debern estar bajo el control de una persona a la que claramente se ha identificado como responsable. Es necesario instruir en los principios de las PAF al personal encargado del desarrollo y que interviene en la produccin y el control de la calidad. Locales y equipo Durante la fabricacin de los productos de investigacin, pueden manipularse diferentes productos al mismo tiempo en los mismos locales, lo cual refuerza la necesidad de suprimir todo riesgo de contaminacin, en especial la contaminacin cruzada. Se debe prestar particular atencin al control de la cadena de fabricacin para evitar la mezcla de productos. Los procedimientos de limpieza sern validados para prevenir la contaminacin cruzada.

7.

8.

9.

En relacin con la fabricacin de determinados productos que se mencionan en la seccin 11.20 de la gua de PAF (referencia 2, p. 39), el principio de la fabricacin en campaa (periodo de trabajo sin interrupcin) puede ser aceptable si no se dispone de locales autnomos reservados exclusivamente para la fabricacin de estos productos. Como es posible que no se conozca cabalmente la toxicidad de estos materiales, la limpieza tiene particular importancia; se debe tener en cuenta la solubilidad del producto y los excipientes en los diversos agentes limpiadores.
115

1o.

Materiales
Materias prlmas

La uniformidad de la produccin puede estar influida por la calidad de las materias primas. Por consiguiente, las propiedades fsicas, qumicas y, si corresponde, microbiolgicas de las materias primas se deben definir, documentar en funcin de sus especificaciones y controlar. Cuando las haya, habr que tener en cuenta las normas de farmacopea. Las especificaciones de los principios activos deben ser tan completas como sea posible, habida cuenta del estado actual de los conocimientos. Se deben reevaluar peridicamente las especificaciones de los principios activos y los excipientes. Es necesario contar con informacin detallada sobre la calidad de los principios activos, los excipientes y los materiales de envasado, para poder reconocer y, si es necesario, tener en cuenta toda variacin en la produccin.
Patrones qumicos y biolgicos para fines analticos

Se deben usar patrones de fuentes acreditadas (de la OMS o nacionales), si disponibles; de lo contrario, las sustancias de referencia de los principios activos debern ser preparadas, sometidas a prueba y distribuidas como materiales de referencia por el fabricante del producto farmacutico de investigacin o por el productor de los principios activos usados en la fabricacin de dicho producto.
Principios aplicables a los productos de referencia para ensayos clnicos

En los estudios en los que un producto de investigacin se compara con un producto comercializado, se deben tomar medidas para velar por la integridad y la calidad de los productos de referencia (forma farmacutica definitiva, materiales de envasado, condiciones de almacenamiento, etc.) Si se pretende hacer cambios de consideracin en el producto, debe haber datos (por ej., sobre la estabilidad, la disolucin comparativa) que demuestren que esos cambios no influyen en las caractersticas originales de calidad del producto.
11.

Documentacin La experiencia que se va adquiriendo en el desarrollo de un producto de investigacin puede obligar a cambiar frecuentemente las especificaciones (de las materias primas, los materiales primarios de envasado, los productos intermediarios y a granel, y los productos acabados), las frmulas maestras y las instrucciones de procesado y envasado. Cada nueva versin tendr en cuenta los datos ms

recientes e incluir una referencia a la versin precedente, a fin de poder seguir los cambios. El fundamento de los cambios deber enunciarse y registrarse. Los registros de procesado y envasado de lotes se conservarn durante al menos dos aos despus de terminado o interrumpido el ensayo clnico, o despus de ser aprobado el producto de investigacin.
Orden

Por medio de la orden se puede solicitar el procesado, envasado o envo de un cierto nmero de unidades del producto. La orden slo puede ser dada por el patrocinador al fabricante de un producto de investigacin. Deber hacerse por escrito (aunque puede transmitirse por medios electrnicos), ser precisa para evitar cualquier ambigedad, estar formalmente autorizada y hacer referencia al archivo de especificaciones aprobadas del producto (vase ms adelante).
Archivo(s) de especificaciones del producto

Un archivo (o archivos) de especificaciones del producto deber contener la informacin necesaria para redactar las instrucciones detalladas sobre el procesado, envasado, pruebas de control de la calidad, expedicin de lotes, condiciones de almacenamiento o envo. Se indicar quin es la persona autorizada a la que se ha designado o capacitado para responsabilizarse de la expedicin de los lotes (vase la referencia 2, p. 21). Deber actualizarse continuamente y, al mismo tiempo, permitir localizar las versiones anteriores.
Especificaciones

Al preparar las especificaciones, se debe prestar atencin especial a las caractersticas que influyen en la eficacia e inocuidad de los productos farmacuticos, a saber: La exactitud de la dosis teraputica o unitaria: homogeneidad, uniformidad del contenido. La liberacin de los principios activos por la forma farmacutica: tiempo de disolucin, etc. La estabilidad estimada, si es necesario, en condiciones aceleradas, las condiciones preliminares de almacenamiento y el tiempo de conservacin del producto.l Adems, el paquete tendr un tamao adecuado para las necesidades del ensayo.

'

Vase el anexo 5.

117

A medida que avance el desarrollo del producto puede ser necesario modificar las especificaciones. Los cambios tendrn que hacerse de conformidad con un procedimiento escrito, sern autorizados por una persona responsable y se registrarn claramente. Las especificaciones habrn de basarse en todos los datos cientficos disponibles, la tecnologa ms avanzada y los requisitos de reglamentacin y farmacopea.
Frmulas maestras e instrucciones de procesado

Estos documentos pueden modificarse a la luz de la experiencia, pero se debe tener en cuenta cualquier posible repercusin sobre la estabilidad y, sobre todo, la bioequivalencia entre lotes de productos acabados. Los cambios se harn en conformidad con un procedimiento escrito, sern autorizados por una persona responsable y se registrarn claramente. En ocasiones tal vez no sea necesario preparar frmulas maestras e instrucciones de procesado, pero se debe contar con instrucciones escritas y registros documentales de cada operacin de fabricacin o suministro. Los registros son particularmente importantes para preparar la versin definitiva de los documentos que se usarn en la fabricacin ordinaria.
instrucciones de envasado

El nmero de unidades que se envasarn debe especificarse antes de comenzar las operaciones de envasado. Se tendr en cuenta el nmero de unidades necesarias para efectuar controles de calidad; se conservar como referencia el nmero de muestras de cada lote usadas en el ensayo clnico para ulteriores comprobaciones y controles. Al final del proceso de envasado y etiquetado se efectuar un recuento de comprobacin.
instrucciones de etiquetado

La informacin impresa en las etiquetas incluir los siguientes datos: El nombre del patrocinador La indicacin: Para uso exclusivo en investigaciones clnicas. El nmero de referencia del ensayo clnico. El nmero de lote. El nmero de identificacin del paciente.' Las condiciones de almacenamiento. La fecha de caducidad (meslao) o la fecha en que deber hacerse una nueva prueba.

'
118

No siempre se anota en la fbrica y puede agregarse en una etapa posterior.

Se puede agregar otra informacin, de acuerdo con la orden (por ej., las instrucciones sobre la posologa, el periodo de tratamiento, las advertencias ordinarias). Cuando sea necesario para los fines del mtodo ciego, el nmero de lote puede proporcionarse por separado (vase tambin Operaciones de enmascaramiento en p. 121). En el registro de envasado del lote se conservar una copia de cada tipo de etiqueta.
Registros de procesado y envasado de lotes

Se llevarn registros del procesado y envasado de lotes con detalles suficientes para poder seguir con exactitud la secuencia de las operaciones. Se incluir cualquier observacin pertinente que aumente los conocimientos con respecto al producto, permita mejorar las operaciones de fabricacin y justifique los procedimientos empleados.
Sistemas de codificacin (o aleatot-izacin)

Se establecern los procedimientos necesarios para la generacin, distribucin, manejo y retencin de cualquier cdigo de aleatorizacin utilizado al envasar productos de investigacin. Se debe introducir un sistema de codificacin que permita la identificacin adecuada de los productos enmascarados. El cdigo, junto con la lista de aleatorizacin,debe permitir la identificacin adecuada del producto, incluyendo las referencias necesarias a los cdigos y el nmero de lote del producto antes de la operacin de enmascaramiento. El cdigo permitir determinar sin demora en una situacin de urgencia la identidad del producto de tratamiento real recibido por cada sujeto de investigacin.
12.

Produccin Los productos que se van a usar en ensayos clnicos (estudios de la fase 11 tarda y la fase 111) se fabricarn, siempre que sea posible, en un establecimiento que cuente con licencia, por ejemplo:

Una fbrica piloto, destinada y usada principalmente para el desarrollo de procesos. Un establecimientoa escala reducida (a veces llamado farmacia)l separada tanto de la fbrica piloto como de la produccin ordinaria de la empresa.

' Algunos fabricantes usan el trmino *farmacia.

para referirse a otro tipo de locales, por ejemplo, reas donde se entregan materias primas y se integran los lotes.

119

Una lnea de produccin en gran escala montada para fabricar materiales en lotes ms grandes, por ejemplo, para los ensayos de la fase 111 tardia y los primeros lotes comerciales. La lnea de produccin normal que se usa para lotes comerciales que cuentan con licencia, y a veces para la fabricacin de productos farmacuticos de investigacin si el nmero ordenado, por ejemplo, de ampollas, comprimidos u otras presentaciones, es bastante grande. La relacin entre el tamao del lote de los productos farmacuticos de investigacin obtenidos en una fbrica piloto o un establecimiento a escala reducida y el de los lotes previstos para la produccin normal vara ampliamente. Ello depende del tamao de los lotes que se piden a la fbrica piloto o farmacia y de la capacidad disponible en la produccin normal. Las presentes directrices son aplicables a los establecimientos con licencia del primero y el segundo tipos. En los establecimientos del segundo tipo, es ms fcil lograr la observancia de las PAF, ya que los procesos se mantienen constantes en el curso de la produccin y normalmente no se modifican para los fines del desarrollo de procesos. Los establecimientosde los dems tipos debern regirse por todas las normas de las PAF para productos farmacuticos. Desde el punto de vista administrativo, el fabricante tiene tambin la posibilidad de encargar a terceros, mediante contrato, la preparacin de productos de investigacin. Desde el punto de vista tcnico, el establecimiento con licencia ser de uno de los tipos mencionados. Por consiguiente, el contrato tendr que mencionar claramente, entre otras cosas, el uso de los productos farmacuticos en ensayos clnicos. Resulta esencial la cooperacin estrecha entre las partes contratantes.
Operaciones de fabricacin

Durante la fase de desarrollo no siempre se cuenta con procedimientos validados, de manera que es difcil saber por adelantado cules son los parmetros crticos y los mtodos que se utilizarn para controlarlos durante el proceso. En estos casos, los parmetros de produccin y los controles durante el proceso provisionales generalmente se deducen de la experiencia que se tiene con productos anlogos. El personal idneo debe considerar cuidadosamente estos aspectos a fin de formular las instrucciones necesarias y adaptarlas continuamente a la experiencia que se vaya obteniendo en la produccin. En el caso de los productos de investigacin estriles, la garanta de la esterilidad debe ser igual a la de los productos con licencia. Los

procedimientos de limpieza se validarn debidamente y se concebirn teniendo en cuenta el conocimiento incompleto que se tiene de la toxicidad del producto de investigacin. Cuando algunos procesos como el de mezclado no se han validado, pueden ser necesarias pruebas suplementarias de control de la calidad.
Envasado y etiquetado

Es probable que el envasado y etiquetado de los productos de investigacin sean ms complejos y estn ms expuestos a errores (los que adems son ms difciles de detectar) cuando se utilizan etiquetas enmascaradas,por comparacin con los productos autorizados. En consecuencia, hay que reforzar los mtodos de vigilancia, como la comprobacin del nmero de etiquetas utilizadas, el control de la cadena de envasado y las verificaciones independientes por el servicio de control de la calidad. El envase debe proteger al producto de investigacin para que se conserve en buen estado durante el transporte y almacenamiento en puntos intermedios antes de llegar a su destino final. Toda abertura o tentativa de abertura del envase exterior durante el transporte debe ser fcilmente detectable.
Operaciones de enmascaramiento

Al preparar productos enmascarados,el control durante el proceso debe incluir una verificacin de la semejanza del aspecto y cualesquiera otras caractersticas requeridas de los diferentes productos que se van a comparar.
Control de la calidad Como los procesos quiz no estn normalizados o no se hayan validado del todo, las pruebas del producto final son muy importantes a fin de comprobar que cada lote cumple con las especificaciones.

La expedicin o distribucin de un producto se lleva a cabo a menudo en dos etapas, antes y despus del envasado final:' 1. Valoracin del producto a granel: debe abarcar todos los factores pertinentes, como son las condiciones de produccin, los resultados de las pruebas durante el proceso, un examen de la documentacin de fabricacin y la observancia de lo indicado en el archivo de especificaciones del producto y la orden.

2. Valoracin del producto acabado: debe abarcar, adems de la valoracin del producto a granel, todos los factores pertinentes,

' Algunas empresas grandes tambin aplican este mtodo a los productos autorizados.

tales como las condiciones del envasado, los resultados de las pruebas durante el proceso, el examen de la documentacin sobre el envasado y la observancia de lo sefialado en el archivo de especificaciones del producto y la orden. En caso necesario, deber recurrirse al control de la calidad para verificar la semejanza del aspecto y otras caractersticasfsicas, el olor y el sabor de los productos de investigacin enmascarados. Se conservarn muestras de cada lote del producto en el recipiente primario usado para el estudio o en un recipiente adecuado para productos a granel durante por lo menos dos aos despus de que el ensayo clnico correspondiente haya finalizado o se haya interrumpido. Si la muestra no se almacena en el envase usado para el estudio, se deben aportar datos de estabilidad para justificar el periodo de conservacin en el envase utilizado.
14. Envo, devoluciones y destruccin

El envo, devolucin y destruccin de los productos sin usar debern hacerse en conformidad con los procedimientos descritos en el protocolo. Todos los productos no utilizados que se enven fuera de la fbrica deben, en la medida de lo posible, devolverse al fabricante o destruirse siguiendo instrucciones claramente definidas.
Envo

Los productos de investigacin se deben enviar de acuerdo con las instrucciones dictadas por el patrocinador. Al efectuar un envo a un investigador hay que seguir el siguiente procedimiento de expedicin en dos etapas: i) la expedicin del producto despus del control de la calidad (aprobacin tcnica); y ii) la autorizacin para usar el producto, dada por el patrocinador (aprobacin reglamentaria*). Ambas autorizaciones deben quedar registradas. El patrocinador debe procurar que la expedicin sea recibida por el destinatario correcto, segn consta en el protocolo, con el acuse de recibo correspondiente. Se llevar un inventario detallado de las expediciones hechas por el fabricante, haciendo mencin especial de la identificacin del destinatario.
Devoluciones

Los productos de investigacin se devolvern de conformidad con las condiciones acordadas definidas por el patrocinador, especificadas

por escrito en los procedimientos y aprobadas por miembros del personal autorizados. Los productos de investigacin devueltos se identificarn claramente

y se guardarn en una zona especial. Se deben llevar inventarios de

los productos medicinales devueltos. Las responsabilidades del investigador y del patrocinador se describen con mayores detalles en las pautas de la OMS sobre PCA (3).

El patrocinador es responsable de la destruccin de los productos de investigacin no usados; por lo tanto, dichos productos no deben ser destruidos por el fabricante si ste no ha obtenido la autorizacin de aqul. Las operaciones de destruccin se llevarn a cabo respetando las normas de seguridad ambiental. Las operaciones de destruccin se registrarn en forma completa. Los registros sern mantenidos por el patrocinador. Si se le pide al fabricante que destruya los productos, ste debe entregar al patrocinador un certificado o comprobante de destruccin. Estos documentos deben permitir la identificacin clara de los lotes afectados.
Referencias
1 . Good manufacturing practice for medicinal products in the European Community. Bruselas, Comisin de las Comunidades Europeas, 1992.

2. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 320 informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:15-83 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No823). 3. Pautas para la prctica clnica adecuada (PCA) en ensayos de productos farmacuticos. En: Uso de medicamentos esenciales. Lista modelo de medicamentos esenciales (octava lista). Sexto informe del Comit de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1995:97137 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No850).

O Organizaci6n Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Trcnicos. No863.1996

Anexo 8 Prcticas adecuadas de fabricacin: directrices suplementarias para la fabricacin de productos medicinales herbarios'
1.

Glosario Las definiciones que se dan a continuacin son aplicables a los trminos usados en estas directrices. Los trminos pueden tener significados diferentes en otros contextos.
constituyentes con actividad teraputica conocida

Sustancias o grupos de sustancias qumicamente definidos que contribuyen de modo probado a la actividad teraputica de un material o una preparacin de origen vegetal.
marcadores

Constituyentes de un material de planta medicinal que estn qumicamente definidos y son de inters para fines de control. En general, los marcadores se emplean cuando los constituyentes de la actividad teraputica conocida no se encuentran o son inciertos, y pueden usarse para calcular la cantidad de material o preparacin de origen vegetal presente en el producto acabado. Cuando las materias primas se someten a prueba, hay que determinar cuantitativamente los marcadores presentes en el material o la preparacin de origen vegetal.
material de planta medicinal (material vegetal crudo, medicamento vegetal) Plantas medicinales o sus partes que se recolectan con fines

medicinales.
planta medicinal

Planta (silvestre o cultivada) que se usa con fines medicinales.

preparaciones vegetales

Material vegetal en fragmentos o pulverizado, extractos, tinturas, aceites grasos o esenciales, resinas, gomas, blsamos, jugos exprimidos, etc., preparados a partir de material vegetal, y preparaciones en cuya produccin interviene un proceso de fraccionamiento,

'
124

Las directrices para la evaluacin de medicinas herbarias se facilitan en el anexo 11.

purificacin o concentracin, pero excluyendo los constituyentes aislados qumicamente definidos. Una preparacin vegetal se puede considerar como el principio activo, tanto si se conocen como si desconocen los constituyentes que ejercen las actividades teraputicas.
producto medicinal herbario

Producto medicinal que contiene, como principios activos, exclusivamente material o preparaciones vegetales. El trmino se aplica generalmente a un producto acabado. Si se refiere a un producto sin acabar, debe indicarse as.
2.

Aspectos generales A diferencia de los productos farmacuticos convencionales, que por lo comn se preparan a partir de materiales sintticos mediante tcnicas y procedimientos de fabricacin reproductibles, los productos medicinales herbarios se preparan a partir de material de origen vegetal que puede estar sujeto a contaminacin y deterioro, y cuya composicin y propiedades pueden variar. Adems, en la fabricacin y el control de la calidad de los productos medicinales herbarios a menudo se usan procedimientos tcnicas que difieren considerablemente de los que se emplean para los productos farmacuticos convencionales.

El control de las materias primas, el almacenamiento y el procesado asumen especial importancia a causa de la naturaleza a menudo compleja y variable de muchos productos medicinales herbarios y del nmero y la pequea cantidad de principios activos definidos presentes en ellos.
3.

Locales
Zonas de almacenamiento

Los materiales de plantas medicinales se deben almacenar en zonas separadas. La zona de almacenamiento deber estar bien ventilada y equipada para protegerla de la entrada de insectos u otros animales, especialmente roedores. Se tomarn medidas eficaces para limitar la propagacin de animales y microorganismos introducidos con el material vegetal y para prevenir la contaminacin cruzada. Los recipientes se colocarn de manera tal que el aire circule libremente entre ellos. Se prestar especial atencin a la limpieza y el mantenimiento adecuado de las zonas de almacenamiento, particularmente cuando se genere polvo.

El almacenamiento de plantas, extractos, tinturas y otras preparaciones puede exigir condiciones especiales de humedad y temperatura o proteccin de la luz; se adoptarn medidas para implantar y vigilar estas condiciones.
Zona de produccidn
t
S

A fin de facilitar la limpieza y evitar la contaminacin cruzada siempre que se genera polvo, se adoptarn precauciones especiales durante el muestreo, pesado, mezclado y procesado de plantas medicinales, por ejemplo, mediante el uso de equipo de extraccin de polvo o de locales exclusivos.
4.

Documentacin
Especificaciones de las materias primas

Adems de los datos mencionados en las secciones 14 y 18 de Prcticasadecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos (1), en la medida de lo posible las especificaciones de los materiales de plantas medicinales incluirn los siguientes datos: El nombre botnico, con referencia a los autores. Detalles de la procedencia de la planta (pas o regin de origen y, si corresponde, mtodo de cultivo, poca de la cosecha, procedimientos de recoleccin, posibles plaguicidas utilizados, etc.). Indicacin del uso de la planta entera o de slo una parte. Cuando se compran plantas secas, indicacin del sistema de desecacin utilizado. Descripcin del material vegetal basada en la inspeccin visual o microscpica. Pruebas de identificacin adecuadas, en especial, si corresponde, pruebas de identificacin de principios activos o marcadores conocidos. Valoracin, si corresponde, de los constituyentes de actividad teraputica o marcadores conocidos. Mtodos adecuados para la determinacin de una posible contaminacin con plaguicidas y los lmites aceptables de dicha contaminacin. Resultados de las pruebas para metales txicos y para probables contaminantes, sustancias extraas y adulterantes. Resultados de las pruebas de contaminacin microbiana y aflatoxinas. Se documentar todo tratamiento aplicado para disminuir la contaminacin por hongos/microbios u otra infestacin. Se incluirn las

instrucciones sobre la realizacin de esos procedimientos, incluyendo detalles del proceso, las pruebas y los lmites de los residuos.
Requisitos cualitativos y cuantitativos

Estos se expresarn de las siguientes formas: 1. Material de planta medicinal:

a ) hay que declarar la cantidad de material vegetal; o bien b ) la cantidad de material vegetal puede indicarse como un intervalo de valores, que corresponda a una cantidad definida de constituyentes de actividad teraputica conocida.
Ejemplo: Nombre del principio activo Cantidad Sennae folium a) 900mg o b) 830-1000mg, que corresponden a 25mg de glucsidos de hidroxiantraceno, calculados como sensido B

2. Preparacin vegetal: a) hay que declarar la cantidad equivalente o la razn entre el material vegetal y la preparacin vegetal (esto no se aplica a los aceites grasos o esenciales); o bien b) la cantidad de la preparacin vegetal se puede indicar como un intervalo de valores, que corresponda a una cantidad definida de constituyentes con actividad teraputica conocida (vase el ejemplo). Es preciso indicar la composicin de cualquier disolvente o mezcla de disolventes usados y el estado fsico del extracto. Si durante la fabricacin de la preparacin vegetal se agrega cualquier otra sustancia para ajustar el nivel de los constituyentes de actividad teraputica conocida, o con cualquiera otra finalidad, la sustancia o sustancias agregadas se describirn como otros ingredientes y el extracto genuino como el principio activo. Ejemplo: Principio activo Sennae folium Cantidad a) 125mg de extracto etanlico (8: 1) o 125mg de extracto etanlico, equivalentes a 1000mg de Sennae folium, o bien b) 100-130mg de extracto etanlico (8: l), que

corresponden a 25mg de glucsidos de hidroxiantraceno, calculados como sensido B

Otro ingrediente
Dextrina 20-50mg

Especificaciones para el producto acabado

Las pruebas de control del producto acabado deben permitir la determinacin cualitativa y cuantitativa de los principios activos. Si se conoce la actividad teraputica de los constituyentes, se especificar y determinar cuantitativamente. Cuando esto no es factible, las especificaciones se basarn en la determinacin de marcadores. Si el producto acabado o la preparacin contiene varios materiales vegetales y no es factible la determinacin cuantitativa de cada principio activo, se puede determinar el contenido combinado de varios principios activos. Hay que justificar la necesidad de este tipo de procedimiento.
lnstrucciones de procesado

En las instrucciones de procesado se deben enumerar las diferentes operaciones que se efectuarn con el material vegetal, tales como desecacin, trituracin y tamizado, e incluir asimismo Ias temperaturas requeridas en el proceso de desecacin, y los mtodos que se usarn para regular el tamao de los fragmentos o partculas. Se darn asimismo instrucciones sobre el tamizado u otros mtodos para retirar materiales extraos. Se incluirn los detalles de cualquier proceso, como la fumigacin, usado para disminuir la contaminacin microbiana, junto con los mtodos para determinar el grado de tal contaminacin. Para la produccin de preparaciones vegetales, las instrucciones especificarn todo vehculo o disolvente que pueda utilizarse, los tiempos y las temperaturas que habr que observar durante Ia extraccin, y cualesquiera mtodos de concentracin que sean necesarios.
5.

Control de la calidad El personal de los servicios de control de la calidad deber tener conocimientos tcnicos especiales en el rea de productos medicinales herbarios para que pueda llevar a cabo las pruebas de identificacin y comprobar una posible adulteracin, la presencia de hongos o infestaciones, la falta de uniformidad en una expedicin de materiales de plantas medicinales, etc.

Se debe disponer de muestras de referencia de los materiales vegetales para usarlas en pruebas comparativas, por ejemplo, el examen visual y microscpico y la cromatografa.

El muestreo ha de hacerse con especial cuidado y estar a cargo de personal que tenga los conocimientos tcnicos necesarios, pues los materiales de plantas medicinales estn compuestos de plantas individuales o partes de las plantas y, por consiguiente, son heterogneos hasta cierto punto. En el documento Quality control methods for medicinal plant materials [Mtodos de control de la calidad para materiales de plantas medicinales] (2) se ofrece mayor orientacin sobre muestreo, inspeccin visual, mtodos analticos, etc.
6.

Pruebas de estabilidad No bastar con determinar la estabilidad nicamente de los constituyentes con actividad teraputica conocida, puesto que los materiales vegetales o las preparaciones vegetales en su totalidad se consideran como el principio activo. Hay que demostrar igualmente, hasta donde sea posible, por ejemplo, mediante la comparacin de los cromatogramas, que las otras sustancias presentes son estables y que su contenido, como proporcin del total, permanece constante.

Si un producto medicinal herbario contiene varios materiales vegetales o preparaciones de varios materiales vegetales, y no es factible determinar la estabilidad de cada principio activo, la estabilidad del producto se determinar mediante mtodos como la cromatografa, mtodos de valoracin de uso general, y pruebas de sus propiedades fsicas y organolpticas u otras pruebas adecuadas.
Referencias
1. Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones FarmacButicas: 32' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:46-54; 78-80 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No 823). 2. Quality control methods for medicinal plant materials. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992 (documento indito WHO/PHARM/92.559/rev. 1; se puede obtener solicitndolo a la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza).

O Organizacidn Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Tecnicos, No863. 1996

Anexo 9 Productos farmacuticos de fuentes mltiples (genricos): directrices sobre los requisitos de registro para establecer el carcter intercambiable
Introduccin Glosario Primera parte. Evaluacin reglamentaria de los productos farmacuticos de fuentes mltiples que son intercambiables 1. Consideraciones generales 2. Productos de fuentes mltiples y carcter intercambiable 3. Datos tcnicos para la evaluacin con fines reglamentarios 4. Informacin sobre el producto y promocin 5. Colaboracin entre los organismos de reglamentacin farmacutica 6. Intercambio de informes de evaluacin Segunda parte. Estudios de equivalencia necesarios para la autorizacin de la comercializacin 7. Documentacin sobre la equivalencia para la autorizacin de la comercializacin 8. Casos en que los estudios de equivalencia no son necesarios 9. Casos en que los estudios de equivalencia son necesarios y tipos de estudios requeridos Estudios in vivo Estudios in vitro Tercera parte. Pruebas de equivalencia 10. Estudios de bioequivalencia en seres humanos Sujetos Plan del estudio Estudios de metabolitos Medicin de diferentes ismeros de sustancias medicamentosas quirales Validacin de los procedimientos analticos Muestras de reserva Anlisis estadsticos y criterios de aceptacin Notificacin de los resultados 11. Estudios farmacodinmicos 12. Ensayos clinicos 13. Disoluci6n in vitro Cuarta parte. Pruebas de disolucin in vitro en el desarrollo de los productos y el control de la calidad Quinta parte. Variaciones de la biodisponibilidadde importancia clinica que determinan que el producto no sea aprobado

Sexta parte. Estudios necesarios en caso de madificacin de las condiciones de fabricacin despues de la comercializacin Sptima parte. Eleccin del producto de referencia Autores Bibliografla Ap6ndice 1 Ejemplos de requisitos nacionales para los estudios de equivalencia N, vivo de frmacos incluidos en la Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales (Canad, Alemania y EE.UU., diciembre de 1994) Apndice 2 Explicacin de los smbolos que se usan en el plan de los estudios de bioequivalencia en seres humanos, y abreviaturas farmacocinticas comunes Apndice 3 Aspectos tcnicos de las estadisticas de bioequivalencia

159

Introduccin Los productos medicamentosos de fuentes mltiples (genricos) deben satisfacer las mismas normas de calidad, eficacia e inocuidad que el producto de origen. Adems, se debe proporcionar una garanta razonable de que, segn est previsto, son clnicamente intercambiables con productos existentes en el mercado que son nominalmente equivalentes.

En algunas clases de productos, incluidas evidentemente las formulaciones parenterales de compuestos muy hidrosolubles, el carcter intercambiable se garantiza suficientemente aplicando las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) y comprobando la observancia de las especificaciones pertinentes de la farmacopea. Para otras clases de productos, entre ellos muchos productos biolgicos como vacunas, sueros animales, productos derivados de la sangre y el plasma humanos, y productos fabricados mediante biotecnologa, el concepto de intercambiabilidad plantea consideraciones complejas que no se examinan en el presente informe, y por lo tanto dichos productos no sern considerados. Sin embargo, en relacin con la mayora de los productos farmacuticosnominalmente equivalentes (en especial casi todas las formas farmacuticas orales slidas), se debe demostrar la equivalencia teraputica y los datos correspondientes se incluirn en la documentacin presentada junto con la solicitud de autorizacin de comercializacin.

Durante la Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica (CIORF), celebrada en Ottawa (Canad) en 1991, y de nuevo en La Haya (Pases Bajos) en 1994, funcionarios de reglamentacin apoyaron la propuesta de que la OMS debera formular normas y requisitos mundiales para la evaluacin reglamentaria, la autorizacin de la comercializacin y el control de la calidad de productos farmacuticos de fuentes mltiples (genricos) intercambiables. Sobre la base de esas sugerencias, la OMS convoc tres reuniones consultivas en 1993 y 1994 en Ginebra, las cuales dieron por resultado la formulacin de las presentes directrices. Entre los participantes en las reuniones consultivas figuraron representantes de los organismos de reglamentacin farmacutica, las universidades y la industria farmacutica, en especial fabricantes de productos genricos. El objetivo de las presentes directrices no es slo facilitar orientacin tcnica a los organismos nacionales de reglamentacin farmacutica y a los fabricantes de medicamentos sobre el modo de proporcionar dicha garanta, sino tambin contribuir a percibir que, en algunos casos, no garantizar el carcter intercambiable puede perjudicar la salud y la seguridad de los pacientes. En fecha reciente, este peligro fue puesto de manifiesto en una declaracin conjunta del Programa de Tuberculosis de la OMS y la Unin Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias. En ella se indica, entre otras cosas, que estudios de combinaciones de dosis fijas que contienen rifampicina han revelado que en algunas de las preparaciones la rifampicina se absorba muy mal o no se absorba en absoluto. Por consiguiente, las combinaciones de rifampicina en dosis fijas deben ser demostrar la biodisponibilidad~. Los servicios nacionales de reglamentacin farmacutica que estn muy desarrollados exigen ahora sistemticamente que se presenten pruebas de la biodisponibilidad de la gran mayora de las formas farmacuticas slidas de administracin oral, incluidas las que forman parte de la Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales. La OMS ayudar a los pequeos servicios de reglamentacin farmacutica, a quienes van dirigidas principalmente las presentes directrices, a determinar las polticas y prioridades pertinentes - en relacin con los productos de fabricacin nacional e importados mediante la recopilacin y el mantenimiento de una lista de preparaciones que hayan dado origen de modo probado a incidentes que indiquen falta de equivalencia clnica. Tambin tratar de promover que se sienten las bases tcnicas para asegurar el carcter intercambiable de los productos de fuentes mltiples en el contexto nacional e internacional, para lo cual propondr el establecimiento de

materiales de referencia internacionalescomo comparadores para las pruebas de bioequivalencia. Las presentes directrices se aplican a la comercializacin de los productos farmacuticos que se anuncian como teraputicamente equivalentes y, por consiguiente, intercambiables (genricos) pero que son producidos por diferentes fabricantes. Dichas directrices deben interpretarse y aplicarse sin perjuicio de las obligaciones contradas por medio de acuerdos internacionales vigentes sobre los aspectos de los derechos de propiedad intelectual relacionados con el comercio (1).
Glosarlo Las definiciones que se dan a continuacin se aplican especficamente a los trminos usados en la presente gua. Los trminos pueden tener significados diferentes en otros contextos.
biodisponibilidad

Tasa y grado de disponibilidad de un principio medicamentoso activo procedente de una forma farmacutica, determinados mediante su curva de concentracin-tiempo en la circulacin general o por su excrecin en la orina.
bioeguivalencia

Dos productos farmacuticos son bioequivalentes si son equivalentes desde el punto de vista farmacutico y su biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad), despus de su administracin en la misma dosis molar, es semejante a tal punto que cabe prever que sus efectos sern esencialmente los mismos.
equivalencia farmacutica

Los productos son equivalentes farmacuticos si contienen la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas en la misma forma farmacutica; si cumplen las mismas normas o normas equivalentes; y si est previsto que se administren por la misma va. Sin embargo, la equivalencia farmacutica no implica necesariamente equivalencia teraputica, ya que las diferencias en los excipientes o el proceso de fabricacin pueden dar por resultado diferencias en el modo de actuar del producto.
equivalencia terapkutica

Dos productos farmacuticos son teraputicamente equivalentes si son equivalentes desde el punto de vista farmacutico y, despus de la administracin en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a la eficacia y la inocuidad, sern esencialmente los mismos, segn se

determina por estudios adecuados (de bioequivalencia, farmacodinmicos, clnicos o in vitro).

forma farmacutica

Forma de un producto farmacutico acabado, por ejemplo, comprimido, cpsula, elxir, inyeccin, supositorio.
producto de referencia

Producto de referencia es un producto farmacutico en relacin con el cual el nuevo producto pretende ser intercambiable en la prctica clnica. Normalmente, el producto de referencia ser el producto innovador con respecto al cual se ha establecido la eficacia, inocuidad y calidad. Cuando no se cuenta con un producto innovador, se puede usar como producto de referencia el producto que sea lder del mercado, siempre y cuando haya recibido autorizacin para comercializarse y se hayan documentado su eficacia, inocuidad y calidad.
producto farmacutico innovador

En general, el producto farmacutico innovador es aquel que recibe primero la autorizacin para la comercializacin (de ordinario como un frmaco patentado) sobre la base de la documentacin relativa a la eficacia, inocuidad y calidad (de conformidad con los requisitos contemporneos). Cuando los medicamentos han estado en el mercado durante muchos aos, tal vez no sea posible identificar un producto farmacutico innovador.
producto farmacutico intercambiable

Producto farmacutico intercambiable es aquel que se considera teraputicamente equivalente al producto de referencia.
producto gen4rico

El trmino producto genrico* tiene significados un tanto diferentes en distintas jurisdicciones. Por consiguiente, en el presente documento se evita en lo posible su empleo, y en su lugar se utiliza el trmino producto farmacutico de fuentes mltiples (vase la definicin ms adelante). Los productos genricos se pueden comercializar ya sea bajo el nombre comn aprobado o bajo un nuevo nombre comercial (de patente), En ocasiones se comercializan bajo formas farmacuticas o concentraciones distintas a las de los productos innovadores. Sin embargo, cuando el trmino producto genrico ha tenido que usarse en el presente documento, significa un producto farmacutico,generalmente intercambiable con el producto innovador, que por lo comn se fabrica sin licencia de la empresa innovadora y se comercializa tras haber vencido la patente u otros derechos de exclusividad.

productos farmacuticos de fuentes mltiples

Productos farmacuticos de fuentes mltiples son productos farmacuticamente equivalentes que pueden ser o no equivalentes desde el punto de vista teraputico. Los productos farmacuticos de fuentes mltiples que son teraputicamente equivalentes se consideran intercambiables.

Primera parte. Evaluacin reglamentaria de los productos farmacuticos de fuentes mltiples que son intercambiables
1.

Consideraciones generales Las autoridades sanitarias nacionales (autoridades nacionales de reglamentacin farmacutica) deben velar por que todos los productos farmacuticos sometidos a su control cumplan con las normas aceptables de calidad, inocuidad y eficacia, y que todos los locales y prcticas utilizados en la fabricacin, almacenamiento y distribucin de estos productos cumplan con las normas de PAF, a fin de garantizar que dichos productos satisfacen constantemente estos requisitos hasta el momento en que llegan al usuario final.
Estos objetivos slo pueden lograrse eficazmente si existe un sistema obligatorio de autorizacin para la comercializacin de los productos farmacuticos y la expedicin de licencias a los fabricantes, agentes importadores y distribuidores de dichos productos, y si se cuenta con recursos suficientes para que se cumplan las norms. Las autoridades sanitarias de los pases con recursos limitados tienen menor capacidad de llevar a cabo estas tareas. En consecuencia, para garantizar la calidad de los productos farmacuticos y las sustancias medicamentosas importados, dependen de la informacin autorizada, fidedigna e independiente del organismo de reglamentacin farmacutica del pas exportador. La forma ms eficaz de obtener esta informacin, incluidos los datos sobre la situacin reglamentaria de un producto farmacutico, y la observancia por el fabricante de las PAF (2) en el pas exportador, es por conducto del Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional (vase el anexo lo), que proporciona un canal de comunicacin entre los organismos de reglamentacin de los pases importadores y exportadores (vanse las resoluciones WHA41.18 y WHA45.29 de la Asamblea Mundial de la Salud). Las funciones y responsabilidades primordiales de un servicio de reglamentacin farmacutica han sido enunciadas ms ampliamente
135

por la OMS en los principios orientadores para los pequeos servicios nacionales de reglamentacin farmacutica (3, 4).
2.

Productos de fuentes mltlples y carcter intercambiable Las presiones econmicas suelen favorecer el uso de productos genricos, lo que en ocasiones da por resultado la adquisicin por contrata de dichos productos por organismos compradores que no tienen previamente licencia del organismo de reglamentacin farmacutica competente. Sin embargo, todos los productos farmacuticos, incluidos los productos genricos, no deberan usarse en un pas si no han recibido previamente la autorizacin de dicho organismo. De manera anloga, los productos farmacuticos destinados exclusivamente a la exportacin deberan ser sometidos por el organismo de reglamentacin del pas exportador a los mismos controles y requisitos de autorizacin para la comercializacin con respecto a la calidad, inocuidad y eficacia, que se imponen a los productos destinados al mercado nacional de ese pas.
Los productos farmacuticos intercambiables (genricos) nominalmente equivalentes deben contener la misma cantidad de los mismos principios teraputicamente activos en la misma forma farmacutica y deben cumplir las normas de la farmacopea correspondientes. Sin embargo, generalmente no son idnticos y en algunos casos su intercambiabilidad clnica puede estar en duda. Aunque las diferencias de color, forma y sabor son evidentes y a veces desconciertan a los pacientes, a menudo carecen de efecto en la eficacia del producto farmacutico. Sin embargo, las diferencias en el potencial de sensibilizacin debidas al empleo de distintos excipientes, y las diferencias de estabilidad y biodisponibilidad, podran tener evidentes repercusiones clnicas. En consecuencia, los organismos de reglamentacin necesitan considerar no slo la calidad, eficacia e inocuidad de dichos productos farmacuticos, sino tambin su carcter intercambiable. Este concepto de intercambiabilidad se aplica no slo a la forma farmacutica sino tambin a las instrucciones de empleo e incluso a las especificaciones de envasado, cuando stas son cruciales con relacin a la estabilidad y el tiempo de conservacin. Por consiguiente, los organismos de reglamentacin deben exigir la documentacin que acredite que un producto farmacutico genrico satisface los siguientes tres conjuntos de criterios:

- fabricacin (PAF) y control de la calidad; - caractersticas y etiquetado del producto, y - equivalencia teraputica (vase la segunda parte).

La evaluacin de la equivalencia normalmente exigir un estudio ipt vivo, o una justificacin de que dicho estudio no se requiere en un caso particular. Entre los tipos de estudios in vivo pueden mencionarse los estudios de bioequivalencia, los estudios farmacodinmicos y los ensayos clnicos comparativos (vanse las secciones 10 a 12). En ciertos casos, los estudios de disolucin in vitro pueden bastar para aportar ciertos indicios de equivalencia (vase la seccin 13). El organismo de reglamentacin debera estar en condiciones de ayudar a los fabricantes locales informndoles de los frmacos que planteen posibles problemas de biodisponibilidad, de manera que es preciso hacer estudios in vivo. En el apndice 1 se dan ejemplos de los requisitos nacionales para estudios in vivo de los medicamentos incluidos en la Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales.
3.

Datos tcnicos para la evaluacin con fines reglamentarios En relacin con los productos farmacuticos que estn indicados para usos ordinarios y bien establecidos y que contienen ingredientes establecidos, se debe proporcionar la siguiente informacin, entre otros datos, con la documentacin que se presenta junto a la solicitud de autorizacin de comercializacin y para su inclusin en un sistema computadorizado de recuperacin de datos:

- el nombre del producto;

- los principios activos (designados por la denominacin comn internacional), su origen y una descripcin de los mtodos de

fabricacin y de los controles aplicados durante el proceso;

- el tipo de forma farmacutica; - la va de administracin;

- la principal categora teraputica; - una frmula cuantitativa completa y la justificacin y el mtodo de fabricacin de la forma farmacutica en conformidad con las PAF de la OMS (2); - especificaciones de control de la calidad de las materias primas, los
1
l

productos intermedios y la forma farmacutica definitiva, junto con un mtodo analtico validado; - los resultados de las pruebas de lotes junto con el nmero de lote y la fecha de fabricacin, con inclusin, si corresponde, de los lotes usados en los estudios de bioequivalencia; - las indicaciones, posologa y mtodo de uso; - las contraindicaciones, advertencias, precauciones e interacciones medicamentosas; - el uso durante el embarazo y en otros grupos especiales de pacientes;

- los efectos adversos;

- los efectos de la sobredosificacin y su tratamiento;

- datos de equivalencia (biodisponibilidad comparativa, estudios

farmacodinmicos o clnicos y pruebas comparativas de disolucin in vitro); - datos de estabilidad, tiempo de conservacin propuesto y condiciones de almacenamiento recomendadas; - el recipiente, envasado y etiquetado, incluida la informacin sobre el producto que se propone; - el mtodo propuesto de distribucin, por ejemplo, medicamento controlado o artculo de prescripcin, y destino del producto: venta exclusiva en farmacias o venta general; - situacin reglamentaria y en cuanto a licencia del fabricante (fecha de la inspeccin ms reciente, fecha de la licencia y nombre de la autoridad que la expidi); - nombre del importadorldistribuidor; - situacin reglamentaria en el pas exportador y, cuando se pueda obtener, resumen de los documentos de la evaluacin con fines reglamentarios efectuada en el pas exportador, as como situacin reglamentaria en otros pases. Si se trata de una forma farmacutica novedosa que pretende modificar la captacin del medicamento por el organismo, por ejemplo, un comprimido de liberacin prolongada, o si se propone una va de administracin diferente, normalmente se exigirn datos de apoyo, incluidos estudios clnicos.
4.

Informacin sobre el producto y promocin Se preparar informacin sobre el producto destinada a los prescriptores y los usuarios de todos los productos genricos autorizados para su comercializacin, y el contenido de esta informacin deber ser aprobado como parte de la autorizacin de comercializacin. Esa informacin se actualizar a la luz de los conocimientos actuales. La redaccin y las ilustraciones usadas en la promocin ulterior del producto debern ser totalmente compatibles con esta informacin sobre el producto aprobada. Todas las actividades de promocin debern satisfacer los criterios ticos de la OMS para la promocin de medicamentos (vase la resolucin WHA41.17 de la Asamblea Mundial de la Salud, 1988). Colaboracin entre los organismos de reglamentacin farmacutica La colaboracin bilateral o multilateral entre organismos de reglamentacin farmacutica ayuda a los pases con recursos limitados.

5.

Compartir responsabilidades en la evaluacin y aumentar la cooperacin mutua aportan una gama ms amplia de conocimientos tcnicos para la evaluacin. La armonizacin de los requisitos de registro de los productos genricos por diversos organismos de reglamentacidn farmacutica puede acelerar el proceso de aprobacin. Adems, es primordial ponerse de acuerdo con respecto a un mecanismo de garanta de la calidad en relacin con el trabajo de evaluacin de los organismos que colaboran.
6.

Intercambio de informes de evaluacin Cuando una empresa solicita la autorizacin de comercializacin en varios pases, el intercambio de informes de evaluacin entre los organismos de reglamentacin farmacutica acerca del mismo producto del mismo fabricante puede acelerar la adopcin de decisiones acertadas en el mbito nacional. Dicho intercambio s610 deber efectuarse con la anuencia de la empresa en cuestin. Habr que adoptar las medidas apropiadas para salvaguardar el carcter condencial de los datos.

Segunda parte. Estudios de equivalencia necesarios para la autorizacin de la comercializacin

7.

Documentacin sobre la equivalencia para la autorizacin de la comerciallzacin Para que los productos farmacuticos de fuentes mltiples que sean farmacuticamente equivalentes se consideren intercambiables, es preciso demostrar que son equivalentes desde el punto de vista teraputico. Se cuenta con varios mtodos de prueba para evaluar la equivalencia, entre ellos los siguientes: Estudios de biodisponibilidad (bioequivalencia) comparativa en seres humanos, en los cuales se mide la sustancia medicamentosa activa o uno o varios de sus metabolitos en un humor orgnico accesible como el plasma, la sangre o la orina. Estudios farmacodinmicos comparativos en seres humanos. Ensayos clnicos comparativos. Pruebas de disolucin in vitro. Ms adelante, en varias secciones de las presentes directrices, se examina la aplicabilidad de cada uno de estos cuatro mtodos y se facilita orientacin especial sobre el modo de evaluar los estudios de bioequivalencia. Se han usado tambin otros mtodos para evaluar la bioequivdencia, por ejemplo, estudios de bioequivalencia en

animales, pero no se examinan aqu porque no son unnimemente aceptados. La aceptacin de cualquier procedimiento de prueba en la documentacin sobre la equivalencia de dos productos farmacuticos por un organismo de reglamentacin farmacutica depende de muchos factores, entre ellos las caractersticas de la sustancia medicamentosa activa y el producto farmacutico, y la disponibilidad de los recursos necesarios para llevar a cabo un tipo de estudio especfico. Cuando un frmaco produce concentraciones significativas en un humor orgnico accesible, como el plasma, se prefieren los estudios de bioequivalencia. Cuando un medicamento no produce concentraciones mensurable~ en dicho humor, para documentar la equivalencia pueden ser necesarios ensayos clnicos comparativos o estudios farmacodinmicos. Las pruebas in vitro, de preferencia basadas en una correlacin documentada in vitro/in vivo, en ocasiones pueden aportar ciertos indicios de equivalencia entre dos productos farmacuticos (vase la seccin 3). Ms adelante, en las secciones 8 y 9 se examinan otros criterios que indican cundo son o no necesarios los estudios de equivalencia.
8.

Casos en que los estudios de equivalencia no son necesarios Se considera que 10s siguientes tipos de productos farmacuticos de fuentes mltiples son equivalentes, sin necesidad de mayor documentacin: a ) productos que se administran por va parenteral (por ej., por va intravenosa, intramuscular, subcutnea o intratecal) como soluciones acuosas que contienen las mismas sustancias activas en las mismas concentraciones y los mismos excipientes en concentraciones equivalentes; b) soluciones para uso oral que contienen la sustancia activa en la misma concentracin y no contienen un excipiente que, de manera comprobada o presunta, afecte al trnsito o la absorcin de la sustancia activa por e1 tubo digestivo; c) gases; d) polvos para la reconstitucin como solucin, cuando la solucin satisface el anterior criterio a ) o b); e) productos ticos u oftlmicos preparados como soluciones acuosas que contienen las mismas sustancias activas en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes; f ) productos tpicos preparados como soluciones acuosas que contienen las mismas sustancias activas en las mismas concen-

traciones y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes; g) productos inhalables o aerosoles nasales que se administran esencialmente con el mismo dispositivo o sin l, que se preparan como soluciones acuosas y que contienen las mismas sustancias activas en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes. Se deben exigir pruebas especiales in vitro para comprobar el funcionamiento equivalente del dispositivo con el que se administra un producto de fuentes mltiples para inhalacin. Con respecto a los requisitos e), f) y g), compite al solicitante demostrar que los excipientes del producto de fuentes mltiples son esencialmente los mismos y estn presentes en concentraciones equivalentes a las del producto de referencia. Si el solicitante no puede aportar esta informacin con respecto al producto de referencia y el organismo de reglamentacin farmacutica no tiene acceso a estos datos, debern practicarse estudios in vivo.
9.

Casos en que los estudios de equivalencia son necesarios y tipos de estudios requeridos Con excepcin de la situaciones enumeradas en la seccin 8, en las presentes directrices se recomienda que los organismos de reglamentacin soliciten documentacin sobre la equivalencia de los productos farmacuticos de fuentes mltiples. En esa documentacin, el producto deber compararse con el producto farmacutico de referencia. Los estudios tendrn que efectuarse usando la formulacin que se pretende introducir en el mercado (vase tambin la sptima parte).
Estudios in vivo

En relacin con ciertos frmacos y formas farmacuticas, la documentacin sobre la equivalencia in vivo, ya sea mediante un estudio de bioequivalencia, un estudio farmacodinmico clnico comparativo o un ensayo clnico comparativo, se considera especialmente importante. He aqu algunos ejemplos: a) productos farmacuticos orales de liberacin inmediata con accin sistmica, cuando se cumplen uno o varios de los siguientes criterios: i) el producto est indicado para trastornos graves que requieren una respuesta teraputica garantizada; ii) margen teraputicolmargen de seguridad estrecho; fuerte pendiente de la curva de dosis-respuesta; iii) comportamiento farmacocintico complicado por una absorcin o un intervalo de absorcin variable o incompleto,

comportamiento farmacocintico no lineal, eliminacin presistmica/metabolismo elevado de primer paso > 70%; iv) propiedades fisicoqumicas desfavorables, por ejemplo, escasa solubilidad, inestabilidad, modificaciones metaestables, escasa permeabilidad; v) pruebas documentales de problemas de biodisponibilidad relacionados con el medicamento mismo o con frmacos de estructura qumica o formulacin semejante; vi) razn elevada de los excipientes respecto a los principios activos;
b) productos farmacuticos que no son orales ni parenterales y se han

concebido para actuar mediante absorcin sistmica (por ej., parches transdrmicos, supositorios); c) productos farmacuticos de liberacin sostenida y otros tipos de liberacin modificada concebidos para actuar mediante absorcin sistmica; d) productos de combinacin fija (4) con accin sistmica; e) productos farmacuticos que no son soluciones ni sirven para uso sistmico (orales, nasales, oculares, drmicos, rectales, vaginales, etc.) y estn concebidos para actuar sin absorcin sistmica. En este caso no es aplicable el concepto de bioequivalencia, y se necesitan estudios clnicos o farmacodinmicos comparativos para demostrar la equivalencia. Sin embargo, esto no excluye la posible necesidad de efectuar mediciones de la concentracin del frmaco a fin de evaluar la absorcin parcial no deseada. Las mediciones de la concentracin plasmtica con el paso del tiempo (bioequivalencia) normalmente son pruebas suficiente de la eficacia y la inocuidad de los cuatro primeros tipos de productos farmacuticos. Como ya se seal, el concepto de bioequivalencia no es aplicable al ltimo tipo, y por eso se necesitan estudios clnicos o farmacodinmicos comparativos para demostrar la equivalencia.
Estudios in vitro

Para ciertos medicamentos y formas farmacuticas (vase tambin la seccin 13), la equivalencia puede evaluarse mediante pruebas de n vitro. Esto puede considerarse aceptable por ejemplo disolucin i para los siguientes:
a) frmacos para los cuales no se requieren estudios in vivo (vase anteriormente); b) concentraciones diferentes de una formulacin de un producto de fuentes mltiples, cuando los productos farmacuticos son fabricados por el mismo fabricante en la misma fbrica, y:

- la composicin cualitativa de las diferentes concentraciones es esencialmente la misma; - la razn entre los principios activos y los excipientes para las diferentes concentraciones es esencialmente la misma o, en el caso de las concentraciones bajas, la razn entre los excipientes es la misma; - se ha practicado un estudio de equivalencia adecuado en al menos una de las concentraciones de la formulacin (por lo general la concentracin ms alta a menos que, por razones de seguridad, se elija una concentracin ms baja); y - en el caso de la disponibilidad sistmica, el comportamiento farmacocintico ha resultado lineal a lo largo del intervalo de dosis teraputicas.

Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro de productos farmacuticos de fuentes mltiples, cabe sealar que las pruebas de disolucin in vitro pueden tambin ser adecuadas para confirmar que las caractersticas de calidad y rendimiento del producto no han variado tras haber introducido cambios menores en la formulacin o la fabricacin despus de la aprobacin (vase la sexta parte).

Tercera parte. Pruebas de equivalencia

Los estudios de bioequivalencia, los estudios farmacodinmicos y los ensayos clnicos se llevarn a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos previos para un ensayo clnico descritos en las directrices para la prctica clnica adecuada en ensayos con productos farmacuticos (5) (vase el recuadro), con las PAF (2) y con las prcticas adecuadas de laboratorio (PAL) (6).
1. Disposiciones y requisitos para un ensayo clnico
1 . 1 Justificacin del ensayo Es importante que quienquiera que prepare el ensayo de un producto medicinal en seres humanos considere minuciosamente los objetivos, problemas y riesgos o beneficios de un determinado ensayo clnico y que las opciones escogidas sean cientficamente slidas y estn justificadas desde el punto de vista tico. 1.2 Principios ticos Toda investigacin que incluya a seres humanos debe ser efectuada conforme a los principios ticos contenidos en la versin actual de la Declaracin de Helsinki. Es preciso observar tres principios ticos bsicos, a saber, la justicia, el respeto por las personas y el carcter benfico (que consiste en aumentar al mximo los beneficios y minimizar los daos y

perjuicios) o no malfico (no causante de danos), como se define en la revisin actual de las Pautas Eticas Internacionales para la Investigacin Biomdica en Seres Humanos' o en las leyes y reglamentos del pas donde se realiza la investigacin, escogiendo las que representen la mayor proteccin para los sujetos. Todos los individuos involucrados en la realizacin de un ensayo clnico deben tener conocimiento cabal de estos principios y acatarlos.
1.3 Datos de apoyo para el producto investigado Un requisito previo a la realizacin de un ensayo clnico es que existan estudios preclnicos que proporcionen pruebas suficientes de la posible inocuidad del producto farmacutico en el uso previsto que se investiga. La informacin acerca de los procedimientos de fabricacin y los datos obtenidos en pruebas efectuadas con el producto real deben establecer que tiene la calidad adecuada para el uso previsto. Los datos farmacuticos, preclnicos y clnicos sern apropiados para la fase del ensayo y la cantidad de datos de apoyo debe ser adecuada para el tamafio y la duracin del ensayo propuesto. Adems, es preciso realizar una recopilacin de la informacin sobre la inocuidad y la eficacia del producto investigado obtenida en los ensayos clnicos previos y en los que estn en marcha, con el fin de planificar y efectuar ensayos posteriores.
1.4 El investigador y el sitio (o los sitios) de la investigacin

Cada investigador debe tener los conocimientos. la idoneidad y la competencia apropiados para realizar el estudio propuesto. Antes del ensayo clnico, el investigador y el patrocinador establecern un acuerdo sobre el protocolo, los procedimientos uniformes de operacin (PUO), la vigilancia y la auditora del ensayo, y la asignacin de las responsabilidades vinculadas con l. El sitio del ensayo debe ser adecuado para que se realice sin riesgos y con eficiencia.
1.5 Requisitos reglamentarios

Los pases donde se efectan ensayos clnicos deben tener reglamentos que rijan la forma en que se pueden efectuar esos estudios. El acuerdo previo al ensayo entre el patrocinador y el investigador o los investigadores designar las partes responsables de satisfacer cada requisito reglamentario aplicable (por ejemplo, la solicitud de autorizacin o la notificacin del ensayo al organismo pertinente, las enmiendas al protocolo del ensayo, la comunicacin de los incidentes y reacciones adversos y las notificaciones al comit de tica). Todas las partes involucradas en un ensayo clnico deben observar estrictamente los reglamentos o disposiciones nacionales existentes. En los pases donde no existen reglamentos o stos requieren ser complementados, los funcionarios pertinentes pueden establecer estas Pautas, en todo o en parte, como una base sobre la cual se efectuarn los ensayos clnicos. El empleo de estas Pautas no debe impedir su posible adaptacin en los reglamentos o leyes nacionales. Tampoco deben ser

'
-

Estas pautas son actualizadas peridicamente por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Mdicas (CIOMS).

Para obtener informacin adicional, vanse las directrices para la prctica clnica adecuada en ensayos con productos farmacuticos (5),de donde se ha tomado el texto precedente.

10.

Estudios de bioequivalencia en seres humanos Los estudios de bioequivalencia sirven para comparar el rendimiento in vivo de un producto farmacutico de fuentes mltiples de prueba con el de un producto farmacutico de referencia. Un plan corriente de un estudio de bioequivalencia consiste en administrar los productos de prueba y de referencia en dos ocasiones a voluntarios, de tal manera que la segunda administracin est separada de la primera por un periodo de duracin suficiente para lograr que el medicamento administrado la primera vez se elimine totalmente antes de administrar el segundo medicamento. Inmediatamente antes de la administracin y durante un periodo adecuado despus de sta, se recogen muestras de sangre u orina que se analizan para determinar la concentracin de la sustancia medicamentosa o de uno o varios metabolitos. El aumento y disminucin de estas concentraciones a lo largo del tiempo en cada sujeto del estudio ofrece un indicio de la liberacin de la sustancia medicamentosa a partir de los productos de

prueba y de referencia y de su absorcin en el organismo. Para permitir las comparaciones entre los dos productos, estas curvas de concentracin-tiempo en la sangre (incluido el plasma o suero) u orina se usan para calcular ciertos parmetros de bioequivalencia de inters. Son parmetros de uso comn el rea bajo la curva (AUC) de concentracin-tiempo en la sangre (plasma o suero) y la concentracin mxima. stos se calculan para cada sujeto del estudio y los valores resultantes se comparan estadsticamente. A continuacin se explican los detalles del mtodo general.
Sujetos
Seleccin de los sujetos

La poblacin de sujetos que participan en estudios de bioequivalencia debe ser tan homognea como sea posible; por consiguiente, los estudios debern efectuarse en general con voluntarios sanos para disminuir la variabilidad de otros factores que no sean los productos farmacuticos. Se deben establecer criterios claros de inclusin y exclusin. A ser posible, los sujetos debern ser de uno y otro sexo; no obstante, los riesgos para las mujeres se considerarn en cada caso y, si resulta necesario, se les advertir de cualquier posible peligro para el feto si quedaran embarazadas. Los sujetos deben normalmente tener entre 18 y 55 aos de edad y un peso dentro de los lmites normales, segn las tablas aceptadas. De preferencia, los sujetos no deben ser fumadores ni deben tener antecedentes de abuso del alcohol o drogas. Si se incluyen fumadores, deben identificarse como tales. Se debe seleccionar a los voluntarios idneos valindose de pruebas de laboratorio ordinarias, as como de un interrogatorio clnico y una exploracin fsica. De ser necesario, antes y durante los estudios se pueden efectuar exmenes mdicos especiales, en funcin de las caractersticas farmacolgicas del medicamento que se investiga. Si el estudio de bioequivalencia tiene por finalidad responder preguntas concretas (por ej., la bioequivalencia en una poblacin especial), los criterios de seleccin se adaptarn en consecuencia.
Genotipo y fenotipo

Por razones de seguridad, se puede considerar la conveniencia de determinar el fenotipo o el genotipo de los sujetos.
Enfermos o voluntarios sanos

Si la sustancia activa produce efectos adversos conocidos y los efectos farmacolgicos o los riesgos se consideran inaceptables para voluntarios sanos, puede ser necesario recurrir en su lugar a pacientes bajo tratamiento. El patrocinador deber explicar esta opcin.

Vigilancia de la salud de los sujetos durante el estudio

Durante el estudio habr que vigilar la salud de los voluntarios a fin de que los efectos secundarios, la toxicidad o cualquier enfermedad intercurrente puedan ser registrados y sea posible tomar las medidas pertinentes. La vigilancia de la salud de los sujetos, antes, en e1 curso y despus del estudio, deber efectuarse bajo la supervisin de un mdico cualificado cuya licencia sea vlida en la jurisdiccin donde se lleva a cabo el estudio.
Plan del estudio

Plan general

Se elegir un plan que permita que las condiciones de prueba sean de tal naturaleza que se reduzca la variabilidad en cada sujeto y entre sujetos y se eviten los resultados sesgados. La normalizacin de las condiciones (ejercicio, rgimen alimentario, ingestin de lquidos y postura, as como la restriccin de la ingestin de bebidas alcohlicas, cafena, ciertos zumos de frutas y medicamentos distintos de los que se estn estudiando), tanto antes como durante el estudio, es importante para reducir al mnimo la variabilidad de todos los factores involucrados, con excepcin de los relativos a los productos farmacuticos que se estn sometiendo a prueba. Un plan cruzado con asignacin aleatoria de los voluntarios a cada grupo equivalente del estudio es la primera opcin para los estudios de bioequivalencia. No obstante, el plan del estudio depender del tipo de medicamento, y en ciertos casos pueden resultar ms adecuados otros planes, por ejemplo, cuando se estudian frmacos muy variables o los que tienen una semivida prolongada. En los estudios cruzados es habitual que transcurra un periodo de eliminacin entre la administracin del producto de prueba y la del producto de referencia de ms de cinco veces la semivida del frmaco dominante, pero habr que considerar especialmente la necesidad de ampliar este periodo si se producen metabolitos activos con semivida ms prolongada y tambin en otras circunstancias. El producto de prueba se debe administrar en condiciones uniformes, es decir, es preciso especificar la hora del da de su ingestin y el volumen de lquido para acompaarlo (lo habitual son 150 ml). Los productos de prueba se suelen administrar en ayunas.
Parmetros que se valoran

En los estudios de biodisponibilidad, la forma de la curva de concentracin plasmtica y el rea situada por debajo de dicha curva o el perfil de la excrecin renal acumulativa y la tasa de excrecin se usan comnmente para evaluar la magnitud y la tasa de la absorcin. Se deben elegir puntos o periodos de muestre0 que permitan definir
147

adecuadamente el perfil de tiempo-concentracin, a fin de poder calcular los parmetros pertinentes. Los resultados primarios sirven para calcular los parmetros de biodisponibilidad deseados, por ejemplo, AUC,, AUC,, Cm,, t,, Ae,, Ae,, dAeldt, o cualquier otro parmetro que sea necesario (vase el apndice 2). Se deben especificar los mtodos para calcular los valores del rea bajo la curva (AUC). Se considera que AUC, y Cm, son los parmetros ms tiles para evaluar la bioequivalencia. En el caso de los datos de excrecin urinaria, los parmetros correspondientes son Ae, y dAeldt,, Para obtener informacin suplementaria se pueden calcular t,, y MRT, y para los estudios de equilibrio dinmico, AUC, y el porcentaje de fluctuacin entre la concentracin mxima y la mnima. No se recomienda el uso exclusivo de parmetros obtenidos de un modelo a menos que el modelo farmacocintico se haya validado para la sustancia activa y sus productos.
Otras consideraciones para los medicamentos que plantean complicaciones

En el caso de los frmacos que causaran efectos farmacolgicos inaceptables (por ej., efectos secundarios graves) en voluntarios o cuando el medicamento es txico o particularmente activo o debe ser administrado en dosis elevadas, puede ser necesario efectuar estudios cruzados o en grupos paralelos con pacientes. Para los medicamentos con semivida prolongada puede necesitarse un plan paralelo o el uso de datos del rea truncada bajo la curva (AUC,) o un estudio de dosis mltiples. El rea truncada debe abarcar la fase de absorcin. En caso de que sea importante la rapidez con que el frmaco pasa a la circulacin general, habr que recoger ms muestras alrededor del tiempo t,,,. Los estudios de dosis mltiples pueden resultar tiles para evaluar la bioequivalencia en los casos siguientes:
- frmacos con cintica no lineal (especialmente en caso de

saturacin del enlace con las protenas plasmticas);

- cuando la sensibilidad de la prueba para determinar el medica-

mento es demasiado baja para abarcar una porcin suficientemente grande de la AUC,; - combinaciones de sustancias medicamentosas, si las concentraciones plasmticas de cada una son muy diferentes; - formas farmacuticas de liberacin controlada; - medicamentos de caractersticas muy variables.

Nmero de sujetos

El nmero de sujetos que se necesitan para un estudio de bioequivalencia satisfactorio depende de la varianza del error asociada con los parmetros primarios que se van a estudiar (calculada a partir de un experimento pilota u obtenida de estudios anteriores o de datos publicados), por el nivel de significacin deseado y por la desviacin en relacin con el producto de referencia que sea compatible con la bioequivalencia, la inmuidad y la eficacia. Debe calcularse mediante mtodos adecuados (vase p. 152) y normalmente no debe ser menor de 12. En casi todos los estudios, habr que reunir entre 18 y 24 sujetos (7-9). Siempre deber justificarse el nmero de sujetos estudiados.
Productos de investigacin

Los productos (muestras) usados en los estudios de bioequivalencia para fines de registro debern ser idnticos al producto farmacutico que se tiene previsto comercializar. Por este motivo, no slo las caractersticas de composicin y calidad (en especial la estabilidad) sino tambin los mtodos de fabricacin debern ser los mismos que se utilizarn en la futura produccin ordinaria. En condiciones ideales, las muestras habrn de tomarse de lotes a escala industrial. Cuando esto no sea factible, se utilizarn lotes de produccin piloto o de escala reducida, a condicin de que su tamao no sea inferior a una dcima parte (10%) del tamao de los lotes de produccin a escala completa. Se recomienda determinar las caractersticas de actividad y disolucin in v i t r o de los productos farmacuticos de prueba y de referencia antes de efectuar un estudio de equivalencia. El contenido de sustancias medicamentosas activas en los dos productos no debe diferir en ms de f 5%, Si la actividad del material de referencia se aparta ms del 5% de la correspondiente al contenido declarado (100%), esta diferencia podr usarse posteriormente para normalizar los resultados de ciertos parmetros de biodisponibilidad en funcin de la dosis, a fin de facilitar las comparaciones entre el producto de prueba y el de referencia.
Estudios de metabolitos

La utilizacin de datos relativos a los metabolitos en los estudios de bioequivalencia exige tomar precauciones. Generalmente, la evaluacin de la bioequivalencia se basar en las concentraciones medidas de la sustancia medicamentosa farmacolgicamente activa y sus metabolitos activos, si los hay. Si resulta imposible medir la concentracin de la sustancia medicamentosa activa, en su lugar se puede medir la de un producto importante de biotransformacin; la medi-

cin de la concentracin de dicho producto es esencial si la sustancia estudiada es un profrmaco. Si se mide la excrecin urinaria (tasa), el producto determinado debe representar una fraccin importante de la dosis. Si bien suele ser aceptable la cuantificacin de un metabolito activo importante, rara vez se justifica actuar del mismo modo con un metabolito inactivo.
Medicin de diferentes ismeros de sustancias medicamentosas guirales

Actualmente se considera que las mediciones no selectivas desde el punto de vista de la estereoqumica son aceptables para los estudios de bioequivalencia. En ciertas circunstancias, sin embargo, puede ser conveniente utilizar un mtodo que distinga los enantimeros de una sustancia medicamentosa quiral.
Validacin de los procedimientos analticos

Todos los procedimientos analticos tendrn que estar bien caracterizados, validarse y documentarse plenamente, y satisfacer los requisitos pertinentes en cuanto a especificidad, exactitud, sensibilidad y precisin. Un requisito esencial para obtener resultados fiables es conocer la estabilidad de la sustancia activa o del producto de biotransformacin en el material de muestra (10). Cabe sealar que:

- la validacin comprende las fases anteriores al estudio y en el - la validacin debe abarcar el uso previsto de la prueba; - el intervalo de calibracin debe ser adecuado para las muestras en - si una prueba o valoracin va a usarse en sitios diferentes, tendr
que validarse en cada uno de ellos y ser preciso establecer la equivalencia entre los sitios; - un mtodo que no se usa regularmente exige una revalidacin en grado suficiente para demostrar que se ejecuta de conformidad con los procedimientos originalmente validados; el estudio de revalidacin generalmente se agrega como apndice al informe del estudio; - se desaconseja enrgicamente el uso en un estudio determinado de dos o ms mtodos para analizar muestras en la misma matriz con relacin a un intervalo de calibracin semejante; - si se van a comparar diferentes estudios, las muestras de stos se han analizado por mtodos diferentes y los mtodos abarcan un intervalo de concentracin semejante y la misma matriz, los mtodos deben ser objeto de validacin cruzada. Debern notificarse los resultados de la validacin. estudio; curso del mismo;

Muestras de reserva

Debern guardarse muestras suficientes de cada lote de los productos farmacuticos usados en los estudios, junto con un registro de sus anlisis y caractersticas, para fines de referencia en condiciones adecuadas de almacenamiento, segn lo especificado por los reglamentos nacionales. Si las autoridades competentes lo solicitan expresamente, estas muestras de reserva se les pueden entregar para que verifiquen de nuevo los productos.
Anlisis estadisticos y criterios de aceptacin
Consideraciones generales

En la evaluacin de la bioequivalencia, la preocupacin principal debe consistir en limitar a un valor que las autoridades de reglamentacin consideren aceptable el riesgo (a) de concluir errneamente que dos medicamentos son equivalentes. Actualmente, los mtodos estadsticos que se prefieren son el procedimiento de dos pruebas unilaterales (11) y la derivacin de un intervalo de confianza 100(1-2a)% paramtrico o no paramtrico para el cociente de los productos farmacuticos de prueba y de referencia. El valor de a se fija en el 596, lo que da por resultado, en el caso de la prueba paramtrica, el intervalo de confianza del 90% ms estrecho (convencional) basado en un anlisis de la varianza, o bien, en el caso de la prueba no paramtrica, el intervalo de confianza del 90% (12,13). Los mtodos estadsticos deben especificarse antes de comenzar la recopilacin de los datos (vase el apndice 3), y debern dar por resultado un esquema de decisiones que sea simtrico con respecto a las dos formulaciones; es decir, debe conducir a la misma decisin ya sea que la nueva formulacin se compare con el producto de referencia o a la inversa. La concentracin y las cantidades relacionadas con la concentracin, por ejemplo, AUC y Cm,, deben analizarse despus de la transformacin logartmica, pero tm, generalmente se analizar sin efectuar dicha transformacin. se darn normalmente estadsticas descriptivas. Si tm,se va a Para tm6, someter a un anlisis estadstico, ste debe basarse en mtodos no paramtricos. Otros parmetros tambin se pueden evaluar mediante mtodos no paramtricos, cuando se deben dar estadsticas descriptivas que no requieren supuestos especficos con respecto a la distribucin, por ejemplo, medianas en vez de medias. Se deben abordar los supuestos en que se basa el plan del estudio o el anlisis, y es preciso investigar la posibilidad de variaciones diferentes

en las formulaciones. Esto abarca la investigacin de los efectos peridicos, los efectos secuenciales o remanentes y la homogeneidad de la varianza. Se debe examinar el efecto de las observaciones extremas sobre las conclusiones. Hay que buscar explicaciones mdicas o farmacocinticas de dichas observaciones.
Intervalos de aceptacin

En el caso de la AUC, el intervalo de confianza del 90% debe estar generalmente dentro del intervalo de aceptacin del 80% al 125%. En el caso de frmacos con un intervalo teraputico particularmente estrecho, quiz sea necesario un intervalo de aceptacin de AUC ms pequeo; esto deber justificarse desde el punto de vista clnico. El valor de C,, no caracteriza particularmente bien la tasa de absorcin en muchos casos, pero no hay consenso con respecto a ningn otro parmetro basado en la concentracin que pudiera ser m , puede ser ms ms adecuado. El intervalo de aceptacin para C amplio que para AUC (vase el apndice 3).
Notificacin de los resultados

El informe de un estudio de bioequivalencia debe comprender documentacin completa sobre el protocolo, la realizacin y la evaluacin del estudio, en conformidad con las directrices sobre prctica clnica adecuada (PCA) en los ensayos de productos farmacuticos (5). Los investigadores responsables deben firmar las secciones correspondientes del informe. Se deben mencionar los nombres y afiliaciones de los investigadores, el sitio del estudio y el periodo de su ejecucin. Tambin se proporcionarn los nombres y nmeros de lote de los productos farmacuticos usados en el estudio, as como la composicin de los productos de prueba. Se adjuntar el informe de validacin analtica. Se facilitarn los resultados de las pruebas de disolucin in vitro. Adems, el solicitante del registro presentar una declaracin firmada confirmando que el producto de prueba es idntico al producto farmacutico cuyo registro se solicita. Todos los resultados se presentarn claramente. Se explicar el procedimiento para calcular los parmetros usados (por ej., AUC) a partir de los datos brutos. Se debe justificar la supresin de datos. Si los resultados se calculan con ayuda de modelos farmacocinticos, hay que justificar el modelo y el procedimiento informtica empleado. Cada curva de concentracin plasmtica-tiempo se dibujar en una escala linealllineali, tambin puede presentarse en una escala lineal/logartmica. Se proporcionarn todos los datos y resultados

individuales, incluidos los de cualquier sujeto que haya abandonado el ensayo. Hay que notificar y explicar todos los abandonos y retiros. Se incluirn los resultados de las pruebas en muestras representativas. El informe estadstico habr de ser lo bastante detallado para que puedan repetirse los anlisis estadsticos, si es necesario. Si los mtodos estadsticos aplicados se apartan de los que se especifican en el protocolo del ensayo, habr que enunciar los motivos de las desviaciones.
11.

Estudios farmacodinmicos Las mediciones farmacodinmicas en voluntarios sanos o en pacientes pueden usarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmacuticos. Esto puede ser necesario si el medicamento o sus metabolitos en el plasma o la orina no se pueden determinar cuantitativamente con exactitud y sensibilidad suficientes. Adems, se requieren estudios farmacodinmicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del medicamento no pueden usarse como puntos finales sustitutivos para demostrar la eficacia e inocuidad del producto farmacutico en cuestin; esto es valedero, por ejemplo, para los productos tpicos que no deben pasar por absorbcin a la circulacin general.
Si se usan estudios farmacodinmicos, sus condiciones de ejecucin tendrn que controlarse tan rigurosamente como las de los estudios de bioequivalencia, y habrn de satisfacerse los requisitos de las normas de prctica clnica adecuada (PCA) en los ensayos de productos farmacuticos (5). Hay que tener en cuenta los siguientes requisitos al planificar, realizar y evaluar los resultados de un estudio que pretenda demostrar la equivalencia mediante mediciones de las respuestas farmacodinmicas del medicamento:
- la respuesta medida deber ser un efecto farmacolgico o teraputico pertinente en relacin con la eficacia o la inocuidad que se atribuyen al producto; - habr que validar la metodologa con respecto a la precisin, exactitud, carcter reproducible y especificidad; - ni el producto de prueba ni el de referencia deben producir una respuesta mxima en el curso del estudio, ya que puede resultar imposible distinguir las diferencias entre formulaciones que se administran en dosis que producen efectos mximos o casi mximos; la investigacin de las relaciones dosis-respuesta puede ser parte necesaria del plan del estudio;

- la respuesta deber medirse cuantitativamente por el mtodo

doble ciego y ser susceptible de registrarse mediante un instrumento adecuado en forma repetitiva, a fin de facilitar un registro de los fenmenos farmacodinmicos que vienen a sustituir a las concentraciones plasmticas; cuando no es posible efectuar tales mediciones, se pueden usar registros en escalas analgicas visuales, y cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (por categoras), se requerirn anlisis estadsticos especiales adecuados; - los individuos que no responden se excluirn del estudio mediante la seleccin previa, y se enunciarn en el protocolo los criterios por los cuales se determinar a quines se considera que responden y a quines no; - cuando pueda producirse un efecto placebo importante, el plan del estudio debe tener en cuenta este efecto incluyendo el tratamiento con placebo como una tercera fase; - las alteraciones anatomopatolgicas subyacentes y la historia natural de la enfermedad debern considerarse en el plan del estudio, y se contar con informacin sobre el carcter reproducible de las condiciones en el punto de partida; - cuando no sea adecuado un plan cruzado, se optar por un plan de estudio con grupos paralelos. En los estudios en que puedan registrarse variables continuas, el curso temporal de la intensidad de la accin medicamentosa se puede describir de la misma manera que en un estudio en el que se miden las concentraciones plasmticas, y se pueden derivar parmetros que describan el rea incluida debajo de la curva efecto-tiempo, la respuesta mxima y el momento en que sta se produce. En principio, los mtodos estadsticos para evaluar el resultado del estudio son los mismos que los descritos para los estudios de bioequivalencia. No obstante, se deben hacer las correcciones necesarias para compensar la posible falta de linealidad de la relacin entre la dosis y la superficie situada debajo la curva efecto-tiempo, basndose en el resultado de un estudio de dosis-respuesta. Cabe sealar que el intervalo de aceptacin convencional que se aplica para la evaluacin de la bioequivalencia generalmente es demasiado grande y, por lo tanto, no resulta adecuado; por ese motivo, debe definirse en cada caso y describirse en el protocolo.
12.

Ensayos clnicos En el caso de ciertos frmacos y formas farmacuticas (vase el ejemplo (e), p. 142), los datos del perfil temporal de las concentraciones plasmticas no son adecuados para evaluar la

equivalencia entre dos formulaciones. Aunque los estudios farmacodinmicos pueden a veces ser un instrumento apropiado para establecer la equivalencia (vase la seccin ll), en otros casos este tipo de estudio no puede llevarse a cabo por falta de parmetros farmacodinmicos tiles y mensurables; en estas circunstancias, se debe llevar a cabo un ensayo clnico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones. En estos ensayos rigen los mismos principios estadsticos que se aplican en los estudios de bioequivalencia. El nmero de pacientes que habrn de incluirse en el estudio depender de la variabilidad de los parmetros de inters y el intervalo de aceptacin, que generalmente es mucho mayor que el requerido en los estudios de bioequivalencia. Los mtodos usados para establecer la equivalencia entre productos farmacuticos mediante un ensayo clnico en pacientes en los que hay un punto terminal teraputico no se han examinado tan ampliamente como los usados en los ensayos de bioequivalencia. No obstante, los mtodos siguientes son importantes y tienen que definirse en el protocolo:
a) Los parmetros de inters; generalmente son puntos terminales clnicos pertinentes a partir de los cuales puede deducirse la intensidad y el inicio de la respuesta, si ello es aplicable y pertinente. b) El tamao del intervalo de aceptacin; ste debe definirse en cada caso, tomando en consideracin las condiciones clnicas especficas, por ejemplo, la evolucin natural de la enfermedad, la eficacia de los tratamientos disponibles y el parmetro de inters elegido. Por contraposicin con los estudios de bioequivalencia (en los que se emplea un intervalo de aceptacin convencional), el tamao del intervalo de aceptacin en los ensayos clnicos no se puede basar en el consenso con respecto a todas las clases teraputicas e indicaciones. c) El mtodo estadstico usado; en la actualidad es el mtodo del intervalo de confianza, en el cual el inters principal estriba en descartar la posibilidad de que el producto de prueba sea inferior al producto farmacutico de referencia por un valor superior al especificado. En consecuencia, puede ser adecuado un intervalo de confianza unilateral (para la eficacia o la inocuidad). Los intervalos de confianza se pueden calcular mediante mtodos paramtricos o no paramtricos.

Cuando se considere apropiado, debe incluirse un sector de placebo en el plan del estudio, y a veces conviene incluir puntos terminales de inocuidad en las evaluaciones comparativas finales.

13.

Disolucin in vitn> Los estudios comparativos de disolucin in vitro pueden ser tiles para documentar la equivalencia entre dos productos farmacuticos de fuentes mltiples. Sin embargo, a causa de las muchas limitaciones de que se acompaa el uso de la disolucin in vitro para documentar la equivalencia, en las presentes directrices se recomienda limitar al mnimo su aplicacin para este fin. En consecuencia, las pruebas de disolucin in vitro como nica documentacin de la equivalencia no son valederas para los medicamentos y formas farmacuticas mencionados en los ejemplos (a)-(e) en las pginas 141 y 142, sino que deben reservarse para los productos farmacuticos que se disuelven rpidamente.' Cuando los productos de fuentes mltiples de prueba y de referencia se disuelven con suficiente rapidez (por ej., > 80% en 15 minutos), se puede suponer su equivalencia in vivo. La aprobacin de formulaciones de fuentes mltiples mediante el empleo de estudios de disolucin comparativa in vitro debe basarse en el trazado de perfiles de disolucin comparativa y no en pruebas de disolucin en un solo punto, como se describe en diversas farmacopeas y otras publicaciones. Se recomienda efectuar las pruebas en condiciones diferentes y en medios de disolucin pertinentes desde el punto de vista fisiolgico.

Cuarta parte. Pruebas de disolucin in vitro en el desarrollo de los productos y el control de la calidad
Las pruebas de disolucin in vitro son tiles en el desarrollo de productos y en la vigilancia de la uniformidad de un lote a otro durante el proceso de fabricacin con posterioridad a la aprobacin de la comercializacin. Tambin se usan para comprobar la uniformidad de las caractersticas de liberacin de una forma farmacutica durante el almacenamiento. Asimismo, dichas pruebas pueden constituir una comprobacin til de varias caractersticas de la forma farmacutica, entre ellas: '
Cuando una sustancia medicamentosa y un producto farmacutico no se disuelven con suficiente rapidez, como se seal anteriormente, los mtodos de disolucin in vitro pueden usarse de todas maneras para documentar la equivalencia si se emplean tcnicas de disolucin debidamente validadas, incluida una correlacin in vitrohn vivo. Dicha metodologa debera derivarse del desarrollo y la aplicacin de especificaciones y mtodos estadsticos para definir la ausencia de equivalencia. Esto puede exigir el uso de formulaciones con diferentes caractersticas de rendimiento in vivo. Con dichas formulaciones, se pueden elaborar pruebas discriminatorias de disolucin in vitro para su uso en estudios de equivalencia. Sin embargo, considerando estos requisitos adicionales, puede ser preferible un estudio ordinario de bioequivalencia in vivo como se describe en la seccin 7.

- la distribucin del tamao de las partculas, el estado de hidratacin, la forma cristalina y otras propiedades del estado slido de los principios activos; - las propiedades mecnicas de la propia forma farmacutica (contenido de agua, resistencia al aplastamiento de los comprimidos, integridad de la cubierta en el caso de las cpsulas y los comprimidos recubiertos, etc.). Cuando estas pruebas se usan en el control de la calidad del producto, la informacin sobre la disolucin in vitro se debe adjuntar a la documentacin que se adjunta a la solicitud de autorizacin de la comercializacin. Las pruebas de disolucin in vitro y las especificaciones del control de la calidad debern basarse en las especificaciones de farmacopea adecuadas o en el comportamiento in vitro de los lotes de prueba usados para producir material destinado al estudio de equivalencia. Cuando en el periodo inmediatamente posterior a la aprobacin no se preparan suficientes lotes para el proceso de validacin a escala completa, en el periodo anterior a la aprobacin se debern fabricar varios lotes (se recomiendan dos o tres) del producto de prueba, de acuerdo con procedimientos normalizados, uniformes y bien documentados. Dos de estos lotes debern contener por lo menos 100000 unidades o el 10% del lote de produccin previsto, eligiendo la mayor de estas dos cantidades. El tercer lote, si se prepara, puede ser ms pequeo (por ej., 25000 unidades). Habr que justificar el empleo de lotes ms pequeos. El material de estos lotes de prueba se usa para los estudios de disolucin y para las pruebas de equivalencia. En las pruebas de disolucin practicadas con estos lotes se utilizarn medios de disolucin y condiciones de prueba que sean pertinentes desde el punto de vista fisiolgico. Cuando se seleccionen los mtodos de prueba que se van a usar, se recomienda aplicar inicialmente los mtodos de farmacopea de uso general (aparato de pala y cestillo) y, si stos no resultan tener suficiente poder de discriminacin, recurrir a otros mtodos (aparato de flujo continuo, etc.). Se recomienda trazar perfiles de disolucin, aun cuando exista una prueba de disolucin de un solo punto prescrita por la farmacopea. En el caso de los productos farmacuticos de liberacin inmediata, para los fines del control de la calidad se puede usar una prueba de disolucin en un solo punto. Las especificaciones para el comportamiento de disolucin de los lotes fabricados con posterioridad se basarn en los resultados de las pruebas de disolucin efectuadas en los lotes de prueba. Si bien es indiscutible que el valor de las pruebas de disolucin aumentar si se puede demostrar in vivo que los resultados de las mismas reflejan cambios importantes en la formulacin o en el proceso de fabricacin, los problemas prcticos

inherentes an siguen en discusin. No se recomienda que las especificaciones de disolucin se hagan menos estrictas sobre la base del comportamiento de los lotes de prueba ms all de un punto en que no pueda darse por sentada la equivalencia entre el material de prueba usado en el estudio de equivalencia y los lotes de produccin ulteriores. Los siguientes datos debern registrarse e incluirse en la documentacin que se presenta junto con la solicitud de autorizacin de comercializacin:
a) los resultados de la disolucin comparativa de los productos farmacuticos de prueba y de referencia despus de intervalos adecuados para los productos y las condiciones que se investigan (es normal un mnimo de tres tiempos de muestreo); b) para cada tiempo de muestreo, los datos observados, los valores individuales, el intervalo y el coeficiente de variacin (desviacin estndar relativa).

Quinta parte. Variaciones de la biodisponibilidad de importancia clnica que determinan que el producto no sea aprobado
Por definicin, una nueva formulacin cuya biodisponibilidad est fuera del intervalo de aceptacin cuando se compara con un producto farmacutico existente no es intercambiable. Las preocupaciones relativas a la eficacia pueden determinar que no se apruebe la autorizacin de comercializacin de una formulacin de menor biodisponibilidad. Por el contrario, una formulacin de biodisponibilidad ms alta (suprabiodisponibilidad) puede no ser aprobada por preocupaciones referentes a la inocuidad. Caben entonces estas dos opciones:
1. Si la forma farmacutica suprabiodisponible se reformula para que sea bioequivalente al producto farmacutico existente, podra considerarse como intercambiable con ste. Empero, quiz esto no sea lo ideal, pues las formas farmacuticas de menor biodisponibilidad tienden a tener un rendimiento variable. 2. Una forma farmacutica de biodisponibilidad elevada cuyo contenido de sustancia activa se ha disminuido adecuadamente podra ser aceptada como una forma farmacutica nueva (mejorada), pero para tomar esta decisin normalmente habra que contar con el apoyo de datos de ensayos clnicos. Un producto farmacutico de este tipo no debe aceptarse como intercambiable

con el producto farmacutico existente, y normalmente se convertir en el producto de referencia para futuros productos farmacuticos intercambiables. Se dar al nuevo producto farmacutico un nombre que impida confundirlo con el producto o productos farmacuticos ms antiguos aprobados.

Sexta parte. Estudios necesarios en caso de modificacin de las condiciones de fabricacin despus de la comercializacin
Cuando se hacen cambios posteriores a la comercializacin, pueden n vitro o i n vivo para todos los productos requerirse extensas pruebas i farmacuticos. Esos cambios pueden afectar a: i ) la formulacin; ii) el sitio de fabricacin; iii) el proceso de fabricacin; y iv) el equipo de fabricacin. La magnitud de los cambios introducidos regir los tipos y la amplitud de las pruebas adicionales. Si se hacen cambios de importancia, el producto podra convertirse en un nuevo producto farmacutico, si as lo deciden los servicios nacionales de reglamentacin.

Sptima parte. Eleccin del producto de referencia

Normalmente, el medicamento de referencia ms lgico para los medicamentos genricos afines ser el producto farmacutico innovador porque, en general, su calidad se habr evaluado y su eficacia e inocuidad se habrn determinado con certeza en ensayos clnicos y seguimientos con posterioridad a la comercializacin.A pesar de ello, no existe actualmente un acuerdo mundial sobre la seleccin de productos de referencia, que en el mbito nacional son escogidos por el organismo de reglamentacin farmacutica. Normalmente se escoge el producto farmacutico ms utilizado y que ocupa una posicin dominante en el mercado o el producto que se aprob primero. En consecuencia, es posible que existan diferencias considerables entre los productos de referencia adoptados en diferentes pases. Frente a esta situacin, es necesario considerar si es viable elaborar productos de referencia sobre una base mundial. Los organismos representativos de la industria farmacutica y otras partes interesadas deberan ser invitados a colaborar en la preparacin, el mantenimiento y la aceptacin internacional de un sistema de patrones internacionales de referencia para los medicamentos que presenten caractersticas definidas de calidad y biodisponibilidad.

Autores
Las directrices se elaboraron durante tres reuniones convocadas por la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, el 18 y 19 de febrero de 1993, del 23 al 27 de agosto de 1993, y del 23 al 26 de agosto de 1994, a las que asistieron las siguientes personas: Profesor J.-M. Aiache, Universidad de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia Dr. Andayaningsih, Ministro de Salud, Yakarta, lndonesia Dr. N. Aoyagi, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud, Tokio, Japn Dr. E. Beyssac, Universidad de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia Profesor D. Birkett, Centro Mdico Flinders, Bedford Park, Australia Dr. D. Blois, Federacin lnternacional de la Industria del Medicamento (FIIM), Ginebra, Suiza Profesor H. Blume, Federacin lnternacional Farmacutica (FIP), Eschborn, Alemania Profesor A. Bondani, Direccin General de Control de lnsumos para la Salud, Mxico, D.F., Mxico Srta. M. Cone, Federacin lnternacional de la lndustria del Medicamento (FIIM), Ginebra, Suiza Sr. M. N. Dauramanzi, Consejo para el Control de Medicamentos, Harare, Zimbabwe Sr. T. Fushimi, Ministerio de Salud y Bienestar Social, Tokio, Japn Profesor U. Gundert-Remy (Presidente), Departamento de Farmacologia Clnica, Universidad de Gotinga, Gotinga, Alemania Dr. C. G. Guyer, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU. Profesor F. D. Juma, Universidad de Nairobi, Nairobi, Kenya Profesor G. Kreutz, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Mdicos, Berlin, Alemania Dr. L. Lacy, Federacin lnternacional de la lndustria del Medicamento (FIIM), Ginebra, Suiza Dr. l. J. McGilveray, Direccin de Medicamentos, Ottawa, Canad Dr. O. Morin, Federacin lnternacional de la lndustria del Medicamento (FIIM), Ginebra, Suiz Dr. R. Nedich, Asociacin de la lndustria de Medicamentos GenBricos, Washington, DC, EE.UU. Dr. A. Nijkerk, Asociacin Europea de Medicamentos Genricos, Bruselas, Blgica Dr. H. P. Osterwald, Asociacin Europea de Medicamentos Genricos, Bruselas, Blgica Profesor T. L. Pal, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungra Dr. R. N. Patnaik, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU. Dr. J. M. Pen, Direccin General de Control de Insumos para la Salud, Mxico, D.F., Mxico Srta. M.-C. Pickaert, Federacin lnternacional de la lndustria del Medicamento (FIIM), Ginebra, Suiza Profesor L. Rago, Organismo Estatal de Medicamentos, Tartu, Estonia Dr. B. Rosenkranz, Federacin lnternacional de la lndustria del Medicamento (FIIM), Ginebra, Suiza

Dr. H. Scheinin, Hospital Central de la Universidad Turku, Turku, Finlandia Sr. N. Uemura, Ministro de Salud, Tokio, Japn Profesor B. Vrhovac, Hospital Universitario de la Escuela de Medicina, Zagreb, Croacia Dr. R. L. Williams, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU. Secretaria (OMS, Ginebra, Suiza) Dr. J. F. Dunne, Director, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas Dr. J. IdanpCtan-Heikkila, Director Adjunto, Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas

Bibliografa
1. Anexo IC, Artculo 39. En: Acuerdo de Marrakech por el que se establece la Organizacin Mundial del Comercio. Marrakech, GATT, 1994. 2. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmac6uticos. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 32" informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:15-83 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No823).
3. Comit de Expertas de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 31' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990:64-80(OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No790).

4. Uso de medicamentos esenciales. Lista modelo de medicamentos esenciales (sptima lista). Quinto informe del Comit de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:62-74 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No825).

5. Directrices para la prctica clnica adecuada (PCA) en ensayos de

productos farmacuticos. En: Uso de medicamentos esenciales. Sexto informe del Comit de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1995:97-137 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No850).
6. Prcticas adecuadas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de la calidad de los medicamentos. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 30" informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1987:21-38 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No748).

7. Diletti E, Hauschke D, Steinijans WV. Sample size determination for bioequivalence assessrnent by means of confidence intervals. International journal of clinical pharmacology, therapy and toxicology, 1991, 29:1-8. 8. Hauschke D et al. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1992, 20:559-563. 9. Phillips KE. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1990, 18:137-1 44. 10. Conference report on analytical methods validation: bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies. Journal of pharmaceutical sciences, 1992, 81:309-312.

Apndice 1 Ejemplos de requisitos nacionales para los estudios de equivalencia in vivo de frmacos incluidos en la Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales (Canad, Alemania y EE.UU., diciembre de 1994)
Aspectos generales Los requisitos nacionales para los estudios de equivalencia de determinados productos medicamentosos difieren de un pas a otro. Los requisitos nacionales para los estudios de equivalencia de un medicamento determinado pueden basarse en cualquiera de las siguientes opciones:
- estudio de cada caso;

- criterios establecidos por un comit asesor nacional, o bien - aplicacin de las directrices nacionales de reglamentacin.
En el cuadro 1 se presenta una lista de ejemplos. Se proporciona nicamente a ttulo de ejemplo, en conformidad con las directrices, y no representa una recomendacin oficial. La lista est basada en la sustancias y productos incluidos en la Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales (1),pero incluye nicamente medicamentos esenciales para los cuales se requieren estudios in vivo debido a la naturaleza de la forma farmacutica. Por ello, ciertas formas farmacuticas, por ejemplo, soluciones e inyecciones, se han omitido de la lista pues en ninguno de los pases considerados se ha determinado que requieran estudios.
Ejemplos de decisiones sobre los criterios adoptadas por las autoridades nacionales
Canad

Actualmente, la bioequivalencia de un medicamento debe demostrarse cuando se estima que ste no se ha comercializado en el Canad por tiempo suficiente y en cantidades suficientes para establecer su inocuidad y eficacia (medicamentos nuevos). La bioequivalencia se puede demostrar mediante estudios de bioequivalencia comparativos o estudios clnicos que incluyan, si corresponde, modelos de sustitucin aceptables. Se estn preparando criterios cientficos, semejantes a los de la Comunidad Europea y Australia, para decidir en qu situaciones se requiere demostrar la bioequivalencia in vivo de frmacos que no son nuevos.

Alemania

Durante los ltimos aos, el Comit Asesor Nacional ha adoptado las decisiones relativas a la necesidad de un estudio comparativo de biodisponibilidad/bioequivalencia como requisito para la autorizacin de la cornercializacin. Estas decisiones se han basado en datos publicados con relacin al medicamento y su forma farmacutica, y en el empleo de un algoritmo. Los detalles del algoritmo, los criterios y las decisiones resultantes se han publicado en el diario oficial del Gobierno alemn. En ciertas circunstancias, el organismo de reglamentacin toma las decisiones estudiando cada caso.
Estados Unidos

Los medicamentos introducidos antes de 1938 en este pas no requieren aprobacin para su comercializacin y, por consiguiente, no es necesario el estudio de equivalencia in vivo. Con excepcin de las formas farmacuticas que son soluciones, la mayora de los medicamentos aprobados entre 1938 y 1962 y que se sabe que plantean posibles problemas de biodisponibilidad requieren estudios de equivalencia in vivo. Generalmente, los medicamentos aprobados despus de 1962, con la excepcin de las formas farmacuticas que son soluciones, tambin requieren estudios de equivalencia in vivo.
Cuadro 1 Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'
Medicamento acetazolamida acetilsaliclico, cido albendazol alopurinol aluminio, hidrxido de amilorida, clorhidrato de aminobenzoico, cido Forma farmacutica comprimidos, 250 mg supositorios, 50-1 50 mg comprimidos. 100-500mg comprimidos, 200mg comprimidos, 100mg suspensin oral, 320mg/5ml comprimidos, 500mg comprimidos, 5mg crema gel locin comprimidos, 100mg, 200mg comprimidos, 25mg ?
?
O

Canad Alemania +b +b +b +b +b +b +f +f

EE.UU. +b

+b +b

+b

+b

aminofilina amitriptilina, clorhidrato de

+b +b

+b

+: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156.

'

--

..-.

~ j e m ~ l o sestudios 'd~
Medicamento

de equivalencia exigidos en algunos paises'

Forma farmaceutica polvo para suspensich oral, Canade Alemania +b +b

EE.UU.

+b

asc6rbic0, cido atenolol

comprimidos, 50mg comprimidos, 50mg. 1OOmg

+b

+b

?
+b

comprimidos, 1mg azatioprina bacitracina cinc beclometasona, dipropionato de benzatina bencilpenicilina benznidazol benzoato de bencilo benzoico, cido benzoilo, per6xido de betametasona, valerato de biperideno, clorhidrato de calamina captopril carbamazepina carbidopa comprimidos, 50mg pomada, 500Ul+ sulfato de neomicina, 5 mglg inhalable, 50 pgldosis polvo para inyeccin, 1,449 de bencilpenicilina (=2,4 millones UI) en viales de 5ml comprimidos, 100mg locin, 25% crema, 6% + cido saliclico, 3% pomada. 6% + cido saliclico, 3% crema, 5% locin, 5% crema, 0,1% de betametasona pomada, 0,1% de betametasona comprimidos, 2mg locin comprimidos, 25mg comprimidos, 100mg, 200mg comprimidos. 10mg + levodopa, 100mg 25 mg + levodopa, 250 mg comprimidos, 25mg cpsulas, 25mg comprimidos, 200mg crema pomada

o +b

+b o

+c

+b +f+c +f+c +f+c

+b

o
O

+f +f +b +b +b +b +b +b +b +b -

+f+c
+f+c +b +f+c +b +b +b +b +b +f+c +f+c

+f +f +b +b +b +b +b +b +b +b

ciclofosfamida ciclosporina cimetidina cinc, xido de

' +: se requieren estudios in VIVO; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a

Cuadro 1 (continuacin) Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'

Medicamento ciprofloxacino, clorhidrato de clofazimina clomifeno, citrato de clomipramina, clorhidrato de cloranfenicol cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, succinato sdico de clorfenamina, maleato hidrogenado de cloroquina, clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, sulfato de clorpromazina, clorhidrato de cloxacilina sdica codeina, fosfato de colchicina cromoglicato sdico dapsona desmopresina, acetato de dexametasona diazepam dietilcarbamazina, citrato deshidrogenado de digitoxina digoxina diloxanida, furoato de Forma farmacutica comprimidos. 250mg de ciprofloxacino cpsulas, 50mg, 100mg comprimidos, 50mg cpsulas, lOmg, 25mg cpsulas, 250mg suspensin oral, 150mg de cloranfenicoll5ml suspensin oleosa, inyeccin, 0,5g de cloranfenicollml en ampollas de 2ml comprimidos, 4mg inyeccin, 40mg de cloroquinalml en ampollas de 5 ml comprimidos, 150mg de cloroquina comprimidos, 150mg de cloroquina comprimidos, 100mg cpsulas. 500mg de cloxacilina comprimidos, IOmg, 30mg comprimidos, 500bg inhalador, 20 mgldosis comprimidos, 50mg, 100mg pulverizacin nasal, IOygldosis medida comprimidos, 500bg, 4mg comprimidos ranurados, 2mg, 5mg comprimidos, 50mg comprimidos, 50 yg, 100pg comprimidos, 62,5yg, 250pg comprimidos, 500mg o
O

Canad +b o +b +b

Alemania +b +b +b o +b +b +b

EE.UU.
+b +b +b +b +b +b
O

? ?
O

+b +b +b +b

o +b +b

?
?

+b +f+c +b

?
?o bien +c

+f+c +b

?
+b+f

+f+c

?
+b
+b

?
+b o

? +b +b +b +b

+b

?
?

+: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clinicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156.

'

Cuadro 1 (continuacidn)
Ejemplos de estudlos de equivalencia exigidos en algunos paises'
Medicamento dimercaprol dioxibenzona Forma farmacutica inyeccin oleosa, 50mgIml en ampollas de 2ml crema locin gel pomada, 0,1-2% cpsulas, 100mg de doxiciclina comprimidos. 100mg de doxiciclina cpsulas, 1,25mg (50000UI) comprimidos, 1,25mg (50000 UI) comprimidos, 200pg comprimidos, 2mg cpsulas, 250mg de eritromicina polvo para suspensin oral, 125 mg de eritromicina comprimidos, 250mg de eritromicina cpsulas, 250mg de eritromicina polvo para suspensin oral, 125mg de eritromicina comprimidos, 250mg de eritromicina comprimidos, 25mg comprimidos, 1 W 0 0 m g comprimidos, 50 yg comprimidos, 30pg + levonorgestrel. 150pg 50pg + levonorgestrel, 250yg comprimidos, 35pg + noretisterona, 1,Omg cpsulas, 100 mg cpsulas, 250mg cpsulas, 25 mg, 1O 0 mg comprimidos, 25mg. 100 mg comprimidos, 15-100mg Canad Alemania EE.UU. +b+c ? ? ? +b +b +b2 +f+c +f+c +f+c
+f+c

o o
O

ditranol doxiciclina, hiclato de

+b +b

+b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b
O

ergocalciferol ergometrina, maleato hidrogenado de ergotamina, tartrato de eritromicina, estearato de

o ?
O

+b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b o -

? ?

? ? ?
?

eritromicina, etilsuccinato de

espironolactona etambutol, clorhidrato de etinilestradiol

+b +b +b +b +b +b +b
7

etopsido etosuximida fenitona sdica fenobarbital

+b +b -

+. se requieren estudios ln vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in V I V O ; 7:la decisin sobre el tipo de estudios ~nVIVO est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisdn definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156. Preparacin inyectable de depsito.
167

'

Cuadro 1 (continuacin) Ejemplos de estudios de equlvalencla exigidos en algunos pai!msl

Medicamento fenoximetilpenicilina pothsica Forma farmaceutica polvo para suspensin oral. 250mg de fenoximetil penicilind5 ml comprimidos, 250mg de fenoximetilpenicilina comprimidos, 60mg de Fe comprimidos. 60mg de Fe + cido flico, 250pg comprimidos, 10mg cpsulas, 250mg comprimidos, 100pg inyeccin, 25mg en ampollas de 1ml inyeccin, 25mg en ampollas de 1ml pomada. 5% comprimidos, 500pg comprimidos, 5mg, 1mg comprimidos, 250pg + sulfato ferroso, 60mg de Fe comprimidos, 15mg comprimidos, 40mg solucin (gotas oftlmicas), 0.3% comprimidos (sublinguales), 500 ~9 cpsulas, 125mg, 250mg comprimidos, 125mg, 250mg comprimidos, 2mg, 5mg comprimidos, 25mg, 50mg comprimidos, 25mg, 50mg crema, 1% pomada, 1% supositorios, 25 mg inyeccin, 50mg de Felml en ampolla de 2 ml +c +b+f Canadh Alemania

EE.UU.
+b

o
?

+b
+b
O

+b

ferroso, sulfato

+b +b +b ? ?

o o +b +b +b2 +b2 +f+c

+b

fitomenadiona flucitosina fludrocortisona, acetato de flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de fluorouracilo fluoruro sdico flico. cido

+b
+b

+c
+b +b +b

+b +b o +b +f+c +b +b +b +b -

folinato clcico furosemida gentamicina, sulfato de glicerilo, trinitrato de griseofulvina haloperidol hidralazina, clorhidrato de hidroclorotiazida hidrocortisona, acetato de hierro dextrano

+b +b -

+c
? ? ? +b
O

+b +b +b +b

' +: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156. Preparacin inyectable de depsito.

Cuadro 1 (continuacidn)
Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'
Medicamento ibuprofeno idoxuridina indometacina insulina: insulina (soluble) Forma farmaceutica comprimidos, 200mg pomada off8lmica, 0,2% solucin (colirio) 0,146 cpsulas, 25 mg comprimidos, 25mg ~nyeccin, 40Ullml en vial de lOml 80Ul/ml en vial de lOml 100Ul/ml en vial de lOml inyeccin, 40UI de insulindml en vial de lOml 80UI de insulina/ml en vial de lOml lOOUl de insulindml en vial de lOml inyeccin, 40UI de insulindml en vial de 1Oml 1 de insulinaJml en vial 80 U de lOml 100 UI de insulina/ml en vial de lOml comprimidos, 500 mg comprimidos, 100-300mg comprimidos, 100mg + rifampicina, 150mg 150mg + rifampicina, 300mg comprimidos, 100mg + tioacetazona, 50mg 300mg + tioacetazona, 150mg comprimidos (subiinguales), 5mg comprimidos ranurados, 6mg suspensin oral, 100mgl5ml comprimidos, 200mg comprimidos, 50mg, 150mg comprimidos, 100mg + carbidopa, 10mg 250mg + carbidopa, 25mg comprimidos, 150pg + etinilestradiol. 30pg 250pg + etinilestradiol, 50pg
-

Canad Alemania +b
O O

EE.UU.
+b
tc

+f+c

+b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b o +b o
O

+b
O

+b+f

+b+f +b+f +b+f +b+f +b+f

+b+f

insulina cinc suspensin

insulina (accin intermedia) insulina isfana

+b +b +b o +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b +b
-

+b+f +b+f +b +b
O

iopanoico, cido isoniazida

o o +b o +b +b +b +b +b +b +b
-

o +b o +b +b +b +b +b +b +b

isosorbida, dinitrato de ivermectina ketoconazol levamisol, clorhidrato de levodopa

levonorgestrel

+: se requieren estudios in VIVO; +b: estudios de bioequivalencia; +f estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios ~nvivo; 7: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156.

'

Cuadro 1 (continuacibn)
Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'
Medicamento levotiroxina sdica litio, carbonato de Forma farmackutica comprimidos, 50pg. 100pg cpsulas. 300mg comprimidos, 300mg comprimidos masticables, 100mg inyeccin, 150mg/ml en vial de 1ml 50 mglml en vial de 3 ml comprimidos, 250mg comprimidos, 50mg comprimidos, 250mg comprimidos, 250mg comprimidos, lOmg de metoclopramida comprimidos, 2,5mg de metotrexato comprimidos, 100mg supositorios, 500 mg, 1g comprimidos, 200-500mg suspensin oral, 200 mg de metronidazolA ml crema locin gel crema, 2% pomada, 2% comprimidos, lOmg comprimidos, 500mg pomada, 5mg + bacitracina cinc, 500Ullg comprimidos, 15mg comprimidos masticables, 500mg comprimidos, 50 mg cpsulas, 1Omg comprimidos, 1Omg comprimidos, 30mg. 120mg, 250 mg o +b
O

Canad

Alemania +b +b +b +b +'b +'b +b +b

EE.UU.

?
+b +b
+b ? ?

+b +b

mebendazol medroxiprogesterona, acetato de (depot) mefloquina, clorhidrato de mercaptopurina metionina (DL-) metildopa metoclopramida, clorhidrato de metotrexato sdico metrifonato metronidazol rnetronidazol, benzoato de rnexenona

+b+c
+b +b +b +b

+b +c+b

? ?

?
+b

+b

rniconazol. nitrato de morfina, sulfato de nalidxico, cido neomicina, sulfato de neostigrnina, brornuro de niclosamida nicotinamida nifedipina nifurtimox

+b +b +f+c

+b

+b

?
o

?
+b

+b +b
O

?
+b +b +b

+b o o

+: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinrnicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156.

'

Cuadro 1 (continuacin)
Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'
Medicamento nistatina Forma farmacutica pastillas, lOOOOOUl comprimidos, 100000UI, 500 o00 UI comprimidos, 100mg comprimidos, 350pg. 5mg comprimidos, 1,Omg + etinilestradiol, 35pg solucin oleosa, 200 mglml en ampollas de 1ml cpsulas, 250mg crema gel locin supositorios. 100mg comprimidos, 100-500 mg cpsulas, 250mg comprimidos, 250mg locin, 1% comprimidos, 50 mg, 100mg solucin (colirio), 2%, 4% solucin (colirio), 2%, 4% comprimidos, 500mg de hidrato de piperazina comprimidos, 500mg de hidrato de piperazina suspensin oral. 50mg de pirantel/ml comprimidos masticables, 250mg de pirantel comprimidos, 500mg comprimidos, 60mg comprimidos, 25mg comprimidos, 25mg + sulfadoxina, 500mg solucin (colirio), 1% Canad Alemania EE.UU. +b

+
o
7

+b +b +b +b +b +f+c +f+c +f+c

+b o o
O

nitrofurantoina noretisterona

+b +b
7

noretisterona, enantato de oxamniquina oxibenzona

+b
+C +C

+b

+c o o +b +b
+C

paracetamol penicilamina permetrina petidina, clorhidrato de pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de piperazina, adipato de piperazina, citrato de pirantel, embonato de

+b +b

+f+c +b +f+c +f+c o o +b +b +b

7
7

o
O

o o +b +b

+b +b
O

pirazinamida piridostigmina. bromuro de piridoxina, clorhidrato de pirimetamina plata, nitrato de

+b +b

+b
O

+b

+b +f+c

+ se requieren estudios 1n VIVO; +b estudios de bioequivalencia, +f estudios farmacodrnmicos, +c ensayos clinicos, -. no se requieren estudios in vrvo; ? la decisin sobre el tipo de estudios ~nVIVO est pendiente, o no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional Vanse tambin las pginas 143 a 156
171

'

Cuadro 1 (continuacidn) Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'

-

Medicamento podfila, resina potsico, yoduro praziquantel prednisolona primaquina, difosfato de procana bencilpenicilina procainamida, clorhidrato de procarbazina, clorhidrato de proguanil, clorhidrato de prornetazina, clorhidrato de propiliodona propiltiouracilo propranolol, clorhidrato de quinidina, sulfato de quinina, bisulfato de quinina, sulfato de reserpina retinol, palmitato de

Forma farmacutica solucin tpica, 10-25% comprimidos, 60mg comprimidos. 150mg, 600mg solucin (colirio), 0,596 comprimidos, 1mg, 5mg comprimidos, 7,5mg de primaquina, 15mg de primaquina polvo para inyeccin, 1 g (= 1 milln de UI), 3 9 (= 3 millones de UI) comprimidos, 250mg, 500mg cpsulas, 50mg comprimidos, 100mg comprimidos, IOmg, 25mg suspensin oleosa, 500-600 mglml en ampollas de 20ml comprimidos, 50mg comprimidos, IOmg, 20mg 40 mg, 80 mg comprimidos, 200mg comprimidos. 300mg de quinina comprimidos, 300mg de quinina comprimidos, 1 0 0 ~ 9250pg , cpsulas, 200000U1(110mg) de retinol comprimidos recubiertos de azcar, 10000UI de retinol comprimidos, 5mg cpsulas, 150mg, 300mg comprimidos, 150mg, 300mg comprimidos, 150mg + isoniazida, 1O 0 mg 300mg + isoniazida, 150mg

Canad
O

Alemania
+f+c

EE.UU.

O O

+b +f+c +b +b

+b
O

? ?

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+b

+b

+b +b +b

+b +b o

o +b

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+b

+b
+b +b +b
?

+b

+b o
O

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?

+b +b o o

? ?
+b +b +b

riboflavina rifarnpicina

+b +b +b

+b

+b

' +: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las paginas 143 a 156.

Cuadro 1 (continuacin) Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'

Medicamento salbutarnol, sulfato de Forma farmaceutica inhalador (aerosol), 100pg de salbutamol por dosis solucin para respirador y nebulizador, 5mglml comprimidos, 2mg, 4mg de salbutamol crema, 3% + cido benzoico, 6% pomada, 3% + cido benzoico, 6% solucin tpica, 5% crema, 1% en envase de 500 g comprimidos, 500mg comprimidos, 500mg + pirimetarnina, 25rng suspensin oral. 200mg + trimetoprima, 40 mgI5ml comprimidos, 100rng + trimetoprima, 20mg 400mg + trimetoprima, 80mg comprimidos, 500mg comprimidos, 10mg de tamoxifeno 20 mg de tamoxifeno inyeccin, 200mg en ampollas de 1ml solucin (colirio), 0,5% cpsulas, 250mg comprimidos, 250 mg pomada oftlmica, 1% comprimidos, 50mg comprimidos, 50mg + isoniazida, 1O 0 mg 150mg + isoniazida, 300mg comprimidos, 500mg suspensin oral, 40mg + sulfametoxazol, 200mg15 rnl comprimidos, 1OOmg, 200mg comprimidos, 20mg + sulfametoxazol, 100mg 80 mg + sulfametoxazol, 400 mg Canada Alemania ?,+f ?,+f +b +f+c +f+c +b +f+c +f+c +f+c +f+c +b +b +b +b +b +b +b +b +f+c +b +b +f+c
?

EE.UU.

+f
+b
O

salicilico, cido

+c
o +b +b +b +b +b +b
?

sulfadiazina plata sulfadimidina sulfadoxina sulfametoxazol

+c
o +b +b +b +b +b +b

sulfasalazina tarnoxifeno, citrato de testosterona, enantato de tetracalna, clorhidrato de tetraciclina, clorhidrato de tiamina, clorhidrato de tioacetazona

+b +b -

o
? ? ?

o o +b +b +b +b +b

o
o +b +b +b +b +b

+b +b +b +b +b +b +b

tolbutamida trimetoprima

' +: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clinicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios in vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambin las pginas 143 a 156.

Cuadro 1 (continuacin) Ejemplos de estudios de equivalencia exigidos en algunos paises'

Medicamento tropicamida valproato sdico Forma farmacutica solucin (colirio), 0,5% comprimidos con revestimiento entbrico. 200mg, 500mg comprimidos, 40mg, 80mg Canad o +b Alemania

EE.UU.

+f+c
+b

+b

verapamilo, clorhidrato de warfarina sdica yodado, aceite

+b

+b

+b

comprimidos, 1mg, 2mg, 5mg cpsulas, 200mg

? ?

+b o

+b
O

+: se requieren estudios in vivo; +b: estudios de bioequivalencia; +f: estudios farmacodinmicos; +c: ensayos clnicos; -: no se requieren estudios in vivo; ?: la decisin sobre el tipo de estudios N, vivo est pendiente; o: no hay informacin disponible, no se ha tomado una decisin definitiva o no est en el mercado nacional. Vanse tambi6n las pginas 143 a 156.

'

Referencia
1. Uso de medicamentos esenciales: Sexto informe del Comit de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacidn Mundial de la Salud, 1995 (OMS, Serie de Informes T6cnicos, No850).

~x~licacin de los smbolos que se usan en el plan de los estudios de bioequivalencia en seres humanos, y abreviaturas farmacocinticas comunes

cm,
cm,
Cm,,relativa

Concentracin mxima observada del medicamento (o el metabolito) en el plasma, suero o sangre entera. Concentracin plasmtica mnima. Razn entre las medias geomtricas de los valores Cm,, del producto de prueba y el de referencia.

Concentracin plasmtica promedio. AUC Superficie situada debajo de la curva de la concentracin del medicamento (o el metabolito) en el plasma (o suero o sangre entera) en relacin con el tiempo. El valor de la AUC puede corresponder a un periodo determinado, por ejemplo, la AUC de O a 12 horas se representa por AUC,,. AUC, AUC desde cero hasta la ltima concentracin cuantificable. AUC, AUC desde cero hasta infinito, obtenida por extrapolacin. AUC, AUC durante un intervalo (7) de dosificacin en condiciones de equilibrio dinmico. AUC relativa Razn entre las medias geomtricas de los valores de la AUC de los productos de prueba y de referencia. Ae Recuperacin urinaria acumulativa del medicamento inicial (o metabolito). El valor de Ae puede corresponder a un periodo determinado, por ejemplo, el Ae de O a 12 horas se representa por Ae,,. Aet Ae, A% dAeldt Ae desde cero hasta la ltima concentracin cuantificable. Ae desde cero hasta un tiempo infinito, obtenida por extrapolacin. Ae a lo largo de un intervalo de dosificacin en condiciones de equilibrio dinmico. Tasa de excrecin urinaria del medicamento inicial (o metabolito).

cm

Tiempo transcurrido despus de la administracin del frmaco en el que se observa la Cm,. Diferencia entre las medias aritmticas de los valores de tm, para los productos de prueba y de referencia. Semivida del frmaco en el plasma (o suero o sangre entera). MRT
CLi

Duracin media de la residencia. Biodisponibilidad media del producto de prueba. Biodisponibilidad media del producto de referencia.

Apndice 3 Aspectos tcnicos de las estadsticas de bioequivalencia

Las caractersticas farmacocinticas que habrn de estudiarse, el procedimiento de prueba que se usar y las normas que regirn estarn especificados de antemano en el protocolo. Un cambio ulterior en los mtodos especificados para la evaluacin estadstica slo ser aceptable si ceirse al protocolo impide hacer una evaluacin que tenga sentido y si dicho cambio de procedimiento se justifica plenamente. Los datos que dependen de la concentracin, tales como la AUC y la Cm,, debern someterse a transformacin logartmica antes del anlisis estadstico a fin de satisfacer el supuesto fundamental en que se apoya el anlisis de la varianza, es decir, que los efectos del modelo se comportan en forma aditiva y no multiplicativa.

Intervalos de aceptacin para las caractersticas principales AUC relativa El intervalo de confianza del 90% para esta medida de la biodisponibilidad relativa deber encontrarse dentro de un intervalo de bioequivalencia del 80% al 125% (vase p. 152). Si el intervalo teraputico es particularmente estrecho, quiz haya que disminuir el intervalo de aceptacin. Puede aceptarse un intervalo de aceptacin ms amplio si conviene desde el punto de vista clnico.
Cm,, relativa Esta medida de la biodisponibilidad relativa es intrnsecamente ms variable que, por ejemplo, la AUC relativa, y puede ser apropiado un intervalo de aceptacin ms amplio. El intervalo utilizado deber justificarse, teniendo en cuenta consideraciones de inocuidad y eficacia. tm,-dif La evaluacin estadstica de tmax slo tiene sentido si la liberacin o la accin rpida tienen inters clnico o si hay signos de una relacin con los efectos adversos. El intervalo de confianza del 90% no paramtrico para esta medida de la biodisponibilidad relativa debe encontrarse dentro de un intervalo clnicamente importante.

O Organizacidn Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes TBcnicos, No863, 1996

Anexo 10 Directrices para la aplicacin del Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional
1. Disposiciones y objetivos
2. Participacin de los Estados Miembros
3. Solicitud de certificado

178 179 181 184 185 186

4. Emisin del certificado 5. Notificacin e investigacin de defectos de la calidad Referencias Apndice 1 Modelo de certificado de producto farmacutico Apndice 2 Modelo de declaracin sobre el estado de la licencia de productos farmacuticos Apndice 3 Modelo de certificado de lote de un producto farmacutico Apndice 4 Glosario e ndice [noforman parte oficial del Sistema]
1.

192

Disposiciones y objetivos 1.1 Un sistema completo de garanta de la calidad debe basarse en un sistema fiable de concesin de licencias1y en el anlisis independiente del producto acabado, as como en la garanta obtenida mediante la inspeccin independiente de que todas las operaciones de fabricacin se llevan a cabo de conformidad con las normas aceptadas, tituladas prcticas adecuadas de fabricacin (PAF).

1.2 En 1969, la 22" Asamblea Mundial de la Salud ratific en su resolucin WHA22.50 los requisitos de las Prcticas adecuadas para la fabricacin y la inspeccin de la calidad de los medicamentos (1) (a las que en lo sucesivo llamaremos PAF recomendadas por la

'

En el presente documento, -concesin de licencias* se refiere a cualquier sistema reglamentario de aprobacidn requerido en el plano nacional como condicin previa para introducir un producto farmacbutico en el mercado.

OMS). stas comprenden normas internacionalmente reconocidas y respetadas, que se insta a todos los Estados Miembros que adopten y apliquen. Desde entonces se han sometido a dos revisiones. La primera fue aprobada en 1975 por la Asamblea de la Salud mediante la resolucin WHA28.65 (2), y la segunda revisin de los requisitos se incluy en el 32" informe del Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas (3). 1.3 Estas normas se hallan plenamente de acuerdo con las vigentes en los pases participantes en la Convencin sobke el reconocimiento mutuo de la inspeccin con respecto a la fabricacin de productos farmacuticos y con las adoptadas por otros de los principaIes pases industrializados. Tambin forman la base del Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional (que de aqu en adelante se denominar el Sistema), recomendado inicialmente en la resolucin WHA22.50 (1). El Sistema es un instrumento administrativo que requiere que todo Estado Miembro participante que reciba una solicitud de una parte comercialmente interesada certifique a la autoridad competente de otro Estado Miembro participante:
- que se ha autorizado la introduccin en el mercado de un

producto determinado dentro de su jurisdiccin o, en caso contrario, que indique las razones por las cuales no se ha concedido la autorizacin; - que la fbrica en que se produce est sometida a inspecciones a intervalos adecuados para establecer que el fabricante se atiene a las PAF recomendadas por la OMS; y - que toda la informacin presentada sobre el producto, incluido el etiquetado, est actualmente autorizada en el pas que extiende el certificado. 1.4 El Sistema, modificado en 1975 (2) y 1988 (4) por las resoluciones WHA28.65 y WHA41.18, es aplicable a las formas farmacuticas acabadas de productos farmacuticos destinados al uso humano o administrados a animales de los que se obtienen alimentos. 1.5 Las disposiciones para la certificacin de principios activos tambin estn comprendidas dentro del campo de aplicacin del Sistema. Esto ser tema de directrices y certificados por separado.
2.

Participacin de los Estados Miembros

2.1 Todo Estado Miembro que resuelva participar en el Sistema podr hacerlo notificando por escrito al Director General de la OMS:

- su disposicin a participar en el Sistema;

- cualquier reserva importante que trate de aplicar en relacin con

su participacin; y - el nombre y direccin del servicio nacional de reglamentacin u otra autoridad competente. 2.2 Estas notificaciones se anuncian luego en el boletn mensual WHO pharmaceuticals newsletter. En ste se publicar anualmente una lista recapitulativa actualizada, que los gobiernos pueden obtener en cualquier momento solicitndola a la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas de la OMS, 1211 Ginebra 27, Suiza. (Vase tambin la seccin 3.3.) 2.3 Un Estado Miembro puede optar por participar slo para controlar la importacin de productos farmacuticos y sustancias activas. En ese caso, har explcita su intencin al efectuar su notificacin a la OMS. 2.4 Un Estado Miembro que pretenda utilizar el Sistema para prestar apoyo a la exportacin de productos farmacuticos deber primero tener la certeza de que posee: Un sistema nacional de autorizacin, no slo de productos farmacuticos, sino tambin de fabricantes y distribuidores responsables. Normas de PAF consonantes con las recomendadas por la OMS, que deben acatar todos los fabricantes de productos farmacuticos acabados. Controles eficaces para vigilar la calidad de los productos farmacuticos registrados o fabricados dentro del pas, incluido el acceso a un laboratorio independiente de control de la calidad. Una inspeccin nacional de productos farmacuticos que funcione como una rama del organismo nacional de reglamentacin farmacutica, y que tenga idoneidad, experiencia y recursos para valorar si las PAF y otros controles se estn aplicando debidamente, as como la facultad jurdica de realizar las investigaciones que correspondan para cerciorarse de que los fabricantes cumplan estos requisitos, como por ejemplo, examinar locales y registros y tomar muestras. La capacidad administrativa de emitir los certificados requeridos, iniciar indagaciones en caso de quejas y notificar prontamente a la OMS y a la autoridad competente de cualquier Estado Miembro que haya importado un determinado producto relacionado ulteriormente con un defecto de la calidad u otro peligro potencialmente grave. 2.5 Cada Estado Miembro asume la responsabilidad de determinar, por autoevaluacin, si satisface o no estos requisitos previos. El

Sistema no contiene disposiciones relativas a la inspeccin o evaluacin externa en ninguna circunstancia, sea de una autoridad nacional competente o de una fbrica. No obstante, si un Estado Miembro as lo desea, de vez en cuando puede recurrir a la OMS o a un organismo acreditado de reglamentacin farmacutica para que asigne consultores que acten como asesores en las inspecciones nacionales y en la capacitacin de los inspectores.
3.

Solicitud de certificado 3.1 Pueden solicitarse tres documentos dentro del campo de aplicacin del Sistema:

- un certificado de producto farmacutico; - una declaracin sobre el estado de la licencia del producto o
productos farmacuticos, y - un certificado de lote de un producto farmacutico. 3.2 Los formatos propuestos para estos documentos se hallan en los apndices 1,2 y 3 de las presentes directrices. Para facilitar su uso, se presentan en un formato que es idneo para la produccin por computadora. Se insta a todos los pases participantes a que adopten estos formatos para facilitar la interpretacin de la informacin certificada. Se desaconseja solicitar certificados que ofrezcan comprobaciones ms limitadas, como por ejemplo, que el fabricante cumple con las PAF o que se autoriza la venta libre* del producto dentro del pas de exportacin. De manera anloga, no se solicitar la certificacin de informacin que rebase el alcance del Sistema. Cuando la fabricacin tiene lugar en un pas distinto del que expide el certificado del producto, se puede incluir la confirmacin de que dicha fabricacin cumple con las PAF, basndose en las inspecciones realizadas para los fines del registro farmacutico. Las notas explicativas que acompaan a los tres documentos mencionados anteriormente son muy importantes. Aunque no forman parte de los documentos, siempre debern unirse a stos como anexos. 3.3 Como se indica en la seccin 2.2, puede obtenerse de la OMS una lista de direcciones de los servicios nacionales de reglamentacin competentes que participan en el Sistema a los que compete el registro de productos farmacuticos y veterinarios, junto con detalles de cualquier reserva que hayan declarado respecto de su participacin en el Sistema. 3.4 La autoridad competente de cada pas participante en el Sistema deber formular directrices para todos los agentes importadores de productos farmacuticos destinados a uso humano o veterinario que operan bajo su jurisdiccin, incluidos los encargados de las compras

del sector pblico, a fin de explicar la aportacin a la certificacin del proceso de reglamentacin farmacutica y las circunstancias en que se requerir cada uno de los tres tipos de documentos.
Certificado de producto farmacdutico

3.5 El certificado de producto farmacutico (apndice l),emitido por el pas exportador, se destina al uso de la autoridad competente del pas importador en dos situaciones, a saber:
- cuando el producto en cuestin est sujeto a examen para la

concesin de una licencia que autorice su importacin y venta;

- cuando se requiere una medida administrativa para renovar,

prorrogar, modificar o examinar esa licencia.

3.6 Todos los pedidos de certificado debern canalizarse por conducto del agente del pas importador (vase la seccin 3.4) y del titular de la licencia del producto u otra parte comercialmente interesada del pas exportador (el solicitante). El solicitante presentar la siguiente informacin por cada producto a la autoridad que expide el certificado:
- nombre y forma farmacutica del producto; - nombre y cantidad de principios activos por dosis unitaria (se

usarn las denominaciones comunes internacionales cuando existan); - nombre y direccin del titular de la licencia del producto o de la fbrica; - la frmula (composicin cualitativa completa, incluidos todos los excipientes); esto es particularmente importante cuando no existe licencia del producto o cuando la formulacin difiere de la del producto que tiene licencia; - informacin sobre el producto para los profesionales de la salud y para el pblico en general (prospectos de informacin para los pacientes) tal como se aprobaron en el pas exportador. En la seccin 4.7 se indica la informacin sobre el producto que deber unirse en anexo al certificado.
3.7 El certificado es un documento confidencial. Como tal, puede ser extendido por la autoridad competente del pas exportador (la autoridad certificadora) slo con permiso del solicitante y, si no son la misma persona, del titular de la licencia del producto.

3.8 El certificado est destinado a incorporarse a la solicitud de autorizacin del producto en el pas importador. Una vez preparado, se transmite a la autoridad que lo ha pedido por conducto del solicitante y, cuando corresponda, del agente del pas importador.

3.9 Si surge alguna duda acerca de la situacin o validez del certificado, la autoridad competente del pas importador deber pedir una copia directamente a la autoridad certificadora, como se prev en la seccin 4.9 de las presentes directrices. 3.10 Si no existe un acuerdo especfico, cada certificado se preparar exclusivamente en el idioma o idiomas de trabajo de la autoridad que extiende el certificado. El solicitante se encargar de proporcionar la traduccin legalizada que pueda requerir la autoridad solicitante. 3.11 Puesto que la preparacin de certificados impone una considerable carga administrativa a las autoridades certificadoras, tal vez sea necesario que el servicio se financie con las tarifas impuestas a los solicitantes. 3.12 Las certificaciones suplementarias se obtendrn slo a discrecin de la autoridad certificadora y con permiso del solicitante. La autoridad certificadora no tiene ninguna obligacin de suministrar informacin adicional. Los pedidos de informacin suplementaria debern, por lo tanto, remitirse al solicitante y slo en circunstancias excepcionales, a la autoridad certificadora.
Declaracin sobre el estado de la licencia

3.13 La declaracin sobre el estado de la licencia de productos farmacuticos (apndice 2) atestigua slo que se ha expedido licencia para que un producto o productos determinados sean usados en el pas exportador. Est destinada a los agentes de importacin que examinan ofertas presentadas en respuesta a una licitacin internacional, en cuyo caso la deber solicitar el agente como condicin de la licitacin. Tiene como nico objeto facilitar la seleccin y preparacin de informacin. La importacin de cualquier producto elegido provisionalmente por medio de este procedimiento se determinar sobre la base de un certificado de producto farmacutico.
Certificado de lote

3.14 El certificado de lote de un producto farmacutico (apndice 3) para un lote individual es un instrumento primordial en la compra de medicamentos. Suele ser un requisito obligatorio en los documentos de licitacin y de compra. 3.15 El certificado de lote es emitido normalmente por el fabricante y slo excepcionalmente, como en el caso de vacunas, sueros y otros productos biolgicos, por la autoridad competente del pas exportador. El certificado de lote est destinado a acompaar y proporcionar una certificacin referente a la calidad y la fecha de caducidad de un lote o envo determinado de un producto que ya

cuenta con licencia en el pas importador. El certificado de lote deber contener las especificaciones del producto definitivo en el momento de ser liberado el lote y los resultados de un anlisis completo del lote en cuestin. En la mayora de los casos, el fabricante emite estos certificados para el agente importador (o sea, el titular de la licencia del producto en el pas importador), pero deben otorgarse a peticin de la autoridad nacional competente o en el curso de una inspeccin efectuada en el nombre de sta.
4.

Emisin del certificado 4.1 La autoridad certificadora se responsabiliza de garantizar la autenticidad de los datos certificados. En los certificados no debe aparecer el emblema de la OMS, pero siempre figurar en ellos una declaracin que confirme si el documento se ha emitido o no en el formato recomendado por la OMS. 4.2 Si el solicitante es el fabricante de la forma farmacutica acabada, antes de atestiguar que se han aplicado las PAF, la autoridad certificadora deber cerciorarse de que el solicitante: a) aplica normas de PAF idnticas en Ia produccin de todos los lotes de los productos farmacuticos fabricados dentro del establecimiento, incluidos todos los destinados exclusivamente a la exportacin; b ) consiente, si llega a identificarse un defecto de la calidad consonante con los criterios establecidos en la seccin 5.1, en dar a conocer, en forma confidencial, los informes sobre la inspeccin a la autoridad competente del pas importador, si sta as lo requiere. 4.3 Si el solicitante no es el fabricante de la forma farmacutica acabada, la autoridad certificadora deber igualmente cerciorarse - dado que tiene autoridad para inspeccionar los registros y actividades conexas del solicitante - de que tiene el consentimiento del solicitante para dar a conocer los informes pertinentes segn las condiciones descritas en el inciso b ) de la seccin 4.2 precedente. 4.4 En las PAF recomendadas por la OMS se asigna al fabricante de la forma farmacutica acabada la responsabilidad de garantizar la calidad de los principios activos. Los reglamentos nacionales quiz requieran que en la licencia del producto se identifique a los proveedores de los principios activos, pero la autoridad competente quiz no est facultada para inspeccionarlos. 4.5 No obstante esta situacin, la autoridad certificadora quiz decida, de manera discrecional y voluntaria, y a solicitud del fabricante, llevar a cabo una inspeccin del fabricante de los principios activos para satisfacer ciertos requisitos de una autoridad solicitante.

O bien, hasta que se formulen directrices especficas para principios farmacuticos activos, la autoridad certificadora puede atestiguar que el fabricante vende desde hace tiempo la sustancia en cuestin a los fabricantes de las formas farmacCuticas acabadas que tienen autorizacin para comercializarlas dentro de su jurisdiccin. 4.6 Siempre que un producto se compre por conducto de un agente u otro intermediario, o cuando en la fabricacin y envasado de un producto intervengan varios conjuntos de instalaciones, la autoridad certificadora deber considerar si ha recibido o no informacin suficiente para cerciorarse de que los aspectos de la fabricacin del producto que no estn bajo la responsabilidad directa del solicitante se han abordado aplicando las PAF recomendadas por la OMS. 4.7 La autoridad certificadora deber sellar y fechar oficialmente todos los ejemplares de la informacin sobre el producto que se le han hecho llegar en apoyo de la solicitud de certificado y destinadas a adjuntarse a ste. Se har todo lo posible para lograr que los certificados y toda la documentacin anexa concuerden con la versin de la licencia del producto vigente en la fecha de emisin. La autoridad certificadora agregar, si est disponible, el resumen de las razones en las que se bas la aprobacin o cualquier otro material que estime pertinente. La traduccin por el solicitante de estos materiales a un idioma de uso generalizado, de preferencia el ingls, se considerar acorde con lo dispuesto en la seccin 3.10. 4.8 Se identificar claramente todo anexo adicional al certificado presentado por el solicitante, como son las listas de precios de productos para los que se presentan ofertas, que no formarn parte del testimonio presentado por la autoridad certificadora. 4.9 A fin de prevenir posibles abusos del Sistema, frustrar cualquier tentativa de falsificacin, hacer innecesaria la legalizacin sistemtica de certificados por una autoridad independiente y permitir que la autoridad certificadora mantenga registros completos de los pases a los que se han exportado determinados productos, cada certificado deber nombrar al pas importador y llevar en cada pgina el sello oficial de la autoridad certificadora. sta enviar, directamente a la autoridad del pas importador, y previa peticin de la misma, una copia idntica en la que se indique claramente que se trata de un duplicado.
5.

Notificacin e investigacin de defectos de la calidad 5.1 Cada autoridad certificadora se compromete a iniciar indagaciones sobre cualquier defecto notificado de la calidad de un producto exportado de acuerdo con las disposiciones del Sistema, siempre que:

- la queja se transmita, junto con los datos pertinentes, por

conducto de la autoridad competente del pas importador; - esta ltima autoridad considere que la queja es de carcter grave; y - el defecto, si se descubre despus de la entrega del producto en el pas importador, no sea atribuible a condiciones locales.

5.2 En caso de dudas manifiestas, la autoridad nacional participante puede pedir a la OMS que asista en la bsqueda de un laboratorio independiente de control de la calidad para llevar a cabo pruebas con este fin.
5.3 Cada autoridad certificadora se compromete a informar a la OMS y, en lo posible, a todas las autoridades nacionales competentes, respecto a cualquier peligro grave que aparezca relacionado con un producto exportado en virtud de las disposiciones del Sistema o de cualquier abuso *delictivo de ste dirigido, en particular, a la exportacin de productos farmacuticos con etiquetas falsas, espurios, adulterados, falsificados o de calidad deficiente. Al recibo de esta notificacin, la OMS transmitir inmediatamente el mensaje a la autoridad nacional competente de cada Estado Miembro. 5.4 La OMS est dispuesta a proporcionar asesoramiento si surgen dificultades en la ejecucin de cualquier aspecto del Sistema o en la resolucin de una queja, pero no puede ser parte en ningn litigio ni arbitraje resultante.
Referencias
1. Control de la calidad de los medicamentos. En: 22" Asamblea Mundial de la Salud, Boston, Massachusetts, 8-25 de julio de 1969. Parte 1 : Resoluciones y decisiones, anexos. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1969:9% 105 (Actas Oficiales de la Asamblea Mundial de la Salud, No 176). 2. Sistema de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional. En: 28" Asamblea Mundial de la Salud, Ginebra, 1 0 de mayo de 1975. Parte 1 : Resoluciones y decisiones, anexos. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1975:94-95 (Actas Oficiales de la Organizacin Mundial de la Salud, No226).

3. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmac6uticos objeto de comercio internacional. En: Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. 32" informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:15-83 (OMS, Serie de Informes TAcnicos, No823).
4. Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional. En: 4 la Asamblea Mundial de la Salud, Ginebra, 2- 1 3 de mayo de 1988.Resoluciones y decisiones, anexos. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 198853-55 (documento WHA411 1988lRECll).

Apndice 1 Modelo de certificado de producto farmacutico

Certificado de producto farmac4uticat El presente certificado se ajusta al formato recomendado por la Organizacin Mundial de la Salud (se adjuntan las instrucciones generales y las notas explicativas).

Node certificado:
Pas exportador (certificador): Pas importador (soIicitante): 1. Nombre y forma farmacutica del producto:

1.1

Ingredientes activos2y cantidades por dosis ~nitaria:~

Para conocer la composicin cualitativa completa, con inclusin de los excipientes, vase la informacin adjunta." 1.2 1.3 Cuenta este producto con licencia para la comercializacin SlNo (Marque la respuesta apropiada) en el pas e~portador?~ Se comercializa actualmente este producto en el pas exportador? SNoNose sabe (Marque la respuesta apropiada)

Si la respuesta a la pregunta 1.2 es S, pasar a la seccin 2A y omitir la seccin 2B. Si la respuesta a la pregunta 1.2 es No, omitir la seccin 2A y continuar con la seccin 2B.6 2A.1 No de licencia del producto7 y fecha de emisin:

2A.2 Titular de la licencia del producto (nombre y direccin):

2A.3 Situacin del titular de la licencia del prod~cto:~a/b/c(Marque la categora apropiada, segn las definiciones de la nota 8) 2A.3.1 Para las categoras b y c, el nombre y la direccin del fabricante que elabora la forma farmacutica son los siguiente^:^

2A.4 Se adjunta el resumen tcnico de la apr~bacin?'~SlNo (Marque la respuesta apropiada) 2A.5 La informacin del producto oficialmente aprobada que se adjunta, es completa y est en conformidad con la licencia?" SINolNo se proporciona (Marque la respuesta apropiada) 2A.6 Solicitante del certificado, si es una persona distinta del titular de Ia licencia (nombre y direccin):12

2B.1 Solicitante del certificado (nombre y direccin):

2B.2 Categora del solicitante: alblc (Marque la categon apropiada, segn las definiciones de la nota 8) 2B.2.1 Para las categoras b y c, el nombre y la direccin del fabricante que elabora la forma farmacutica son los sig~ientes:~

2B.3 Por qu falta la autorizacin para la comercializacin? No se requiere1No se solicit1Se est examinandomue rechazada (Marque la respuesta apropiada) 2B.4 Obser~aciones:~~

3.

Ha dispuesto la autoridad certificadora la inspeccin peridica de la fbrica donde se produce la forma farmacutica? SlNo/No corresponde14(Marque la respuesta apropiada) Si la respuesta es No o No corresponde, pasar a la pregunta 4.

188

3.1 3.2
3.3

Periodicidad de las inspecciones regulares (afios): Se ha inspeccionado la fabricacin de este tipo de forma farmacutica? SNo (Marque la respuesta apropiada) Cumplen los establecimientos y las operaciones las PAF recomendadas por la Organizacin Mundial de la salud?" SJNoMo corresponde14(Marque la respuesta apropiada)

4.

Satisface a la autoridad certificadora la informacin presentada por el solicitante en todos los aspectos de la fabricacin del producto?'6 SNo (Marque la respuesta apropiada)

Si la respuesta es No, explique:

Direccin de la autoridad certificadora:

Nmero de telfono: Nombre de la persona autorizada:

Nmero de fax:

Firma:

Sello y fecha:

Instrucciones generales
Consltense las directrices para conocer las instrucciones completas sobre cmo rellenar este formulario y la informacin sobre la aplicacin del Sistema. Los formularios se pueden preparar con una computadora, pero debern presentarse siempre como impresos; las respuestas tendrn que ser mecanografiadas y no manuscritas. Agrguense las hojas que sean necesarias para anotar observaciones y explicaciones.

Notas explicativas
El presente certificado, que tiene el formato recomendado por la OMS, establece la situacin del producto farmacutico y del solicitante del certificado en el pas exportador. El certificado se aplica a un solo producto, pues pueden variar las modalidades de fabricacin y la informacin aprobada para distintas formas farmacuticas y diferentes concentraciones.

Siempre que sea posible, utilizar las denominaciones comunes internacionales (DCl) o las denominaciones comunes nacionales. En el certificado mismo o como apndice se incluir la frmula (composicin completa) de la forma farmacutica. Se prefieren los detalles de la composicin cuantitativa, a reserva de que lo autorice el titular de la licencia del producto. Cuando corresponda, adjntense los detalles de cualquier restriccin impuesta a la venta, distribucin o administracin del producto que se especifiquen en la licencia de ste.

V a s secciones 2A y 28 se excluyen mutuamente.

' Cuando corresponda, indquese si la licencia es provisional o si el producto

an no ha sido aprobado. Especifquese si la persona encargada de colocar el producto en el mercado: a) fabrica la forma farmacutica; b) envasa o etiqueta una forma farmacutica fabricada por una empresa independiente; o c) no interviene en ninguna de las etapas mencionadas. Esta informacin slo puede facilitarse con el consentimiento del titular de la licencia del producto o, en el caso de productos que no estn registrados, del solicitante. Si esta seccin no se rellena, querr decir que la parte interesada no accedi a que se incluyera esta informacin. Cabe sefalar que la informacin relativa al sitio de produccin es parte de la licencia del producto. Si se cambia el sitio de produccin, la licencia tendr que ser actualizada o dejar de ser vlida.
lo

Esto se refiere al documento, preparado por algunos organismos de reglamentacin farmacutica nacional, en el que se resumen las bases . tcnicas de la concesin de la licencia al producto. Esto se refiere a la informacin sobre el producto aprobada por el organismo de reglamentacin farmacutica nacional competente, por ejemplo, un resumen de las caractersticas del producto (RCP). En este caso, el titular de la licencia del producto debe dar su permiso para emitir el certificado. El solicitante proporcionar este permiso al organismo de reglamentacin. Srvase indicar el motivo que el solicitante aduce para no solicitar el registro: a) el producto se ha desarrollado para el tratamiento de enfermedades - particularmente enfermedades tropicales - que no son endmicas en el pas exportador;

l1

l2

l3

b) el producto se ha reformulado con miras a mejorar su estabilidad en condiciones tropicales; e) el producto se ha reformulado para excluir excipientes cuyo uso no est aprobado en los productos farmac6uticos en el pais importador; d ) el producto se ha reformulado para satisfacer un limite diferente de dosificacin mxima en relacin con un principio activo; e) otra razn (precisarla).
l4

Por UNO corresponde* se entiende que el producto se fabrica en un pals distinto del que expide el certificado y que la inspeccin corre por cuenta del pais de fabricacin. LOSrequisitos de las prcticas adecuadas para la fabricacin y el control de la calidad de los medicamentos a los que se hace mencin en el certificado son los que figuran en el 32" informe del Comit6 de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No823, 1992, anexo 1). Las recomendaciones que se refieren concretamente a los productos biolgicos han sido formuladas por el Comitb de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No822, 1992, anexo 1). Esta seccin deber rellenarse cuando el titular de la licencia del producto o el solicitante se encuentre en la situacin b) o c), como se describe en la nota 8 anterior. Resulta de particular importancia cuando en la fabricacin del producto intervienen contratistas extranjeros. En estas circunstancias, el solicitante deber facilitar al organismo que expide el certificado informacin para identificar a las partes contratantes que se encargan de cada etapa de fabricacin de la forma farmacutica acabada, y la ndole y magnitud de todo control ejercido sobre cada una de estas partes.

l5

l6

Este modelo de certificado se puede obtener en disquete (WordPerfect) solicitndolo de la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza.

Apndice 2 Modelo de declaracin sobre el estado de la licencia de productos farm

Node la declaracin Pas exportador (certificador): Pas importador (solcitante):

Declaracin sobre el estado de la licencia de productos farmacuticos1

La presente declaracin indica nicamente si los siguientes productos cuentan con licencia para la comercializacin e exportador. Solicitante (nombre y direccin).

Nombre del producto

Forma farmacutica

Principios activosZy cantidad por dosis unitaria

Node la lice y fecha de

La autoridad certificadora se compromete a suministrar, a peticin del solicitante (o, si no es la misma persona, del tit producto) un certificado completo por separado del producto farmacutico en el formato recomendado por la OMS, productos enumerados ms arriba. Direccin de la autoridad certificadora: Nmeros de telfono y de fax: Firma: Sello y fecha:

Nombre de la persona autorizada

Esta declaracin se presenta en el formato recomendado por la Organizacin Mundial de la Salud (vanse a continuaci generales y las notas explicativas).

Instrucciones generales

Consltense en las directrices las instrucciones completas sobre cmo rellenar este formulario y la informacin sobre Sistema.

Los formularios se pueden preparar con una computadora, pero debern presentarse siempre como impresos; las respu ser mecanografiadas y no manuscritas. Agrguense las hojas que sean necesarias para anotar observaciones y explicaciones.

Notas explicativas

' Esta declaracin se halla destinada a los agentes importadores que deben examinar las ofertas presentadas en respue

internacional y deber ser solicitada por el agente como condicin de la licitacin. La declaracin indica que los prod cuentan con autorizacin para comercializarse en el mercado del pas exportador. A peticin del solicitante y, si se tra diferente, del titular de la licencia del producto, se proporcionar para cada uno de los productos enumerados un certi farmacutico en el formato recomendado por la OMS.

Emplense en lo posible las denominaciones comunes internacionales (DCl) o las denominaciones comunes nacional

se requiere*, -No se solicit-, *Est en examen* o Si no se ha otorgado ninguna licencia del producto, andtese <<No segn corresponda.

Este modelo de certificado se puede obtener en disquete (WordPerfect) solicitndolo de la Divisin de Gestin y Poltic Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza.

Apndice 3 Modelo de certificado de lote de un producto farmacutico

Certificado de lote del fabricanteloficial' de un producto farmacutico El presente certificado tiene el formato recomendado por la Organizacin Mundial de la Salud (vame las instrucciones generales y las notas explicativas al final del apndice).

1. 2. 3. 3.1 3.2

No de certificado: Autoridad importadora (solicitante): Nombre del producto: Forma farmacutica: Principios activos2y cantidades por dosis unitaria:

3.2.1 La composicin del producto es idntica a la registrada en el pas exportador? S/No/No corresponde3 (Marque la respuesta apropiada) Si la respuesta es no, adjunte la frmula (incluidos los excipientes) de los dos productos.
4.

Titular de la licencia del producto4 (nombre y direccin):

Nmero de licencia del p r o d ~ c t o : ~ Fecha de emi~in:~ Licencia del producto emitida por:4 Nmero de certificado del producto:435 Nmero de lote: Fecha de fabricacin: Tiempo de conservacin (en aos): Contenido del envase:

5.5
5.6
5.7

Naturaleza del envase primario: Naturaleza del envase secundariolenvoltura: Condiciones de almacenamiento especficas: Intervalo de temperatura: Observa~iones:~ Anlisis de la calidad Qu especificaciones se aplican en esta forma farmacutica? Indique la farmacopea o adjunte las especificaciones?

5.8 6,
7. 7.1

7.1.1 En el caso de un producto registrado en el pas exportador, las especificaciones de Ia empresa7han sido autorizadas por las autoridades competentes? S/No (Marque la respuesta apropiada) 7.2 7.3 El lote cumple todas las especificaciones mencionadas anteriormente? S/No (Marque la respuesta apropiada) Adjunte el certificado del anlisis.'

Por la presente se certifica que las declaraciones anteriores son correctas y que los resultados de los anlisis y valoraciones en los que se basan se suministrarn a pedido de las autoridades competentes del pas importador y del pas exportador. Nombre y direccin de la persona autorizada:

Nmero de telfono: Firma de la persona autorizada: Sello y fecha:

Instrucciones generales

Nmero de fax:

Consltense las directrices para conocer las instrucciones completas sobre cmo rellenar este formulario y la informacin sobre la aplicacin del Sistema.

Los formularios se pueden preparar con una computadora, pero debern presentarse siempre como impresos; las respuestas tendrn que ser mecanografiadas y no manuscritas. Agrguense las hojas que sean necesarias para anotar observaciones y explicaciones.

Notas explicativas
La certificacin de los lotes individuales de un producto farmacutico s61o excepcionalmente est a cargo de la autoridad competente del pas exportador. Aun as, raramente se aplica fuera de las vacunas y los productos biolgicos. Para otros productos, la responsabilidad de aportar los certificados de lote recae en el titular de la licencia del producto en el pas exportador. La responsabilidad de entregar los certificados a la autoridad competente del pas importador se asigna por lo comn al agente de importacin. Cualquier indagacin o queja referente a un certificado de lote deber dirigirse siempre a la autoridad competente del pas exportador. Se enviar una copia al titular de la licencia del producto.

' Tchese todo lo que no corresponda.

Emplense en lo posible las denominaciones comunes internacionales (DCl) o las denominaciones comunes nacionales. NOcorresponde)>significa que el producto no est registrado en el pas exportador. Todos los rubros de la seccin 4 se refieren a la licencia del producto o el certificado de un producto farmacutico emitido en el pas exportador. Esto se refiere al certificado de producto farmacutico recomendado por la Organizacin Mundial de la Salud. lndquese cualquier condicin especial de almacenamiento recomendada para el producto tal como se suministra.

' Por cada uno de los parmetros a medir, las especificaciones dan los valores
que han sido aceptados para la expedicin del lote en el momento del registro del producto. Identifique y explique cualquier discrepancia con las especificaciones. Los certificados de expedicin de un lote emitido por ciertos servicios gubernamentales para determinados productos biolgicos confirman que se ha expedido un determinado lote, pero no indican necesariamente los resultados de las pruebas. Estos ltimos se incluyen en el certificado del anlisis por el fabricante. Este modelo de certificado se puede obtener en disquete (WordPerfect) solicitndolo de la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas, Organizacin Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza.

Apndice 4 Glosario e ndice

Con el fin de facilitar la comprensin de las directrices, los trminos utilizados en ellas se explican aqu o se remite al lector a las secciones pertinentes. El presente apndice ofrece informacin suplementaria y no es parte oficial del Sistema. Para mayor claridad, todas las definiciones procedentes del glosario de Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos (1)van precedidas de un asterisco.
abuso del Sistema

Vanse las secciones 4.9 y 5.2 de las directrices.

agentes e intermediarios

Vase la seccin 4.6 de las directrices.

agentes importadores, directrices para los

Vase la seccin 3.4 de las directrices.

autoridad certificadora

Autoridad competente que expide los certificados de productos. Debe comprobarse que posee las capacidades que se describen en la seccin 2.4 de las directrices.
autoridad competente

Autoridad nacional determinada en la carta oficial de aceptacin por la cual cada Estado Miembro informa a la OMS de su intencin de participar en el Sistema. El grado de su participacin deber indicarse en la carta de aceptacin (vase la seccin 2.1 de las directrices). La autoridad competente puede expedir o recibir certificados. La OMS facilita a quien lo solicite una lista constantemente actualizada de direcciones de autoridades competentes y, cuando corresponde, las condiciones especficas de la participacin.
autorizacin de comercializacin

Vase licencia del producto

certificado de lote

Documento que contiene la informacin mencionada en el apndice 3 de las directrices, y que normalmente ser expedido para cada lote por el fabricante. Adems, en situaciones excepcionales, un certificado de lote puede ser validado o expedido por la autoridad

competente del pais exportador, especialmente en el caso de vacunas, sueros y otros productos biolgicos. El certificado de lote deber acompaar a toda remesa importante (vase tambin la seccin 3.14 de las directrices).
certifcado del producto

Documenta que contiene la informacin prescrita en el apndice 1de las directrices, validado y expedido para un producto determinado por la autoridad competente del pais exportador y destinado al uso de la autoridad competente en el pas importador o - a falta de una autoridad semejante - por el organismo comprador del medicamento (vase tambin la seccin 3.5 de las directrices). Transmisin del certificado del producto: vanse las secciones 3.8 y 4.9 de las directrices. Validez del certificado del producto: vase la seccin 3.9 de las directrices. Cundo solicitar un certificado del producto: vase la seccin 3.5 de las directrices.
certifcado de PAF

Vase la seccin 3.2 de las directrices.

certificado de registro

Vase licencia del producto

certificado de venta libre

Vase la seccin 3.2 de las directrices.

competencia y evaluacin de la autoridad nacional

Vanse las secciones 2.4,2.5 y 4.2 de las directrices.

declaracin sobre la situacin de la licencia

Vanse la seccin 3.13 de las directrices y el apndice 2.

direcciones de autoridades competentes

Vanse las secciones 2.2 y 3.3 de las directrices.

especificaciones

Vase el apndice 3, nota explicativa 7.

*fabricacin

Todas las operaciones que incluyan la adquisicin de materiales y productos, la produccin, el control de la calidad, la expedicin, el almacenamiento, el envo de productos acabados y los controles relacionados con estas operaciones.

*fabricante

Empresa que lleva a cabo al menos una de las etapas de fabricacin. (Para las diferentes categoras de fabricantes, vase el apndice 1, nota explicativa 8.)
forma farmacutica

Forma de la preparacin farmacutica acabada, por ejemplo, comprimido, cpsula, elxir, supositorio.
idioma del certificado del producto

Vase la seccin 3.10 de las directrices.

informacin sobre el producto

Informacin aprobada sobre el producto que se menciona 'en la seccin 4.7 de las directrices y en el punto 2A.5 del certificado del producto. Normalmente consiste en informacin para los profesionales de la salud y el pblico (folletos de informacin para el paciente), tal como ha sido aprobada en el pas exportador y, cuando se cuenta con ella, una hoja de datos o un resumen de las caractersticas del producto (RCP) aprobado por el organismo de reglamentacin.
legalizacin de certificados

Vase la seccin 4.9 de las directrices.

licencia del producto

Documento oficial emitido por el organismo competente de reglamentacin farmacutica para los fines de la comercializacin o la distribucin libre de un producto. Entre otras cosas debe enunciar el nombre del producto, la forma farmacutica, la frmula cuantitativa (incluidos los excipientes) por dosis unitaria (usando las denominaciones comunes internacionales o las denominaciones genricas nacionales, cuando existan), el tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento, y las caracteristicas del envasado. Tambin contiene toda la informacin aprobada para los profesionales de la salud y el pblico en general (excepto la informacin de carcter promocional), la categora comercial, el nombre y direccin del titular de la licencia, y el periodo de validez de la licencia.
licenciatario

Persona o empresa que se encarga de la informacin y publicidad de un producto farmacutico, as como de la farmacovigilancia y la vigilancia de los lotes, y, si corresponde, de su retiro, con independencia de que esa persona o empresa sea titular de la autorizacin para comercializacin.

lmites de certificado por la autoridad competente

Vanse las secciones 3.12 y 4.8 de las directrices.

*lote

Cantidad definida de materia prima, material de envasado o producto elaborado en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que cabe esperar que sea homognea. En el caso de un proceso continuo de fabricacin, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, que se caracterice por la homogeneidad pretendida. A veces es preciso dividir un lote en una serie de sublotes, que ms tarde se juntan de nuevo para formar un lote final homogneo.
"nmero de lote

Combinacin distintiva de nmeros o letras que identifica especficamente a un lote en las etiquetas, los registros de lotes, los certificados de anlisis, etc.
organismo de reglamentacin farmacutica

Organismo designado por el gobierno de un Estado Miembro para administrar la concesin de autorizaciones de comercializacin de productos farmacuticos en ese pas.
princ@ios activos

Vanse las secciones 1.5,4.4 y 4.5 de las directrices.

*produccin

Todas las operaciones que integran la preparacin de un producto farmacutico, desde la recepcin de los materiales, pasando por el procesado y el envasado, hasta llegar al producto acabado.
producto

Vase producto farmacutico.

*producto acabado

Producto que ha pasado por todas las etapas de produccin, incluidos el envasado en su recipiente definitivo y la rotulacin.
*producto a granel

Producto que ha pasado por todas las etapas del procesado hasta el envasado final, pero sin incluir este ltimo.
producto farmacutico

Todo medicamento destinado al uso en seres humanos o a la administracin a animales productores de alimentos, que se presenta en su

forma farmacutica acabada o como un principio activo para usarse en dicha forma farmacutica, que est sometido al control de la legislacin farmacutica tanto en el Estado exportador como en el Estado importador.
registro

Todo sistema estatutario de aprobacin requerido en el mbito nacional como condicin previa para introducir un producto farmacutico en el mercado.
responsabilidad de la OMS

Vase la seccin 5.4 de las directrices.

resumen de las bases de la aprobacin

Documento preparado por algunos organismos nacionales de reglamentacin farmacutica en el que se resumen las bases tcnicas de la concesin de la licencia al producto (vanse la seccin 4.7 de las directrices y la nota explicativa 9 del certificado del producto que figura en el apndice 1).
resumen de las caractersticas del producto (RCP)

Informacin del producto aprobada por el organismo de reglamentacin. El RCP sirve como base para preparar la informacin destinada al personal sanitario, y tambin la informacin para los consumidores que figura en las etiquetas y los prospectos de los productos medicinales, as como para el control de la publicidad (vase tambin informacin sobre el producto).
solicitante

Parte que solicita un certificado de producto. Normalmente es el titular de la licencia del producto. Como ciertos datos son confidenciales por razones comerciales, la autoridad competente del pas exportador deber siempre obtener el permiso para dar a conocer estos datos del titular de la licencia del producto o, si no hay una licencia del producto, del fabricante.
tasas por los certificados de producto

Vase la seccin 3.11 de las directrices.

titular de la licencia

Persona o empresa que posee una autorizacin de comercializacin para un producto farmacutico.
titular de la licencia del producto

Vase titular de la licencia.

Referencia
1 . Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 3 2 ' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:19-23(OMS, Serie de Informes T6cnicos, No823).

202

Q Organizacin Mundial de la Salud

OMS, Serie de Informes Tcnicos, NO 863, 1996

Anexo 11 Pautas para la evaluacin de medicamentos herbariosl**

Para los fines de las presentes pautas, los medicamentos herbarios se definen del siguiente modo:
Productos medicinales acabados y etiquetados cuyos ingredientes activos estn formados por partes a6reas o subterrneas de plantas u otros materiales vegetales o combinaciones de los mismos, en estado bruto o en forma de preparaciones vegetales. Por materiales vegetales se entienden jugos, resinas, aceites grasos, aceites esenciales y cualesquiera otras sustancias de esta naturaleza. Los medicamentos herbarios pueden contener excipientes adems de los principios activos. No se consideran medicamentos herbarios los que contienen material vegetal combinado con sustancias activas qumicamente definidas, incluidos constituyentes de plantas aislados y quimicamente definidos. Excepcionalmente, en algunos pases los medicamentos herbarios pueden tambi6n contener, por tradicibn, ingredientes activos naturales orgnicos o inorgnicos que no son de origen vegetal.

En el ltimo decenio se ha observado un aumento notable en el uso de medicamentos herbarios. De resultas de la promocin que la OMS ha hecho de la medicina tradicional, los pases han venido solicitando la ayuda de la Organizacin para identificar medicamentos herbarios inocuos y eficaces que puedan usarse en los sistemas nacionales de asistencia sanitaria. En 1991, el Director General de la OMS, en un informe que present a la 44" Asamblea Mundial de la Salud, subray la gran importancia de las plantas medicinales para la salud de los individuos y las comunidades. Con anterioridad, en 1978, la 31" Asamblea Mundial de la Salud haba aprobado una resolucin (WHA31.33) por la cual solicitaba al Director General que compilara y actualizara peridicamente una clasificacin teraputica de plantas medicinales, relacio-

' Adaptadas del documento de la OMS con signatura WHOTTRMl91.4. Estas pautas se

concluyeron en una reunin de consulta de la OMS celebrada en Munich (Alemania)del 19 al 21 de junio de 1991. La solicitud de que la OMS preparase las pautas eman de la quinta Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica (CIORF), celebrada en Pars en 1989. Las pautas definitivas fueron presentadas ante la sexta CIORF, que tuvo lugar en Ottawa en 1991. Las pautas para la fabricacin de medicamentos herbarios se proporcionan en el anexo 8.

nada con la clasificacin teraputica de todos los medicamentos; tiempo despus, la Asamblea de la Salud, por medio de la resolucin WHA40.33, aprobada en 1987, inst a los Estados Miembros a velar por el control de la calidad de los frmacos derivados de remedios vegetales tradicionales utilizando tcnicas modernas y aplicando normas adecuadas y prcticas adecuadas de fabricacin; y por ltimo, mediante la resolucin WHA42.43, de 1989, exhort a los Estados Miembros a implantar medidas para la reglamentacin y el control de los productos medicinales vegetales y para el establecimiento y el mantenimiento de normas adecuadas. Adems, la Conferencia Internacional de Atencin Primaria de Salud, celebrada en Alma-Ata (URSS), en 1978, recomend entre otras cosas que en las polticas y las medidas de reglamentacin farmacutica nacionales se diera cabida a los remedios tradicionales de utilidad demostrada. En los pases desarrollados, el resurgimiento del inters por los medicamentos herbarios ha sido el resultado de la preferencia de muchos consumidores por productos de origen natural. Adems, a menudo los medicamentos herbarios de fabricacin aparecen al poco tiempo de la llegada de inmigrantes provenientes de pases donde las medicinas tradicionales desempean una funcin importante. En pases desarrollados y en desarrollo, los consumidores y los proveedores de asistencia sanitaria necesitan recibir informacin actualizada y autorizada sobre las propiedades beneficiosas y los posibles efectos nocivos de todos los medicamentos herbarios. En ocasin de la cuarta Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica, celebrada en Tokio en 1986, se organiz un taller sobre la reglamentacin de medicamentos herbarios objeto de comercio internacional. Otro taller sobre el mismo tema se llev a cabo como parte de la quinta Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica, celebrada en Pars en 1989. Ambos talleres concentraron su atencin en la explotacin comercial de medicamentos tradicionales en forma de productos etiquetados de venta libre. En la reunin de Pars se lleg a la conclusin de que la Organizacin Mundial de la Salud debera considerar la conveniencia de preparar pautas modelo que incluyeran elementos bsicos de legislacin para ayudar a los pases que desearan implantar sistemas apropiados de legislacin y registro de estos productos. El objetivo de las presentes pautas es definir criterios bsicos para la evaluacin de la calidad, la inocuidad y la eficacia de los medicamentos herbarios y, en consecuencia, ayudar a los organismos nacionales de reglamentacin farmacutica, las organizaciones cientficas y

los fabricantes a evaluar la documentacin y los expedientes que se les presentan con respecto a dichos productos. De ordinario, en esta evaluacin importa tener en cuenta la experiencia tradicional, es decir, el uso prolongado as como los antecedentes mdicos, histricos y etnolgicos de dchos productos. La definicin del uso prolongado puede variar segn el pas, pero debe ser como mnimo de varios decenios. Por consiguiente, la evaluacin deber tener en cuenta la descripcin en la bibliografa mdica o farmacutica o en fuentes anlogas, o los conocimientos documentados acerca de fa aplicacin de un medicamento herbario sin una limitacin claramente definida de tiempo. Se debern tener en cuenta las autorizaciones de comercializacin otorgadas a productos semejantes. El empleo prolongado y al parecer sin contratiempos de una sustancia generalmente constituye un testimonio de su inocuidad. Con todo, en algunos casos la investigacin de la toxicidad potencial de sustancias naturales usadas ampliamente como ingredientes de estas preparaciones ha revelado un potencial insospechado de toxicidad, carcinogenicidad y teratogenicidad sistemticas. Estos hallazgos deben comunicarse de modo rpido y fiable a los servicios de reglamentacin. stos deben adems tener la autoridad necesaria para responder prontamente a esos avisos, ya sea retirando los productos que contienen las sustancias sospechosas o modificando la licencia correspondiente, o bien cambiando la clasificacin de las sustancias para limitar su uso a la prescripcin mdica.

Evaluacin de la calidad
Evaluacin farmacutica

Debe abarcar todos los aspectos importantes de la evaluacin de la calidad de los medicamentos herbarios. Debera bastar con hacer referencia a una monografa de la farmacopea, en caso de que exista. De no ser as, deber establecerse una monografa aplicando los criterios fijados por la farmacopea oficial. Todos los procedimientos debern ser acordes con las prcticas adecuadas de fabricacin.
Material vegetal bruto

Para identificar correctamente la planta, se proporcionar la definicin botnica completa, con inclusin del gnero, la especie y el nombre del autor que la ha descrito. Se definir y describir la parte de la planta a partir de la cual se prepara el medicamento (por ej., hoja, flor, raz), junto con la indicacin de si se usa material fresco, desecado o elaborado en forma tradicional. Se especificarn los cons-

tituyentes activos y caractersticos y, si es posible, se definirn los lmites de contenido. Habr que definir o limitar el contenido de sustancias extraas, impurezas y microbios. Las muestras representativas de cada lote de material vegetal tratado sern autenticadas por un botnico cualificado y se guardarn durante al menos 10 aos. Se asignar un nmero de lote que deber figurar en la etiqueta del producto.
Preparaciones vegetales

Las preparaciones vegetales incluyen materiales vegetales triturados o pulverizados, extractos, tinturas, aceites grasos o esenciales, jugos obtenidos por expresin y preparaciones en cuya produccin intervienen el fraccionamiento, la purificacin o la concentracin. Se describir con detalle el proceso de fabricacin. Si durante la fabricacin se agregan otras sustancias para ajustar la preparacin vegetal a un cierto grado de constituyentes activos o caractersticos o con cualquier otro propsito, las sustancias agregadas se mencionarn en la descripcin del procedimiento. Se deber agregar el mtodo de identificacin y, si es posible, de anlisis de la preparacin vegetal. Si no es posible identificar un principio activo, bastar con identificar una sustancia o mezcla de sustancias caractersticas (por ej., mediante un perfil cromatogrfico) para velar por la uniformidad de la calidad de la preparacin.
Producto acabado

Se describirn en detalle el procedimiento de fabricacin y la frmula, incluida la cantidad de excipientes. Se definirn las especificaciones del producto acabado. Se definir un mtodo de identificacin y, a ser posible, de cuantificacin del material vegetal en el producto acabado. Si no se puede identificar un principio activo, bastar con identificar una sustancia o una mezcla de sustancias caractersticas (por ej., mediante un perfil cromatogrfico) para velar por la calidad uniforme del producto. El producto acabado deber satisfacer los requisitos generales para las formas farmacuticas correspondientes. En el caso de los productos acabados de importacin, se pedir la confirmacin del estado reglamentario en el pas de origen. Deber aplicarse el Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional.
Estabilidad

La estabilidad fsica y qumica del producto en el envase en el que se va a comercializar deber someterse a prueba en condi-

ciones de almacenamiento definidas, y se establecer el periodo de conservacin.

Evaluacin de la inocuidad Deber abarcar todos los aspectos pertinentes de la evaluacin de la inocuidad de un producto medicinal. Se aplicar el principio orientativo siguiente: si el producto se ha venido usando t;adici&almente sin que se haya demostrado ningn perjuicio, no se adoptarn medidas de reglamentacin restrictivas concretas a menos que surjan nuevas pruebas que exijan revisar la evaluacin de los riesgos frente a los beneficios.

Deber proporcionarse una revisin de la bibliografa pertinente, con los artculos originales o las referencias correspondientes. Si se cuenta con los resultados de la monografa o examen oficiales, deben mencionarse. Con todo, aunque el uso prolongado de riesgo puede indicar que un medicamento es inocuo, no siempre resulta claro en qu grado se puede confiar exclusivamente en el uso prolongado como garanta de inocuidad, habida cuenta de la inquietud manifestada en aos recientes con relacin a los peligros a largo plazo de ciertos medicamentos herbarios. Los efectos colaterales notificados habrn de documentarse siguiendo las prcticas normales de la farmacovigilancia.
Estudios toxicolgicos

Los estudios toxicolgicos, si los hay, debern formar parte de la evaluacin, Se aportarn referencias bibliogrficas como se seal anteriormente.
Documentacin de la inocuidad basada en la experiencia

Como regla bsica, cuando se evala la inocuidad hay que tener en cuenta la documentacin de un largo periodo de uso. Esto significa que, cuando no se cuenta con estudios toxicoldgicos detallados, la evaluacin del riesgo habr de basarse en la experiencia documentada de uso prolongado sin indicios de problemas de inocuidad. No obstante, incluso en el caso de medicamentos que se han usado por un periodo prolongado, quiz se hayan producido riesgos toxicolgicos crnicos que han pasado inadvertidos. Habr que especificar el periodo de uso, los trastornos tratados, el nmero de usuarios y los pases que tienen experiencia sobre el producto. Si se conoce un riesgo toxicolgico, habr que presentar los datos de toxicidad. Se documentar la evaluacin del riesgo, ya sea ste independiente de la dosis o est relacionado con ella. En este ltimo caso, la especificacin de la posologa ser parte importante de la evaluacin del riesgo.

De ser posible, se explicarn los riesgos. Se documentarn las posibilidades de uso incorrecto, abuso o dependencia. Si no se puede documentar el uso tradicional prolongado o si hay dudas sobre la inocuidad del producto, se presentarn datos de toxicidad.
Evaluacin de la eficacia Deber abarcar todos los aspectos importantes que corresponda. Se llevar a cabo una revisin de la bibliografa pertinente y se proporcionarn copias de los artculos originales o las referencias adecuadas a los mismos. Si hay estudios de investigacin, se tendrn en cuenta.
Actividad

Se especificarn o describirn los efectos farmacolgicos y clnicos de los principios activos y, si se conocen, los de sus constituyentes con actividad teraputica.
Pruebas exigidas para respaldar las indicaciones

Debern especificarse las indicaciones del medicamento. En el caso de los medicamentos tradicionales, los requisitos en cuanto a pruebas de la eficacia dependern del tipo de indicacin. En el caso del tratamiento de trastornos leves o con indicaciones no especficas, se puede justificar cierta relajacin de los requisitos en cuanto a pruebas de la eficacia, teniendo en cuenta la magnitud del uso tradicional. Esas mismas consideraciones pueden aplicarse al uso profilctico. Se tomarn en consideracin las experiencias sobre casos individuales registradas en los informes de mdicos, prcticos de medicina tradicional o pacientes tratados. Cuando no se haya establecido el uso tradicional, se requerirn pruebas clnicas adecuadas.
Productos combinados

Puesto que muchos remedios herbarios consisten en una combinacin de varios principios activos, y como la experiencia en el uso de remedios tradicionales a menudo se basa en asociaciones medicamentosas, la evaluacin debe distinguir entre asociaciones medicamentosas antiguas y nuevas. La aplicacin de los mismos requisitos para la evaluacin de asociaciones antiguas y nuevas dar por resultado una evaluacin inadecuada de ciertos medicamentos tradicionales. En el caso de asociaciones usadas tradicionalmente, la documentacin del uso tradicional (como los textos clsicos del Ayurveda, la medicina china tradicional, Unani, Siddha) y la experiencia pueden servir para comprobar la eficacia.

En el caso de una nueva asociacin de sustancias ya conocidas, se exigir una explicacin detallada, que haga hincapi en los intervalos de dosis eficaces y la compatibilidad de los ingredientes, adems de documentar el conocimiento tradicional de cada ingrediente por separado. Cada principio activo debe contribuir a la eficacia del medicamento. Puede ser necesario efectuar estudios clnicos para justificar la eficacia de un nuevo ingrediente y su efecto positivo sobre la asociacin en conjunto.
Uso previsto
InformaciOn sobre el producto para el consumidor

Las etiquetas y los prospectos del producto debern ser comprensible~ para el consumidor o paciente. El prospecto incluir todos los datos necesarios sobre el uso adecuado del producto. Generalmente bastar con los siguientes datos: nombre del producto lista cuantitativa de los ingredientes activos forma farmacutica indicaciones - posologa (en caso necesario, especificar la posologa para nios y ancianos) - modo de administracin - duracin del tratamiento - efectos adversos principales, si los hay - informacin acerca de la sobredosificacin - contraindicaciones, advertencias, precauciones y principales interacciones medicamentosas - uso durante el embarazo y la lactacin fecha de caducidad nmero de lote titular de la autorizacin de comercializacin. Se recomienda identificar los principios activos por el nombre botnico en latn, adems del nombre comn en el idioma que prefiera el organismo nacional de reglamentacin. En ocasiones no se contar con toda la informacin que se requiere en condiciones ideales, de manera que los organismos de reglamentacin farmacutica habrn de determinar sus requisitos mnimos.
Promocin

Los anuncios publicitarios y otro material de promocin dirigido al personal de salud y al pblico en general debern ser totalmente

compatibles con la informacin que se ha aprobado para el envase. Utilizacin de las pautas La finalidad de estas pautas para la evaluacin de medicamentos herbarios es facilitar la labor de los organismos de reglamentacin, las entidades cientficas y la industria en cuanto al desarrollo, la evaluacin y el registro de tales productos. La evaluacin reflejar los conocimientos cientficos que se han recopilado en ese campo. Dicha evaluacin podra ser la base para la futura clasificacin de los medicamentos herbarios en diferentes partes del mundo. Adems de los productos de origen vegetal, podran evaluarse de manera semejante otros tipos de medicamentos tradicionales. Para reglamentar y fiscalizar con eficacia los medicamentos herbarios objeto de comercio internacional debe existir asimismo una estrecha vinculacin entre las instituciones nacionales que son capaces de someter a examen regular todos los aspectos de su produccin y uso, as como de llevar a cabo o patrocinar estudios para evaluar la eficacia, toxicidad, inocuidad, aceptabilidad, costo y valor relativo de estos productos por comparacin con otros frmacos utilizados en la medicina moderna.

O Organizacibn Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Tcnicos, No863. 1996

Anexo 12 Directrices sobre los procedimientos de importacin de productos farmacuticos

1.

Notas de introduccin 1.1 Por razones de salud pblica, es imperativo que los productos farmacuticos no sean tratados de la misma manera que las mercancas ordinarias. Su fabricacin y posterior manipulacin dentro de la cadena de distribucin, tanto en el mbito nacional como en el internacional, deben ajustarse a las normas prescritas y ser objeto de rigurosa fiscalizacin. Mediante estas precauciones se pretende velar por la calidad de los productos autnticos e impedir la infiltracin de productos ilcitos en el sistema de abastecimiento.
1.2 Dentro del marco de su estrategia revisada en materia de medicamentos, aprobada en 1986 por la 39" Asamblea Mundial de la Salud mediante la resolucin WHA39.27, la OMS elabor los Principios orientadores para 10s pequeos servicios nacionales de reglamentacin farmacutica ( 1 , 2 ) ,los cuales establecan un criterio de reglamentacin acorde con los recursos disponibles en un pequeo servicio nacional de reglamentacin, que estaban destinados a velar no slo por la calidad, sino tambin por la inocuidad y la eficacia de los productos farmacuticos distribuidos bajo su gida. 1.3 En los principios mencionados se subraya la necesidad de usar eficazmente el Sistema OMS de certificacin de la calidad de los productos farmacuticos objeto de comercio internacional. ste constituye un acuerdo oficial entre los Estados Miembros participantes, los cuales se comprometen a facilitar informacin sobre cualquier producto que vaya a exportarse, especialmente su situacin con respecto al registro en el pas de origen y el cumplimiento o no por el fabricante de las prcticas adecuadas para la fabricacin (PAF) de productos farmacuticos emitidas por la OMS (3). 1.4 Para que el Sistema sea plenamente eficaz, tiene que complementarse con salvaguardias administrativas y de otro tipo enderezadas a lograr que las remesas de productos importados satisfagan todos los requisitos de la licencia de importacin correspondiente y que sigan estando protegidos a lo largo de la cadena de distribucin. Las instalaciones de almacenamiento y trnsito debern estar protegidas

de intrusiones y de las condiciones climticas adversas, y en cada etapa del transporte se efectuarn los controles pertinentes. 1.5 Los productos farmacuticos que contienen sustancias controladas de conformidad con convenios internacionales estn sometidos desde hace mucho tiempo a rigurosas fiscalizaciones en las fronteras. Algunas de estas fiscalizaciones, en particular las que tienen la finalidad de evitar la desviacin y el intercambio ilcito de productos durante el trnsito, son pertinentes a todos los productos farmacuticos y, en consecuencia, forman parte de las presentes directrices. En el apndice se dan detalles completos sobre las fiscalizaciones de importacin especiales exigidas para los estupefacientes y las sustancias psicotrpicas.
2.

Objetivos y campo de aplicacin 2.1 Las siguientes directrices, derivadas de las consideraciones recin expuestas, se han preparado en consulta con organismos nacionales de reglamentacin farmacutica, la industria farmacutica, la Organizacin Mundial de Aduanas y el Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalizacin Internacional de Drogas.

2.2 Las directrices van dirigidas a todas las partes que intervienen en la importacin de productos farmacuticos, como son los servicios nacionales de reglamentacin farmacutica, los ministerios de comercio competentes, las autoridades aduaneras, las autoridades portuarias y los agentes importadores. 2.3 Las directrices tienen como finalidad promover la eficiencia en la aplicacin de los reglamentos pertinentes, simplificar la verificacin y la manipulacin de las remesas de productos farmacuticos en trnsito internacional y, entre otras cosas, constituir la base para la colaboracin entre las diversas partes interesadas. 2.4 Las directrices son aplicables a todo producto farmacutico destinado al uso dentro del pas importador, y pueden ser adaptadas a las condiciones y los requisitos legales que prevalezcan en ste.
3.

Responsabilidades legales 3.1 La importacin de productos farmacuticos se efectuar en conformidad con los reglamentos promulgados en el marco de la legislacin nacional sobre medicamentos u otras leyes pertinentes aplicadas por el organismo nacional de reglamentacin farmacutica. Las directrices nacionales que contienen recomendaciones para la aplicacin de estos reglamentos debern ser elaboradas por el organismo nacional de reglamentacin farmacutica en colaboracin

con las autoridades aduaneras y otros servicios y organizaciones interesados. 3.2 Todas las transacciones relacionadas con la importacin de remesas de productos farmacuticos se llevarn a cabo por conducto del servicio gubernamental encargado de la adquisicin de medicamentos o por agentes mayoristas independientes designados y autorizados especficamente para ese propsito por el organismo nacional de reglamentacin farmacutica. 3.3 La importacin de todas las remesas de productos farmacuticos se har exclusivamente a travs de las aduanas designadas especficamente para este propsito. 3.4 Todas las formalidades necesarias para la importacin debern ser coordinadas por el servicio de aduanas, que tendr autoridad para solicitar los servicios de un inspector farmacutico oficial siempre que sea necesario. Cuando el volumen de trabajo lo justifique, un inspector farmacuticopodr ser asignado a tiempo completo a uno o varios de los puntos de entrada designados. 3.5 Las autoridades aduaneras debern tener poderes discrecionales para solicitar el asesoramiento tcnico y las opiniones de otras personas debidamente calificadas, si las circunstancias particulares as lo exigen.
Bases legales de la fiscalizacin 4.1 Teniendo en cuenta las exenciones previstas ms adelante en el prrafo 4.4, slo podrn ser autorizados por las aduanas los productos farmacuticos acompaados de la documentacin adecuada que indique que estn debidamente autorizados para la comercializacin dentro del pas importador. 4.2 El organismo nacional de reglamentacin farmacutica deber compilar listas completas y frecuentemente actualizadas de productos con licencia y agentes importadores autorizados, y expedir notificaciones de cualquier licencia de producto retirada por motivos de seguridad; estas ltimas se comunicarn rpidamente y se presentarn de manera que atraigan la atencin. Todas las listas y notificaciones de retiro de una licencia de producto debern estar al alcance, de preferencia por medio de una base de datos informatizada, de los puestos aduaneros designados, los agentes importadores autorizados y todos los mayoristas farmacuticos. 4.3 Debern establecerse canales de comunicacin eficientes y confidenciales para que todas las entidades oficiales interesadas intercambien informacin sobre productos falsificados y otras actividades ilcitas.

4.4 En los pases donde no se haya establecido un sistema oficial de concesin de licencias a los productos farmacuticos, la forma ms eficaz de fiscalizar su importacin consiste en que el organismo nacional de reglamentacin farmacutica expida permisos para que lo representen la entidad o los agentes importadores autorizados. En estas condiciones, se pueden tomar otras medidas, tales como:

- la provisin por el organismo nacional de reglamentacin farmacutica a las autoridades aduaneras, y a las entidades o agentes importadores, de listas oficiales de productos farmacuticos cuya importacin est permitida o prohibida; - la provisin por el agente importador de informacin certificada para establecer que el producto est autorizado mediante licencia para su venta en el pas exportador. 4.5 El organismo nacional de reglamentacin farmacutica se reservar el derecho de renunciar a los poderes discrecionales de comprobacin de la licencia de un producto cuando se trate de remesas de productos farmacuticos importados en respuesta a situaciones de emergencia y, excepcionalmente, en respuesta a las solicitudes de los clnicos para obtener la importacin de cantidades limitadas de un producto sin licencia que se necesita para el tratamiento de determinados pacientes que se identifican por su nombre.
5.

Documentacin requerida 5.1 Como requisito para obtener la autorizacin aduanera, la entidad o el agente importador tendr que proporcionar a las autoridades aduaneras la siguiente documentacin con respecto a cada remesa:
- copias certificadas de los documentos expedidos por el organismo

nacional de reglamentacin farmacutica del pas importador, en los que se compruebe:

a) que el importador ha sido debidamente autorizado mediante licencia a tomar a su cargo la transaccin; y b) que el producto ha sido debidamente autorizado mediante licencia para ser comercializado en el pas importador;
- un certificado de lote expedido por el fabricante, acorde con los

requisitos del Sistema OMS de certificacin, en el que se consignen los resultados de la verificacin analtica final del lote o los lotes que constituyen la remesa; - la factura respectiva y, si corresponde, la autorizacin para la liberacin de divisas otorgada por la autoridad nacional competente en el pas importador;

- cualquier otra documentacin que la legislacin nacional exija

para obtener la autorizacin de la aduana.
Ejecucin de la fiscalizacin 6.1 Las autoridades aduaneras debern efectuar de manera sistemtica la inspeccidn visual y el examen fsico de las remesas, a ser posible con la colaboracin de un inspector del organismo nacional de reglamentacin farmacutica. El tamao de la remesa deber cotejarse con las facturas, y se prestar especial atencin a la naturaleza y el estado en que se encuentren los envases y las etiquetas. 6.2 De acuerdo con el inspector del organismo nacional de reglamentacin farmacutica se adoptarn disposiciones para efectuar el muestre0 sistemtico y el anlisis subsiguiente de remesas excepcionalmente grandes o valiosas o de cualquier otra remesa que al parecer se haya deteriorado, est daada o cuya autenticidad sea dudosa.

6.3 Cuando se tomen muestras para anlisis en un laboratorio gubernamental de control de la calidad de los medicamentos o en otro laboratorio acreditado, la remesa se someter a cuarentena. Durante este procedimiento, y mientras la remesa est retenida en la aduana, se tendr especial cuidado en asegurarse de que los envases no entren en contacto con posibles contaminantes.
6.4 Las remesas de productos presuntamente falsificados se sometern a cuarentena mientras se efecta el anlisis de las muestras y la investigacin judicial. A menudo se ahorra tiempo si en el punto de entrada se dispone de los materiales y reactivos necesarios para efectuar pruebas analticas sencillas.

6.5 Cuando se tome la medida mencionada en el prrafo precedente, se avisar de inmediato a los representantes del fabricante del producto autntico, al propietario de la marca registrada y al consignatario.
6.6 Los reglamentos nacionales debern definir las responsabilidades de las partes interesadas y los procedimientos precisos que habrn de seguirse. En particular, las disposiciones determinarn el servicio que se encargar de coordinar la investigacin y de entablar las demandas judiciales del caso.

6.7 Los productos falsificados u otros que se hayan importado contraviniendo la ley sern confiscados y destruidos, o tratados de acuerdo con las disposiciones legales en vigor.
6.8 Las autoridades competentes debern beneficiarse de una inmunidad que las proteja de toda accin legal o demanda ulterior.

6.9 Se insta a los organismos nacionales de reglamentacin farmacutica a que notifiquen a otras autoridades nacionales los casos confirmados de productos farmacuticos falsificados importados, por conducto de la Divisin de Gestin y Polticas Farmacuticas de la OMS.
7.

Procedimientos apllcables a las materias primas farmacuticas 7.1 De acuerdo con las prcticas adecuadas de fabricacin, la responsabilidad del control analtico de las materias primas compete oficialmente al fabricante del producto farmacutico acabado. En consecuencia, pocos pases han introducido requisitos formales para la concesin de licencias a las sustancias farmacuticas activas. 7.2 Excepcionalmente, sin embargo, algunas autoridades nacionales actualmente ejercen la fiscalizacin documental y, en algunos casos el control analtico de las materias primas como requisito previo para autorizar el paso por la aduana. 7.3 Cada remesa de una materia prima farmacutica importada deber acompaarse de una garanta (o certificado de lote) preparada por el fabricante siguiendo las recomendaciones del Sistema OMS de certificacin. Instalaciones de almacenamiento 8.1 Muchos productos farmacuticos tienden a degradarse durante el almacenamiento y algunos necesitan almacenarse refrigerados. Todos los puestos aduaneros habilitados para recibir remesas de productos farmacuticos deben por lo tanto contar con instalaciones de almacenamiento seguras, especialmente compartimentos refrigerados. Si en dicho lugar no est empleado un inspector farmacutico, las instalaciones debern ser inspeccionadas peridicamente por el organismo nacional de reglamentacin farmacutica para velar por el mantenimiento de todo el equipo en buen estado de funcionamiento. 8.2 La entidad o el agente importador deben poder advertir por anticipado a las autoridades aduaneras de la llegada de remesas, a fin de que stas puedan transferirse del transportista internacional a la instalacin de almacenamiento designada con el mnimo de retraso y, si corresponde, sin interrumpir la cadena de fro. 8.3 Se debe conceder una elevada prioridad al paso por las aduanas de las remesas de productos farmacuticos y materias primas farmacuticas. 8.4 Cuando distintas remesas de productos farmacuticos esperan la salida de la aduana, el inspector farmacutico deber indicar a las autoridades aduaneras el orden de prioridad que corresponda.

8.

Requisitos de capacitacin 9.1 El rendimiento en la aplicacin de las directrices deber examinarse de modo continuado y, si es necesario, se mejorar teniendo en cuenta los resultados de la vigilancia y la evaluacin sobre el terreno. El organismo nacional de reglamentacin farmacutica deber organizar en colaboracin con las autoridades aduaneras, a medida que lo exijan las circunstancias, talleres destinados a facilitar la aplicacin eficiente de las directrices y a fortalecer la colaboracin entre las diversas partes responsables. Referencias
1. Comit de Expertos de la OMS en Especificacionespara las Preparaciones Farmacuticas: 31" informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1990:64-80. (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No790).

2. Uso de medicamentos esenciales. Lista modelo de medicamentos esenciales (sptima lista). Quinto informe del Comitd de Expertos de la OMS. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:62-74 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No825).
3. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. En:

Comit de Expertas de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmac6utica.s: 32" informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:15-83 (OMS, Serie de lnformes Tcnicos, No823).

Glosario Las definiciones aqu dadas se aplican a los trminos usados en las presentes directrices. stos pueden tener significados distintos en otros contextos.
autorizacin

Vase la nota al final del glosario.

importacin

Acto de traer o hacer que se traigan cualesquiera mercancas a un territorio aduanero (territorio nacional, excluida cualquier zona franca).
importador

Persona, empresa o entidad jurdica semejante que importa o hace importar un producto farmacutico. Un importador con licencia o registrado cuenta con una licencia o categora oficial para tal propsito. Adems de una licencia general o permiso de importador, algunos pases exigen otra licencia expedida por el organismo nacional de reglamentacin farmacutica cuando se trata de la importacin de productos farmacuticos.

licencia

Vase la nota al final del glosario.

materia prima

Toda sustancia de calidad definida que se usa en la fabricacin de un producto farmacutico, sin contar los materiales de envasado.
organismo importador

Organismo nacional encargado de autorizar las importaciones (por ej., el ministerio o el departamento de comercio o de importacin y exportacin).
organismo de reglamentacin farmacutica

Organismo nacional que tiene a su cargo el registro y otras actividades de reglamentacin relativas a los productos farmacuticos.
producto falsificado

Producto farmacutico que de manera deliberada y fraudulenta se etiqueta indebidamente con respecto a la identidad o la procedencia. Tanto los productos de marca registrada como los genricos pueden ser falsificados, y los productos falsificados pueden incluir productos con los ingredientes correctos, con los ingredientes errneos, sin principios activos, con una cantidad insuficiente de productos activos o con un envase falsificado.
producto farmacutico

Todo medicamento destinado a uso humano o veterinario, presentado en su forma farmacutica acabada, que est sujeto a fiscalizacin de acuerdo con la legislacin farmacutica tanto en el Estado exportador como en el Estado importador.
registro

Vase la nota al final del glosario.

Nota

Debido a la falta de uniformidad de los requisitos legales y las prcticas administrativas en los distintos pases, en las presentes directrices los trminos registrado, con licencia y autorizado se han utilizado como si fuesen sinnimos. Cuando estas directrices se utilicen como base para elaborar las directrices nacionales, debera usarse una terminologa ms precisa aplicable al pas en cuestin. En algunos pases, por ejemplo, la expresin certificado de registro farmacutico ha sido sustituido por trminos tales como autorizacin para la comercializacin.

Apndice Fiscalizacin especial de la importacin de estupefacientes y sustancias psicotrplcas'

De conformidad con los requisitos de los tratados sobre fiscalizacin internacional de drogas (es decir, la Convencin nica sobre Estupefacientes, 1961, y esa misma Convencin modificada por el Protocolo de 1972, y la Convencin sobre Sustancias Sicotrpicas, 1971, a las que nos referiremos en adelante como la Convencin de 1961 y la Convencin de 1971), cada Estado debe adoptar leyes y reglamentos administrativos nacionales, y establecer estructuras administrativas para velar por la plena aplicacin de las disposiciones de estos tratados en su territorio y la cooperacin con otros estados. La mayor parte de los requisitos que se especifican en las presentes directrices sobre procedimientos de importacin de productos farmacuticos se aplican tambin a la fiscalizacin fronteriza de estupefacientes y sustancias psicotrpicas. Adems, se puede encontrar informacin detallada sobre la fiscalizacin del comercio internacional de estupefacientes en el artculo 31 de la Convencin de 1961 y sobre sustancias psicotrpicas en el artculo 12 de la Convencin de 1971. Las pautas que se dan en el presente apndice tienen por finalidad facilitar la fiscalizacin en los puntos de entrada, y pueden ampliarse teniendo en cuenta las leyes y los reglamentos administrativos vigentes en cada pas. Las autoridades aduaneras y, si corresponde, cualquier otro organismo encargado de hacer cumplir las leyes al que se le haya asignado el control de las fronteras debern cooperar estrechamente con las autoridades competentes para la fiscalizacin de los estupefacientes y las sustancias psicotrpicas designadas por el gobierno (que en lo sucesivo llamaremos autoridades competentes). Cabe sealar que en algunos pases las autoridades competentes son distintas del organismo nacional de reglamentacin farmacutica, pero que en otros pueden constituir la misma entidad. Las autoridades aduaneras, o cualquier otra autoridad competente encargada de aplicar la ley, debern estar bien capacitados y dotados de equipo (por ej., estuches para la identificacin de drogas), de manera que puedan diferenciar las remesas de estupefacientes y sus-

' Por -estupefaciente* se entiende cualquiera de las sustancias incluidas en las listas I
y II de la Convencin Unica sobre Estupefacientes, 1961, modificada por el Protocolo sicotrpica o psicotrbpicam significa de 1972, sean naturales o sintticas; '<sustancia cualquier sustancia, natural o sinttica, incluida en la lista 1, 1 1 , III o IV de la Convencin sobre Sustancias Sicotrpicas, 1971.

tancias psicotrpicas de otros productos farmacuticos. Se les deben proporcionar listas de estupefacientes y sustancias psicotrpicas sometidos a la fiscalizacin internacional, por ejemplo, la Lista amarilla* y la Lista verde publicadas por la Junta Internacional de Fiscalizacin de Estupefacientes, que incluyen, entre otras cosas, los nombres comerciales de productos farmacuticos que contienen estupefacientes y sustancias psicotrpicas. Tambin pueden consultar el Multilingual dictionary of narcotic drugs and psychotropic substances under intemational control (STMARIlIREV.l), publicado por las Naciones Unidas (nmero de venta E/F/S.93.XI.2). Adems, se les deben facilitar listas de estupefacientes y sustancias psicotrpicas de importacin prohibida en el pas. En las verificaciones efectuadas durante la inspeccin en las fronteras de estupefacientes y sustancias psicotrpicas incluidas en las listas 1 y 11 de la Convencin de 1971 se debe procurar que cada remesa haya sido debidamente autorizada por las autoridades competentes del pas importador. Las autoridades competentes expresan su anuencia a cada importacin expidiendo un certificado de importacin (para los estupefacientes) o una autorizacin de importacin (para las sustancias psicotrpicas). Al presentar el original de este documento a las autoridades competentes del pas exportador, stas pueden expedir una autorizacin de exportacin que permita que la remesa de estupefacientes o sustancias psicotrpicas salga del pas exportador. En los puertos libres y las zonas francas los gobiernos deben ejercer la misma supervisin y fiscalizacin que en otras partes de su territorio, teniendo presente que en estos casos a veces puede ser necesario aplicar medidas ms drsticas. Las autoridades competentes del pas importador tal vez quieran avisar con anticipacin a las aduanas, o a cualquier otra autoridad competente encargada de aplicar la ley, de la prxima llegada de remesas autorizadas de estupefacientes y sustancias psicotrpicas. Adems de los documentos mencionados en la seccin 5 de las directrices, las autoridades aduaneras deben exigir que el importador o su agente les presente una copia de la correspondiente autorizacin (certificado) de importacin expedida por las autoridades competentes del pas importador. Este documento se comparar con la autorizacin de exportacin emitida por las autoridades competentes del pas exportador, de la que obligatoriamente debe acompaar una copia a cada remesa. Es preciso comprobar cuidadosamente la autenticidad de estos documentos. En caso de duda, se deber consultar inmediatamente con las autoridades competentes. Las autorizaciones (certificados) de importacin y exportacin debern contener la siguiente informacin:

- el nombre del estupefaciente o sustancia psicotrpica (si existen,

las denominaciones comunes internacionales); a importar o exportar, expresada como contenido de base anhidra; - la forma farmadutica y e1 nombre de la preparacin, si viene en esta forma; - el nombre y la direccin del importador y el exportador; el periodo de validez de la autorizacin.

- la cantidad que se va

Adems, la autorizacin de exportacin deber contener el nmero y la fecha de la autorizacin/certificado correspondiente de importacin y el nombre de la autoridad competente del pas importador que la expidi. Las autoridades competentes del pas importador tal vez prefieran especificar en la autorizacin/certificado de importacin el punto de entrada por el que deber hacerse la importacin. Durante la inspeccin visual y el examen fsico de la remesa importada, se comprobar cuidadosamente la cantidad de estupefacientes o sustancias psicotrpicas que contenga. Si la cantidad sobrepasa la cifra autorizada, la aduana detendr la remesa y el asunto se pondr en conocimiento de las autoridades competentes para la fiscalizacin de estupefacientes y sustancias psicotrpicas en el pas importador. Si la cantidad importada es igual o inferior a la cifra autorizada, la cantidad se anotar en la copia de la autorizacin de exportacin que acompaa a la remesa y se comunicar a las autoridades competentes del pas importador. Todas las remesas que contengan sustancias psicotrpicas incluidas en la lista 1 1 1de la Convencin de 1971 tendrn que acompaarse de una declaracin de exportacin por separado. En este documento debern indicarse el nombre y la direccin del exportador y del importador, el nombre de la sustancia, la cantidad y la forma farmacutica en la cual se exporta, incluido, si corresponde, el nombre de la preparacin y la fecha de despacho. De conformidad con las recomendaciones contenidas en resoluciones del Consejo Econmico y Social de las Naciones Unidas, actualmente muchos gobiernos exigen autorizaciones de importacin no slo para las sustancias psicotrpicas de las listas 1y 11, sino tambin para las incluidas en las listas 111y IV de la Convencin de 1971. Este refuerzo de los requisitos de fiscalizacin ha resultado muy til para evitar los intentos de desviar hacia el trfico ilcito sustancias psicotrpicas, tales como estimulantes, sedantes-hipnticos y tranquilizantes.

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