CICLO DE KREBS

Viso Geral Descaboxilao do piruvato Etapas intermediarias Estequiometria do ciclo Controle do ciclo Reaes anaplerticas Ciclo versus linear

DESCABOXILAO DO PIRUVATO CICLO KREBS

VISO GERAL DO CICLO

RESPIRAO CELULAR

COMO A GLICOLISE SE RELACIONA COM O CICLO

QUEM ESTE INDIVIDUO?

Perspectiva Histrica
1930: Elucidao da Gliclise Estudo da oxidao de glicose pelos msculos; adio de malonato inibe a respirao (i.e. O2 uptake). Malonato um inibidor da oxidao do succinato a fumarato 1935: Szent-Gorgyi: demonstraram que pequenas quantidades (quantidades catalticas) de succinato, fumarato, malato ou oxaloacetato, aceleracam a taxa de respirao. Ele tambm mostrou a inter-converso sequencial : Succinato --- Fumerato --- malato ---oxaloacetato.

Perspectiva Histrica
1936: Martius & Knoop: Encontraram a seguinte seqncia de reaes: Citrato a cis-aconitase a Isocitrata a cetoglutarato a succinato 1937: Krebs: Converso enzimtica de Piruvato + Oxaloacetate a citrato e CO2 Descobriu o ciclo dessas reaes e encontrou que esta via o principal caminho para a oxidao do piruvato no msculo

Krebs - Malonato
COOH -2H Trioses CH2 COOH +2H -H2O CH2O CH2

+ 2H Fumarato

Succinato

-2H
WK O2

C= O

COOH OAA

COOH Malato

O esquema bsico de 1937 tem resistido ao teste do tempo. Existem evidentemente grandes vazios em relao ao mecanismo da formao do citrato a partir de oxaloacetato e piruvato. Citado em H. Krebs (1970) The history of the tricarboxylic acid cycle. Perspect. Biol. Med. 14: 151-170

Piruvato

Acetil - CoA

citrato + CoA

Oxaloacetato OAA Lipman - CoA Ochoa e Lynem mostraram que a acetil- coenzima A (acetil-CoA) o intermedirio que reage com o oxaloacetato para formar citrato.

REAO GERAL

Reao em tres etapas

QUEM CATALIZA?

2 e-

C2

C1

SEMPRE LIGADO ENZIMA BERI BERI DOENA FALTA VITAMINA PP (TIAMINA)

PRIMEIRA etapa

Citrato sintase

Quais so as etapas desta reao?

His 274 doa 1 H+ para acetil CoA

H+ metil removido ASP 375

H+ His 320

OAA

ATAQUE ENOLICO

FORMAAO C-C

Sai Co A DEPOIS CITRATO

CITRIL CoA NO HIDROLISADO POR QUE?

ORDEM DE LIGAO E FUINDAMENTAL OAA LIGA PRIMEIRO QUE ACoA MUDANA DE CONFORMAAO IMPEDE A HIDROLISE DESNECESSARIA

SEGUNDA ETAPA

aconitase

Onde citrato se liga na enzima?

CENTRO FERRO ENXOFRE

Etapas seguintes
Descarboxilao oxidativa do isocitrato formando -cetoglutarato

(remoo de um hidreto) seguida por uma descarboxilao)

2 descarboxilao oxidativa

R5:

Succinil-CoA Sintetase

FOSFORILAO A NVEL DE SUBSTRATO

GTP+ADP ATP+GDP

ETAPAS FINAIS

R6: Succinato Desidrogenase

Fumarase

Malato Desidrogenase

NO REVERSSIVEL EM ANIMAIS

PASSO COMPROMETIDO

ENVENENAMENTO POR ARSENITO/HG

O ciclo do cido Ctrico uma via anfiblica

Intermedirios para Biossntese

-cetoglutarato transaminado produzindo glutamato, que pode ser usado pra fazer nucleotdeos (purinas), Arg e Pro Succinil-CoA pode ser usado para sntese de porfirinas Fumarato e oxaloacetato podem ser usados na sntese de diversos aminocidos e tambm nucleotdeos (pirimidinas)

Reaes Anaplerticas
Piruvato carboxilase converte piruvato a OAA

PEP carboxilase converte PEP a oxaloacetato

Enzima Malica converte piruvato em malato

Reaes Anaplerticas

O ciclo de Krebs Redutivo

O inverso do ciclo poderia assimilar CO2 Este pode ter sido a primeira via metablica Qual a fonte de energia para dirigir esta via? Poderia ser uma reao envolvendo FeS com H2S para formar FeS2 (pirita de ferro) pirita de ferro, era abundante na era primitiva e uma verso antiga dos clusters de ferroenxofre!

Bacteria anaerobica usa o CAC incompleto para a produo de precursores biossinteticos. Elas no tem a alfa-cetoglutarato desidrogenase.

Regulao do Ciclo
Novamente, 3 reaes do ciclo so chaves Citrato sintase - ATP, NADH e succinil-CoA inibem Isocitrato desidrogenase - ATP inibe, ADP e NAD+ ativam -cetoglutarato desidrogenase - NADH e succinilCoA inibem, AMP ativa

Piruvato desidrogenase: ATP, NADH, acetyl-CoA inibem, NAD+, CoA ativam

Regulao do Ciclo do cido Ctrico

Onde? 4 passos regulados

Energtica do Ciclo do cido Ctrico

NADH = 2.5 ATP GTP = ATP (NDPK) FADH2 = 1.5 ATP 1 volta (1 acetil-CoA) = 12 ATP eficincia vs. Energia utilizada

Estequiometria da reduo de Coenzimas e formao de ATP

Transporte por lanadeiras de equivalentes de reduo NADH do citoplasma para a mitocndria.

A NADH desidrogenase da membrana mitocondria linterna aceita eltrons apenas do NADH na matriz. Sabendo-se que a membrana interna no permevel ao NADH citoslico, como ento o NADH gerado do lado de fora da mitocondriapode ser reoxidado pela CTE? Lanadeira glicerol-fosfato: funciona no msculo esqueltico e no crebro. *Lanadeira malato-aspartato: funciona nas mitocndrias do fgado, rim e corao.

Transporte de NADH
lanadeira 1: Glicerolfosfato

Transporte de NADH
Malatoaspartato

Lanadeira 2:

o citrato mitocondrial pode ser exportado para ser uma fonte citoplasmtica de acetil-CoA e OAA

Sites interessantes
http://www.wiley.com/legacy/college/boyer /0470003790/animations/tca/tca.htm http://www.brookscole.com/chemistry_d/te mplates/student_resources/shared_resources /animations/pdc/pdc.html http://science.nhmccd.edu/biol/bio1int.htm http://www.science.smith.edu/departments/ Biology/Bio231/krebs.html

http://www.wiley.com/legacy/colle ge/boyer/0470003790/animations/t ca/tca.htm

http://http://science.nhmccd.edu/bio l/bio1int.htm http://www.science.smith.edu/departments/

Biology/Bio231/krebs.html http://science.nhmccd.edu/biol/bio1
int.htm
http://www.science.smith.edu/depar tments/Biology/Bio231/krebs.html