Sei sulla pagina 1di 60

Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

MDULO X Envenenamento por Metais Autor Eduardo Mello de Capitani (CCI - Campinas) Tutor Roberto Henrique Belo Pereira (CIAT - Rio de Janeiro)

Neste mdulo sero abordados, de forma mais aprofundada, o diagnstico e o tratamento das intoxicaes por chumbo, mercrio e arsnio, e aspectos do tratamento da intoxicao por ferro. O termo intoxicao no um termo tcnico com uma definio precisa, apesar do seu uso difuso na literatura mdica e especializada em Toxicologia. Os dicionrios de lngua portuguesa normalmente utilizados nos meios acadmicos definem intoxicao de forma tautolgica, como o ato de intoxicar ou envenenar, remetendo o leitor ao seu sinnimo envenenamento, que por sua vez definido como o ato de envenenar ou envenenar-se (HOUAISS et al., 2001; FERREIRA, 1986). Na lngua inglesa, a palavra intoxication, traduzida em portugus como intoxicao e tambm bastante utilizada em textos tcnicos de Clnica e Toxicologia, tem uma definio menos tautolgica que em portugus, embora ainda no apresente a preciso necessria ao uso que se faz dela. O Websters Encyclopedia Unabridged Dictionary of the English Language (1996) define intoxication como inebriation; drunkenness; overpowering exhilaration or excitement of the mind or emotions fazendo o leitor imaginar um estado clnico de alterao mental por efeito de uma substncia qumica. Para fins filolgicos, esta definio de intoxication originou-se na observao do estado de alterao mental secundrio ao uso do etanol. Ainda dentro do Websters existe uma definio um pouco mais tcnica de intoxication no item referente patologia (Pathol.) como poisoning, remetendo o leitor ao significado desta palavra dentro da patologia como the condition produced by a poison or by a toxic substance. O Oxford English Reference Dictionary (1996) corrobora as definies do Websters, de forma mais sumria, porm. Por sua vez, o Churchills Medical Dictionary (1989) define intoxication como the action of an absorbed and diffused toxic substance upon an organism or the resultant pathological state of the organism. O que as definies em lngua inglesa trazem em comum a conotao de alterao de funo ou presena de estado orgnico (no caso, mental) alterado resultante da introduo, absoro e difuso de uma substncia qumica exgena que assim definida como txica ou veneno. Apesar dos dois mais conceituados dicionrios brasileiros de lngua portuguesa no definirem intoxicao com a preciso necessria ao seu uso adequado, optamos neste captulo pelo emprego da palavra com a conotao dada na lngua inglesa, ou seja, como uma alterao da funo orgnica normal secundria introduo de substncia qumica num organismo. A importncia de assumir esta definio ser discutida mais adiante. Neste captulo tentaremos fazer distino entre o termo intoxicao e outros termos usados corriqueiramente na literatura tanto especializada quanto leiga relativa Toxicologia, como contaminao, exposio excessiva, absoro excessiva, entre outros. Na prtica clnica diria, nas discusses tcnico-

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

cientficas e na divulgao leiga de assuntos referentes Toxicologia, comum vermos esses termos serem mal utilizados ou usados de forma intercambivel, causando confuso e erros importantes de interpretao nas situaes de avaliao do risco toxicolgico, por exemplo. Isto, por sua vez, leva assuno de medidas polticoadministrativas por vezes desastrosas para os indivduos e para as populaes envolvidas. Para o toxicologista clnico, o termo intoxicao significa a ocorrncia de sinais e sintomas secundrios absoro de substncias qumicas exgenas de qualquer natureza, e com esse significado que se utiliza na prtica. A chave do entendimento dessa definio so as palavras sinais e sintomas. Como sinais os clnicos entendem qualquer manifestao de doena que pode ser objetivamente observada e certificada pelo mdico ou outro observador, atravs de exame clnico do paciente (Churchills Medical Dictionary, 1989). So exemplos de sinais clnicos o edema ou inchao das extremidades, a arritmia cardaca auscultada no precrdio ou sentida pela palpao do pulso do paciente, o vmito, a diarria, a ictercia vista pelo exame das mucosas ou da conjuntiva ocular, etc. Por sua vez, sintomas so definidos como qualquer evidncia de doena ou desordem que vivenciada pelo paciente, e relatado como experincia subjetiva (Churchills Medical Dictionary, 1989). So exemplos de sintomas, a dor em qualquer localizao ou intensidade, a nusea, a tontura, a referncia alterao de memria, o cansao, a fadiga, etc. Numa situao de exposio a substncias exgenas, como no caso dos metais (mesmos que essenciais ao metabolismo), podemos ter ao menos quatro possveis tipos de ocorrncias: a) exposio a partir de fontes, tanto naturais (emisses vulcnicas episdicas, constituintes geolgicos naturais do solo e gua, por exemplo), quanto antropognicas (poluio urbana por veculos automotores, reas perifabris, etc.), que levam a cargas corpreas que ficam dentro dos limites dos valores de referncia (VR) [link com VR] existentes para a substncia ou metal em questo. Dado o significado do valor de referncia utilizado neste texto, essa situao no demanda aes imediatas de controle da exposio, pois valores observados esto dentro dos limites registrados em populaes comparveis na ausncia de fontes especficas; b) exposio que resulta em nveis elevados, acima dos valores de referncia, a partir de fontes, tanto naturais quanto antropognicas, sem evidncia de efeitos adversos detectveis. Essa situao corriqueiramente chamada de situao de contaminao com exposio e absoro anormais. A ausncia de efeitos adversos evidenciveis demanda aes de controle da fonte de emisso ou controle e remediao das reas contaminadas e das vias de contaminao (solo, gua, ar, alimentos, etc.), e monitorizao regular e constante do ambiente e das populaes expostas; c) exposio que acarreta nveis elevados, acima dos valores de referncia, com presena de efeitos adversos reversveis a nvel bioqumico, e ausncia de sinais e sintomas de intoxicao. Esse tipo de exposio bastante comum no ambiente ocupacional, onde trabalhadores ficam expostos a concentraes atmosfricas elevadas, que produzem dosagens dos indicadores biolgicos sempre acima dos valores de referncia. Nessa situao, para controle de exposio, so utilizados limites de tolerncia ambientais e biolgicos, estes ltimos atualmente chamados de ndices Biolgicos de Exposio (IBE)1, que so sempre valores mais elevados que os valores de referncia. Os ndices Biolgicos de Exposio tm correlao com concentraes

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

atmosfricas s quais os trabalhadores podem estar expostos sem que ocorra aparecimento de sinais e sintomas de intoxicao. Esses limites de tolerncia ambientais e seus correspondentes biolgicos (ndices biolgicos de exposio) no garantem, no entanto, a ausncia de efeitos reversveis bioqumicos como diminuio de atividades enzimticas, por exemplo. Cada vez mais so observadas situaes de contaminao ambiental da populao geral, no ocupacional, que se enquadram nesta categoria de exposio. Nesses casos, as medidas de controle das emisses e das vias de contaminao devem ser otimizadas junto com monitorizao regular e constante, visando diminuio dos nveis de exposio. Eventual tendncia elevao dos nveis de exposio poder causar em curto ou mdio prazo ocorrncia de efeitos adversos com sinais e sintomas de intoxicao em parte da populao exposta. Nenhuma medida teraputica individual, porm (alm do eventual afastamento da fonte de exposio), deve ser tomada na ausncia de sinais e sintomas de intoxicao; d) exposio a nveis elevados, acima dos valores de referncia, ou acima dos limites de tolerncia, com presena de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao, que podero, ou no, se enquadrar nos critrios clnicos de intoxicao previamente definidos para aquela substncia ou metal pesado (ver discusso mais adiante). Nesta situao especfica necessrio enfatizar que somente a presena de nveis elevados, acima dos limites de tolerncia, da substncia ou metal pesado em tecidos ou lquidos biolgicos, no caracteriza diagnstico de intoxicao na ausncia de sinais e sintomas sugestivos. necessrio sempre o afastamento imediato e completo da exposio, com posterior avaliao criteriosa da necessidade de medidas teraputicas especficas. Com vrias substncias qumicas, como solventes e alguns metais pesados, o afastamento da exposio a melhor medida teraputica, pois ao longo do tempo ocorre a eliminao da substncia e de seus metablitos, com melhora dos sinais e sintomas. O Quadro 1 resume, de forma esquemtica, as quatro situaes descritas. Quadro 1 Situaes de exposio a substncias exgenas e possibilidades de ocorrncias quanto a efeitos secundrios adversos
Situaes de exposio
(a)

Aes necessrias

1. exposio a concentraes ambientais que se expressam em dosagens de indicadores biolgicos dentro dos limites dos Nenhuma valores de referncia existentes (VR) 2. exposio (a) excessiva, elevada, com dosagens de indicadores biolgicos acima dos VR, porm sem ocorrncia de efeitos adversos detectveis controle das fontes de exposio controle das vias de contaminao monitorizao ambiental e biolgica regular e constante

controle das fontes de exposio controle das vias de (b) 3. exposio excessiva, elevada, com dosagens de contaminao indicadores biolgicos acima dos VR existentes, com avaliao individual para ocorrncia de efeitos adversos bioqumicos reversveis, mas verificao de sinais e sintomas sem ocorrncia de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao de intoxicao monitorizao ambiental e biolgica regular e constante 4. exposio excessiva, elevada, com dosagens de controle das fontes de

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

indicadores biolgicos acima dos VR ou acima dos limites de tolerncia ambientais e biolgicos (IBE), com ocorrncia individual de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao

exposio controle das vias de contaminao avaliao individual para verificao de sinais e sintomas de intoxicao afastamento imediato e completo da exposio aps confirmao de sinais e sintomas tpicos proposio de medidas teraputicas de acordo com o grau de intoxicao verificado

a. fontes de exposio podem ser tanto naturais quanto antropognicas. b. situao tpica do ambiente ocupacional mas pode incluir situaes de exposio ambiental do tipo (a).

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Para fins de diagnstico da intoxicao por chumbo, deve-se ter em mente que este metal age em alguns rgos-alvo que determinam os sinais e sintomas tpicos da intoxicao: crebro, rins, sistema hematopotico, sistema nervoso perifrico. Em exposies tanto agudas quanto crnicas, em concentraes baixas ou moderadas, o rgo crtico alvo o crebro, promovendo sinais e sintomas de encefalopatia de maior e menor grau, dependendo da intensidade e durao da exposio, tais como, cefalia, perda de memria, perda da concentrao e ateno em tarefas corriqueiras, alteraes de humor, com irritabilidade, depresso, insnia (ou sonolncia). Esses sintomas podem progredir para piora na intensidade, at surgimento de sinais caractersticos de encefalopatia com alteraes neurolgicas visveis ao exame fsico, como distrbios de comportamento mais graves (parania, delrios e alucinaes), alteraes da marcha e do equilbrio (denotando j um comprometimento de cerebelo), agitao psicomotora e, em situaes de exposio a altas concentraes, alteraes de conscincia como obnubilao, estupor e coma, precedidos, em alguns casos, de convulses. A seqncia de sintomas e sinais decorrentes da ao do metal sobre o sistema nervoso central deve ser vista como possibilidades de ocorrncia dependendo sempre da durao da exposio e da concentrao de chumbo no ambiente. Em crianas, pode-se verificar a ocorrncia dos mesmos sinais e sintomas, sendo que os sinais mais intensos esto quase sempre relacionados exposio por via digestiva (ingesto de solo contaminado, ou flocos de tinta de construes ou brinquedos deteriorados, com teores altos de chumbo, como nos EUA). Todos esses sinais e sintomas de encefalopatia so inespecficos e nenhum deles isoladamente, ou mesmo a soma deles, pode ser considerado como patognomnico da intoxicao por chumbo inorgnico. A suspeita de que esse quadro clnico possa estar relacionado intoxicao por chumbo surge com o conhecimento de que o paciente, adulto ou criana, tem algum tipo de exposio ao metal. A confirmao do diagnstico se d pela presena de outros sintomas, como clica abdominal, sintomas gerais de fraqueza, fadiga, mialgia generalizada (ou mais localizada nas panturrilhas), inapetncia, queixas gstricas, perda da libido, associados a alteraes em alguns parmetros hematolgicos como diminuio nos nveis de hematcrito e hemoglobina, e presena de pontilhado basfilo nas hemcias. A confirmao definitiva do diagnstico se d pela dosagem de algum parmetro de dose interna, como chumbo no sangue (plumbemia) ou na urina (plumbria), ou algum parmetro de efeito do chumbo na cadeia de formao da hemoglobina, como aumento de cido deltaminolevulnico na urina (ALA-U), aumento da dosagem de coproporfobilinognio na urina (CPU), aumento de protoporfirina IX, dosada na forma livre (EP) ou na forma zincada (ZPP), e diminuio na atividade do cido deltaminolevulnico desidratase (ALA-D). Nos quadros clnicos agudos suspeitos, em crianas, a radiografia simples de abdome +pode ser til na deteco de contedo radiopaco representativo de ingesto de material contendo chumbo. Em exposies crnicas a longo prazo, em crianas, o efeito do chumbo no metabolismo dos ossos longos em fase de crescimento pode ser visualizado como uma banda densa radiopaca na parte distal das metfises, logo acima da cartilagem de conjugao, na zona de incorporao de tecido sseo na metfise. Esta

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

imagem pode corroborar o diagnstico de intoxicao crnica por chumbo (Figura 1). Tal banda densa, radiopaca, parece estar relacionada com acmulo de clcio na regio por distrbio do metabolismo normal provocado pelo chumbo, e no ao depsito de chumbo, semelhante s linhas de sofrimento que marcam a ossatura de crianas durante estresses nutricionais, infecciosos ou metablicos intensos durante a fase de crescimento.
Bandas densas em metfises de ossos longos de crianas expostas ambientalment ea chumbo(crian a residente nas proximidades de fbrica de baterias).

Em adultos, apesar de o chumbo ter grande afinidade pelos ossos e a se acumular de forma praticamente definitiva (compartimento tecidual onde o chumbo tem meia vida de eliminao ao redor de 30 anos), a quantidade de chumbo incorporada pela matriz ssea no suficiente para promover radio-opacidade suficiente para ser detectada ao exame radiolgico.

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Pacientes com projteis de arma de fogo alojados no corpo tm possibilidade de desenvolver sinais e sintomas de intoxicao por chumbo ao longo do tempo. Fator determinante para esse desenvolvimento a localizao do projtil em contato com lquido sinovial ou lquor. A literatura mdica relativamente prdiga de casos relatados de projteis alojados em coxofemorais e ombros, bem como em coluna vertebral em contato com o canal medular, produzindo elevao de plumbemia e sinais e sintomas crnicos de intoxicao por chumbo, em alguns casos com crises de agudizao, dependendo de estresses metablicos, nutricionais ou infecciosos. A Figura 2 mostra radiografia de articulao coxofemoral de paciente com projtil. A interpretao das dosagens sangneas e urinrias de chumbo, e de porfirinas, como de qualquer outro exame laboratorial bioqumico, Radiografia de articulao coxofemoral depende da comparao com valores de mostrando fragmento de projtil de arma referncia (VR) obtidos de populaes de fogo e depsitos de chumbo na equivalentes, tidas como sadias e no expostas, e cpsula articular formando imagem que de valores limites de tolerncia biolgica ou os radiologistas chamam de ndices biolgicos de exposio (IBE).
"bursograma".

Os ndices biolgicos de exposio so definidos para monitorizao de trabalhadores expostos. So valores que devem ter correspondncia ou correlao com valores limites da substncia no ar do ambiente de trabalho, que por sua vez so chamados de Limites de Tolerncia Ambientais (LTA). Nesse sentido, duas situaes referentes ao diagnstico de intoxicao devem ser tratadas separadamente: a) exposio ocupacional, para a qual existem valores limites para dosagens de indicadores biolgicos de exposio. Dosagens de indicadores abaixo do IBE apontam para baixa probabilidade de ocorrncia de intoxicao clnica. Os valores de indicadores biolgicos de exposio so sempre superiores aos valores de referncia (VR) para a populao no exposta; b) exposio ambiental, de adultos e crianas, na qual existiro valores limites para diferentes faixas etrias de crianas, e valores de referncia, que podem ser regionais ou nacionais. Nas duas situaes, o critrio diagnstico de intoxicao clnica por chumbo deve, necessariamente, incluir a positividade das trs ocorrncias assinaladas adiante (ver Quadro 1): a) presena de sinais e sintomas compatveis com intoxicao;

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

intensidade compatveis com os sinais e sintomas; c) dosagens aumentadas de chumbo no sangue e/ou porfirinas no sangue ou na urina. Quadro 1 - Situaes de exposio a substncias exgenas e possibilidades de ocorrncias quanto a efeitos secundrios adversos:
Situaes de exposio 1. exposio (a) a concentraes ambientais que se expressam em dosagens de indicadores biolgicos dentro dos limites dos valores de referncia existentes (VR) Aes necessrias Nenhuma

controle das fontes de exposio 2. exposio (a) excessiva, elevada, com dosagens de controle das vias de indicadores biolgicos acima dos VR, porm sem ocorrncia de contaminao efeitos adversos detectveis monitorizao ambiental e biolgica regular e constante controle das fontes de exposio controle das vias de 3. exposio (b) excessiva, elevada, com dosagens de contaminao indicadores biolgicos acima dos VR existentes, com ocorrncia avaliao individual para de efeitos adversos bioqumicos reversveis, mas sem verificao de sinais e sintomas ocorrncia de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao de intoxicao monitorizao ambiental e biolgica regular e constante controle das fontes de exposio controle das vias de contaminao avaliao individual para 4. exposio excessiva, elevada, com dosagens de indicadores verificao de sinais e sintomas biolgicos acima dos VR ou acima dos limites de tolerncia de intoxicao ambientais e biolgicos (IBE), com ocorrncia individual de afastamento imediato e completo da exposio aps sinais e sintomas sugestivos de intoxicao confirmao de sinais e sintomas tpicos proposio de medidas teraputicas de acordo com o grau de intoxicao verificado a. fontes de exposio podem ser tanto naturais quanto antropognicas. b. situao tpica do ambiente ocupacional mas pode incluir situaes de exposio ambiental do tipo (a).

A positividade de apenas um ou dois desses fatores no autoriza o diagnstico de intoxicao, sendo necessria a investigao mais cuidadosa visando preencher os trs critrios. O item c) merece discusso mais aprofundada pois vai definir (junto com a positividade dos itens a e b), aes de interveno e/ou teraputicas, conforme o grau de alterao nas medidas obtidas, comparadas com os VR ou com os IBE (ver Quadros 1, 2 e 3).

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Quadro 2 - Sinais, sintomas e alteraes laboratoriais e de exames complementares nos quadros suspeitos de intoxicao aguda e crnica por chumbo inorgnico:
Indicativos Intoxicao aguda Intoxicao crnica Queixas inespecficas como fadiga, palidez; perda de memria, irritabilidade, alteraes de humor, perda da libido; anorexia leve, mialgia generalizada (ou mais localizada nas panturrilhas); queimao epigstrica; parestesias e perda de fora muscular nas extremidades; sinais de insuficincia renal; hipertenso arterial; linhas de deposio de sulfeto de chumbo nas gengivas (linhas de Burton)

Clicas abdominais que no respondem a antiespasmdicos; anorexia; palidez da pele; ictercia (nos casos com hemlise); nuseas; vmitos; constipao; agitao Sinais e Sintomas psicomotora; irritabilidade; ataxia; desequilbrio; obnubilao; estupor; convulses; coma; sinais de insuficincia renal aguda; hipertenso arterial transitria.

Hb < 10 g/dl Ponteado basfilo nas hemcias ALA-U Hb < 10 g/dl CPU Ponteado basfilo nas hemcias EP (ou ZPP) ALA-U Radiografia de ossos longos (punho Alteraes CPU ou tbia, na rea de conjugao) laboratoriais que EP (ou ZPP) mostrando bandas densas. corroboram Radiografia de abdome de crianas suspeita clnica, mostrando material radiopaco no TGI Histria de exposio ocupacional ou ambiental compatvel (durao e definindo o Histria de exposio ocupacional ou intensidade) diagnstico ambiental compatvel (durao e PbS entre 25 e 44 g/dl em intensidade) crianas, fazer TMC PbS > 25 g/dl em crianas PbS > 40 g/dl em adultos PbS > 60 g/dl em adultos * afastados da exposio ocupacional PbS > 60 g/dl em adultos expostos Fonte: NADIG, 1994 (modificado) * esse valor uma referncia apenas, sendo que em quadros agudos exuberantes em termos de sinais e sintomas, podem ocorrer nveis de PbS menos elevados, abaixo de 60 ?g/dl, o que no descarta o diagnstico de intoxicao merecendo tratamento especfico com agentes quelantes.

O Quadro 4, baseado na Norma Regulamentadora n.7 do Ministrio do Trabalho, resume as situaes de exposio ocupacional e as aes necessrias frente aos valores de PbS, ALA-U e EP ou ZPP. Os IBEs, porm, no refletem o conhecimento cientfico atual com relao probabilidade de ocorrncia de efeitos adversos crnicos irreversveis, como a neuropatia perifrica de membros, em nveis de exposio considerados seguros pela legislao.

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Quadro 3 Aes de controle desencadeadas conforme nveis dos indicadores biolgicos para adultos
Situao dos parmetros laboratoriais (indicadores de dose e efeito)* PbS < 40 g/dL ALA-U < 4,5 mg/g C ZPP < 40 g/dL

Aes necessrias

monitorizao regular e peridica

monitorizao regular e peridica PbS entre 40 e 60 g/dl avaliao mdica peridica de sintomas ALA-U entre 4,5 mg/gC e 10 mg/gC afastamento da exposio no caso de sintomas ZPP entre 40 e 100 g/dL exuberantes de intoxicao e reavaliao laboratorial em seguida PbS > 60 g/dl ALA-U > 10 mg/gC ZPP > 100 g/dL afastamento da exposio ** avaliao clnica criteriosa tratamento se necessrio

* basta um dos trs resultados estar alterado para definir a ao no campo direito do quadro ** o retorno ao trabalho s poder ser efetivado com valores dos parmetros dosados abaixo do VR

Para crianas expostas ambientalmente, a maior experincia clnica e epidemiolgica acumulada no mundo a dos norte-americanos, em funo do problema crnico e grave de contaminao de tintas usadas nas dcadas de 40, 50 e 60 em residncias, e que hoje, devido deteriorao e contaminao dos espaos intra e peri-domiciliar, so fonte constante e perene de exposio de crianas que habitam esses locais. Baseado nessa experincia de avaliao de risco epidemiolgico e manejo de milhares de casos clnicos de intoxicao, o Centre for Disease Control and Prevention, dos EUA, publicou recomendaes sobre o manejo de crianas em reas contaminadas, lastreado em sintomatologia, sinais clnicos e, basicamente, em nveis de plumbemia medidos regular e periodicamente, recomendaes estas resumidas no Quadro 4. Teste de Mobilizao de Chumbo (TMC) O TMC tem por objetivo clnico estimar a carga corprea de chumbo em expostos, atravs da medida da quantidade de chumbo excretada na urina (plumbria ou PbU), a partir da administrao de uma dose nica padro de quelante. Tradicionalmente esse teste (tambm chamado de Teste de Provocao) feito usando-se o versenato de clcio (EDTACaNa2), mas pode ser realizado com D-penicilamina e, eventualmente, com DMSA. A interpretao bsica do TMC de que a plumbria produzida aps administrao do quelante, reflita a carga de chumbo presente em compartimentos mobilizveis, e provavelmente no a carga corprea total de chumbo, presente em tecidos de meia-vida prolongada, como ossos compactos, dentina, e rins. A importncia clnica do teste est na possibilidade de avaliar a necessidade de tratamento quelante, em ciclos repetidos, para o chumbo localizado em grande quantidade em compartimentos mobilizveis, tais como, fgado, bao, vsceras ocas, eritrcitos, crebro e, provavelmente, osso trabecular. Resultados de PbU aps dose teste de EDTA (PbU-EDTA) tm boa correlao com nveis

10

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

de plumbemia, principalmente quando a exposio se deu recentemente. Para exposies no passado a correlao no to boa. O TMC til na indicao ou no de tratamento em casos clnicos nos quais a sintomatologia leve, ou os nveis de PbS esto baixos, em situao de exposio considerada prolongada a nveis de concentrao moderados ou altos. O teste nunca deve ser realizado em pacientes com sintomatologia exuberante e tpica de intoxicao por chumbo, ou com nveis de PbS acima de 100 g/dL, pois a dose padro do teste baixa e pode desencadear mobilizao de chumbo de compartimentos teciduais em quantidade grande, o suficiente para produzir piora de sintomas. O TMC realizado em adultos usando-se EDTACaNa2 em dose mdia de 25 mg/kg (cerca de 1 a 2g) por via endovenosa, em infuso de 1 a 2 horas de durao (em 300 a 500ml de soro fisiolgico a 0,9% ou glicosado a 5%), seguida de coleta de urina de 24 horas para dosagem da plumbria (PbU-EDTA-24h). Para resultados de PbU-EDTA-24h acima de 600g, a interpretao de que existe carga corprea mobilizvel de chumbo, que pode ou no necessitar de tratamento quelante. O tratamento quelante estar indicado formalmente quando o PbU-EDTA-24h resultar acima de 1000-1500g. Os pacientes com resultados entre 600 e 1000-1500g no necessariamente precisam usar quelantes, podendo se beneficiar apenas do afastamento da exposio por tempo mais prolongado, quando o organismo ter tempo de excretar o excesso de chumbo pelo rim. O TMC est indicado para crianas com nveis de PbS entre 25 e 44g/dL, desde que afastadas da exposio ambiental. Est contra-indicado em crianas com nveis de PbS acima de 45g/dL. A dose preconizada de 500mg/m2 em soro glicosado a 5%, em infuso de 1h. Um TMC em criana ser considerado positivo se o ndice PbU-EDTA 24h/dose EDTACaNa2 em mg for maior que 0,6. Pode-se realizar TMC com D-penicilamina, na dose de 450 a 500mg em dose nica oral, para adultos, dada noite e dosando PbU em urina das 8 horas seguintes. O Centre for Disease Control and Prevention (USA) no indica uso de D-penicilamina para TMC em crianas. O valor de corte para indicao de tratamento quelante de 300g. O DMSA pode tambm ser usado como quelante na realizao de TMC, na dosagem de 10mg/kg em administrao oral nica, porm ainda no existe padronizao da interpretao dos resultados com esse quelante. Estudo de 1995 mostrou que o PbU aps provocao com DMSA , em mdia, menor quando comparado com dose equivalente de versenato de clcio. Um dos incmodos na realizao do TMC a necessidade de coleta de urina de 24 horas para a plumbria. Nesse sentido, algumas propostas alternativas tm sido feitas na literatura, com testes sendo avaliados com urina de 3, 6 ou 8 horas aps administrao da droga. Aparentemente, os trs perodos de coleta fornecem resultados de PbU-EDTA com boa correlao com resultados de 24 horas, indicando boa segurana na substituio dos perodos de tempo na realizao dos TMC. Os coeficientes de correlao obtidos nesses trabalhos foram:

r = 0,86 para coleta de 3 horas r = 0,98 para coleta de 6 horas

Apesar de controverso em algumas situaes clnicas, quanto interpretao de resultados, o TMC uma ferramenta importantssima na avaliao clnica de adultos e

11

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

crianas expostos a chumbo, visando avaliar carga corprea mobilizvel. As seguintes vantagens podem ser enumeradas: a) avalia indiretamente a carga mobilizvel de chumbo no organismo de expostos; b) auxilia na programao da dose e durao dos ciclos de tratamento quelante quando este for indicado; c) avalia a presena de carga corprea anormal em exposies passadas; d) auxilia na deciso sobre se manifestaes clnicas inespecficas em paciente exposto a chumbo no passado podem ser atribudas carga corprea mobilizvel atualmente. Quadro 4 Nveis de plumbemia em crianas em reas de exposio ambiental a chumbo e recomendaes de aes especficas, ambientais, de avaliao clnica e de tratamento, para cada nvel
Plumbemia (g/dl) < ou = 9 Intervenes necessrias (ambientais, de avaliao clnica e teraputicas) baixo risco de ocorrncia de sinais e sintomas de intoxicao valores prximos dos VRs para populaes no expostas reavaliao a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etria baixo risco de ocorrncia de sinais e sintomas de intoxicao reavaliao a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etria no caso de nmero significativo de crianas estar nessa faixa de resultado, a rea deve ser considerada quanto avaliao de contaminao ambiental e possvel remediao baixo risco de sinais e sintomas de intoxicao reavaliao a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etria avaliao de possveis fontes de exposio intradomiciliar, hbito alimentar. fazer hemograma e dosar ferro srico risco moderado / alto de sinais e sintomas de intoxicao conforme a faixa etria probabilidade de ocorrncia de distrbios de aprendizado em situao de exposio a esses nveis por longos perodos necessria avaliao clnica criteriosa (incluindo neurolgica) afastamento da exposio medidas de controle da fonte de exposio e remediao ambiental nos casos de PbS entre 25 e 44g/dl est indicado TMC (Teste de Mobilizao de Chumbo) risco altssimo de ocorrerem sinais e sintomas de intoxicao avaliao clnica criteriosa e especializada afastamento imediato da exposio tratamento especfico com agente quelante (EDTACaNa2 + BAL, ou DMSA via oral) controle da fonte de exposio e remediao ambiental. tratamento especfico com agentes quelantes de imediato todas as outras medidas de afastamento da exposio e controle ambiental

10 14

15 19

20 44

45 69

> ou = 70

Fonte: CDCP (1991)

12

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Os compostos qumicos contendo mercrio so classificados, do ponto de vista toxicolgico, em dois grupos principais: compostos orgnicos e compostos inorgnicos, onde se inclui tambm o mercrio atmico ou elementar. O mercrio inorgnico pode apresentar-se sob trs formas diferentes e com caractersticas toxicolgicas bastante diversas entre si, conforme seu estado de oxidao: 1) forma metlica ou elementar (Hgo); 2) forma mercurosa ou catinica monovalente (Hg+); 3) forma mercrica ou catinica bivalente (Hg2+). Os compostos orgnicos, por sua vez, provm da ligao covalente entre o on mercrio (Hg2+) e pelo menos um tomo de carbono, formando sais como o monometil mercrio (CH3Hg+) e o cloreto de etilmercrio (C2H5ClHg) (ALESSIO et al., 1995a) Sintomas e sinais clssicos, relacionados ao txica no sistema nervoso central, esto normalmente associados exposio a mercrio elementar e compostos de orgnicos de mercrio, enquanto o rim o rgo crtico para as formas inorgnicas monovalente e bivalente. Os mecanismos de ao txica nos sistema nervoso central e perifrico tm sido estudados de maneira diferenciada, dependendo da forma de mercrio em questo. Nesse sentido, existem muito mais trabalhos informando sobre a toxicodinmica no sistema nervoso central e sistema nervoso perifrico dos compostos de mercrio orgnico (metil e etilmercrio, por exemplo) do que das formas de mercrio inorgnico. Isto se deve aos desastres ambientais ocorridos em Minamata e Niiagata, no Japo (nas dcadas de 50 e 60), e contaminao de sementes no Iraque (no incio dos anos setenta), episdios nos quais centenas de pessoas foram contaminadas por metilmercrio, no Japo, e etilmercrio, metilmercrio e fenilmercrio no Iraque, apresentando quadros de intoxicao bastante graves e produzindo uma gerao de crianas com deficincias ao nvel de sistema nervoso central e sistema nervoso perifrico. O Quadro 1 resume os possveis achados clnicos teis para o diagnstico dos variados tipos de exposio a compostos de mercrio. Quadro 1 Resumo dos achados clnicos nos quadros de intoxicao por mercrio, de acordo com o tipo de composto envolvido.
Indicativos Vias de exposio preferncias Distribuio tecidual preferencial Excreo predominante Sinais e Sintomas Hgo (metlico, elementar) Inalao (via oral eventualmente) SNC Rins Renal Sais orgnicos Digestiva Rins Renal Compostos orgnicos digestiva drmica SNC rins SNP fecal < renal

13

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

SNC Olhos Aparelho respiratrio

tremor + eretismo mercurialentis pneumonite qumica

irritao, corroso, sangramento irritao, corroso, sangramento

tremor, ataxia, disartria, parestesias viso tunelar -

Trato gastrintestinal Rins Teraputica insuficincia renal crnica BAL; DMPS; DMSA

insuficincia renal aguda leso tubular crnica (necrose tubular) BAL; DMPS; DMSA DMSA; resinas tiis

FONTE: Modificado de SUE, 1994.

Mercrio metlico ou elementar O mercrio metlico encontra-se, basicamente, s no ambiente ocupacional, onde os trabalhadores se expem intoxicao crnica por via inalatria e, eventualmente, aguda, quando de vazamentos acidentais de vasos com alta presso. Pode ser ingerido, principalmente por crianas, a partir de contato manual com o contedo de instrumentos de medida quebrados, como termmetros ou barmetros. Injees acidentais, teraputicas, ou em tentativas de homicdio ou suicdio, podem ocorrer, envolvendo as vias subcutnea, intramuscular, endovenosa e intrarterial, esta ltima forma estando relacionada a acidentes com barmetros utilizados, at pouco tempo atrs, para medida de presso arterial central durante cirurgias cardacas e neurocirurgias. A. Intoxicao Aguda A intoxicao aguda por exposio inalatria se d, geralmente, em altas concentraes, aps vazamentos em processos industriais, e/ou durante jornadas de trabalho prolongadas, em ambientes fechados e moderadamente contaminados. O mercrio elementar quando inalado quase completamente absorvido atravs da membrana alvolo-capilar, sendo que um pequeno percentual retido nos prprios pulmes para ser devolvido ao espao alveolar. Em altas concentraes, no entanto, antes que ocorra a absoro, ele pode causar um quadro clnico de pneumonite qumica, com insuficincia respiratria aguda, dor pleurtica, ocorrncia de pneumotrax e pneumomediastino, bronquite erosiva e bronquiolite. A bronquiolite mais comum em crianas jovens e pode causar dilatao alveolar e formao de pneumatoceles. Alguns casos de evoluo para a fibrose pulmonar j foram descritos, apesar de serem raros. Mesmo em altas concentraes ambientais (nveis de 1000g/m3, por exemplo), o paciente pode apresentar quadro respiratrio passvel de ser confundido com uma infeco das vias areas de curta durao, com tosse, dispnia leve e chiadeira durando dois a trs dias, e resoluo espontnea. Em alguns casos, alteraes funcionais, como restrio e decrscimo na difuso pulmonar, persistem, mesmo na ausncia de alteraes radiolgicas. Todos esses sinais e sintomas respiratrios podem

14

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

ser acompanhados por nusea, vmitos, dor abdominal, diarria, cefalia, assim como de gosto metlico na boca. O quadro clnico de febre dos fumos metlicos, de resoluo fugaz, tambm tem ocorrido. J por via gastrintestinal, o mercrio metlico no apresenta o mesmo risco de absoro, recomendando-se tratamento conservador e conduta expectante, esperando sua eliminao completa pelas fezes, apesar do risco de absoro em alguns raros casos descritos na literatura. B. Intoxicao Crnica Nas exposies crnicas, os efeitos esto relacionados com o rgo-alvo principal, que o sistema nervoso central. Trs quadros clnicos diferentes podem ser estabelecidos: a) mercurialismo crnico b) micromercurialismo c) efeitos pr-clnicos ou sub-clnicos precoces Os trs quadros clnicos diferenciam-se entre si basicamente pela intensidade dos fenmenos evidenciados, mas com interposio e sobreposio de sinais e sintomas. a) Mercurialismo crnico A expresso mercurialismo crnico define o quadro clnico geral e mais caracterstico da intoxicao crnica por mercrio inorgnico na forma elementar. Consiste essencialmente em alteraes provocadas nos sistemas nervosos central, autnomo e perifrico, representadas por tremor de extremidades (principalmente dedos), eretismo psquico e distrbios vaso-motores. Incluem-se tambm sob esta denominao as alteraes da mucosa oral e de glndulas salivares, com gengivites, estomatites, ptialismo A histopatologia das leses orais se resume em hiperplasia, edema e infiltrao mononuclear da submucosa; alteraes alveolticas dentrias podem ser observadas em estudos radiolgicos da regio. O ptialismo secundrio intoxicao pelo mercrio j era reconhecido no sculo VIII como sinal de dosagem adequada de sais mercuriais no tratamento de diversas doenas, inclusive da sfilis. Eventualmente, tm-se tambm algumas alteraes do cristalino, que corresponde a uma descolorao observada pela primeira vez em 1943. Ela diagnosticada com o uso de lmpada de fenda, a qual mostra um reflexo amarronzado, acinzentado escuro ou vermelho acinzentado (mercurialentis), simetricamente encontrado na cpsula anterior do cristalino de ambos os olhos. Essa colorao alterada se deve deposio de mercrio. No h evidncias de que essa anomalia cause sintomas visuais, ou leve ocorrncia de outras leses oftalmolgicas. A restrio do campo visual, provavelmente secundria atrofia central do nervo ptico, tem sido descrita apenas em exposio a compostos de mercrio orgnico, no sendo evidenciada em pessoas expostas a sais inorgnicos ou mercrio elementar. A esses sintomas, diversos autores acrescentam distrbios renais pouco freqentes, que aparecem em exposies crnicas, em funo da dose absorvida: variam da proteinria de alto peso molecular, assintomtica, das exposies a baixas concentraes, at a sndrome nefrtica, em exposies a concentraes mais acentuadas e prolongadas. Um efeito renal precoce pode ser detectado, se traduzindo

15

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

pela excreo alterada de enzimas de clulas tubulares lesadas. Alguns casos de glomerulonefrite de tipo membranosa, com depsitos de imunocomplexos, foram descritos. Modelos animais experimentais confirmam a imunodependncia das leses glomerulares causadas pelo mercrio elementar. A necrose tubular aguda encontrada aps ingesto de cloreto de mercrio (sal inorgnico), mas no ocorre com o mercrio elementar. Tremor de extremidades O tremor de extremidades no mercurialismo crnico detectado inicialmente nos dedos das mos, acometendo tambm as plpebras e a lngua, e progredindo para os membros, tanto superiores quanto inferiores. Considerado como um tremor muscular, ele o sinal mais comum do mercurialismo crnico, mas no necessariamente o primeiro a aparecer. As alteraes neurocomportamentais podem sobrevir na ausncia do tremor ou de outros sinais de intoxicao. A ocorrncia do tremor parece necessitar de um tempo de exposio relativamente longo, entre 8 e 10 anos, nas exposies crnicas, a baixas concentraes. Nos efeitos causados pela exposio ocupacional a mercrio, pode-se classificar o tremor em estgios sucessivos de gravidade: a) grau 1 - leve tremor esttico, que diagnosticado apenas quando se pede ao paciente para estender completamente os braos e antebraos, mantendo os dedos afastados. Neste estgio, dificilmente o prprio paciente percebe o tremor como algo incmodo, no atrapalhando nenhum dos movimentos rotineiros ou atividades motoras corriqueiras, incluindo as desenvolvidas no trabalho; b) grau 2 - tremor esttico, em grau mais intenso associado a tremor intencional, mais evidente. Neste estgio pode haver perturbao moderada da atividade muscular motora delicada, dificultando certas atividades; c) grau 3 - tremor esttico e intencional que claramente perturba as atividades motoras rotineiras como escrever, sustentar copos e xcaras, ou mesmo barbear-se; d) grau 4 - tremor intenso levando a dificuldade em realizar movimentos mais grosseiros e amplos; e) grau 5 - tremor intenso e generalizado, impedindo atividades quotidianas (concussio mercurialis). O tremor do mercurialismo crnico, em qualquer dos graus descritos, se caracteriza pela sua piora induzida pela observao por uma pessoa prxima ou uma situao de estresse emocional. A presena do tremor pode induzir mudanas de comportamento, como o de alimentar-se sozinho, em ambientes afastados dos outros, por exemplo. Quando no grau 1 da classificao exposta, o tremor pode ser de difcil identificao se o exame neurolgico se fizer apenas com a observao desarmada; ele necessita de equipamento apropriado. A anlise da caligrafia do paciente pode ser uma arma diagnstica importante em alguns casos selecionados. Na literatura encontra-se ainda uma outra classificao do tremor caracterstico do

16

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

mercurialismo crnico, dividida em dois quadros clnicos bsicos, com predominncia de um deles, mas podendo haver sobreposio e mesmo complicao pela adio do quadro psquico de eretismo: a) tremor fino intencional, que lembra o tremor encontrado em pacientes que sofrem de esclerose mltipla; b) tremor tipo parksoniano, esttico, de repouso, com funo motora reduzida. O tremor das extremidades pode persistir por muitos anos aps o cessar da exposio, mesmo depois do desaparecimento de outros sinais neurolgicos como descoordenao motora, tonturas, insnia e fadiga. O tremor pode ter evoluo progressiva e contnua, atingindo praticamente o corpo todo, dificultando a marcha e alterando a fala, tornando-a trmula, simulando fala com pronncia estrangeira e em ritmo de staccato, dificultando o entendimento e a comunicao (psellismus mercurialis). Alteraes neurolgicas nesse grau de intensidade foram descritas pela primeira vez em 1860, por um mdico de New Jersey, EUA, em trabalhadores ligados manufatura de chapus de feltro, como tremor dos chapeleiros (hatters shakes). Nessa poca a populao leiga referiria-se a esses chapeleiros acometidos pelo mercrio como chapeleiros malucos (mad hatters) devido, provavelmente, sua marcha alterada, sua extrema timidez (eretismo) e ao gaguejar ou staccato da fala. Esse esteretipo ganhou maior fama com a publicao do livro Alice no Pas das Maravilhas, de Lewis Caroll, em 1865, onde apresentado um personagem de comportamento alterado, denominado Mad Hatter. Eretismo psquico O termo eretismo provm do grego e significa excitao. Foi adotado pela terminologia mdica com o significado de estado de excessiva irritabilidade, extrema e intensa reatividade, e labilidade emocional, envolvendo sinais de depresso e introspeco exagerada. O eretismo mercurial, presente em praticamente todos os casos de mercurialismo crnico, caracteriza-se por alteraes mentais nem sempre tpicas, e que podem se sobrepor a alteraes presentes em outros tipos de doenas ou distrbios psicolgicos. Entre os sintomas distinguem-se a irritabilidade, as alteraes freqentes do humor, a labilidade emocional, a timidez excessiva, insegurana, desnimo, medo de ser criticado, insnia, perda de memria recente, desateno, dificuldade de concentrao, melancolia e depresso. Dependendo da intensidade e do tempo de exposio, o paciente pode apresentar sintomas de grau leve, indefinidos, como sensao de que algo est errado com sua mente e com seu comportamento, at graus mais graves, quando as alteraes de humor, a labilidade emocional e a depresso predominam. Distrbios vasculares Os distrbios vasculares provocam, em alguns casos de excessiva exposio, um quadro associando dermografismo, rubor facial episdico e sudorese excessiva, secundrios a um possvel distrbio do sistema nervoso autnomo.

17

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Apesar de alguns estudos mostrarem que em exposies prolongadas acima de 50g/m3 de mercrio no ar (o que corresponde a cerca de 50 a 100g/g de creatinina na urina), sinais e sintomas leves de intoxicao, com alterao do funcionamento do sistema nervoso central, j podem ser detectadas, outros trabalhos tm registrado que as exposies mltiplas a picos elevados de mercrio no ar podem ser mais perigosas, pois nessas situaes existe tambm maior passagem de mercrio no ionizado para o sistema nervoso central. b) Micromercurialismo O micromercurialismo pode ser definido como um conjunto mnimo de sinais e sintomas que ocorrem no mercurialismo crnico e que pode caracterizar um quadro de intoxicao leve em trabalhadores expostos cronicamente a concentraes de mercrio inferiores a 100g/m3. Tais sinais e sintomas resumem-se basicamente em anorexia, perda de peso, alguns dos sintomas de eretismo e presena de tremores finos discretos (grau 1). Exposies a concentraes entre 10 e 50g/m3 dificilmente causam perda de peso e anorexia. c) Efeitos pr-clnicos ou sub-clnicos precoces Do ponto de vista qualitativo, os efeitos pr-clnicos ou sub-clnicos precoces pouco se distinguem das alteraes descritas at agora. O que se busca com essa classificao o diagnstico precoce das mesmas alteraes descritas como mercurialismo crnico quando em grau menos intenso ou em estado pr ou sub-clnico. Visando utilizar metodologia mais sensvel e sofisticada para o diagnstico pr-clnico, adota-se a terminologia da neuropsicologia para os sinais e sintomas de possvel acomentimento pelo mercrio elementar, denominando-os alteraes neurocomportamentais. A anlise da literatura afim mostra que se pode classificar as alteraes neurocomportamentais secundrias exposio ao mercrio elementar em trs grupos principais: a) distrbios do sistema motor, como o tremor fino, que so o sinal e o sintoma neurocomportamental mais freqentemente mencionados; b) deteriorao da capacidade intelectual, que tem sido descrita como insidiosa no seu desencadear, mas gradualmente progressiva em seu desenvolvimento, afetando a memria e as capacidades de concentrao e raciocnio lgico; c) alteraes do estado emocional, com sintomas inespecficos, como depresso (humor depressivo), fadiga, desnimo, irritabilidade e sensibilidade social (Quadro 2). Tendncia sudorese excessiva e rubor facial so freqentemente associados a essa sndrome emocional. Conforme discutido no item sobre mercurialismo crnico, o termo eretismo tem sido utilizado para descrever essa sndrome emocional. Quadro 2 Resumo das alteraes pr-clnicas ou sub-clnicas em pessoas expostas a mercrio inorgnico elementar
Tremor de extremidades Velocidade motora (tempos de reao) Coordenao motora

Alteraes psicomotoras

18

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Alteraes das capacidades intelectuais

Memria visual Memria auditiva Cognio Raciocnio lgico concentrao Humor depressivo Irritabilidade Timidez excessiva Fadiga / desnimo Sudorese excessiva Rubor facial Velocidade de conduo nervosa motora e sensitiva alterada Alteraes eletroneuromiogrficas

Sintomas emocionais

Sistema Nervoso Autnomo Sistema Nervoso Perifrico

Alguns desses distrbios, quando presentes, resultam em alteraes neurolgicas e neurocomportamentais inespecficas e subjetivas, dificultando o diagnstico de possvel relao causal com o mercrio. Buscando-se o aprimoramento do diagnstico dessas alteraes, tem-se preconizado o uso de mtodos mais objetivos de aferio que prescindem do relato isolado de sintomas. Tais mtodos resumem-se a detectores e quantificadores de tremor, medidas de coordenao motora, aplicao de baterias de testes neurocomportamentais, que incluem testes psicomotores, de funo cognitiva, memria e escalas de humor, e utilizao de mtodos chamados neurofisiolgicos, como medio de velocidade de conduo nervosa e eletroneuromiografia. O objetivo dessas metodologias quantificar as alteraes observadas e correlacionlas com os indicadores de dose atualmente disponveis, como as medidas de mercrio no ar ambiente e as dosagens de mercrio no sangue e urina. Outro objetivo importante a verificao da reversibilidade das alteraes detectadas . A grande dificuldade na utilizao desses mtodos refere-se situao especfica em que eles so propostos. A utilizao de testes muito sensveis e inespecficos, como algumas baterias de testes neurocomportamentais, traz consigo os inconvenientes do provvel excesso de falsos positivos. Testes diagnsticos com essas caractersticas tm sido utilizados, em geral como tcnicas de triagem para deteco de possveis casos de intoxicao, que devero ser explorados por outros mtodos, e/ou em estudos epidemiolgicos. Nesse segundo tempo, a alocao aleatria dos indivduos e a comparao de resultados, com grupos controles emparelhados e com caractersticas demogrficas semelhantes, tendem a controlar as variveis de mascaramento sempre presentes nesse tipo de investigao. Atualmente existe grande controvrsia quanto utilizao de bateria de testes neurocomportamentais como ferramenta diagnstica isolada de outros mtodos na definio de casos de intoxicao, sejam eles por exposio a mercrio ou por outro agente neurotxico. Baterias de testes utilizadas em pesquisa epidemiolgica no esto indicadas para o trabalho diagnstico, pois as duas prticas tm objetivos diferentes. Por exemplo, quando o objetivo o diagnstico de uma afeco (no caso, uma intoxicao), a

19

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

preocupao a de estabelecer se o indivduo sofreu deteriorao de suas funes cognitivas e se essa deteriorao est associada exposio ao neurotxico. Neste caso a ponderao sobre variveis individuais, sociais, culturais, de histria de vida, de vida familiar, e a comparao com seu desempenho anterior em tais tipos de teste, de extrema importncia, necessitando mesmo uma abordagem multidisciplinar visando a definio diagnstica do caso e incluindo a participao de toxicologistas, clnicos gerais, higienistas e neuropsicologistas. Por outro lado, em estudos epidemiolgicos o que se busca evidenciar diferenas de desempenho entre grupos populacionais teoricamente comparveis e, nesse sentido, o aprofundamento individual das alteraes encontradas no to importante, privilegiando-se a sensibilidade do teste, em detrimento da especificidade. Willianson, em 1995, discutindo os problemas intrnsecos aplicao de testes neurocomportamentais em pesquisa epidemiolgica ocupacional, aponta como principais variveis de confuso a serem controladas, as seguintes: a) efeitos advindos da motivao pelo desempenho nos testes, que por si s podem tomar direes opostas, dependendo da situao em que o trabalhador se encontre, ou seja, de negar possvel presena de alterao ou simular a presena da mesma; b) situao fsica em que se d a aplicao dos testes, levando-se em conta o local, temperatura, conforto, estresse ambiental, cansao, efeitos de turnos (ciclo circadiano), etc.; c) procedimentos utilizados, em termos de padronizao e em termos de interface com o paciente em questo; d) efeitos provenientes da exposio repetida aos testes em questo; e) diferenas inter-individuais como idade, nvel de educao, uso de bebidas alcolicas, uso de drogas psicotrpicas, problemas pr-existentes como dficit de aprendizado, ou mesmo distrbios psquicos no previamente detectados. Ainda no campo das dificuldades do uso de baterias de testes para fins diagnsticos deve-se apontar o problema da ausncia de valores de referncia populacional adequados para a maioria dos testes em uso. Utilizando-se dessas metodologias, diversos autores e grupos de pesquisas tm estudado populaes trabalhadoras expostas a mercrio elementar, tentando, por exemplo, sugerir limites de tolerncia diferentes dos atualmente preconizados. No entanto, a ausncia de padronizao tanto na coleta de dados quanto na apresentao dos resultados, assim como nas metodologias utilizadas, na apresentao de resultados de medio de mercrio no ar ambiente e nas dosagens de mercrio urinrio, tornam esses trabalhos pouco utilizveis. Nem todos conseguem apresentar relao de doseresposta com os efeitos diagnosticados, dificultando a interpretao de tais efeitos dentro de um raciocnio causal. Isso se deve, em geral, ao tamanho amostral, e s vezes magnitude das diferenas encontradas entre grupo exposto e grupo controle, apesar da existncia de significncia estatstica. Os estudos epidemiolgicos iniciais foram realizados em situaes de exposies

20

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

bastante elevadas, caracterizadas por mdias de mercrio urinrio, em certos casos, vrias vezes acima do limite de tolerncia para a poca, em trabalhadores assintomticos ou com poucos sinais clnicos de intoxicao. Mas, os nveis mdios de exposio so bastante elevados para os padres atuais de higiene industrial. Com relao ocorrncia de neuropatia perifrica, estudos experimentais tm mostrado que as fibras sensitivas so mais sensveis ao mercrio elementar que as fibras motoras, ao contrrio do que ocorre na intoxicao por chumbo inorgnico. No entanto, do ponto de vista eletroneuromiogrfico, vm-se alteraes tanto na velocidade de conduo nervosa de nervos sensitivos quanto de nervos motores. Isto leva outros autores a afirmar que os distrbios no sistema motor, quando ocorrem, so mais propensos reverso do que, por exemplo, as alteraes nas funes cognitivas. A utilizao de procedimentos de triagem que levem em conta apenas a aferio de funes motoras, como critrio de afastamento da exposio, por exemplo, pode representar um risco para os trabalhadores. Por outro lado, as alteraes das funes cognitivas so mais insidiosas e difceis de serem detectadas em situao de controle mdico dentro dos locais de trabalho. Quadros clnicos relacionados com alterao localizada no corno anterior da medula espinal tm sido relatados na exposio a mercrio orgnico (como o etil-mercrio empregado como fungicida em sementes), caracterizando o diagnstico sindrmico de esclerose lateral amiotrfica (ELA). No entanto, dois relatos da literatura descrevem trs casos de trabalhadores expostos a mercrio inorgnico que desenvolveram quadro clnico abrupto, compatvel com diagnstico sindrmico de ELA, mas com reverso total dos sinais e sintomas aps afastamento da exposio. Num destes relatos, dois trabalhadores inalaram poeira de xido de mercrio (Hg0) na fabricao deste sal. Em outro, um trabalhador exps-se a mercrio elementar por dois dias consecutivos apenas, em tarefa de recolhimento de vazamento acidental de mercrio metlico em fbrica de termmetros. Houve reverso total do quadro clnico nestes trs casos. C. Toxicocintica e diagnstico laboratorial Tanto a forma orgnica quanto a forma inorgnica elementar so absorvidas e distribuem-se pelo sangue. Assim, a dosagem de mercrio sanguneo reflete as duas fontes de mercrio, orgnico, por via oral, no caso de alimentos contaminados, e elementar, por via inalatria. A meia-vida biolgica do mercrio de cerca de dois meses no organismo como um todo. A excreo feita atravs da urina (principal mecanismo, no caso do mercrio inorgnico elementar), sendo que o mercrio orgnico praticamente todo excretado pelas fezes. Assim, o mercrio urinrio bastante representativo da absoro inalatria de mercrio elementar. Outras vias de excreo incluem suor, ar exalado, cabelo, descamao da pele, unhas. A excreo urinria (em g/g de creatinina urinria ou g/gC) guarda relao com a exposio ambiental (em g/m3) e mantm relao numrica de 1:1,5 aproximadamente: exposio a 35 g/m3 de de mercrio no ar correlaciona-se uma excreo urinria de 50g/gC, desde que o indivduo esteja em equilbrio com o meio. A dosagem de mercrio urinrio reflete uma exposio corrente, no tendo relao direta com o quadro clnico. Desta forma, um trabalhador que apresente nveis de mercrio urinrio acima de 35g/gC (limite biolgico mximo permitido para este

21

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

indicador, pela NR7, 1994), encontra-se em situao de exposio perigosa, com probabilidade de apresentar sinais e sintomas compatveis com intoxicao caso continue no mesmo ambiente, mas no encontra-se necessariamente intoxicado. O diagnstico de intoxicao por mercrio elementar baseia-se em sinais e sintomas compatveis, a serem descritos abaixo, prescindindo da dosagem de mercrio urinrio para sua confirmao ou excluso. Como a meia-vida biolgica do mercrio relativamente curta, aps poucas semanas de afastamento da exposio os nveis de mercrio urinrio devem voltar a estar dentro dos valores de referncia, embora, no caso hipottico de uma intoxicao, seus sinais e sintomas ainda persistam. As dosagens urinrias de mercrio nas exposies ao mercrio elementar e sais inorgnicos tm seu maior valor na confirmao da exposio e no controle da teraputica quelante, quando indicada. No caso de exposio a compostos orgnicos, a dosagem urinria tem pouco ou nenhum valor, j que sua excreo se d pelas fezes. A, a dosagem sangnea o exame de escolha e, em geral, reflete a carga corprea. Valores de referncia para mercrio na urina e no sangue dependero de investigao em populaes regionais isentas de exposio inalatria ou digestiva ao mercrio. Para o Mercrio sangneo, a mdia para a populao no exposta varia de 1 a 8g/L e o Mercrio urinrio varia de 4 a 5g/L. Mais recentemente estudos internacionais subsidiaram o valor estabelecido pela International Commission on Occupational Health (ICOH) e pela International Union of Pure and Applaied Chemistry (IUPAC) de 2g/L na urina para pessoas que no consomem peixe. No Brasil, a NR-7 do Ministrio do Trabalho, 1996, define valores de referncia para adultos e ndices biolgicos de exposio (ou ndices biolgicos mximos permitidos) para mercrio urinrio - VR = 5g/gC e IBE/IBMP, = 35 g/gC. Nas situaes clnicas nas quais a exposio foi crnica com doses desconhecidas, ou varivel ao longo do tempo ou se deram h mais de dois meses do diagnstico sintomtico, as dosagens de mercrio urinrio ou sangneo podero apresentar discrepncias. Nesses casos o diagnstico deve ser realizado a partir da presena de sinais e sintomas compatveis, relao temporal definida entre o surgimento destes e a histria de exposio, e histria de exposio comprovada (conhecimento do ambiente + dosagens ambientais caracterizando presena de mercrio no ar acima dos limites de tolerncia estabelecidos). Convm ainda salientar que, apesar de bastante utilizado como material de obturao dentria, o amlgama de mercrio dentrio em geral proporciona elevaes no mercrio urinrio em propores no significantes, de cerca de 3 a 17g por urina de 24 horas, e que em alguns estudos esses resultados no passaram de 5g/24 horas, pouco interferindo nos resultados de monitorizao. D. Tratamento Os casos de intoxicao aguda por mercrio elementar, casos raros onde a exposio se d em altas concentraes e geram quadro de pneumonite qumica grave, alm do tratamento inespecfico relacionado manuteno da homeostase interna, os pacientes podem ser tratados com agentes quelantes. Dentre eles destacam-se: o dimercaprol (BAL), a penicilamina e o cido dimercapto-1-propanilsulfnico (DMPS).

22

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Pessoas com diagnstico de intoxicao crnica devem ser afastadas imediatamente da exposio. O tratamento quelante no tem mostrado vantagens sobre a excreo urinria natural do mercrio, embora alguns produtos de nova gerao, como os cidos 2,3-dimercaptosuccnico (DMSA) e dimercapto-1-propanilsulfnico (DMPS), tenham apresentado resultados discretamente benficos em casos selecionados. Apesar de o DMPS aumentar a excreo urinria de mercrio em trabalhadores expostos a cerca de 7,6 a 10 vezes o valor pr-quelao, esse fator no muito diferente do fator obtido em controles no expostos. Da anlise da literatura, observa-se tendncia marcante de tentativa de redefinio dos limites de tolerncia ambientais e biolgicos para o mercrio elementar, em funo de achados neurocomportamentais e neurofisiolgicos sub-clnicos, faltando, para tanto, a definio de maior homogeneidade nas populaes de estudo, visando comparabilidade de resultados e entendimento mais aprofundado do significado clnico (prognstico, basicamente) das alteraes encontradas, alm de desenho epidemiolgico prospectivo, pois a grande maioria dos trabalhos apresenta desenho transversal (cross sectional). Sais de mercrio inorgnico O mercrio inorgnico na forma de sais monovalentes ou bivalentes, como o bicloreto de mercrio, est normalmente disponvel como reagente em laboratrios qumicos, e pode ser causa de acidentes ou tentativas de suicdio e homicdio por via digestiva. Ele faz parte do contedo qumico das baterias tipo boto e cilndricas. A ingesto de sais inorgnicos de mercrio produz um amplo espectro de efeitos, de irritao leve do trato gastrintestinal at a insuficincia renal aguda com evoluo letal. Algumas horas aps a ingesto, ocorrem descolorao acinzentada das mucosas, gosto metlico da boca, nuseas e vmitos, que podem ser sanguinolentos, com dor abdominal, hematmese e eventualmente melena. Quadros graves registram gastrenterite hemorrgica com perda massiva de lquidos, levando a necrose tubular aguda. Trata-se de substncia extremamente txica pela classificao baseada em DL50. A dose letal calculada para humanos de 30 a 50mg/kg de peso. Alguns autores descrevem casos relativamente tpicos de ingesto em tentativas de suicdio, com doses de 6 e 7g, respectivamente, com desenvolvimento de insuficincia renal aguda aps quadro de hemorragia extensa do trato gastrintestinal, e morte, apesar dos tratamentos quelantes, da hemodilise e da plasmaferese. A anlise da evoluo de sries de casos tem mostrado que a morte est associada ocorrncia precoce de oligria, que revela um acometimento tubular agudo com necrose, e est relacionada com a dose ingerida. A ingesto de baterias tipo boto ou cilndricas deve ser motivo de preocupao mdica e observao criteriosa do paciente, apesar dos poucos casos de complicao desse tipo de acidente at o momento. O tratamento desses casos pode necessitar de interveno cirrgica, quando a bateria se rompe na luz do trato gastrintestinal, causando corroso, necrose e perfurao. O tratamento das intoxicaes por sais inorgnicos de mercrio, alm dos cuidados inespecficos de controle do choque, da insuficincia renal aguda, do sangramento de

23

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

trato gastrintestinal e, eventualmente, de procedimento cirrgico nos casos de necrose da parede digestiva, inclui o uso precoce de agentes quelantes. Os quelante indicados so o BAL por via intramuscular, o DMSA e o DMPS. A eficcia de tratamento quelante depender do grau de hipovolemia, que dificulta o acesso do frmaco aos stios de ao do mercrio, e do grau de insuficincia renal. Hemodilise, hemoperfuso e plasmaferese devem ser cogitadas e institudas, em funo do caso. Mercrio orgnico O mercrio orgnico se encontra, principalmente, na forma de compostos alquilados (metilmercrio, etilmercrio), que foram utilizados, por dcadas, como fungicidas na conservao de gros e sementes, em cultura de cana de acar (no Brasil) como conservante dos gomos para o plantio, e pode ainda ser encontrado na indstria qumica como subproduto de snteses. A intoxicao humana se d pela via digestiva, por ingesto direta dos compostos ou de alimentos produzidos com gros contaminados, ou consumo de peixes e frutos do mar que acumularam quantidades significativas de mercrio orgnico. a) Diagnstico clnico A toxicodinmica desses compostos est primordialmente relacionada a efeitos no sistema nervoso central (sistema nervoso central). As diversas epidemias de intoxicao por mercuriais orgnicos de cadeia curta (metil e etilmercrio) ocorridas no mundo desde a dcada de 50, como no Japo, Iraque e Mxico, por exemplo, produziram efeitos agudos e crnicos relacionados basicamente com leses no sistema nervoso central. Apesar da sndrome ser marcadamente neurotxica e tardia, pode-se observar nesses episdios, quadros agudos associando sintomas gastrintestinais, tremores, sintomas respiratrios e dermatites. De forma mais tpica, no entanto, os sinais e sintomas de intoxicao ocorrem cerca de semanas a meses aps o episdio de ingesto, e incluem parestesias na face (lbio) e extremidades, seguidos ou concomitantes a cefalia, fadiga e tremores. A evoluo clnica pode mostrar ataxias, disartrias, constrio do campo visual (viso tunelar) e cegueira, alm de distrbios de audio, hiperreflexia, movimentos atetticos, ptialismo e quadros variados de demncia. E estudo de 33 pacientes intoxicados no episdio do Iraque, onde gros contaminados com metilmercrio foram usados para fazer po, as alteraes cerebelares foram as mais proeminentes e as que deixaram mais seqela. Em Minamata, no Japo, mes contaminadas por metilmercrio, apesar de no apresentarem sinais e sintomas de intoxicao, tiveram filhos com baixo peso e hipotonia muscular, retardo de desenvolvimento neuropsquicomotor, tendncia a convulses, surdez e cegueira. Como na exposio crnica a mercrio metlico elementar por via inalatria, o profissional de sade deve estar preparado para avaliar alteraes sub-clnicas de sistema nervoso central e sistema nervoso perifrico, com testes neurocomportametais padronizados para o tipo de populao estudada e testes neurofisiolgicos, como eletroneuromiografia e velocidade de conduo nervosa. b) Diagnstico laboratorial complementar A avaliao laboratorial complementar deve incluir pesquisa da funo renal e dosagem de mercrio no sangue. A interpretao de nveis baixos de mercrio

24

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

sangneo no deve descartar a relao etiolgica do quadro clnico com uma exposio ao mercrio no passado. c) Tratamento O tratamento com agentes quelantes desse tipo de intoxicao pouco animador. Para uso de BAL, DMPS e DMSA, deve-se levar em conta aspectos da toxicocintica dos compostos mercuriais orgnicos (meia-vida plasmtica, volume de distribuio, ligao tecidual, etc.), alm da experincia acumulada na literatura mostrando pouca resposta clnica. Nenhum trabalho experimental ou clnico, at o momento, mostrou reverso de sinais e sintomas neurolgicos com o uso de quelantes, apesar de haver decrscimo na meiavida de eliminao do mercrio de 60 dias para 10 dias em alguns estudos. Apesar de no se observar melhora clnica, bastante razovel postular que a reduo da carga corprea de mercrio durante a quelao diminua o risco de piora dos sinais e sintomas e tenda a estabilizar o quadro. Uma resina politilica administrada por via oral pode ser til em exposies mais recentes, por interromper o ciclo entero-heptico de excreo e reabsoro do mercrio pelo trato gastrintestinal.

25

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Os casos clnicos de intoxicao aguda por arsnio so devidos, em sua maioria, as tentativas de suicdio, quando seus sais inorgnicos, tais como os xidos de arsnio, so ingeridos em doses elevadas. Os pacientes chegam aos servios de urgncia com sinais de sangramento do trato gastrintestinal e graus variados de hipovolemia. A intoxicao aguda por arsnio manifesta-se inicialmente por quadro de nusea, dor abdominal intensa, vmitos e diarria, que pode ser profusa, em gua de arroz (como no clera) e tornar-se sanguinolenta com a evoluo. Esses sintomas so precoces, ocorrendo alguns minutos ou poucas horas aps ingesto. A literatura universal relativamente prdiga em descries de intoxicaes agudas por arsnio, sendo a de Flaubert, no romance Madame Bovary, uma das mais acuradas, abordando a ingesto do veneno pela protagonista, em tentativa de suicdio bem sucedida, e relatando seus sintomas gastrintestinais iniciais, suas dores abdominais, o choque hipovolmico e, finalmente, a morte. Na realidade, o quadro clnico bastante inespecfico, podendo ser causado por diversos outros fatores, tanto txicos e como infecciosos. O mdico deve estar atento possibilidade de intoxicao por arsnio, a partir de detalhes da anamnese colhida junto ao paciente ou acompanhantes, da histria psiquitrica, das eventuais tentativas anteriores de suicdio e do acesso ao sal por parte do paciente (as profisses de qumicos, farmacuticos, tcnicos de laboratrio, facilitam acesso aos compostos de arsnio). Contemporaneamente ao quadro gastrintestinal, ou algumas horas depois, efeitos cardiovasculares tornam-se mais evidentes, como taquicardia, sinais de hipovolemia, como hipotenso e oligria, levando ao choque. Arritmias graves com torsade de pointes2 com intervalo QT prolongado, podem surgir tardiamente, dias aps a ingesto. Em casos de ingesto recente, o exame radiolgico simples de abdome mostra a presena de material radiopaco na luz intestinal, simulando resduo de brio ps-exames contrastados. A deteco e dosagem laboratorial de arsnio na urina confirmam definitivamente a intoxicao por arsnio ao encontrar concentraes elevadas, apesar de que concentraes baixas no descartam a relao causal, dependendo da hora da ingesto. Os valores de referncia esto definidos como 50g/L em dosagem de urina pontual, ou um total de 100g em urina de 24h. Resultados no muito elevados, em quadros clnicos leves de pacientes que ingeriram frutos do mar algumas horas antes, devem ser interpretados com cautela. Em casos de arsenicismo (intoxicao crnica pelo metal), ou mesmo para fins mdico-legais, a dosagem de arsnio no cabelo ou unhas recomendado. Nos casos agudos, a toxicocintica do arsnio no justifica a realizao de dosagem com essas matrizes.

26

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

A intoxicao aguda por ingesto de sais inorgnicos de arsnio deve sempre ser considerada grave a priori, com grande risco de morte, mesmo quando os sinais e sintomas ainda so leves. Ela deve ser tratada agressivamente desde o incio, com reposio generosa de volume e uso de drogas vasoativas. A lavagem gstrica, com sonda calibrosa e grandes volumes de soro fisiolgico, est indicada nesses casos. O carvo ativado contra-indicado quando h suspeitas de corroso da mucosa do trato gastrintestinal, ou se o paciente apresenta sangramento digestivo. O contedo da lavagem gstrica pode ser utilizado para dosagem de arsnio e confirmao diagnstica. O incio precoce da teraputica quelante fator determinante na sobrevivncia desses pacientes, pois as medidas de controle do choque, da insuficincia renal aguda e das arritmias, podem ter seus efeitos comprometidos. O tratamento quelante especfico deve ser feito com o dimercaprol (BAL), nas doses de 3 a 5mg/kg, de 4 em 4 horas, por via intramuscular, at que nveis de arsnio na urina estejam abaixo de 50g/L. O cido 2,3-dimercatosuccnico (DMSA) pode ser dado, por via oral, como complementao ao tratamento com dimercaprol, quando esta via tornar-se vivel durante evoluo do quadro. Pouco se sabe sobre os efeitos do DMSA, quanto ao aumento ou diminuio da absoro do arsnio na luz intestinal. A dose de 10mg/kg, de 8 em 8h, por 5 dias, seguida de 10mg/kg, de 12 em 12h, por mais 14 dias. O cido dimercapto-1-propanol (DMPS) parece ter melhores efeitos no tratamento da intoxicao aguda por arsnio. Usado tambm por via oral, anlogo hidrossolvel e derivado do BAL. Outra opo de tratamento, que complementa o tratamento parenteral com BAL, o aporte de D-penicilamina por via oral. No entanto, seus efeitos colaterais, principalmente renais, podem contra-indicar seu uso em alguns casos. Hemodilise pode ser necessria em caso de falncia renal (VAZIRI et al., 1980). A ingesto crnica de arsnio inorgnico pode levar a quadros de clicas, nuseas e diarria crnica, tambm inespecficos, que devem ser diferenciados de outras possveis etiologias. Fraqueza, emagrecimento por perda de apetite e anemia, quadros de neuropatia perifrica de predomnio sensitivo e sintomas de encefalopatia crnica podem ocorrer em trabalhadores expostos. Tambm aparecem sinais de hepatotoxicidade e alteraes dermatolgicas, como hiperqueratose palmar e plantar e leses hipercrmicas, que,Esses associados histria de exposio crnica, devem levar dosagem de arsnio na urina para confirmar o diagnstico. Casos de tentativa de homicdio por contaminao de alimentos com sais de arsnio (o trixido de arsnio branco, inodoro e no tem gosto) podem fazer derivar o diagnstico pela presena de sinais e sintomas inespecficos sem histria conhecida, ambiental ou ocupacional, de exposio crnica ao arsnio. No arsenicismo, as unhas do paciente podem apresentar estrias transversais esbranquiadas, sugerindo sofrimento da matriz da unha pela presena do arsnio (tais estrias podem ocorrer tambm na intoxicao por tlio e por mercrio). Nesses casos, a excluso de outros possveis diagnsticos de neuropatias sensitivas, associadas ou no a hepatopatias, e/ou leses de pele e sintomas gerais inespecficos, pode levar suspeita de envenenamento crnico por arsnio. A dosagem de arsnio no cabelo ou na unha, nesses casos, de extremo auxlio no diagnstico.

27

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Introduo As medidas teraputicas em Toxicologia clnica esto divididas em etapas ou fases, no necessariamente isoladas ou seqenciais, podendo ser indicadas simultaneamente conforme cada caso. Dependendo da via de absoro principal, as medidas de desintoxicao variam. A ingesto de sais de metais que podem ser custicos ou lesivos mucosa gastrintestinal contra-indica o vmito provocado, como no caso de solues concentradas de sais inorgnicos de mercrio. O carvo ativado tem a propriedade de adsorver diversas substncias qumicas, retirando-as do contato com a mucosa gastrintestinal e impedindo assim sua absoro. Porm, no existem trabalhos mostrando eficcia em casos de ingesto de metais. A lavagem gstrica que se usa no caso de substncias ingeridas h menos de 1 hora ou h mais tempo no caso do estmago estar com alimentos no momento da ingesto, tem o inconveniente de facilitar a aspirao pulmonar do contedo da lavagem, alm de causar leses mecnicas da faringe e esfago pela passagem da sonda. Com relao ingesto de sais de metais, h que se levar em considerao o efeito do sal especfico na mucosa do tubo digestivo, analisando-se o risco de sangramento durante o procedimento, como no caso de ingesto de sais de arsnio ou de mercrio nas tentativas de suicdio. A irrigao intestinal total (whole bowel irrigation) pode ser uma medida teraputica associada ao uso de quelantes em casos de ingestes de grandes quantidades de metais, como o chumbo, na forma de xidos. No caso especfico de ingesto de metais ou metalides como o arsnio, de importncia o conhecimento da forma qumica do contaminante, pois existem diferenas marcantes quanto s taxas de absoro pela mucosa digestiva segundo que se trate de metais na forma metlica com valncia zero, sais inorgnicos (com diferenas entre si, conforme a valncia), ou compostos orgnicos alquilados. Outras medidas teraputicas aps ingesto, inalao ou absoro drmica de metais ou de metalides incluem o aumento da excreo renal e/ou o impedimento ou diminuio da distribuio a partir da corrente sangnea, utilizando-se tcnicas de hemodilise e hemoperfuso. Estas ltimas tm pouca indicao no caso dos metais. O aumento da excreo urinria procedimento pouco eficaz, mas que deve ser sempre lembrado no sentido de ao menos no se negligenciar e garantir a diurese adequada em pacientes que possam ter quadro de reduo do contedo intravascular por efeito da intoxicao, como no caso da intoxicao por arsnio. Nesse mesmo sentido, a diurese adequada e a correo de eventual desidratao devem preceder qualquer medida teraputica especfica, como o uso de drogas quelantes. Tratamento quelante

28

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

quelao. O termo quelao provm do ingls chelation, que por sua vez vem do grego, a partir de khl, que significa pina ou mandbula. O latim tambm fornece chle, derivado do grego, significando os braos da constelao de escorpio. Assim, o sentido do termo usado em qumica est ligado ao de pinar, agarrar, e utilizado como o processo de transformao de uma substncia (o quelante) e um metal qualquer num quelato, que um complexo qumico no qual o metal pinado ou agarrado quimicamente, numa ligao covalente com o agente quelante. Quimicamente, o quelato um sal ou on complexo, no qual os ligantes se coordenam com o on ou tomo do metal atravs de duas ou mais ligaes covalentes, na forma de anel. O uso de agentes quelantes na teraputica de intoxicaes por metais desenvolveu-se a partir dos anos 40. O mtodo de administrar-se agentes quelantes rapidamente excretveis pelos rins, visando aumento na eliminao de metais, foi explicitado pela primeira vez em 1942, a propsito do uso de citrato inico no tratamento de intoxicao por chumbo. Nessa mesma dcada, em 1946, foram publicados os primeiros resultados do uso de um agente quelante, o 2,3-dimercaptopropanol (BAL), no tratamento de intoxicao por arsnio. Desde ento, vrios outros agentes tm sido sintetizados e colocados em teste clnico aps estudos experimentais de eficcia e efeitos colaterais. Os metais parecem exercer seus efeitos txicos atravs da ligao com um ou mais grupamentos reativos de enzimas e protenas constituintes da estrutura ou do metabolismo normais. Os agentes quelantes, tambm chamados de antdotos, so compostos que competem especificamente com esses grupamentos promovendo a ligao qumica do metal consigo e no com as enzimas ou protenas normais. Os metais podem reagir com os seguintes grupamentos contidos em enzimas: -OH, -COO, -OPO3H, >C=O, -SH; -S-S-, -NH2 e >NH. Um agente quelante possui dois ou mais desses grupamentos em sua estrutura qumica, permitindo a ligao covalente do ction metlico, formando um anel heterocclico bastante estvel, que ser ento eliminado, sem sofrer biotransformao significativa, atravs da urina. Essa estabilidade qumica vai variar de acordo com o metal e com o agente quelante. O chumbo e o mercrio, por exemplo, tm maior afinidade pelos grupamentos contendo enxofre do que pelos grupamentos contendo oxignio. Os agentes quelantes so relativamente inespecficos, mas dependendo da afinidade qumica existem diferenas de eficcia que podem ser significativas clinicamente. A eficcia de um agente quelante vai depender de pelo menos trs fatores: a) a afinidade qumica pelo metal causador da intoxicao; b) as caractersticas toxicocinticas (coeficiente de partio; passagem por membranas; passagem por barreiras hematoenceflica e placentria, por exemplo); c) a capacidade de excreo do complexo quelado (quelato). O quelante ideal deve preencher alguns pr-requisitos importantes: - ter alta hidrossolubilidade (para garantir mxima excreo urinria do quelato); - no sofrer biotransformao significativa; - ter boa distribuio atravs dos tecidos orgnicos, onde o metal txico possa estar depositado ou agindo;

29

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

- ter especificidade de ligao com o metal em questo e pouca ou nenhuma afinidade com metais essenciais como zinco, ferro, cobre, magnsio, manganes; - ter pouca afinidade com o clcio, por risco de produzir hipocalcemia clnica; - ter capacidade qumica de formar um quelato estvel no pH dos diversos compartimentos corpreos; - ter boa taxa de excreo renal (ou eventualmente, hepatobiliar); - ter baixo ndice de efeitos colaterais nas doses teraputicas. Metais endgenos so componentes integrais de muitos dos sistemas enzimticos. Estima-se que cerca de um tero das enzimas participantes de nosso metabolismo contm um on metlico envolvido em processos catalticos ou funcionando como cofator durante a atividade enzimtica. Da mesma forma, tem-se demonstrado com freqncia e boa reprodutibilidade, que deficincias de determinados metais resultam em condies patolgicas que so revertidas com o suprimento teraputico ou diettico dos mesmos. Os quelantes hoje disponveis para uso teraputico so inespecficos, quelam metais essenciais com maior ou menor afinidade e devem ser analisados quanto ao desempenho em eficcia e tempo de uso, frente a esse aspecto de depleo de metais essenciais, como veremos adiante com cada um deles. Atualmente, dispe-se de cerca de 10 quelantes em uso teraputico e um em situaes experimentais de investigao. O Quadro 1 traz a lista deles com suas respectivas aplicaes a determinados metais e outras situaes clnicas, conforme eficcia clnica estabelecida.

30

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Quadro 1 Principais quelantes em uso clnico teraputico e suas respectivas indicaes


Agente quelante (nome cientfico) e [nome comercial] 1. Dimercaprol (BAL) ou (2,3-dimercaptopropanol)

Metais quelados e outros usos teraputicos As, Hg, Pb, Au

2. DMPS (cido dimercapto propanil-1- sulfnico) [Dimaval ; As, Hg, Pb Unithiol] 3. DMSA (cido dimercaptosuccnico) [Chemet; Succimer] 4. (D-penicilamina) [Cuprimine; Depen] 5. EDTACaNa2 (cido etilenodiamino- tetractico clcico dissdico) [Versenato de Ca] 6. Desferoxamina (mesilato de desferoxamina) [Desferal; DFO] 7. (N-acetilcisteina) [Acetilcisteina; N-acetil; Mucomyst] 8. (N-acetil-D,L-penicilamina) 9. Azul da Prssia (Fe4[Fe(CN)6]3) [Ferrocianeto frrico; Ferrocianeto de K] 10. (Dihidrocloreto de trientina) [Trientina; Trien] 11. DTPACaNa3 (cido dietilenoamino- pentactico clcico trissdico) FONTE: Modificado de ANGLE, 1995. Pb, As, Hg, Al Cu, Pb, As, Hg, Au Doena de Wilson, cirrose biliar Pb Fe Hg, Co, Acetoaminofen Hg
137

Cs, Ta

Cu, Doena de Wilson


239

Pu

1. Dimercaprol (BAL) ou 2,3-dimercaptopropanol Trata-se do primeiro agente quelante utilizado no arsenal teraputico das intoxicaes por metais ou metalides. Foi desenvolvido e sintetizado na dcada de 40, por encomenda do governo britnico, como antdoto para os gases de guerra arsenicais utilizados na primeira grande guerra, especificamente o lewisite (um lquido vesicante derivado da arsina, o diclorovinil arsina), assim nomeado em honra a W. L. Lewis, famoso qumico norte-americano. Essa substncia um potente produtor de dermatite com vesculas (vesicante), alm de produzir efeitos sistmicos txicos. Tentando identificar o mecanismo de ao desse agente, determinou-se que a ligao qumica base da ao txica era do arsnio com grupamentos -SH de enzimas e protenas, causando a leso dermatolgica vesicante e os efeitos sistmicos. Assim, a sntese de possveis antdotos base de enxofre levou descoberta do ditiol 2,3-dimercaptopropanol, que foi apelidado ento de British anti-lewisite (BAL) pelos norte-americanos, em honra nacionalidade de seus descobridores. Figura 1: Estrutura qumica do 2,3-

31

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

dimercaptopropanol (BAL), ou dimercaprol e configurao do complexo (quelato) com o arsnio se ligando aos dois grupamentos sulfidrila da molcula formando um anel estvel. Essa molcula combina-se com o arsnio formando um quelato estvel em forma de anel, excretvel pelos rins. Trabalhos tm mostrado que o BAL forma quelatos com vrios metais: mercrio inorgnico, arsnio, antimnio, nquel, bismuto, cdmio, cromo, cobalto e ouro. Formar quelatos quimicamente estveis no quer dizer quer o quelante seja uma boa opo teraputica para aquele metal especfico. Exemplo desse princpio o caso do cdmio, que apresenta grande afinidade qumica com o BAL, mas estudos experimentais mostraram aumento da toxicidade renal pelo prprio cdmio, quando do uso do agente quelante. O dimercaprol altamente lipossolvel, incolor e tem forte cheiro de enxofre. Deve ser administrado apenas por via intramuscular, alcana nveis plasmticos mximos em cerca de 30 minutos e tem tempo estimado de meia-vida de excreo renal de cerca de 4 h. Apresenta tambm excreo considervel pelo sistema hepatobiliar, podendo ser recuperado nas fezes. A formulao de BAL disponvel no comrcio da substncia associada a 5% de leo de amendoim e benzoato de benzila (este, na proporo de 2:1), acrescidos de antioxidantes, em ampolas de 3mL, contendo 300mg de dimercaprol, 600mg de benzoato de benzila e 2,1g de leo de amendoim. A injeo intramuscular pode provocar dor local. Tendo em vista sua boa lipossolubilidade, a absoro por essa via rpida e sua distribuio pelos tecidos tambm rpida e eficiente, passando as barreiras hematoenceflica e placentria sem problemas, garantindo o efeito do frmaco nos stios celulares de ao do metal txico. Assim, os pacientes referem melhora de sintomas logo aps a primeira injeo, e nveis elevados de arsnio na urina so logo identificados. Estudos experimentais mostraram que o uso tpico de BAL eficaz no controle dos efeitos drmicos tpicos de agentes arsenicais, tanto na sua preveno quanto no seu tratamento, quando aplicados dentro da 1. hora aps contato com o metal. Entretanto, durante o uso em seres humanos, o BAL tpico mostrou efeitos colaterais como prurido, eritema e disestesias, desencorajando sua aplicao por essa via. Verificou-se mais tarde que os mesmos efeitos drmicos, sejam eles causados por ao tpica ou por ao sistmica do arsnio, eram neutralizados de forma eficaz por injees intramusculares de BAL. Uma reviso sobre esse quelante, citando estudo realizado na dcada de quarenta, descreve a anlise de uma srie de mais de duas centenas de casos de intoxicao por arsnio tratados, quando se conseguiu estabelecer um protocolo mnimo de tratamento seguro com BAL, que utilizado praticamente at hoje. Nesse trabalho, os autores propem a dose de 3mg/kg de peso, a cada 4 h, durante as primeiras 48 h, seguindose administraes a intervalos de 12 em 12 h por mais 7 a 10 dias, baseadas em critrios de mxima eficcia com o mnimo de efeitos adversos. Conseguiram tambm mostrar que o incio precoce da teraputica fator crtico e determinante da eficcia. A taxa de mortalidade foi bem menor quando os pacientes eram tratados dentro das primeiras 6 h (cerca de 25%), com relao a pacientes tratados depois de 72 h do aparecimento da intoxicao (55% de mortalidade). Vrios estudos clnicos no randomizados foram realizados na dcada de 40, usando BAL em pacientes com intoxicao por arsnio, mas se restrigiram ao mbito militar dos

32

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

ministrios ligados rea, nos EUA e na Gr Bretanha, tendo sido publicados apenas em relatrios internos dos rgos pblicos, por razes alegadas de segurana. Alguns autores relatam a histria desses relatrios aps o final da segunda grande guerra, citando alguns dados de importncia clnica. Por exemplo, num desses relatrios, inacessveis ainda hoje, de experincias clnicas nos EUA, com pacientes intoxicados por arsenicais, os autores se referem dose estabelecida como segura, como de 4mg/kg, dividida de 6 fraes dirias. Em 1948, foi publicado o primeiro relato de uma srie de casos clnicos de crianas tratadas com BAL para combate intoxicao por arsnio por ingesto. Comparando os achados com dados retrospectivos de crianas que no foram tratadas, pela ausncia de quelante na poca, os autores concluem que nos 42 casos tratados no houve mortes, contra 3 mortes nos 111 controles histricos. Da mesma forma, os dias de permanncia no hospital devido ao quadro clnico foram de 4,2, em mdia, nos no tratados, contra 1,6 dia, em mdia, nos tratados. Apesar de trabalhar com controles histricos que apresentam um vis bsico relativo ao tipo de assistncia mdica geral e suporte de vida que diferente conforme as pocas, esse trabalho tem subsidiado o uso de BAL nesse tipo de intoxicao at o momento. Nenhum ensaio clnico controlado foi realizado at o momento para verificao da real eficcia do BAL nesse tipo de intoxicao. Alm da intoxicao pelo arsnio, o dimercaprol tambm utilizado em casos de intoxicao por sais inorgnicos de mercrio, como na ingesto suicida ou acidental de bicloreto de mercrio. Na dcada de 40, nos EUA, era comum poder comprar tabletes de bicloreto de mercrio como desinfetante de uso domstico. Vrios autores compararam a mortalidade entre pacientes que ingeriram esses tabletes como tentativa de suicdio em doses maiores que 1g, tratados com BAL, com controles histricos da dcada anterior que no receberam tratamento quelante. Em 86 pacientes no tratados a mortalidade foi de 31,4%, contra nenhuma morte entre os tratados. Entretanto, seu uso em intoxicaes por vapores de mercrio metlico elementar inalados desapontador, provavelmente pela caracterstica crnica desse tipo de intoxicao, onde os efeitos clnicos mostram grande dissociao dos nveis de mercrio sangneos ou urinrios. Nos casos de injeo parenteral de mercrio metlico por via subcutnea, intramuscular ou endovenosa, alm do procedimento cirrgico de retirada do contedo das leses locais acessveis, o uso de BAL tem se mostrado til no aumento de excreo de mercrio pela urina, melhorando temporariamente a sintomatologia do paciente at soluo cirrgica mais definitiva. Baseado em estudos experimentais, o BAL levaria ao aumento de neurotoxicidade em casos de quelao de molculas orgnicas curtas de mercuriais alquilados, provavelmente por mecanismo de aumento da passagem desses compostos pela barreira hematoenceflica. No entanto, o BAL tem sido utilizado com sucesso no tratamento de intoxicaes por chumbo em crianas, quando existe a necessidade de proteo do sistema nervoso central, j que o quelante de escolha para chumbo, EDTACaNa2, no ultrapassa a barreira hematoenceflica. Tambm tem sido eficaz em casos de adultos com sinais e sintomas de encefalopatia. No entanto, nesses casos sempre associado ao EDTACaNa2, pois seu uso isolado parece produzir pouca melhora clnica e os estudos experimentais utilizando acetado de chumbo mostraram declnio do ndice de sobrevivncia dos animais que utilizaram apenas o BAL, contra os que o utilizaram em associao com o EDTACaNa2.

33

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Tambm pode ser til no tratamento de intoxicaes medicamentosas por sais de ouro. A toxicidade do BAL parece ser dependente e bastante afetada pelo pH urinrio. Um trabalho clnico realizado em 1946, mostrou que menos de 1% de cerca de 700 injees intramusculares de BAL, na dose de 2,5mg/kg, de 4 em 4 h, em 227 pacientes tratados, produziram algum efeito colateral, resumidos dor no local da injeo. A dose-dependncia ficou evidenciada pelo percentual crescente de reaes adversas como nuseas, vmitos, cefalia, sensao de queimao dos lbios, boca, garganta e olhos, lacrimejamento, rinorria, ptialismo (salivao excessiva), sudorese, broncoespamos, mialgias, parestesias de extremidades, dores nos dentes, dor torcica, ansiedade e agitao, que ocorreram em 14% dos casos com doses de 4mg/kg e em 65% dos casos com doses de 5mg/kg, nos mesmos intervalos. Apesar de incmodos, esses efeitos tendem a ceder em 30 a 50 minutos. Outros efeitos adversos no parecem ser dose-dependentes, como a elevao da presso arterial, taquicardia, febre (principalmente em crianas) e leucopenia transitria. Apesar de no existirem evidncias de que o BAL seja biotransformado em taxa significativa, ou mesmo interaja com enzimas metabolismo heptico, sua toxicidade sempre maior em pacientes com algum grau de insuficincia heptica aguda ou com hepatopatia secundria intoxicao por arsnio. Como a preparao disponvel de BAL contm 5% de leo de amendoim, reaes alrgicas podem ser desencadeadas em pessoas suscetveis. O pH da urina fator determinante no processo de excreo eficaz do quelato BALmetal (seja o metal que for), havendo dissociao desse complexo, com liberao do metal da ligao, em pH cido. Dessa forma, a manuteno da urina mais alcalina durante o tratamento, provavelmente proteger o tecido renal dos efeitos txicos do metal e aumentar a taxa de excreo do complexo. Pacientes com conhecida deficincia de G6PD devem ser monitorizados quanto possvel ocorrncia de hemlise, podendo-se, em alguns casos, contra-indicar o uso do quelante. A inespecificidade do dimercaprol pode promover a excreo excessiva de cobre, em cerca de 3 vezes o valor da excreo normal desse metal. Outros metais essenciais como zinco, ferro, magnsio e manganes no mostraram excreo aumentada em estudo experimental. Nos casos em que toxicidade significativa for evidenciada durante o uso do BAL, a hemodilise pode ser necessria para remoo do complexo (quelato) e evitar maiores danos renais. Sais de ferro, como sulfato ferroso em apresentaes teraputicas, devem ser evitados quando do uso de BAL.

34

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

2. EDTACaNa2 (cido etilenotetractico clcico dissdico) Tambm chamado de versenato de clcio, o EDTACaNa2 um cido da famlia dos cidos poliaminocarboxlicos com afinidade qumica por diversos metais. Tem sido usado h vrias dcadas como reagente industrial e em processos de qumica analtica por sua capacidade de quelar ctions divalentes e trivalentes. Foi introduzido na farmacopia como quelante em casos de intoxicao por chumbo na dcada de 50 e usado para esse fim desde ento. A molcula original, sdica, sem clcio em sua estrutura, tem afinidade por vrios metais, incluindo o clcio, e seu uso teraputico pode eventualmente causar hipocalcemia levando tetania. Assim, a molcula do versenato de clcio no apresenta esse problema potencial, pois a ligao do metal a ser quelado feita pelo deslocamento do calcio, que, liberado, no chega a causar efeitos. A Figura 2 mostra a estrutura qumica do versenato de clcio e o stio de ligao do metal a partir da troca pelo clcio. O versenato quela ons metlicos divalentes presentes no plasma ou no lquido intersticial, como chumbo, zinco, mangans e ferro. Vrios estudos experimentais e alguns relatos clnicos tm demonstrado que o versenato causa depleo significativa de zinco, principalmente quando usado em altas doses e por tempo prolongado. Nessa eventualidade, a reposio de zinco deve ser considerada, visando a prevenir efeitos adversos dessa deficincia, como eventuais leses de pele. Trata-se de molcula altamente hidrossolvel, com um volume de distribuio praticamente igual ao volume do compartimento extracelular. Devido sua pouca ou nenhuma lipossolubilidade ( altamente polar, apresentando-se sempre na forma inica), o versenato de clcio atravessa mal as barreiras hematoenceflica e placentria. Estima-se que menos de 5% da dose administrada endovenosamente chegue ao lquor. Aps administrao endovenosa, o versenato desaparece da corrente sangnea, com meia-vida de 20 a 60 min, sendo distribudo pelo plasma sem penetrar nos eritrcitos ou em outros elementos figurados do sangue e sem ligar-se s protenas plasmticas de forma estvel. No sofre biotransformao e excretado em sua totalidade pelos rins, com taxa de 50% na primeira hora, 90% nas primeiras 8 h e 95% em 24h. A taxa de eliminao renal aproximadamente a mesma da filtrao glomerular, correlacionando-se bem com o clearance (depurao) de creatinina. No h excreo

35

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

fecal quando administrado por via parenteral. Por suas caractersticas de hidrossolubilidade e polaridade, menos de 5% da dose administrada por via oral so absorvidos, no sendo recomendada essa via para uso teraputico. Existem evidncias de que o chumbo tenha sua absoro aumentada no trato gastrintestinal pela complexao com o EDTA, provavelmente pela perda da polaridade inica da molcula, facilitando a passagem por membranas. Pode ser administrado pela via intramuscular, com boa absoro e boa eficcia, mas a dor local limita o nmero de injees possveis e constitui seu nico inconveniente. A administrao parenteral, tanto endovenosa quanto intramuscular, promove a melhoria clnica da intoxicao por chumbo, em poucas horas. H reduo dos nveis plasmticos de chumbo em alguns dias e reverso dos efeitos hematolgicos, como restabelecimento dos nveis normais de ALA-D, ALA-U e protoporfirina eritrocitria (esta se normaliza com mais vagar, pois sendo eritrocitria depende da meia-vida da hemcia, que de 120 dias), e aumento da excreo urinria de chumbo em dezenas a centenas de vezes o valor pr-quelao. Os efeitos colaterais do versenato dividem-se em dois grupos: - efeitos relacionados toxicidade prpria do quelante; - efeito relacionado ao manejo de sua administrao. Estes efeitos tm relao com a toxicocintica do agente e a distribuio assimtrica do chumbo pelos compartimentos corpreos. Com relao toxicidade do prprio agente, o clnico deve estar preparado para uma possvel hipocalcemia quando o versenato utilizado o dissdico, sem clcio na molcula. Esse efeito, no entanto, esperado apenas quando a administrao por via endovenosa for rpida. Infuses mais lentas, com menos de 15mg/min, em gotejamento contnuo, no causam esse tipo de ao, pois h tempo para que os depsitos extracelulares forneam o clcio necessrio para a retomada do equilbrio. O versenato de clcio pode, por outro lado, ser administrado em velocidades maiores e em doses maiores sem causar esse efeito, ou mesmo sem causar efeito contrrio pela liberao de clcio da molcula em troca do metal, pois essa quantidade liberada negligencivel frente concentrao fisiolgica de clcio. O efeito txico mais temido do versenato (tanto o sdico quanto o clcico), mas pouco freqente, est relacionado a um possvel dano renal. Doses altas repetidas (mais de 75mg/kg/dia, por mais de 10 dias) podem causar vacuolizao hidrpica das clulas tubulares proximais, com perda da borda em escova e degenerao celular. Alteraes nos tbulos distais so mais raras. Apesar de dramtico, esse efeito , em geral, dosedependente e reversvel com a interrupo do tratamento. Utilizando-se doses habituais entre 15 e 25mg/kg/dia no h relatos de danos renais significativos. Pacientes intoxicados e com dano renal por outra causa ou pela prpria exposio crnica ao chumbo, por exemplo, podem utilizar o versenato como quelante com doses corrigidas conforme o clearance de creatinina. Pela dificuldade que o versenato tem de ultrapassar barreiras e membranas, nenhum outro rgo parece sofrer seus efeitos txicos em potencial alm dos rins, por onde

36

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

excretado. A toxicidade renal da droga parece estar ligada a grandes quantidades de quelato (complexo EDTA+chumbo) que passam pelos tbulos renais em curto espao de tempo, apesar de no se conhecer bem por qual mecanismo ela ocorreria. O outro grupo de efeitos colaterais do uso do versenato est relacionado ao fato dele quelar somente o chumbo contido no compartimento extracelular (plasma e lquido intersticial), criando assim um gradiente de concentrao entre esse compartimento e outros diversos compartimentos cinticos por onde o chumbo se distribui desigualmente. Isso pode provocar uma mobilizao (redistribuio) muito rpida do chumbo desses compartimentos em direo ao plasma, causando elevao abrupta de plumbemia que ser redistribuda, podendo causar sintomas enceflicos, piora dos sintomas j existentes, como clica abdominal, e aumentar o risco de leso renal. Esse tipo de efeito colateral do tratamento pode ser eficientemente prevenido com a administrao lenta da droga por via endovenosa, fazendo com que esse gradiente de concentrao se forme lentamente e em magnitude menor, havendo tempo para o reequilbrio entre os compartimentos. Assim, doses menores e intervalos maiores entre as doses podem aumentar a eficcia do tratamento e reduzir risco de toxicidade. A via intramuscular boa opo no sentido de evitar esse efeito colateral devido redistribuio rpida de chumbo. Outros efeitos adversos so representados por sintomas inespecficos que podem estar relacionados a eventuais deplees de metais essenciais como zinco, cobre, magnsio, mangans, ferro e clcio, ou ser causados por respostas idiossincrticas ao agente. Tais sintomas incluem mal estar, astenia, sede excessiva, calafrios e febre, mialgia, cefalia frontal, anorexia, nusea, vmitos, urgncia urinria, espirros em salva, congesto nasal, lacrimejamento, queda transitria da presso arterial e inverso de onda T no eletrocardiograma. Efeitos dermatolgicos, como leses semelhantes s encontradas na deficincia de piridoxina, podem ocorrer em tratamentos prolongados e parecem estar relacionadas depleo de zinco. Com relao depleo de elementos essenciais ao metabolismo, alm daquela do zinco, que a mais significativa laboratorialmente e clinicamente, a ponto de ser recomendada suplementao durante tratamentos mais prolongados (de preferncia suplementar durante os intervalos entre os ciclos e no durante o tratamento), deve-se estar atento reduo dos nveis de ferro, cobre e mangans. O extravasamento da droga durante a infuso endovenosa pode vir a produzir calcinose dolorosa no local. No existem estudos consistentes garantindo a inocuidade ou o grau de segurana do uso do versenato durante a gravidez. Estudos experimentais tm mostrado risco aumentado de teratognese com uso de versenato nas doses normalmente empregadas em humanos, e tm indicado que o uso concomitante de zincosuplementar reduziria esse risco. Indicaes de uso e dose A intoxicao por chumbo inorgnico continua sendo a principal indicao de uso de versenato. Critrios de indicao de tratamento so discutidos em outra seo, a seguir. A dose para uso endovenoso varia de 15 a 25mg/kg/dia, podendo alcanar 50 a 75mg/kg/dia, dependendo dos nveis de plumbemia e gravidade da sintomatologia e

37

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

dos sinais clnicos. A dose deve ser administrada em soro fisiolgico a 0,9% ou soro glicosado a 5%, em volume que no ultrapasse 500mL, em infuso gotejante com durao mnima de 1 h 30 min a 2 h. Duraes de infuso maiores (at cerca de 3h) so mais seguras e garantem eficcia semelhante de tratamento. Hidratao adequada que garanta boa diurese medida essencial e precede qualquer outro procedimento teraputico. A administrao feita em ciclos de 3 a 5 dias, com intervalos entre ciclos de no mnimo 2 dias, visando dar tempo para re-equilbrio entre os compartimentos. A eficcia do tratamento avaliada pela remisso dos sintomas e pela dosagem de chumbo excretado na forma quelada durante cada 24 h de tratamento. A repetio dos ciclos de 3 a 5 dias depender dos resultados dessas dosagens urinrias (plumbria de 24 h) durante cada ciclo, e dos nveis de plumbemia verificados nos intervalos dos ciclos. A medida de plumbemia durante os dias de tratamento no merecedora de crdito, pois vai refletir o processo de mobilizao de chumbo dos diversos compartimentos em direo ao plasma e no refletir o estado de equilbrio entre eles. A Figura 3 mostra os resultados de plumbria de 24 h de um paciente tratado por intoxicao por chumbo por exposio ocupacional, medicado com 1g de EDTACaNa2 por via endovenosa por dia, por 4 dias. Este , em geral, o comportamento da plumbria durante um ciclo de tratamento. Os nveis mais baixos no 4o dia indicam que os nveis de chumbo no plasma esto se esgotando, sendo necessrio parar o tratamento nesse ponto para se dar tempo dos compartimentos teciduais mobilizarem chumbo em direo ao plasma, permitindo novo ciclo de quelao. Figura 3 Comportamento da plumbria em ciclo de tratamento de paciente intoxicado por chumbo em ambiente ocupacional Tendo em vista a toxicidade renal potencial do tratamento, medidas de funo renal devem ser realizadas regularmente. Em tratamentos prolongados, a dosagem de zincourinrio, alm da de chumbo urinrio, deve ser realizada visando avaliar a necessidade de suplementao. Esses ciclos podem ser realizados em ambiente hospitalar de internao (crianas principalmente), ou em esquema de hospital dia, garantindo que a urina de 24 h seja coletada corretamente.

38

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

A Figura 4 apresenta o comportamento das plumbrias de 24 h de outro paciente com quadro de intoxicao crnica por chumbo por exposio ocupacional que realizou 4 ciclos subseqentes. Figura 4 Comportamento das plumbrias em 4 ciclos de tratamento de paciente intoxicado por chumbo em ambiente ocupacional, mostrando valores iniciais de plumbemias pr-tratamento antes de cada ciclo. Nos casos clnicos com sinais e sintomas de encefalopatia (ver quadro clnico em seo adiante), ou em casos de tratamento de crianas (mesmo sem sinais de encefalopatia), alm do EDTACaNa2 deve-se associar BAL intramuscular em intervalos de 4 h, objetivando o acesso de quelante ao sistema nervoso central e, no caso das crianas, proteger o encfalo de possvel redistribuio de chumbo durante a quelao com versenato. A via intramuscular pode ser usada com doses menores, no ultrapassando 300 a 600mg por dia. O limite de dose tem a ver com o volume da preparao. A principal vantagem dessa via a absoro mais lenta impedindo a formao de gradiente de concentrao muito rpido entre o plasma e os outros compartimentos. A eficcia bastante boa, comparvel via endovenosa. A magnitude da plumbria, ou seja, a quantidade total de chumbo que quelado, no entanto, menor que na via endovenosa, em funo da dose ser menor. 3. DMSA (cido 2, 3-Dimercaptosuccnico ) O DMSA um derivado hidrossolvel, anlogo do dimercaprol (BAL). Foi sintetizado em 1940, mas foi utilizado como quelante de chumbo e mercrio em casos de intoxicao apenas em 1965, na China. Durante as dcadas de 70 e 80 foi utilizado com certa freqncia na sia e Europa, at ser aprovado pela Food and Drug Admnistration (FDA, EUA), em 1991, para tratamento de crianas sintomticas por exposio a chumbo, com nveis de plumbemia acima de 45g/dL. Apesar de ser quimicamente similar ao dimercaprol, a molcula do DMSA contm dois cidos carboxlicos, alm dos dois grupamentos sulfidrila (SH), que modificam a cintica de distribuio e seu espectro de afinidade pelos metais. Sua estrutura qumica e o stio de ligao com alguns metais (chumbo, cdmio e mercrio) so mostrados na Figura 5. Figura 5: Estrutura qumica do DMSA e configurao dos complexos quelado com chumbo e Cd, que se ligam a um S e um O e no aos dois grupamentos SH como no BAL, e com mercrio que se coordena com os grupamentos tiis.

39

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

O complexo ativo que se liga ao chumbo e ao cdmio o DMSA-cistena dissulfeto, com os metais se unindo ao um grupo tiol (SH) e a uma carboxila (COOH). A quelao do mercrio feita, no entanto, como no BAL, atravs dos dois grupos SH. Por ser altamente hidrossolvel, o DMSA absorvido pelo trato gastrintestinal de forma incompleta, mas rpida. Estima-se que a taxa de absoro seja no mximo de 20. Pico plasmtico ocorre em cerca de 1 a duas horas aps administrao oral e o quelante tem volume de distribuio pequeno, permanecendo a maior parte da dose no compartimento plasmtico. No plasma, 95% encontram-se ligados albumina. O DMSA sofre biotransformao, provavelmente heptica, sendo excretado na forma de dissulfetos mistos DMSA-cistena em 90% da dose administrada, e os restantes 10% inalterados. Foi demonstrado haver ciclo enteroheptico do agente. A meia-vida de eliminao urinria do DMSA de aproximadamente 48 h. O pico de excreo do produto de biotransformao em DMSA-cistena ocorre em 4 h aps ingesto. A DL50 de cerca de 5g/kg, contra 1010mg/kg para o BAL e 1g/kg para o versenato de clcio. O DMSA, ao contrrio do EDTACaNa2 por via oral e da D-penicilamina, no aumenta a absoro de chumbo presente do trato gastrintestinal. O DMSA reduz a absoro do chumbo a partir dessa via, corroborando a idia do uso dessa droga em crianas com nveis sangneos elevados, mesmo que ainda estejam expostas em situao ambiental. O uso de DMSA em crianas intoxicadas por chumbo tem mostrado que existe decrscimo nos nveis de plumbemia durante os dias de tratamento, com retorno gradual logo em seguida a nveis mdios num patamar inferior ao pr-tratamento. Um estudo que analisou dados de 39 crianas tratadas, mostrou esse padro de resposta da plumbemia, com manuteno de nveis baixos at cerca de 4 semanas durante o tratamento e re-elevao dos mesmos na 5a ou 6a semanas, com a suspenso do tratamento, mas em nveis mdios 10g/dL abaixo dos nveis pr-tratamento. Em 1978, outros autores publicaram resultados de dois ensaios clnicos em 18 e 11 adultos respectivamente, expostos a chumbo ocupacionalmente, usando 3 doses diferenciadas de DMSA por via oral, por 5 dias, comparando com tratamento padro com versenato de clcio (EDTACaNa2), mostrando eficcia significativa da droga em reduzir nveis de PbS durante o tratamento e mant-los em patamar mdio mais baixo aps suspenso do tratamento. Houve aumento significativo da excreo de chumbo na urina. Outros dois trabalhos, relatando resultados de sries de casos de adultos tratados, mostraram boas eficcia e segurana no uso do DMSA em adultos. Em ensaio clnico com 21 crianas com plumbemias variando entre 31 e 49g/dL (todas com teste de mobilizao de chumbo com dose padro de EDTACaNa2 positivo), e usando 3 subgrupos de doses diferentes contra grupo controle com tratamento tradicional com versenato de clcio, mostrou uma reduo significativa de chumbo no sangue durante o ciclo de tratamento, bem como o aumento da excreo urinria de chumbo e retorno dos nveis de ALA-U e ALA-D. O grupo utilizando DMSA no mostrou depleo de metais essenciais como zinco, magnsio, cobre, ferro e clcio, ao contrrio do grupo tratado com versenato.

40

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

O estudo no referiu nenhum efeito adverso significativo, acrescentando que em outra srie de 50 pacientes de idade entre 1 e 58, com nveis de plumbemia variando de 31 a 96g/dL, todos tratados com ciclos de 5 dias de DMSA, no houve nenhum efeito colateral que justificasse suspender o agente quelante. Resultados semelhantes quanto queda de plumbemia foram observados em outro estudo com 18 crianas tratadas. Figura 6 Comportamento da mdia das plumbemias em 3 esquemas de dose de DMSA em crianas durante tratamento por 5 dias, contra tratamento tradicional com versenato de clcio (adaptado de Graziano et al, 1988) Um novo estudo clnico foi realizado em 2000, visando definir a segurana e eficcia do DMSA em crianas com nveis mdios de plumbemia entre 25 e 66g/dL; incluiu 59 crianas de idade entre 12 e 65 meses. A mdia de PbS ps-tratamento caiu para 23g/dL, contra 40g/dL pr-DMSA. No se observaram efeitos adversos significativos com o uso do agente por 5 dias. As alteraes laboratoriais dignas de nota foram a elevao da fosfatase alcalina em 2 crianas, com reverso ao normal aps o trmino do tratamento e, em um paciente, o aumento de eosinfilos circulantes de 1% para 25%, com queda para 4% aps suspenso do tratamento. O aumento discreto de transaminases j havia sido observado em testes anteriores. Figura 7 Comportamento das mdias das plumbrias das mesmas crianas da Figura 13.8, durante ciclo de DMSA por 5 dias em trs esquemas de dose diferenciados, contra tratamento tradicional com versenato de calcio (adaptado de Graziano et al, 1988). Diferentemente do versenato de clcio, o DMSA parece mobilizar chumbo de diversos compartimentos teciduais, como crebro, rins, fgado e osso trabecular, sem causar redistribuiro que provoque piora nos sintomas ou coloque em risco rgos nobres como o crebro e os rins. Alguns estudos mostram que j no primeiro dia de tratamento h excreo de chumbo em quantidade maior que o chumbo contido no compartimento extracelular. Dos estudos clnicos at agora realizados, todos com ciclos de 5 dias, comprovou-se que a dose de 30mg/kg/dia uma dose segura e eficaz, promovendo decrscimo de plumbemia e aumento na plumbria. Alguns desses estudos mostraram tambm que um prolongamento do ciclo por mais 14 dias, na dose de 20mg/kg/dia, mostrou-se

41

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

eficaz na manuteno de nveis de PbS baixos aps o final do tratamento, principalmente em pacientes com grande carga corprea, como ocorre em exposies crnicas tanto ambientais como ocupacionais. O uso contnuo de DMSA nesses casos, ou seja, em perodos maiores de 19 ou 20 dias, ainda no foi estudo quanto segurana e eficcia. O DMSA parece ter mais vantagens que o EDTACaNa2 e o BAL no tratamento de crianas intoxicadas por chumbo: i) droga menos txica, apresentando mnimos efeitos colaterais; ii) altamente eficaz por via oral, apesar da baixa absoro (mximo de 20% da dose), ao contrrio do versenato de clcio, que no ultrapassa 5% de absoro; iii) mais especifica que o versenato, no causando depleo de metais essenciais como zinco e ferro; iv) no causa hemlise em deficientes de G6PD; v) parece no haver contra-indicao ao uso concomitante de ferro suplementar, o que um dado importante no tratamento de crianas que, em geral, apresentam deficincia de ferro, necessitando reposio. 4. D-penicilamina Tambm conhecida quimicamente como ,-dimetilcistena, foi descoberta em 1953, de forma serendipitosa, como um metablito da penicilina B, quando se analisava urina de pacientes com hepatopatia. Pode ser obtida a partir da hidrlise da penicilina. Tem sido utilizada como quelante de cobre em pacientes com Doena de Wilson (erro inato do metabolismo do cobre, levando a danos hepticos e neurolgicos, entre outros), desde 1956. Tem sido usada tambm no tratamento de quadros de intoxicao crnica por chumbo, principalmente em crianas sintomticas com nveis de PbS entre 25 e 40g/dL, desde 1956. Figura 8 Estrutura da penicilamina O ismero D normalmente usado, mas o ismero L tambm forma quelatos. bem absorvida por via oral, com taxas variando de 40 a 70%, dependendo do contedo gstrico. Anticidos e alimentos contendo ferro tendem a diminuir a taxa de absoro. Concentrao de pico plasmtico obtida entre 1 e 3h da ingesto. A meia-vida plasmtica de cerca de 3h. bastante estvel in vivo devido sua resistncia ao da cistena dissulfidrase, diferentemente da cistena, seu precursor qumico no metilado. excretada na urina praticamente toda biotransformada, encontrando-se metablitos tambm nas fezes. Os mecanismos de formao do quelato com diversos metais, entre eles o cobre, chumbo, mercrio e ferro, seriam os seguintes: a) formao de uma ligao simples entre o metal e o grupamento sulfidrila; b) incorporao do metal em uma estrutura em anel entre o grupo SH e o tomo de nitrognio, ou

42

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

c) ligao do metal entre duas molculas de penicilamina. A D-penicilamina pode causar diversos efeitos colaterais que, em geral, no so incomuns. Nuseas e vmitos so freqentes. A eosinofilia ocorre em cerca de 20% dos casos e a leucopenia e a trombocitopenia leves, transitrias, em cerca de 10% das crianas tratadas. O aparecimento de um edema angioneurtico, de urticria e de erupes maculopapulares pode necessitar a interrupo do tratamento. A reduo de dose, mas no interrupo do tratamento, pode ser necessria em caso de proteinria, hematria microscpica e incontinncia urinria. Um quadro de nefrotoxicidade com sndrome nefrtica representa uma possvel evoluo da proteinria. Por sua falta de especificidade, a D-penicilamina pode causar depleo de elementos essenciais como ferro e zinco, bem como de piridoxina. Outra preocupao a possibilidade de ocorrncia de efeitos alrgicos graves em pacientes sensveis penicilina. As preparaes atuais de D-penicilamina, no entanto, parecem garantir pureza suficiente para que esse risco seja extremamente baixo, ainda que a sensibilizao cruzada com a penicilina possa explicar os episdios de anafilaxia, com urticria e edema angioneurtico3. Miastenia gravis e quadro pulmonar de alveolite por hipersensibilidade so referidos na literatura, embora raros. So tambm relatados efeitos menores, como diarria, anorexia e perda transitria do paladar para o doce e o salgado, que regride com suplementao em cobre. Indicaes de uso e doses A D-penicilamina est indicada no tratamento da Doena de Wilson, como quelante do excesso de cobre na circulao. Alm disso, tambm utilizada, com eficcia clnica varivel, na artrite reumatide, na cistinria (erro inato de metabolismo resultando na excreo excessiva de cistena na urina por deficincia de reabsoro desse aminocido nos tbulos proximais) e experimentalmente na esclerodermia e na cirrose biliar. Na Toxicologia clnica, essa droga tem sido utilizada desde 1956 como quelante de chumbo e mercrio. Apesar de no ser aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) norte-americano para uso em intoxicao por chumbo (apenas para tratamento da doena de Wilson), a D-penicilamina tem sido usada h vrias dcadas como complementao por via oral em esquemas de quelao que utilizam agentes quelantes parenterais como o versenato de clcio e o BAL . Como quelante de chumbo ela promove aumento na excreo urinria do metal, reduo dos nveis de PbS e reverso dos efeitos hematolgicos secundrios s inibies enzimticas promovidas pelo chumbo na cadeia de formao da hemoglobina. No entanto, a magnitude desses resultados no comparvel com aqueles obtidos com o uso de versenato ou de DMSA. Por essa razo, a D-penicilamina deve ser considerada terceira opo na escolha do tratamento quelante de intoxicao por chumbo, considerando-se tambm seu potencial de efeitos colaterais. Na intoxicao pelo mercrio, alguns poucos trabalhos mostram relativa eficcia da penicilamina. Entretanto, um anlogo dessa droga, a N-acetil-DL-penicilamina (NAP), tem sido investigada experimentalmente, e usada em poucos casos clnicos, como quelante de mercrio com melhores resultados que a D-penicilamina. Os ciclos de tratamento com D-penicilamina duram, em mdia, de 4 a 12 semanas,

43

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

dependendo das dosagens de chumbo na urina e PbS ao longo do tratamento. A dose para crianas varia de 10 a 15mg/kg/dia, de 6 em 6h. A dose para adultos varia de 1 a 1,4g/dia, de 6 em 6h. Tratamentos prolongados devem seguir o princpio de intervalos entre ciclos, sem administrao da droga, visando ao re-equilbrio do chumbo entre os compartimentos cinticos, e diminuio de risco de efeitos colaterais hematolgicos e renais. O uso de D-penicilamina est contra-indicado em casos de comprovada sensibilizao penicilina e casos de insuficincia renal. 5. DMPS, cido 2,3-dimercapto-1-propanilsulfnico Assim como o DMSA, trata-se de um quelante anlogo e derivado do dimercaprol (BAL), com alta hidrossolubilidade, administrado por via oral ou parenteral, baixo volume de distribuio, excretvel pelos rins e com menos efeitos colaterais que seu precursor, o BAL. Foi sintetizado na antiga Unio Sovitica e l tem sido usado, assim como em vrios pases europeus, como agente quelante de diversos metais, incluindo mercrio, arsnio, cdmio, cobre, ouro, nquel e chumbo. O DMPS reduz a carga corprea de mercrio inorgnico em ratos, camundongos, coelhos e ces, bem como diminui a absoro de bicloreto de mercrio ainda na luz gastrintestinal. Tanto o DMPS quanto o DMSA parecem proteger o tecido cerebral contra a ao do HgCl2, impedindo a passagem pela barreira hematoenceflica. Outros estudos mostraram experimentalmente que o DMPS e o DMSA reduzem a carga de mercrio nos rins, fgado e na frao celular do sangue, provando existir mecanismo de penetrao do agente nos eritrcitos, apesar da sua alta hidrossolubilidade. Apresenta boa absoro gastrintestinal, com ndices de biodisponibilidade aps dose por via oral de cerca de 39%, quase o dobro da disponibilidade do DMSA que est por volta de 20%. A biotransformao se d no fgado, de modo rpido atravs de reaes de fase I, por oxidao forma dissulfeto, sendo que aps 15 h da ingesto apenas 9% da dose total encontram-se inalterados na urina. A meia-vida de eliminao renal do DMPS de cerca de 20 h. Tendo em vista os bons resultados obtidos nos estudos experimentais quanto eficcia e segurana de seu uso, bem como a elucidao de boa parte de sua farmacocintica, alguns ensaios clnicos foram desenvolvidos em voluntrios sadios, trabalhadores expostos e casos clnicos isolados e sries de casos. Estudos com voluntrios mostraram tima correlao (r = 0,92) entre dosagem de mercrio urinrio e nveis de DMPS excretados, corroborando outras publicaes que mostraram aumento significativo de excreo de mercrio na urina, em cerca de 10 vezes entre expostos industriais e cerca de 5,9 vezes entre dentistas. Outros autores, tambm obtiveram resultados semelhantes com trabalhadores expostos, mostrando aumento de cerca de 7,6 vezes na excreo de mercrio aps dose oral de DMPS, sendo que 62% desse mercrio eram excretados nas primeiras 6 h. A maioria dos ensaios clnicos mostrou ausncia de efeitos colaterais de importncia que limitariam o uso do agente nas doses prescritas em adultos. Em crianas, usandose doses de 200 a 400mg/m2, por dia, por via oral, por 5 dias consecutivos, outros pesquisadores no observaram efeitos colaterais significativos ou qualquer alterao das funes renal e heptica. Contudo, foi relatado que em outro grupo de crianas intoxicadas por chumbo, o uso de DMPS na dose de 200mg/m2, por 10 dias,

44

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

desencadeou, em uma criana, no oitavo dia de tratamento, quadro clnico da sndrome de Steven-Johnson. Esse trabalho est relatada a comunicao verbal de um pesquisador ingls que, na mesma poca, teria tido outros dois casos da mesma sndrome em crianas usando DMPS para intoxicao por chumbo e conclui, com alto grau de bom senso clnico, que, tendo em vista a disposio de outros quelantes mais seguros, como o EDTACaNa2 e o DMSA, o DMPS no deve ser primeira escolha no tratamento de intoxicaes por chumbo em crianas. Indicaes de uso e doses O DMPS no est disponvel no Brasil, sendo fabricado na Europa com o nome comercial de Dimaval. A indicao de seu uso restringe-se basicamente s intoxicaes por mercrio, de forma isolada ou como complemento ao uso parenteral do BAL em casos mais graves. Pode ser utilizado eventualmente como quelante por via oral na intoxicao por chumbo, como o DMSA, e na intoxicao por arsnio, tambm como complemento do BAL em fase clnica menos crtica. A administrao para adultos de 300mg/dose, 4 vezes ao dia, por ciclos de 5 a 10 dias. Para crianas, as doses variam de 200 a 400mg/m2, divididas em 4 doses dirias, por 5 a 10 dias. 6. Desferoxamina (mesilato de desferrioxamina) A histria da sntese da desferoxamina como antdoto/quelante na intoxicao pelo ferro, passa pela descoberta por Kerberle, em 1964, da ferrioxamina B como participante do metabolismo do actinomiceto Streptomyces pilosus. A ferrioxamina um pigmento marrom contendo ferro trivalente. A remoo qumica desse ferro da molcula produz um composto incolor, a desferoxamina, que passa a ter grande afinidade qumica pelo ferro. Essa afinidade extremamente alta, com uma constante de estabilidade do composto quelado (ferrioxamina) de Ka = 1031, contra Ka = 102 para o quelato com clcio e uma Ka = 1029 da trasnferrina ligada ao ferro. Essa diferena de constantes faz com que, teoricamente, a desferoxamina desloque ferro da trasnferrina, o que na prtica no ocorre. Alguns estudos in vitro mostram que a desferoxamina remove ferro da hemossiderina e da ferritina, mas muito pouco da trasnferrina. Pode, no entanto, quelar ferro em trnsito entre a trasnferrina e a ferritina, no plasma. O ferro da hemoglobina e dos citocromos no mobilizado pela desferoxamina. Logo aps sua descoberta e sntese, a desferoxamina passou a ser usada como quelante em casos de intoxicao por ferro, exibindo na prtica mais afinidade por esse metal do que por outros metais essenciais como zinco, cobre, magnsio e clcio, e em pH fisiolgico quelando exclusivamente o ferro. A ligao do ferro com a molcula da desferoxamina se d em trs grupamentos NOH, formando um anel octadrico que permite a estabilidade qumica com a constante 1031 da ferrioxamina. A droga hidrossolvel e muito pouco absorvida por via oral, sendo a via endovenosa preferencial em casos graves, e a intramuscular em casos leves e moderados. A administrao por via oral est sempre indicada em casos de ingesto recente, sempre

45

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

associada parenteral, em casos onde ainda existe possibilidade de presena de ferro na luz do trato gastrintestinal. Aps dose endovenosa de desferoxamina, 70% dela aparecem na urina em 72 h. J a ferrioxamina (quelato) eliminada pelos rins na sua totalidade em cerca de 5 h. O volume de distribuio da ferrioxamina foi calculado em 19% do peso corporal, contra 50% para a desferoxamina, mostrando que o quelante tem acesso a stios teciduais e que o quelato est restrito praticamente ao espao extracelular, de onde excretado pelos rins. A ferrioxamina excretada por filtrao glomerular e parcialmente reabsorvida a nvel tubular. A desferoxamina tambm filtrada pelo glomrulo e pode ser secretada pelas clulas tubulares. A meia-vida de eliminao da desferoxamina de cerca de 6 h. Um mol de desferoxamina liga-se a 1 mol de ferro trivalente, fazendo com que 100mg do agente quelem 9,35mg de ferro frrico. Essa informao bsica para o clculo de dose em casos de intoxicao. Na prtica, a dose por via oral deve ser de 10 a 15 vezes a dose ingerida, dada simultaneamente com dose parenteral, na proporo de 2 vezes a dose ingerida de ferro. Como efeitos colaterais, a desferoxamina pode produzir hipotenso e taquicardia em infuses muito rpidas. Efeitos adversos no trato respiratrio foram observados em 4 pacientes adultos que haviam ingerido grandes quantidades de ferro horas antes (tempo varivel entre 65 e 92 h) at o aparecimento de sinais de insuficincia respiratria. Os quatro pacientes apresentaram critrios clnicos e anatomopatolgicos para diagnstico de sndrome de angstia respiratria do adulto (SARA), sem sinais de infeco. O mecanismo de toxicidade pulmonar estaria relacionado quelao excessiva de ferro intracelular, com conseqente depleo de catalase, levando a dano oxidativo por radicais livres e superxidos. Relatou-se que quatro pacientes com talassemia major desenvolveram quadro de taquipnia, hipoxemia e padro radiolgico de acometimento intersticial difuso, com estudos histopatolgicos sugerindo reao por hipersensibilidade. O uso de desferoxamina pode produzir aumento de virulncia por Yersinia enterocoltica levando a quadros de septicemia. O mecanismo de aumento da virulncia desse germe em especial estaria relacionado ao fato da desferoxamina funcionar como fator de crescimento da bactria, carreando ferro que integrado em seu metabolismo, favorecendo a reproduo. Murcomicose foi diagnosticada em paciente tratado com desferoxamina por excesso de alumnio secundrio a hemodilises repetidas. O agente pode causar reaes alrgicas, incluindo rash cutneo, prurido, e eventualmente anafilaxia. Disria, diarria e cimbras em membros inferiores podem acontecer. Neurotoxicidade pode ocorrer em tratamentos de longa durao com altas doses, no controle de excesso de ferro por transfuses repetidas em talassemia major. Nesses casos pode ocorrer ainda neurotoxicidade visual e auditiva. Indicaes de uso e doses A desferoxamina est indicada no tratamento de intoxicaes agudas por ingesto de compostos de ferro, e em casos de intoxicao crnica por excesso de ferro por

46

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

de excesso de alumnio por hemodilises repetidas. Para casos de intoxicao grave por ferro, com nveis sricos de ferro > 500g/dL, recomenda-se 10 a 15mg/kg por hora em infuso endovenosa contnua, em velocidade no ultrapassando 45mg/kg/h. Casos moderados podem ser tratados por via intramuscular em doses de 50mg/kg, com dose total mxima diria de 1g em crianas e 2g em adultos, como nos casos de talassemia. A via intramuscular tem como limite o volume elevado quando em altas doses. A via subcutnea tambm pode ser usada na dose de 1 a 2g por dia. Nos casos de excesso de alumnio em situaes de hemodilise, a remoo desse metal s conseguida aps administrao de desferoxamina, que ento adsorvida pela maior parte das membranas utilizadas nesse procedimento. Apesar da evidncia de que filtros de hemoperfuso e membranas de hemodilise so eficazes na remoo do quelato ferrioxamina e do quelato com alumnio, no existe definio sobre o uso desses mtodos de filtragem na rotina de tratamento de casos de intoxicao por ferro. A dose total diria de desferoxamina no deve ultrapassar 8g, apesar de que a dose de 16g j tenha sido usada sem efeitos colaterais de importncia. A durao dos tratamentos varivel e no existem parmetros completamente confiveis que balizem a continuidade ou a suspenso do tratamento. Um parmetro utilizado a cor da urina durante a quelao. Colorao de vinho ros na urina sinal de excreo de cerca de 10 a 30mg de ferro em 24 h. Assim, enquanto o paciente apresentar essa colorao de urina sinal de que existe ferro em excesso que deve ser quelado, e o uso da desferoxamina deve ser prolongado at cerca de 24 h aps a urina estar de cor normal. O uso oral de desferoxamina continua controverso em funo de sua pequena absoro. No entanto, sabe-se que a ferrioxamina menos txica que o ferro, fundamentando seu uso por via oral, com o propsito de complexar o ferro ainda na luz intestinal e evitando que ele seja absorvido na forma livre. A dose tradicional para esse fim tem sido de 5 a 10g, quando do atendimento inicial do paciente intoxicado, associado sempre aos esquemas parenterais. No h trabalhos clnicos mostrando eficcia da via oral no controle dos efeitos corrosivos do ferro no trato gastrintestinal.

47

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Bibliografia

1. [ACGIH] American Conference of Governmental Industrial Hygienists. (19941995) Threshold limit values for chemical substances and phisical agents and biological exposure indices. Cincinnati, ACGIH, 1994. 2. ADAMS CR, ZIEGLER DK, LIN JT. Mercury intoxication simulating amyotrophic lateral sclerosis. J Am Med Assoc 250:642-643, 1983. 3. ADELSON L, GEORGE RA, MANDEL A. Acute arsenic intoxication shown by roentgenograms. Arch Intern Med 107:401-404, 1961. 4. [ATSDR] Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Mercury Update Statement. Atlanta, USDHHS-PHS-ATSDR, 1994. 5. AHLGREN L, LIDN K, MATTSSON S, TEJNING S. X-ray fluorescence analysis of lead in human skeleton. Scand J Work Environ Health 2:82-86, 1976. 6. AHLGREN L, HAEGER-ARONSEN B, MATTSSON S, SCHUTZ A. In vivo determination of lead in the skeleton following occupational exposure. Br J Ind Med 37:109-113, 1980. 7. ALLAIN P, MAURAS Y, CHALEIL D, SIMON P, ANG KS, CAM G, LE MIGNON L, SIMON M. Pharmacokinetics and renal elimination of desderrioxamine and ferrioxamine in healthy subjects and patients with henochromatosis. Br J Clin Pharmacol 24:207-212, 1987. 8. ALBERS JW, KALLENBACH LR, FINE LJ, LANGOLF GD, WOLFE RA, DONOFRIO PO, ALESSI AG, STOLP-SMITH KA, BROMBERG MB. Mercury Workers Study Group. Neurological abnormalities associated with remote occupational elemental mercury exposure. Ann Neurol 24:651-659, 1988. 9. ALESSIO L, CRIPPA M, LUCCHINI R, BINETTI R, ROI, R. 1. Inorganic mercury compounds In: ARESINI G, KARCHER W, ROI R, SEVILLA MARCOS (eds) Data Profiles for Selected Chemicals Series, ECSC-EC-EAEC Brussels-Luxenbourg, 1995a 10. ALESSIO L, CRIPPA M, BINETTI R, ROI, R. 2. Organic mercury compounds In: Aresini G, KARCHER W, ROI R, SEVILLA MARCOS (eds) Data Profiles for Selected Chemicals Series, ECSC-EC-EAEC Brussels-Luxenbourg, 1995b 11. [AACT-EAPCCCT] AMERICAN ACADEMY OF CLINICAL TOXICOLOGY & EUROPEAN ASSOCIATION OF POISON CONTROL CENTRES AND CLINICAL TOXICOLOGISTS. Poison Statement: Ipecac syrup. Clin Toxicol 35: 699-709, 1997a. 12. [AACT-EAPCCCT] AMERICAN ACADEMY OF CLINICAL TOXICOLOGY & EUROPEAN ASSOCIATION OF POISON CONTROL CENTRES AND CLINICAL TOXICOLOGISTS. Poison Statement: Single-dose activated charcoal. Clin

48

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Toxicol 35: 721-741, 1997b. 13. [AACT-EAPCCCT] AMERICAN ACADEMY OF CLINICAL TOXICOLOGY & EUROPEAN ASSOCIATION OF POISON CONTROL CENTRES AND CLINICAL TOXICOLOGISTS. Poison Statement: Gastric lavage. Clin Toxicol 35: 711-719, 1997c. 14. [AAPCD] AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS COMMITTEE ON DRUGS. Treatment guidelines for lead exposure in children. Pediatrics 96:155-160, 1995. 15. AMIS-ZAKI L, MAJEED MA, CLARKSON TW, GREENWOOD MR. Methylmercury poisoning in Iraq children: clinical observations over two years. Br Med J 1(6113):613-616, 1978. 16. ANGLE CR. Organ-specific therapeutic intervention. In: GOYER RA, KLAASSEN CD, WAALKES MP (Eds). Metal Toxicology, San Diego, Academic Press, 1995, pp. 71-110. 17. APOSHIAN HV, APOSHIAN MM. N-acetyl-DL-penicillamine: a new oral protective agent against the lethal effects of mercury chloride. J Pharmacol 126:131-135, 1959. 18. APOSHIAN HV, APOSHIAN MM. Meso-2,3-dimercaptosuccinic acid: chemical, pharmacological and toxicological properties of na orally effective metal chelating agent. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30:279-306, 1990. 19. APOSHIAN HV, MAIORINO RM, GONZALES-RAMIREZ D, ZUNIGA-CHARLES M, XU Z, HURLBUT KM, JUNCO-MUNHOZ P, DART RC, APOSHIAN MM. Mobilization of heavy metals by newer, therapeutically useful chelating agents. Toxicology 97:23-38, 1995. 20. APOSHIAN HV, ARROYO A, CEBRIAN ME, DEL RAZO LM HURLBUT KM, DART RC, GONZALEZ-RAMIREZ D, KREPPEL H, SPEISKY H, SMITH A, GONSEBATT ME, OSTROSKY-WEGMAN P. APOSHIAN MM. DMPS-arsenic challenge test. I: Increased urinary excretion of monomethylarsonic acid in humans given dimercaptopropane sulfonate. J Pharmacol Exp Ther 282:192-200, 1997. 21. APOSTOLI P, PORRU S, DUCA P, FERIOLI A, ALESSIO L. Significance and validity of a shortened lead chelation test. J Occup Med 32:1124-1129, 1990. 22. ARAKI SH, AONO H, FUKAHORI M, TABUKI K. Behaviour of lead and zinc in plasma, erythrocytes and urine and ALAD in erythrocytes following intravenous infusion of CaNa2EDTA in lead workers. Arch Environ Health 39:363-367, 1984. 23. ASCHNER M, ASCHNER JL. Mercury neurotoxicity: mechanisms of bloodbrain barrier transport. Neurosci Biobehav Rev 14:169-176, 1990. 24. ASIEDU P, MOULTON T, BLUM CB, ROLDAN E, LOLACONO NJ, GRAZIANO JH. Metabolism of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid in lead-poisoned children and in normal adults. Environ Health Perspectives 103:734-739, 1995. 25. ATKINSON WS. Coloured reflex from anterior capsule of lens which occurs

49

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

in mercurialism. Am J Ophth 26:685-688, 1943. 26. BARBER TE. Inorganic mercury intoxication reminiscent of amyotrophic lateral sclerosis. J Occup Med 20:667-669, 1978. 27. BARREGRD L. Occupational exposure to inorganic mercury in chloralkali workers - studies on metabolism and health effects. University of Goteborg Press, Goteborg, 1991. 28. BATTIGELLI MC. Mercury toxicity from industrial exposure. A critical review of the literature - Part I. J Occup Med , Jul:337-344, 1960a. 29. BATTIGELLI MC. Mercury toxicity from industrial exposure. A critical review of the literature - Part II. J Occup Med , Aug:394-399, 1960b. 30. BLUHM RE, BOBBIT RG, WELCH LW, WOOD AJJ, BONFIGLIO JF, SARZEN C, HEATH AJ, BRANCH RA. Elemental mercury vapour toxicity, treatment, and prognosis after acute, intensive exposure in chloralcali plant workers. Part I: history, neuropsycological findings and chelator effects. Hum Exper Toxicol 11:201-210,1992. 31. BREDFELDT JE, MOELLER DD. Systemic mercury intoxication following rupture of a Miller-Abbott tube. Am J Gastroenterol 69:478-480, 1978. 32. BROWN IA. Chronic mercurialism. A cause of the clinical syndrome of amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol Psych 72:674-681, 1954. 33. BUCKELL M, HUNTER D, MILTON R, PERRY KMA. Chronic mercury poisoning. Br J Ind Med 3:55-63, 1946. 34. CAMPBELL D, GONZALES M, SULLIVAN JBJR. Mercury. In: SULLIVAN JBJR & KRIEGER GR (eds) Hazardous Materials Toxicology - Critical Principles of Environmental Health, Baltimore, Williams & Wilkins, 1992, p.824-833. 35. CANTILENA LR, KLAASSEN CD. The effect of chelating agents on the excretion of endogenous metals. Toxicol Appl Pharmacol 63: 344-350, 1982. 36. CARDANI A, FARINA G. Profilassi del saturnismo mediante somministrazione di versene per via intramoscolare. Med Lavoro 61:220-226, 1970. 37. [CDCP] CENTRES FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Preventing lead poisoning in young children: a statement by the CDC. USDHHS-PHS-USA, Atlanta, 1991. 38. CHANG LW & HARTMAN H. Ultrastructural studies of nervous system after mercury intoxication I. Pathological changes in the nerve cells bodies. Acta Neuropathol 20:122-138, 1972. 39. CHANG TMS, BARRE P. Effect of desferrioxamine on removal of aluminium and iron by coated charcoal haemoperfusion and haemodialysis. Lancet 2:10511053, 1983.

50

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

40. CHAPMAN LJ, SAUTER SL, HENNING RA, DODSON VN, REDDAN WG, MATTHEWS CG. Differences in frequency of finger tremor in otherwise asymptomatic mercury workers. Br J Ind Med 47:838-843, 1990. 41. CHISOLM JJJr. The use of chelating agents in the treatment of acute and chronic lead intoxication in childhood. J Pediatr 73:1-38, 1968. 42. CHISOLM JJJr, THOMAS DJ. Use of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate in treatment of lead poisoning in children. J Pharmacol Exp Ther 235:665-559, 1985. 43. CHISOLM JJJr. BAL, EDTA, DMSA, and DMPS in the treatment of lead poisoning in children. J Toxicol Clin Toxicol 30: 493-504, 1992. 44. CHISOLM JJJr. Safety and efficacy of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) in children with elevated blood lead concentrations. Clin Toxicol 38:365-375,2000. 45. Churchills Illustrated Medical Dictionary. New York, Churchil Livingstone, 1989. 46. CHRISTOFFERSSON JO, SCHUTZ A, SKERFVING L, AHLGREN L, MATTSSON S. Decrease of skeletal lead after end of occupational exposure. Arch Environ Health 41:312-318, 1986. 47. CLARKSON TW, FRIEBERG L, HURSH JB, NYLANDER M. The prediction of intake of mercury vapor from amalgams. In: Clarkson TW et al (eds), Biological monitoring of toxic metals , New York, Plenum Press, 1988, pp.247-264 48. CURRIER RD, HAERER AF. Amyotrophic lateral sclerosis and metallic toxins. Arch Environ Health 17:712-719, 1968. 49. DE CAPITANI EM, DE MADUREIRA PR, MOREIRA FO DC, SALGADO PET, PECCININI RG, MORISHITA R. Comparative study of lead chelation using intravenous and intramuscular EDTACaNa2 in intoxicated patients. J Toxicol Clin Toxicol 35:524 (abstract), 1997. 50. EAGLE H, MAGNUSON HJ, FLEISCHMAN R. Clinical uses of 2,3dimercaptopropanol (BAL).I. The systemic treatment of experimental arsenic popisoning (Mapharsen, Lewisite, Phenyl arsenoxide) with BAL. J Clini Invest 25:451-466, 1946. 51. ELHASSANI SB. The many faces of methylmercury poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 19:875-906, 1982-83. 52. FARRIS G, SICCA U. Note istologiche sulle alterazioni gengivali da piombo in raffronto a quelle da mercurio e bismuto. Med Lavoro 46:104-113, 1955. 53. FERREIRA, ABH. Novo Dicionrio da Lngua Portuguesa 2a. Ed, Rio de Janeiro, Editora Nova Fronteira, 1986. 54. FOREMAN H, TRUJILLO TT. Metabolism of 14C-labeled ethylenediaminetetra

51

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

acetic acid in human beings. J Lab Clin Med 43:566-571, 1954. 55. FREEDMAN MH, GRISARU D, OLIVIERI N, MACLUSKY I, THORNEN PS. Pulmonary syndrome in patients with talassemia major receiving intravenous deferoxamine infusions. Am J Dis Child 144:565-569, 1990. 56. FRIBERG L, HAMMARSTROM S, NYSTROM A. Kidney injury after chronic exposure to inorganic mercury. Arch Ind Hyg Occup Med 8:149-153, 1953. 57. FRIEDHEIM E, GRAZIANO JH, POPOVAC D, DRAGOVIC D, KKAUL B. Treatment of lead poisoning by 2,3-dimercaptosuccinic acid. Lancet 8102:12341236, 1978. 58. GERSTNER HB, HUFF JE. Selected case histories and epidemiologic examples of human mercury poisonings. Clin Toxicol 11:131-150, 1977. 59. GOYER RA. Toxico effects of metals. In: KLAASSEN CD (Ed), Casarett & Doulls Toxicology The Basic Science of Poisons, 5th ed, New York, McGrawHill, 1996, pp.691-736. 60. GRANDJEAN P, JACOBSEN IA, JORGENSEN PJ. Chronic lead poisoning treated with dimercaptosuccinic acid. Pharmacol Toxicol 68:266-269, 1991. 61. GRAZIANO JH, SIRIS ES, LOLOCANO N, SILVERBERG SJ, TURGEON L. 2,3dimercaptosuccinic acid as na antidote for lead intoxication. Clin Pharmacol Ther 37:431-438, 1985. 62. GRAZIANO JH, LOLACONO NJ, MEYER P. Dose-response study of oral 2,3dimercaptosuccinic acid in children with elevated blood lead concentrations. J Pediatr 113: 751-757, 1988. 63. GRAZIANO JH. 2,3- Dimercaptosuccinic acid (DMSA,Succimer), In: GOLDFRANK LR et al, (Eds) Goldfranks Toxicologic Emergencies 5th Ed, Norwalk, Appleton & Lange, 1994, pp. 1045-1047 64. GRISLER R, FARINA G, ZURLO N, MOLTENI G. Limpiego del versene per via intramoscolare e a basso dosaggio per il trattamento del saturnismo. Med Lavoro 60:288-296, 1969. 65. GURER H, ERCAL N. Can antioxidants be beneficial in the treatment of lead poisoning? Free Radical Biol Med 29:927-945, 2000. 66. HNNINEN H. Behavioural effects of occupational exposure to mercury and lead. Acta Neurol Scand 66 (suppl 92):167-175, 1982. 67. HAMADA R, OSAME M. Minamata disease and other mercury syndromes. In: CHANG LW (ed) Toxicology of Metals Boca Raton, Lewis Publ./CRC, 1996, p.337-351. 68. HEE, SQ. Medical markers and factors that affect them. In: HEE, SQ. Biological Monitoring An Introduction. New York, Van Nostrand Reinhold, 1993, pp. 203-229. 69. .

52

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

70. HELSON L, HELSON C, BRAVERMAN S, DEB G, DONFRANCESCO A. Desferrioxamine in acute iron poisoning (letter). Lancet 339:1602-1603, 1992. 71. HERNBERG S. Introduction to Occupational Epidemiology, Chelsea, Lewis Publ Inc, 1992. 72. HILFER RJ, MANDEL A. Acute arsenic diagnosed by roentgnograms. N Engl J Med 266:663-664, 1962. 73. HOUAISS, A., SALLES VILLAR, M., MELLO FRANCO, FM. Dicionrio Houaiss da Lngua Portuguesa, 1a. Ed, Rio de Janeiro, Objetiva, 2001. 74. HOWLAND MA. Dimercaprol (BAL). In: GOLDFRANK LR et al, (Eds) Goldfranks Toxicologic Emergencies 5th Ed, Norwalk, Appleton & Lange, 1994a, pp. 1026-1028. 75. HOWLAND MA. DEFEROXAMINE. In: GOLDFRANK LR et al, (Eds) Goldfranks Toxicologic Emergencies 5th Ed, Norwalk, Appleton & Lange, 1994b, pp. 532534 76. HRYHORCZUK DO, MEYERS L, CHEN G. Treatment of mercury intoxication in a dentist with N-acetyl-DL-penicillamine. J Toxicol Clin Toxicol 19:401-408, 1982. 77. HURLBUT KM, MAIORINO RM, MAYERSOHN M, DART RC, BRUCE DC, APOSHIAN HV. Determination and metabolism of dithiol chelating agents. XVI: Pharmacokinetics of 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate after intravenous administration to human volunteers. J Pharmacol Exp Ther 268:662-668, 1994. 78. HURSH JB, CLARKSON TW, CHERIAN MG, VOSTAL JB, MALLIE RV. Clearance of mercury vapour inhaled by human subjects. Arch Environ Health 31:302-309, 1976. 79. IBIM SEM, TROTURAM J, MUSEY PI, SEMAFUKO WEB. Depletion of essential elements by calcium disodium EDTA treatment in the dog. Toxicology 73: 229237, 1992. 80. JAFFE KM, SHURTLEFF DB, ROBERTSON WO. Survival after acute mercury poisoning. Am J Dis Child 137:749-751, 1983. 81. JORGENSEN FM. Succimer: the first approved oral lead chelator. Am Fam Physician 48:1496-1502, 1993. 82. KANTARJIAN AD. A syndrome clinically resembling amyotrophic lateral sclerosis following chronic mercurialism. Neurology 9:639-644, 1961. 83. KAPOOR SC, WIELOPOLSKI L, GRAZIANO JH, LOLACONO NJ. Influence of 2,3-dimercaptosuccinic acid on gastrointestinal lead absorption and whole-body lead retention. Toxicol Appl Pharmacol 97:525-529, 1989. 84. KAZANTZIS G, SCHILLER KFR, ASSCHER AW, DREW RG. Albuminuria and the nephrotic syndrome following exposure to mercury and its compounds. Q J

53

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Med 31:409-413, 1962. 85. KEBERLE M. The biochemistry of desferrioxamine and its relation to iron metabolism. Ann N Y Acad Sci 119:758-768, 1964. 86. KIBUKAMUSOKE JW, DAVIES DR, HUTT MSR. Membranous nephropathy due to skin-lightening cream. Br Med J 2:646-647, 1974. 87. KLAASSEN CD. Heavy-metals and heavy-metal antagonists. In: HARDMAN JG & LIMBIRD LE (Eds), Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed, New York, McGraw-Hill, 1996, pp. 1649-1671. 88. KOSNETT MJ. Unanswered questions in metal chelation. Clin Toxicol 30: 529-547, 1992 89. KOSTIAL K, KARGACIN B, BLANUSA M, LANDEKA M. The effect of 2,3dimercaptopropane sodium sulfonate on mercury retention in rats in relation to age. Arch Toxicol 55:250-252, 1984. 90. KHRON IT, SOLOF A, MOBINI J, WAGNER DK. Subcuteaneous injection of metallic mercury. J Am Med Assoc 243:548-549, 1980. 91. LANGWORTH S, ALMKVIST O, SODERMAN E, WILKSTROM B-A. Effects of occupational exposure to mercury vapor on the central nervous system. Br J Ind Med 49:545-555, 1992. 92. LAWERYS RR, HOET P. Industrial Chemical Exposure - Guidelines for Biological Monitoring 2nd Ed, Boca Raton, Lewis Publ., 1993. 93. LEE KK, SCHWARTZ BS, STEWART W, AHN KD. Provocative chelation with DMSA and EDTA: evidence for differential access to lead storage sites. Occup Environ Med 52:13-19, 1995. 94. LEES-HALEY PR. Neurobehavioral assessment in toxic injury evaluations. Toxicol Letters 82/83:197-202, 1995. 95. LEVIN M, JACOBS J, POLOS PG. Acute mercury poisoning and mercurial pneumonitis from gold ore purification. Chest 94:554-556, 1988. 96. LIEBELT EL, SHANNON MW. Oral chelators for childhood lead poisoning. Pediatr Ann 23:616-626, 1994. 97. LILIS R, MILLER A, LERMAN Y. Acute mercury poisoning with severe chronic pulmonary manifestations. Chest 88:306-309, 1985. 98. LITOVITZ T, SCHMITZ BF. Ingestion of cylindrical and button batteries: a analysis of 2,382 cases. Pediatrics 89:747-757, 1992. 99. LOCKET S, NAZROO IA. Eye changes following exposure to metallic mercury. Lancet 1:528-530, 1952. 100. LONGCOPE WT, LUETSCHER JA. The use of BAL (British Anti-Lewisite) in the treatment of the injurious effects of arsenic, mercury, and other metallic

54

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

poisons. Ann Intern Med 31: 545-553, 1949. 101. LUETSCHER J, EAGLE H, LONGCOPE WT. Clinical uses of 2,3dimercaptopropanol (BAL). VIII. The effect of BAL on the excretion of arsenic in arsenical intoxication. J Clin Invest 25:534-540, 1946. 102. MCLAUCHLAN GA. Acute mercury poisoning. Anesthesia 46:110-112, 1991. 103. MADUREIRA PR, DE CAPITANI EM, VIEIRA RJ. Lead poisoning after gunshot wound. So Paulo Med J 118:78-80, 2000. 104. MAIORINO RM, BRUCE DC, APOSHIAN HV. Determination and metabolism of dithiol chelating agents VI. Isolation and identification of the mixed dissulfides of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with L-cysteine in human urine. Toxicol Appl Pharmacol 97:338-349, 1989. 105. MAIORINO RM, DART RC, CARTER DE, APOSHIAN HV. Determination and metabolism of dithiol chelating agents. XII. Metabolism and pharmacokinetics of sodium 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate in humans. J Pharmacol Exp Ther 259: 809-814, 1991. 106. MANT TGK, LEWIS JL, MATTOO TK, RIGDEN SP, VOLANS GN, HOUSE IM, WAKEFIELD AJ, COLE RS. Mercury poisoning after disc-battery ingestion. Hum Toxicol 6:179-181, 1987. 107. MARKOWITZ ME, ROSEN JF. Assessment of lead stores in children: validation of an 8 hour CaNa2EDTA provocative test. J Pediatr 104:337-341, 1984. 108. MARKOWITZ ME, ROSEN JF. Need for the lead mobilization test in children with lead poisoning. J Pediatr 119:305-310, 1991. 109. MASSARO EJ. The developmental citotoxicity of mercurials. In: CHANG LW (ed) Toxicology of Metals Boca Raton, Lewis Publ./CRC, 1996, p.1047-1081. 110. MELBY K, SLORHAHLS S, GUTTEBERG TJ, NORDBO AS. Septicemia due to Yersinia enterocolitica after oral doses of iron. Br Med J 285:487-488, 1982. 111. MEYER R, FISCBEIN A, ROSENMAN KD, LERMAN Y, DRAYER DE, REIDENBERG MM. Increased urinary enzyme excretion in workers exposed to nephrotoxic chemicals. Am J Med 76:989-998, 1984. 112. MILLER JM, CHAFFIN DB, SMITH RG. Subclinical psychomotor and neuromuscular changes in workers exposed to inorganic mercury. Am Ind Hyg Assoc J, Oct:725-733, 1975. 113. MOESCHLIN S, SCHNIDER V. treatment of primary and secondary hemochromoatosis and acute iron poisoning with a new potent iron eliminating agent (desferoxamine B). N Engl J Med 261:57-66, 1963. 114. MOFENSON HC, CARACCIO TR, SHARIEFF N. Iron sepsis: Yersinia enterocolitica septicemia possibly caused by an overdose of iron. N Engl J Med

55

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

316:1092-1093, 1987. 115. MOLIN M, SCHUTZ A, SKERFVING S, SALLSTEN G. Mobilized mercury in subjects with varying exposure to elemental mercury vapor. Int Arch Occup Environ Health 63:187-192, 1991. 116. MORGAN JW. Chelation therapy in lead nephropathy. South Med J 68:1001-1006, 1975. 117. NADIG R. Lead. In: GOLDFRANK LR et al, (Eds) Goldfranks Toxicologic Emergencies 5th Ed, Norwalk, Appleton & Lange, 1994, pp.1029-1044. 118. NEAL PA, FLINN RH, EDWARDS TH, REINHART WH. Mercurialism and its control in the felt-hat infustry. Bulletin 264, US. Public Health Srvice, 1941. apud Hnninen H. Behavioural effects of occupational exposure to mercury and lead. Acta Neurol Scand 66 (suppl 92):167-175, 1982. 119. NESTORESCU B, VLAD A, WINTER D, SAUVARD S, STANESCU C. Small doses of calcium edetate in the treatment of experimental and clinical lead poisoning. Med Lavoro 60:499-504, 1969. 120. NETTERSTRM B, GULDAGER B, HEEBLL J. Acute mercury intoxication examined with coordination ability and tremor. Neurotoxicol Teratol 18:505509, 1996. 121. NIELSEN JB, ANDERSEN O. Effect of ofur thiol-containing chelators on disposition of orally administered mercuric chloride. Hum Exp Toxicol 10:423430, 1991. 122. NIELSEN-KDUSK F. Absorption of mercury vapour from the respiratory tract in man. Acta Pharmacol Toxicol 23:250-262, 1965. 123. [NR7] NORMA REGULAMENTADORA no.7. In: Canpanhole E. Consolidao das Leis do Trabalho, So Paulo, Ed Atlas, 1996. 124. OEHME FW. British anti-lewisite (BAL): The classic heavy metal antidote. Clin Toxicol 5: 215-222, 1972. 125. OLIVIERI NF, BUNCIC JR, CHEN E, GALLANT T, HARRISON RV, KEENAN N, LOGAN W, MITCHEL D, RICCI G, SKARF B, TAYLOR M, FREEDMAN MH. Visual and auditory neurotoxicity in patients receiving subcutaneous deferoxamine infusions. N Engl J Med 314:869-873, 1986. 126. OSTERLOH J, BECKER CE. Pharmacokinetics of CaNa2-EDTA and chelation of lead in renal failure. Clin Pharmacol Ther 40:686-693, 1986. 127. PELLETIER L, PASQUIER R, ROSSET J, VIAL MC, MANDET C, DRUET P. Autoreactive T cells in mercury-induced autoimmunity. Ability to induce the autoimmune disease. J Immunol 140:750-754, 1988. 128. PERALES Y HERRERO N. Mercury: chronic poisoning. In: PARMEGGIANI L (ed) Encyclopaedia of Occupational Health and Safety 3rd Ed ILO, Geneva,

56

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

1985, p.1334-1335. 129. PERRY HM, SCHROEDER HA. Lesions resembling vitamin B complex deficiency and urinary loss of zinc produced by ethylenediamine tetracetate. Am J Med 22:168, 1957. 130. PETER G, KEBERLE M, SCHMID K. Distribution and renal excretion of desferrioxamine and ferrioxamine in the dog and in the rat. Bioch Pharmacol 15:93-109, 1966. 131. PETERS RA, STOCKEN LA, THOMPSON RM. British anti-lewisite (BAL). Nature 156:616-618, 1945. 132. PIOMELLI S, ROSEN JF, CHISOLM JJJR, GRAEF JW. Management of childhood lead poisoning. J Pediatr 105: 523-532, 1984. 133. PORRU S, ALESSIO L. The use of chelating agents in occupational lead poisoning. Occup Med 46: 41-48, 1996. 134. PROPPER RD, COOPER B, RUFO RR, NIENHUIS AW, ANDERSON WF, BUNN HF, ROSENTHAL A, NATHAN DG. Continuous subcutaneous administration of deferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med 297:418-423, 1977. 135. ROELS H, LAUWERYS R, BUCHET JP, BERNARD A, BARTHELS A, OVERSTEYNS M, GAUSSIN J. Comparison of renal function and psychomotor performance in workers exposed to elemental mercury. Int Arch Occup Environ Health 50:77-93, 1982. 136. ROELS H, GENNART JP, LAUWERYS R, BUCHET JP, MALCHAIRE J, BERNARD A. Surveillance of workers exposed to mercury vapour: validation of previously proposed biological threshold limit value for mercury concentration in urine. Am J Ind Med 7:45-71, 1985. 137. RIVERA M, ZHENG W, APOSHIAN HV, FERNADO Q. Determination and metabolism of dithiol chelating agents VIII. Metal complexes of mesodimercaptosuccinic acid. Toxicol Appl Pharmacol 100:96-106, 1989. 138. RUSTAM H, HAMDI T. Methilmercury poisoning in Iraq. Brain 97:499-510, 1974. 139. SACHS HK, BLANKSMA LA, MURRAY EF, OConnel MJ. Ambulatory treatment of lead poisoning: report of 1,155 cases. Pediatrics 46:389-396, 1970. 140. SALLSTEN G, BARREGARD L, SCHUTZ A. Clearance half life of mercury in urine after cessation of long term occupational exposure: influence of a chelating agent (DMPS) on ecretion of mercury in urine. Occup Environ Med 51:337-342, 1994. 141. SAUDER PH, LIVARDJANI F, JAEGER A, KOPFERSCHMITT J, HEIMBURGER R, WALLER C, MANTZ, JM, LEROY M. Acute mercury chloride intoxication: effects of hemodialysis and plasma exchange on mercury kinetic. J Toxico Clin

57

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

Toxicol 26:189-197, 1988. 142. SCHUMACHER HR, OSTERMAN AL, CHOI SJ, WEISZ PB. Calcinosis at the site of leakage from extravasation of calcium disodium edetate intravenous chelator therapy in a child with lead poisoning. Clin Orthop 218:221-225, 1987. 143. SCHUTTE NP, KNIGHT AL, JAHN O. Mercury and its compounds In: ZENZ C (Ed) Occupational Medicine 3rd ed. St Louis, Mosby, 1994, p.549-557. 144. SCHTZ A, SKERFVING S, CHRISTOFFERSON JO, TELL I. Chelatable lead versus lead in human trabecular and compact bone. Science Total Environ 61:201-209, 1987. 145. SEATON A, BISHOP CM. Acute mercury pneumonitis. Br J Ind Med 35:258261, 1978. 146. SHANNON M, GRAEF J, LOVEJOY FHJr. Efficacy and toxicity of Dpenicillamine in low-level lead poisoning. J Pediatr 112:799-804, 1988. 147. SMITH RG. Effects of exposure to mercury in the manufacture of chlorine. Am Ind Hyg Assoc J 31:687-700, 1970. 148. SOUZA EM, CINTRA ML, MELO VG, VIEIRA RJ, DE CAPITANI EM, ZAMBRONE FASD. Subcutaneous injection of elemental mercury with distant skin lesions. Clin Toxicol 38:441-443, 2000. 149. SPURGEON A. The use of neurobehavioural test batteries for research, diagnosis and screening: methodological aspects. Toxicol Letters 82/83:191195, 1995. 150. STOCKEN LA, THOMPSON RHS. British Anti-Lewisite. 2. Dithiol compounds as antidotes for arsenic. Biochem J 40:535-548, 1949. 151. STONARD MD, CHATER BV, DUFFIELD DP, NEVITT AL, OSULLIVAN JJ, STEEL GT. An evaluation of renal function in workers occupationally exposed to mercury vapor. Int Arch Occup Environ Health 52:177-189, 1983. 152. SUE Y-J. Mercury. In: GOLDFRANK LR et al, (Eds) Goldfranks Toxicologic Emergencies 5th Ed, Norwalk, Appleton & Lange, 1994, pp. 1051-1062. 153. TENENBEIN M, KOWALSKI S, SIENKO A, BOWDEN DH, ADAMSON IY. Pulmonary effects of continuous administration of desferoxamine in acute iron poisoning. Lancet 339:699-701, 1992. 154. The Oxford English Reference Dictionary. 2nd Ed, Oxford, Oxford University Press, 1996. 155. THOMAS N, CHISOLM JJJr. Lead, zinc, copper decorporation during CaEDTA treatment of lead poisoned children. J Pharmacol Exper Ther 229:829835, 1986. 156. THOMAS OS, ASHTON C. An oral treatment for lead toxicity. Postgrad Med

58

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

J 67: 63-65, 1991. 157. TUBBS RR, GEPHARDT GN, MCMAHON JT, POHL MC, VIDT DG, BARENBERG SA, VALENZUELA R. Membranous glomerulonephritis associated with industrial mercury exposure. Am J Clin Pathol 77:409-413, 1982. 158. VAZIRI ND, UPHAM T, BARTON CM. Hemodialysis clearance of arsenic. Clin Toxicol 17: 451-456, 1980. 159. VERBERK MM, SALLE HJA, KEMPER CH. Tremor in workers with low exposure to metallic mercury. Am Ind Hyg Assoc J 47:559-562, 1986. 160. VROOM FG, GREER M. Mercury vapor intoxication. Brain 95:305-318, 1972. 161. WALSHE JM. Penicilamine, a new oral therapy for Wilsons disease. Am J Med 21:487-495, 1956. 162. WANG SC, TING KS, WU CC. Chelating therapy with NaDMS in occupational lead and mercury intoxication. Chin Med J 84: 437-439, 1965, apud GRAZIANO JH. 2,3- Dimercaptosuccinic acid (DMSA,Succimer), In: GOLDFRANK LR et al, (Eds) Goldfranks Toxicologic Emergencies 5th Ed, Norwalk, Appleton & Lange, 1994, pp. 1045-1047. 163. Websters Encyclopedic Unabridged Dictionary of The English Language. New York, Gamecy Books, 1996. 164. WEDEEN RP. Were the hatters of New Jersey mad? Am J Ind Med 16:225-233, 1989. 165. WESTLIN W. Deferoxamine in the treatment of acute iron poisoning: clinical experiences with 172 children. Clin Pediatr 5:531-535, 1966. 166. WHITTEN C, YOU-CHEN C, GIBSON G. Studies in acute iron poisoning. II. Further observations on deferrioxamine in the treatment of acute experimental iron poisoning. Pediatrics 38:102-110, 1966. 167. WILDERNAUER DB, REUTHER H, WEGER N. Interactions of the chelating agent 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate with red blood cells in vitro. I. Evidence for carrier mediated transport. Chem Biol Interact 42:165-177, 1982. 168. WILLIAMS DR, HALSTEAD BW. Chelating agents in medicine. J Toxicol Clin Toxicol 19:1081-1115, 1982-83. 169. WILLIAMSON AM. Neurobehavioural test batteries: current status, critical evaluation and new directions. Toxicol Letters 82/83:203-209, 1995. 170. WOOD RW, WEISS AB, WEISS B. Hand tremor induced by industrial exposure to inorganic mercury. Arch Environ Health 26:249-252,1973. 171. WOODY NC, KOMETANI JT. BAL in the treatment of arsenic ingestion in children. Pediatrics 1: 372-378, 1948.

59

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

172. [WHO] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Environmental Health Criteria 118. Inorganic Mercury. Geneva, WHO, 1991. 173. WRIGHT N, YOEMAN WB, CARTER GE. Massive oral ingestion of elemental mercury without poisoning. Lancet 1:206, 1980. 174. ZALPUS RK. Influence of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS) and meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) on the renal disposition of mercury in normal and uninephrectomized rats exposed to inorganic mercury. J Pharmacol Exp Ther 267:791-800, 1993. 175. ZANETTI E, BRIGATTI L. La stomatite nel mercurialismo cronico con particolare riguardo alle alterazione dentarie e paradentarie: rilievi radiografici. Med Lavoro 39:45-51, 1948. 176. ZEDDA S, CIRLA AM, RATTI R, SALA C, ZAMPOLLO A. Rischio da mercurio nella fabbricazione di lampe fluorescenti. Studio clinico e ambientale. G Ital Med Lav 2:187-192, 1980.

Indicador biolgico de exposio uma substncia qumica, elemento qumico, atividade enzimtica ou constituintes do organismo cuja concentrao (ou atividade) em fluido biolgico (sangue, urina, ar exalado) ou em tecidos, possui relao com a exposio ambiental a determinado agente txico.
2

Torsade de pointes uma variante pouco comum de taquicardias ventriculares polimrficas (mudanas peridicas dos pontos dos complexos QRS), com intervalo QT prolongado e freqncia entre 200 e 250 batimentos por minuto. Pode ser autolimitada ou progredir para a fibrilao ventricular, causando sncopes recorrentes ou morte sbita.
3

Ataques recidivantes de edema transitrio aparecendo subitamente em reas da pele ou das membranas mucosas e, ocasionalmente, das vsceras, geralmente associadas com dermatografismo, urticria, eritema e prpura.

60

Potrebbero piacerti anche