CASO CLNICO

ACTA MDICA PORTUGUESA 2003; 16:285-288

EVOLUO FENOTPICA NA ADRENOLEUCODISTROFIA

PAULA MENDES, ISABEL MENESES, LUIS MONTEIRO, TERESA COELHO, CRISTIANA VASCONCELOS, MANUELA LEMOS, RITA FERREIRA, MARIA CLARA S MIRANDA
Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Hospital Geral de Santo Antnio. Porto RESUMO/SUMMARY

A Adrenoleucodistrofia (X-ALD) uma doena gentica (OMIM 300100) cujo defeito est localizado no cromossoma X, traduzindo-se numa acumulao de cidos gordos de cadeia muito longa nos tecidos corporais. A traduo clnica deriva da importncia do atingimento do sistema nervoso, encfalo e medula, e da supra-renal. Os autores apresentam um doente com o diagnstico de insuficincia supra-renal primria desde os nove anos de idade (fentipo doena de Addison isolada) que evoluiu aos 21 anos para adrenomieloneuropatia pura a que dezoito meses mais tarde se juntou um quadro clnico e imagiolgico de atingimento enceflico, levando rapidamente o doente a alectuamento definitivo e dependncia completa. Com a descrio deste doente, os autores pretendem realar a importncia da pesquisa da ALD na etiologia da insuficincia supra-renal no homem, assim como a necessidade de acompanhamento prolongado dos doentes com este fentipo de ALD face possibilidade de transformao fenotpica.
Palavras-chave: Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X, cidos gordos de cadeia muito longa, doena de Addison, adrenomieloneuropatia, fentipos, ressonncia magntica nuclear

Phenotypic evolution in Adrenoleukodystrophy The X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is a genetic disease, caused by a defect mapped to Xq28. It is characterised by progressive demyelination of the cerebral white matter and adrenal insufficiency. The most important change that occurs is the accumulation of very long chain fatty acids (VLCFAs). The authors describe a patient whom the initial phenotype was Addison disease only (AO). With 21 years old he developed neurological complaints and the electrophysiological and neuroradiological studies performed, confirmed the phenotypic change from AO to pure Adrenomyeloneuropathy. Less than 2 years later, the clinical condition worsened and the magnetic resonance performed confirmed cerebral involvement by the disease. The authors point out the need to determine the levels of VLCFAs in all men with adrenal insufficiency. They also put much emphasis on the endocrinology and neurology following of any patient with ALD because of the possibility of a phenotypic change to occur.
Key-words: X-linked Adrenoleukodystrophy, very long-chain fatty acids, Addison disease, phenotypes, adrenomyeloneuropathy, magnetic resonance imaging

Recebido para publicao: 25 de Julho de 2001

285

PAULA MENDES et al

INTRODUO A adrenoleucodistrofia (ALD) uma doena gentica (OMIM 300100) do peroxissoma que resulta de uma deficiente oxidao dos cidos gordos de cadeia muito longa (AGCML), condicionando compromisso funcional dos tecidos onde estes se acumulam, nomeadamente crtex da supra-renal, testculos e sistema nervoso 1,2 . O gene afectado, denominado gene ALD, e que codifica a protena ALD encontra-se localizado no brao longo do cromossoma X (Xq28). At hoje foram identificadas mais de 340 mutaes deste gene, registadas e actualizadas na Internet (www.x-ald.nl). Os nveis de AGCML so obtidos por cromatografia gasosa no plasma e/ou fibroblastos da pele aps cultura. O diagnstico bioqumico baseia-se no aumento significativo do nvel do cido hexacosanoico (C26:0), das razes cido hexacosanoico/cido docosanoico (C26:0/C22:0) e cido tetracosanoico/cido docosanoico (C24:0/C22:0)3. A insuficincia supra-renal e o envolvimento neurolgico determinam a expresso clnica da doena. Consoante os rgos alvo atingidos e a idade de aparecimento dos sintomas, a ALD pode assumir diferentes tipos de apresentao. So possveis seis fentipos distintos nos hemizigotos e uma mesma famlia pode apresentar vrios fentipos diferentes1,4,5. A classificao fenotpica tambm no estanque e possvel ocorrer transformao de fentipo durante a, por vezes, longa evoluo da doena 4,6 . O doente que apresentamos o exemplo desta situao, dado que a doena inicial se manifestou sob a forma de insuficincia supra-renal e s ao fim de 12 anos surgiu envolvimento neurolgico. CASO CLNICO JARF, sexo masculino, 22 anos, origem caucasiana, saudvel at aos nove anos de idade. Em Abril de 1987, aps uma amigdalite apresentou vmitos, dores abdominais e diarreia, recorrendo ao Servio de Urgncia (SU) Apresentava ao exame fisico hiperpigmentao difusa, embora mais marcada no ombro esquerdo, pescoo, pregas das mos, dedos e gengivas. A tenso arterial era de 100/ 60 mmHg e o ionograma revelava hiponatrmia (Na 115 mmol/l). Os doseamentos de cortisol e ACTH sricos de 1,5 mg/dl (5-25) e 349,9 pg/ml (7-40), respectivamente, estabeleceram o diagnstico de doena de Addison. A prova de estimulao rpida com ACTH confirmou a ausncia de reserva adrenal. Foi iniciada teraputica com hidrocortisona associada a 9-a-fludrocortisona. O exame neurolgico e a tomografia axial computorizada (TAC) cerebral eram normais. S em 1991, quando o doente tinha 13 286

anos de idade foi possvel o doseamento dos AGCML. O valor plasmtico de C26:0=1,5mg/ml (0,37-0,79) estabeleceu o diagnstico de hemizigotia para ALD. As razes C24:0/ C22:0=1,701 (0,53-0,87) e C26:0/C22:0 = 0,084 (0,007-0,023) apoiaram o diagnstico confirmado com o doseamento dos AGCML nos fibroblastos da pele aps cultura. Nestes, o valor de C26:0 foi de 0,77 mg/mg de protena (0,06-0,17), a razo C24:0/C22:0=1,7 (0,94-1,91) e a razo C26:0/C22:0=0,69 (0,02-0,06). A avaliao neurolgica realizada com base no exame fsico, nos potenciais evocados somatossensitivos e auditivos foi normal, pelo que o fentipo atribudo ao doente foi o de forma Addisoniana isolada. O estudo familiar (figura 1) revelou heterozigotia na me tendo o irmo nveis plasmticos normais de AGCML Procedeu-se educao alimentar do doente com vista ingesto de uma dieta pobre em AGCML e rica em cido oleico. Instituiu-se teraputica com leo de Lorenzo qual o doente no aderiu.

Fig. 1 - Estudo familiar: avs maternos: av falecida, av no observado, saudvel pela informao obtida; me portadora; pai saudvel, no observado; irmo clinicamente assintomtico, com doseamento de AGCML normal.

Aps alta foi seguido regularmente nas consultas de Endocrinologia e Neurologia. O desenvolvimento estatoponderal decorreu normalmente e houve bom aproveitamento escolar. As funes tiroideia e testicular permaneceram sempre normais. A TAC cerebral, realizada aos 16 anos mantinha-se normal. Aos 21 anos de idade queixou-se de dificuldades na marcha revelando o exame neurolgico uma paraparsia espstica com sinal de Babinski bilateral. Os potenciais evocados somatossensitivos dos membros superiores mostraram uma reduo difusa da velocidade de conduo, sem definio de predomnio perifrico ou central que nos membros inferiores apontava para um compromisso das vias somatossensitivas, de localizao caudal transio cervico-dorsal. Os potenciais evocados auditivos sugeriram um compromisso perifrico das vias auditivas e

EVOLUO FENOTPICA NA ADRENOLEUCODISTROFIA

os potenciais evocados visuais mostraram envolvimento das vias visuais. A electromiografia revelou neuropatia desmielinizante. A ressonncia magntica (RM) enceflica e medular s mostrou reduo homognea das dimenses medulares, sem evidncia de leses da substncia branca enceflica. Aos 21 anos e 10 meses teve tuberculose pulmonar e associadamente descompensao da insuficincia suprarenal. A dose de hidrocortisona foi adaptada situao de stress, com posterior reduo at dose de manuteno. Seis meses depois apresentava ntida melhoria do quadro pulmonar ainda sob dois tuberculostticos, mas agravamento significativo do quadro neurolgico que evoluiu para tetraparsia espstica grave nos membros inferiores (grau I/II) e moderada nos membros superiores (grau III/IV), disartria por atingimento pareto-esptico da musculatura fonatria e ataxia impeditiva do equilbrio. Os movimentos oculares eram normais e no tinha nistagmo. Foi medicado com baclofeno, com o objectivo de combater a espasticidade. Em Dezembro de 2000, reduziu por auto-iniciativa a dose de hidrocortisona para 10 mg por dia, tendo-se seguido uma deteriorao do estado geral at que em meados de Janeiro de 2001 ficou completamente dependente e acamado recusando alimentar-se. A voz tornou-se inaudvel, reduzida a alguns sons. Em Janeiro de 2001 apresentou-se mais uma vez no SU com insuficincia supra-renal aguda (tenses no mensurveis e hiponatrmia de 126 mmol/l) e, associadamente, infeco do tracto urinrio. Segunda RM cerebral e medular demonstrou agora envolvimento da substncia branca cerebral, de maneira preponderante, da via piramidal com hipersinal intenso (ponderao em T2 ) no s dos feixes crtico-espinais, mas tambm dos pednculos cerebelosos, substncia branca cerebelosa, corpo caloso e poro anterior dos tlamos. DISCUSSO O doente que apresentamos iniciou a manifestao clnica de ALD por insuficincia supra-renal na infncia. Esta manteve-se isolada durante mais de uma dezena de anos, tendo posteriormente surgido envolvimento medular e logo a seguir atingimento enceflico, este ltimo determinando a gravidade funcional e vital da doena. O doente estudado expressou uma situao de insuficincia supra-renal primria cuja etiologia uma entidade rara e at h poucos anos de difcil diagnstico. Enquanto que na dcada de 40 a tuberculose era responsvel pela maioria dos casos, actualmente a ALD considerada como factor etiolgico em 25 a 40% das situaes de doena de Addison no homem1,6. A sua 287

confirmao ou excluso na presena de insuficincia supra-renal primria no sexo masculino , por isso, obrigatria. Dado o prognstico da insuficincia suprarenal associada ALD ser mais reservado do que no contexto de outras etiologias, o doseamento dos AGCML torna-se mandatrio. O facto da ALD implicar quase obrigatoriamente o estudo dos familiares em risco e o aconselhamento gentico, incluindo o diagnstico pr-natal quando desejado, refora essa necessidade 1 . O diagnstico de portadora assintomtica s pode ser feito com segurana por pesquisa de mutaes do gene ALD, pois que os nveis de AGCML so normais em cerca de 15% dos casos no plasma e em 5% dos casos nos fibroblastos de pele7. O diagnstico bioqumico da ALD hoje uma investigao quase de rotina em neurologia e endocrinologia, mas nem sempre foi assim. No passado o diagnstico de certeza de ALD s era possvel com recurso a bipsia cerebral8. Os doentes com ALD podem expressar vrios tipos de manifestaes decorrentes do envolvimento isolado, simultneo ou sequencial, quer da supra-renal, quer do sistema nervoso, medula e encfalo. Desta forma podem ocorrer vrios fentipos, seis dos quais so bem conhecidos: ALD cerebral infantil; ALD cerebral juvenil; AMN; ALD cerebral do adulto; doena de Addison isolada e casos assintomticos 5 . As formas cerebrais so rapidamente progressivas devido importncia da resposta inflamatria de patogenia auto-imune e mediada por citoquinas, sendo por isso muito mais agressiva do que as

Fig. 2) Estudo por ressonncia magntica (T2) a) aspecto normal do centro semioval em Dezembro de 1999; b) mesmo corte ano e meio depois com atingimento simtrico de ambos os centros ovais, c) corpo caloso, d) tronco cerebral e e) pednculos cerebelosos. Atrofia medular (f) j conhecida em 1999 (T1).

PAULA MENDES et al

formas lentamente evolutivas de AMN7. Nestas, o processo patognico subjacente uma degenerescncia axonal da espinal medula e nervos perifricos associada a desmielinizao secundria2. Na mesma famlia podem coexistir vrios fentipos distintos e um doente pode evoluir de uma expresso fenotpica para outra alguns anos aps o diagnstico. As mulheres portadoras de ALD, desenvolvem perturbaes neurolgicas em 20 a 60% dos casos ainda que sejam menos graves e tenham incio mais tardio comparativamente aos doentes com AMN pura1. Neste doente decorreram quatro anos desde o estabelecimento do diagnstico de insuficincia supra-renal at ao diagnstico de ALD. Tal facto deveu-se impossibilidade tcnica de em 1987 (data do diagnstico de doena de Addison) se proceder determinao dos nveis plasmticos de AGCML. Doze anos aps o incio de clnica tradutora de insuficincia supra-renal, o doente desenvolveu espasticidade progressiva dos membros inferiores e os exames auxiliares de diagnstico, electrofisiolgicos e RM, confirmaram o diagnstico clnico de AMN pura. Decorreram menos de dois anos desde este diagnstico, at ocorrer atingimento neurolgico enceflico. Uma vez estabelecido foi rapidamente evolutivo e em menos de dois anos aps o incio dos primeiros sintomas o doente encontra-se acamado, totalmente dependente, com anartria total e em posio de tetraplegia espstica em flexo dos quatro membros. Trata-se, portanto, de uma rpida evoluo para AMN cerebral. Com o advento da RM, tanto o seguimento como o diagnstico evolutivo ou qualquer eventual interveno teraputica nos doentes com ALD se encontra grandemente facilitada. O nosso doente apresentou um atingimento quase electivo de ambos os feixes piramidais que a forma topogrfica mais frequente de envolvimento da substncia branca cerebral10. Este tipo de evoluo, outrora considerado raro, hoje conhecido ser frequente com a experincia acumulada com grandes sries de doentes e aps longo follow-up6. Por isso sabemos agora que existe um elevado risco de um doente adulto sem sintomas tradutores de envolvimento neurolgico vir posteriormente a desenvolver dfices neurolgicos e de pacientes com fentipo AMN apresentarem desmielinizao cerebral. A degenerescncia axonal e a desmielinizao cerebral surgem na X-ALD desfasadas no tempo. Este facto, hoje conhecido, tem implicaes importantes no s na classificao fenotpica, como tambm na investigao de factores envolvidos na

patognese e ainda nas formas de abordagem teraputica das quais at hoje unicamente a transplantao de medula ssea revelou algum benefcio7. Em concluso, o estudo deste doente aps longo follow-up ilustra dois factos: a) a ALD uma etiologia frequente da insuficincia supra-renal primria na criana e no jovem b) as diferentes formas de apresentao fenotpica da ALD no so definitivas, podendo ocorrer transformaes, por vezes rapidamente evolutivas, para as quais necessrio estar alerta. O conhecimento da frequente evoluo fenotpica tardia, que no representa outra coisa seno a extenso e a progresso da disfuno metablica, deve estar presente desde o incio do diagnstico, pois que condiciona, e de que maneira, o prognstico. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a preciosa e inestimvel colaborao de Helena Ramos, Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Hospital Geral de Santo Antnio Porto, na reviso do texto. BIBLIOGRAFIA
1. MOSER HW, BERGIN A, NAIDU S, LADENSON PW: Adrenoleukodystrophy. Endocrinol Metab Clin N Amer 1991; 20:297-318 2. MENKES JH: The Leukodystrophies. N Eng J Med 1990; 332:5455 3. MOSER HW, MOSER AB: Measurement of saturated very long chain fatty acids in plasma. In: Hommes FA eds Techniques in diagnostic human biochemical genetics. New York: Wiley-Los 1991:177-191 4. MOSER HW: Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain 1997; 120:1485-1508 5. BEZMAN L, MOSER HW: Incidence of X-Linked Adrenoleukodystrophy and the relative frequency of its phenotypes. Am J Med Gen 1998; 76:415-419 6. VAN GEEL B M, BEZMAN L, LOES DJ et al: Evolution of phenotypes in adult male patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Ann Neurol 2001; 49:186-194 7. BERGER J, MOSER HW, FORSS-PETTER S: Leukodystrophies: recent developments in genetics, molecular biology, pathogenesis and treatment. Curr Opin Neurol 2001; 14:305-312 8. MONTEIRO L, MEDINA A, PAIVA J, SARAIVA L, MELO J R, GUIMARES A: Adrenoleucodistrofia. Estudo clnico, gentico, endocrinolgico, ultraestrutural e por TAC de um caso: Rev Port Pediatria 1984; 15:159-167 9. POWERS JM, DECIERO DP, ITO M, MOSER AB, MOSER HW: Adrenomyeloneuropathy: a neuropathological review featuring its noninflammatory myelopathy. J Neuropathol Exp Neurol 2000; 59:89 10. KUMAR ASHOK J, KOHLER WOLFGANG, NAIDU SAKKUBAI et al: MR Findings in Adult-Onset Adrenoleukodystrophy. AJNR Am Neuroradiol 1995; 16:1227-1237

288