1 Disciplina: FARMACOLOGIA Prof. Edilberto Antonio Souza de Oliveira www.easo.com.

br Ano: 2011

APOSTILA N 04 FRMACOS ANTI-INFLAMATRIOS

Introduo. Enquanto a palavra inflamao derivada do latim in significando "em" associado a flamma que significa "fogacho" (calor e rubor) + o sufixo ao (atividade), no termo anti-inflamatrio acrescentado o prefixo derivado do grego anti que significa "contra" a inflamao. Como a inflamao geralmente provoca o edema e outras alteraes que afetam as terminaes nervosas provocando a dor, a melhora da inflamao leve a moderada diminui a sensibilidade dolorosa, tendo os anti-inflamatrios, portanto, tambm ao analgsica. A palavra analgsica (ou analgsico) deriva de analgesia, do grego an que significa "sem", e, de algon, significando "dor". A inflamao desencadeada pela liberao de mediadores qumicos originados nas clulas migratrias e nos tecidos lesados. A inflamao pode ser uma resposta protetora e normal quando causada por agentes microbiolgicos, por substncias qumicas ou por trauma fsico podendo ser benfica. Entretanto, a inflamao pode ser tambm provocada impropriamente por um agente incuo ou por doena auto-imune, como ocorre na Artrite Reumatide, sendo lesiva ou deletria. As doenas auto-imunes so provocadas pelo ataque do sistema imune do organismo a seus prprios tecidos, ou seja, so provocadas por respostas imunes inadequadas. Os mediadores qumicos variam de acordo com o processo inflamatrio. Os fosfolipdios das membranas plasmticas liberados pela destruio das clulas (por exemplo, dos neutrfilos, e, dos moncitos) podem ser transformados no cido araquidnico em seus derivados, quase sempre atravs de enzimas especificas, levando a formao de mediadores qumicos que participam do processo inflamatrio, conforme resumo do esquema no final desta Apostila. A escolha e a via de administrao dos medicamentos analgsicos dependem da natureza e da durao da dor. Geralmente, a dor leve e moderada tratada com os frmacos anti-inflamatrios no esterides denominados como AINEs (por exemplo, cefalia, dismenorria, dor articular e/ou muscular). A dor aguda intensa (devido a queimaduras, ps-operatrias, fraturas sseas, cncer, artrite grave) tratada com derivados da morfina, denominados opiides. A dor neuroptica crnica (por exemplo, devido a amputao de extremidades) que no responde aos opiides tratada com frmacos antidepressivos tricclicos. Mas, devido a possibilidade de efeitos adversos dos frmacos anti-inflamatrios, inicialmente, deve-se considerar as opes no farmacolgicas para o tratamento de problemas musculares, e, esquelticas comuns, como a perda de peso (para pacientes que se encontram acima do peso), e, a fisioterapia. FRMACOS ANTI-INFLAMATRIOS Os antiinflamatrios so classificados em: Antiinflamatrios no-esterides (AINEs) frmacos teis no tratamento da Artrite (frmacos anti-inflamatrios de ao lenta) - frmacos teis no tratamento da Gota esterides. Os nomes entre parnteses e em itlico correspondem aos nomes comerciais dos medicamentos.

2 ANTI-INFLAMATRIOS NO-ESTERIDES (AINEs) OU ANTI-INFLAMATRIOS NO HORMONAIS. Os AINEs correspondem ao grupo de frmacos que se apresentam quimicamente diferentes, inclusive diferem em suas atividades antipirtica, analgsica e antiinflamatria, inibindo as enzimas da via cicloxigenase, sendo excelentes medicamentos para tratar os efeitos indesejveis causados pela resposta inflamatria. Diminuem o edema, a hiperemia, a febre, a dor e a rigidez; com melhora substancial na qualidade de vida do paciente. Estes antiinflamatrios so utilizados em variadas formas de inflamaes, seja traumticas ou provocadas por diferentes patologias, por exemplo, a Osteoartrite, e, a Espondilite anquilosante. A expresso atividade antipirtica tem sido mais indicada do que antitrmica, porque antipirtica significa que o frmaco controla apenas o aumento patolgico da temperatura, e, os AINEs no tem qualquer efeito sobre a hipertermia fisiolgica, por exemplo, a hipertermia provocada por exerccio violento. Mas, apesar de geralmente seguros, podem levar a vrios efeitos adversos, que variam desde uma simples dispepsia at a morte por uma lcera perfurada ou hemorragia. Seu uso, portanto, deve ser criterioso e bem indicado para que possa proporcionar mais benefcios do que riscos ao paciente. Sua administrao sempre deve ser monitorizada com exames laboratoriais complementares, com especial ateno funo heptica, renal e hemograma. Atualmente, tem sido recomendado o uso de AINE misturado com a refeio para evitar ou reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais. Os frmacos anti-inflamatrios no-esterides so classificados em grupos de acordo com a substancia que levou aos respectivos derivados: DERIVADOS DO CIDO SALICLICO - DERIVADOS DA PIRAZOLONA DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL - DERIVADOS DO CIDO ACTICO DERIVADOS DO CIDO ENLICO - DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO DERIVADOS DO CIDO PROPINICO - INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE-2. DERIVADOS DO CIDO SALICLICO: SALICILATO DE METILA (Calminex H) uso externo SALICILATO DE SDIO (A sade da Mulher) uso oral (em desuso) ASPIRINA (AAS) (Ronal) (Bufferin) (AspirinaPrevent). Origem do nome Aspirina: A corresponde inicial de acetil, enquanto Spir se refere a Spiraea ulmaria, planta que fornece o cido saliclico. Usos: Anti-inflamatrio antipirtico analgsico aumenta ventilao alveolar (doses teraputicas) diminui a agregao plaquetria preveno da angina pectoris e do infarto do miocrdio preveno do cncer de colo e do reto. O uso externo indicado para hiperqueratoses, calos e erupes causadas por fungos. A aspirina tem sido classificada por alguns autores como droga cardiovascular devido a importante ao antiplaquetria inibindo de forma irreversvel a agregao plaquetria (acetila irreversivelmente a enzima cicloxigenase, nico AINE que inibe a agregao plaquetria, e, a desgranulao de forma irreversvel), diminuindo a incidncia de angina pectoris, e, infarto do miocrdio em pacientes predispostos a estas doenas. Enquanto com os demais AINEs o efeito somente mantido enquanto estes frmacos permanecem no plasma, com o uso da aspirina a recuperao da hemostasia normal depende da produo de novas plaquetas funcionantes, que ocorre aps 7 a 10 dias (fato que deve ser lembrado antes de cirurgias). Estudos recentes tm verificado que doses de aspirina superiores a 325 mg provocam a inibio da sntese de prostaciclinas no endotlio, provocando, portanto, efeito contrrio

3 preveno do infarto agudo do miocrdio, pois, a prostaciclina inibe a agregao plaquetria, e, leva a vasodilatao. A aspirina absorvida principalmente no meio cido do estomago. Efeitos adversos: Desconforto epigstrico nuseas - vmitos em infeces virais pode provocar em crianas < 2 anos a Sndrome de Reye, que consiste em hepatite fulminante associada a edema cerebral que pode levar ao bito. (Usar preferencialmente em crianas o paracetamol). Em jovens e crianas menores de 18 anos, suspeitos ou confirmados de estarem com infeco pelo vrus influenza A (H1N1) de origem suna, no deve ser administrada aspirina ou produtos que contenham aspirina, pelo risco do desenvolvimento de sndrome de Reye. Devido incidncia de casos de pacientes que tem apresentado gastrite, e, esofagite possivelmente relacionadas ao uso de aspirina, tem sido recomendado o clopidogrel (que no classificado com anti-inflamatrio) em substituio aspirina, inclusive os resultados do estudo CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patientes at Risk of Ischaemic Events) de larga escala, que avaliou o uso de clopidogrel em pacientes com infarto cerebral, e, infarto do miocrdio mostrou que clopidogrel foi significantemente mais eficaz do que a aspirina na preveno de eventos isqumicos. O clopidogrel atua como bloqueador irreversivel dos receptores de ADP das plaquetas, levando a antiagregao plaquetria. No pode utilizar aspirina em pacientes hemoflicos ou que usam heparina ou anticoagulantes orais, devido a risco de hemorragias. A ingesto de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito devido a acetilao irreversvel da cicloxigenase plaquetria e conseqente reduo da formao de tromboxana A2. Para a restaurao da agregao plaquetria necessria a produo de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem leses hepticas, hipoprotrombinemia, deficincia de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibio da hemostasia plaquetria pode resultar em hemorragia severa. Devido a possibilidade da trombocitopenia (diminuio da quantidade de plaquetas), e, risco de hemorragia, os salicilatos no devem ser administrados a pacientes que estejam com a suspeita da doena Dengue. Em homens, principalmente com idade superior a 30 anos tem ocorrido alguns casos de idiossincrasia com a aspirina como a crise asmtica, embora ainda seja explicado este mecanismo, possivelmente, pode estar relacionado ao fato das prostaglandinas (principalmente a prostaciclina) sejam potentes broncodilatadores, ao inibida pela aspirina.

A aspirina e a doena Dengue A doena Dengue causada pelos quatros subtipos de Flavivrus. A doena pode ser do tipo clssica ou hemorrgica. Esta ltima se caracteriza por hemoconcentrao e trombocitopenia, o que pode levar a um estado de choque e causar a morte do paciente. A forma clssica da doena apresenta um quadro mais leve (cefalia, dor articular, lombalgia, e, outros) mas, tambm pode desenvolver hemorragias, por exemplo, gengivais ou epistaxe. Os salicilatos, como, por exemplo, o cido acetilsaliclico, no devem ser utilizados no tratamento da doena Dengue por possuir propriedade antiagregante plaquetria. O cido acetilsaliclico provoca a acetilao da enzima cicloxigenase plaquetria, inibindo a formao do tromboxano A2, o que leva a uma reduo na formao de plaquetas, diminuindo, assim, a agregao plaquetria, portanto, podendo agravar o quadro de trombocitopenia, potencializando os riscos de hemorragias.

4 DERIVADOS DA PIRAZOLONA: FENILBUTAZONA (Butazolidina) OXIFENILBUTAZONA (Febupen) DIPIRONA ou METAMIZOL (Anador) (Baralgin) ((Novalgina) (Maxiliv). Usos: Potente ao antiinflamatria, mas so discretos como analgsicos e antipirticos. No devendo ser utilizados por mais de uma semana devido aos efeitos adversos. Alguns autores no consideram a dipirona como frmaco com potente ao antiinflamatria, referindo-se a este medicamento apenas como bom analgsico, e, antipirtico (ao de reduzir a febre) devido a ao no SNC. Administrao: oral retal parenteral. Efeitos adversos: Em metade dos pacientes tratados ocorre efeito adverso, pois, a fenilbutazona transformada pelo fgado em oxifenilbutazona, e, ambas so lentamente excretadas pelo rim devido ligao s protenas plasmticas. Provocam reteno de sdio, cloro e gua ao nvel renal, reduzindo o volume urinrio e aumentando o volume plasmtico, o que pode levar a alterao cardaca. Os efeitos adversos mais freqentes so: nuseas, vmitos, erupes cutneas e desconforto epigstrico. Pode tambm ocorrer diarria, insnia, vertigem, viso turva, euforia ou nervosismo, e, hematria. Reduz a captao de iodo pela tireide podendo levar ao hipotireoidismo. Os efeitos mais graves so a agranulocitose, e, a anemia aplstica. Inclusive tm ocorrido casos de agranulocitose com o uso da dipirona (alguns autores denominam de metamizol) com doses baixas, assim como, aps diversas semanas de tratamento ou quando volta a usar a medicao aps a suspenso durante algum tempo. Tem sido criticado o uso freqente da dipirona como analgsico, recomendando que somente deve ser utilizado em casos de histria de convulses febris em crianas ou em doenas que provoque a febre, e, no seja possvel controlar a esse sinal por outro meio ou frmaco. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL So considerados no-narcticos porque no causam tolerncia nem dependncia fsica. PARACETAMOL OU ACETAMINOFENO (Tylenol) (Drico) (A FENACETINA pertence a esse grupo, mas, considerada em desuso devido toxicidade para o rim). Usos: Analgsico antipirtico. Utilizado em crianas em infeces virais (incluindo a catapora) pois, no provoca a Sndrome de Reye. Pode ser usado em pacientes com a doena Gota. Apresenta fraca ao anti-inflamatria porque em tecidos perifricos tem menor efeito sobre a cicloxigenase (alguns autores no consideram o paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC tem ao efetiva sendo utilizado como analgsico e antipirtico. No apresentam tambm ao plaquetria e nem tem efeito no tempo de coagulao, e, apresenta a vantagem sobre a aspirina de no ser considerada irritante para o trato gastrintestinal. A via de administrao oral. Efeitos adversos: Em doses teraputicas so mnimos os efeitos adversos, como erupes cutneas e reaes alrgicas que raramente ocorrem. A longo prazo pode provocar necrose tubular renal e coma hipoglicmico. O risco mais grave ocorre com doses altas que pode provocar a hepatoxicidade e levar ao bito (devido a reaes bioqumicas reagindo com os grupamentos sulfidrila das protenas hepticas formando reaes covalentes, o que leva a formao do metablito Nacetilbenzoquinona).

5 Os sintomas da toxicidade do paracetamol so: Nuseas, vmitos, dores abdominais, sonolncia, excitao, e, desorientao. Como antdoto do paracetamol (se administrado em casos de uso de doses altas), dentro de dez horas aps a administrao do paracetamol, a administrao de N-acetilcistena pode ser salvadora, pois, a N-acetilcistena contm grupamentos sulfidrila aos quais o metablito txico pode ligar-se. DERIVADOS DO CIDO ACTICO (ou arilactico): INDOMETACINA (Indocid) ACECLOFENACO (Proflam) SULINDACO (Clinoril) DICLOFENACO (Voltaren) (Cataflam). Usos: Potente anti-inflamatrio (mais do que a aspirina) em casos agudos dolorosos como artrite gotosa aguda, espondilite anquilosante e osteoartrite coxo-femural, controle da dor associada a uvete e/ou ps-operatrio de cirurgia oftalmolgica. Em neonatos prematuros a indometacina tem sido utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso patente. (Geralmente, no deve usado para baixar a febre, exceto quando a febre refratria a outros antipirticos como na Doena de Hodgkin) A via de administrao oral ou retal. Efeitos adversos: Metade dos pacientes tratados apresentam efeitos adversos, como: nuseas, vmitos, anorexia, diarria, e, dor abdominal, podendo levar a ulcerao do trato gastrintestinal (TGI), inclusive perfurao e hemorragia. No SNC pode provocar a cefalia frontal, tontura, vertigem e confuso mental. O uso prolongado de indometacina e fenilbutazona em pacientes acometidos pela osteoartrose no quadril pode levar necrose assptica na cabea femural. Embora raramente, pode tambm ocorrer pancreatite aguda, hepatite, ictercia, neutropenia, trombocitopenia, e, anemia aplsica. Como interaes medicamentosas, a indometacina pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de inibidores da enzima de converso da angiotensina (por exemplo, o captopril), da prazosina, da hidralazina, do propranolol, e, da ao de diurticos como da furosemida e da hidroclorotiaziada. O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a toxicidade da indometacina. DICLOFENACO (Voltaren) (Cataflam). Tambm um derivado do acido actico, e, tem atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria, sendo til para o tratamento de curta durao das leses musculoesquelticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do ps-operatrio e da dismenorria, e, pode ter uso crnico em pacientes com Artrite Reumatide, Osteoartrite e Espondilite anquilosante. Alm da via oral e retal, tambm usado por via oftlmica. Cerca de 40 a 50% do diclofenaco sofre biotransformao na primeira passagem pelo fgado (meia-vida curta) sendo convertido em 4-hidroxidiclofenaco que tem fraca ao antiinflamatria, embora a concentrao nos locais inflamados tenha a durao de 12 a 24 horas. Assim, pela via de administrao intramuscular, o frmaco alcana maior concentrao sistmica, e, no local da inflamao. Alguns estudos indicam que o diclofenaco potssico (sal potssico) tem ao mais rpida (sendo inclusive mais indicado para a dismenorria), e, que o diclofenaco sdico (sal sdico) tem ao mais duradoura. Por via oral, o diclofenaco tem melhor absoro na presena de alimentos.

6 Efeitos adversos: Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos demais AINEs, e, pode provocar aumento dos nveis de enzimas hepticas. Sndrome de Nicolau. A necrose tecidual local induzida pela aplicao intramuscular de certos frmacos, como os antiinflamatrios no esteroidais (incluindo o diclofenaco), e, as penicilinas, denominada Sndrome de Nicolau. Trata-se de uma dermatite de observao pouco frequente, descrita inicialmente por Nicolau em referncia a injeo intra-arterial acidental de sais de bismuto em suspenso oleosa, na era pr-penicilnica, para o tratamento da sfilis. Posteriormente, foram descritos casos relacionados aplicao de outros frmacos distintos do bismuto. Embora sua etiologia no esteja completamente elucidada, a Sndrome de Nicolau, muitas vezes est associada injeo intra-arterial acidental do medicamento. Os sintomas, e, sinais clnicos da Sndrome incluem dor imediata no local da aplicao, seguida de escurecimento, e, edema; sintomas de embolia arterial ocorrem nas extremidades inferiores, podendo evoluir para necrose; alguns pacientes podem desenvolver complicaes graves, incluindo septicemia, e, coagulao intravascular disseminada. Acidentes isqumicos aps injees intramusculares no so raros e, devido relativa ineficcia das medidas teraputicas existentes, os efeitos podem ser graves, e, mutilantes. Em pesquisa na literatura, foram encontrados 33 casos descritos de Sndrome de Nicolau relacionados ao diclofenaco intramuscular. Destes casos, dezesseis ocorreram no Brasil, 22 aps a administrao de apenas uma dose de 75 mg (uma ampola); 19 envolveram a regio gltea, e, quatro pacientes faleceram em decorrncia da reao. Os prescritores devem avaliar cuidadosamente a relao risco/benefcio antes de indicarem o uso do diclofenaco intramuscular. Este medicamento no deve ser administrado por via parenteral para condies triviais ou quando a administrao oral for possvel. A via retal (supositrios) deveria ser considerada como primeira alternativa, antes da via intramuscular, quando o alvio da dor for inadequado pela via oral. Reaes adversas srias so menos comuns com o uso da via retal. Interaes medicamentosas do diclofenaco: Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais, e, da heparina, e, aumenta a toxicidade da digoxina, do ltio, e, dos diurticos poupadores de potssio. Diminui o efeito teraputico de outros diurticos. Pode aumentar ou diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais. DERIVADOS DO CIDO ENLICO ou OXICAMS: PIROXICAM (Feldene) (Inflamene) TENOXICAM (Tilatil) (Tenotec) (Tenoxen) MELOXICAM (Inicox) (Meloxil) (Movatec) (Leutrol) BETA-CICLODEXTRINA-PIROXICAM (Brexin) (Flogene) (Cicladol). Possui a vantagem de ter a meia-vida mais longa, e, apenas cerca de 20% dos pacientes apresenta efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de coagulao e pode interferir na eliminao renal de ltio. O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa de 30 a 86 horas), o tenoxicam tem a meia-vida plasmtica de 70 horas, e, o meloxicam tem a meia-vida de cerca de 20 horas. Alm de serem usado para o tratamento das doenas inflamatrias, principalmente o piroxicam tambm utilizado no tratamento das leses musculoesquelticas, na dismenorria, na dor do ps-operatrio. O piroxicam, e, o tenoxicam podem levar as interaes medicamentosas semelhantes as que ocorrem com o diclofenaco, mas, o meloxicam no interage com a maioria dos medicamentos que interagem com o diclofenaco, como a digoxina, furosemida e outros. DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO: CIDO MEFENMICO (Ponstan).

7 O principal uso tem sido na dismenorria devido a ao antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa. A via de administrao oral. A limitao tem sido a diarria e inflamaes intestinais, e, tem sido relatados casos de anemia hemoltica. DERIVADOS DO CIDO PROPINICO (ou cido fenilpropinico): CETOPROFENO (Profenid) FENOPROFENO (Algipron) (Trandor) FLURBIPROFENO (Ocufen) (Targus) IBUPROFENO (Artril) (Artrinid) (Dalsy) INDOPROFENO (Flosin) LOXOPROFENO (Loxonin) NAPROXENO (Naprosyn) (Flanax) PRANOPROFENO (Difen). O ibuprofeno pode ser encontrado na Farmcia Bsica do SUS sendo distribudo gratuitamente populao. Usos: Apresentam potncia semelhante indometacina como anti-inflamatrio, analgsico e antipirtico, e, a baixa toxicidade leva a melhor aceitao por alguns pacientes, com menor incidncia de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina. O naproxeno sdico absorvido mais rapidamente, e, o pico da concentrao plasmtica ocorre em perodo mais curto do que a forma no sdica. Alteram a funo plaquetria e o tempo de sangramento, especialmente o naproxeno. No alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais. Vias de administrao: oral retal parenteral transdrmica. Efeitos adversos: Semelhantes aos da aspirina, porm em incidncia muito menor. Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de diurticos tiazdicos, de ala (furosemida), de agentes beta-bloqueadores, e, de inibidores de ECA. INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE-2: NIMESULIDA (Nisulid) (Scaflam). CELECOXIB (Celebra). ETORICOXIB (Arcoxia). VALDECOXIB (Bextra). Estes frmacos tm a ao especfica sobre a enzima cicloxigenase-2 (COX-2) sendo tambm conhecidos como coxibes. Usos: Antiinflamatrios analgsicos antipirticos Devido a ao seletiva sobre a cicloxigenase-2, a incidncia de efeitos gastrintestinais inferior a 20% dos casos, entretanto, os coxibes no so mais eficazes como antiinflamatrio e analgsico do que os AINEs convencionais, e, no tem ao plaquetria, portanto, no podem substituir a aspirina na preveno de doena coronariana, pois, no reduzem a produo endgena do tromboxano A2, que o principal produto da enzima COX-1 plaquetria, causando a agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular. No ano de 2004, o fabricante do Rofecoxib (Vioxx) retirou do mercado este medicamento devido incidncia de efeitos adversos tromboemblicos graves (infarto agudo do miocrdio, e, AVC isqumico), e, estudos recentes tm demonstrado que a COX-2 a principal geradora da prostaciclina (uma das prostaglandinas) no endotlio que inibe a agregao plaquetria, causa a vasodilatao, e, inibe a proliferao de clulas do msculo liso vascular (in vitro).

8 Assim, a inibio da sntese da prostaciclina (provocada por estes inibidores da COX-2) pode levar ao aumento da presso arterial, e, acelerao da aterognese (devido a ao do tromboxano que tem a produo estimulada enzima COX-1 e que no inibida pelo coxibe), sendo recomendada cautela com o uso dos demais frmacos deste grupo. Em resumo, com o uso contnuo dos INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA CICLOXIGENASE-2 a produo da prostaciclina (que tem ao vasodilatadora) fica inibida, e, como os frmacos desse grupo no inibem a COX-1 que leva produo do tromboxano (que causa agregao plaquetria, vasoconstrio, e, proliferao vascular), assim, o uso prolongado (ou abusivo) desses medicamentos inibidores seletivos da enzima cicloxigenase 2 pode provocar a hipertenso arterial com as respectivas complicaes como a angina pectoris, e, o infarto agudo do miocrdio. O alto custo tambm tem limitado o uso destes medicamentos. FRMACOS TEIS NO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATIDE. (Frmacos anti-inflamatrios de ao lenta). Quando no se consegue controlar a inflamao ou no so bem tolerados os AINE, usamos outros medicamentos so utilizados os frmacos de ao lenta no tratamento da artrite reumatide. Geralmente, o inicio de ao ocorre depois de 3 a 4 meses de uso, tendo ao protetora e gradual, e, no atuam sobre os derivados do cido araquidnico, portanto, no possuem atividade analgsica e nem so primariamente anti-inflamatrios. Os principais frmacos que fazem parte deste grupo: Sais de ouro cloroquina hidroxicloroquina D-penicilamina metotrexato. SAIS DE OURO: AURANOFINA (Ridaura) com 29% de ouro uso oral AUROTIOGLICOSE (Solganal) com 5% de ouro uso IM TIOMALATO SDICO DE OURO (Myochrysine) com 50% de ouro uso IM So captados pelos macrfagos suprimindo a fagocitose, e, a atividade enzimtica dos lisossomas o que retarda o progresso da destruio articular e ssea. Usos: Na artrite reumatide que no responde aos AINEs, especialmente nos casos de progresso rpida e em fases precoces. Efeitos adversos: Dermatite cutnea ou de mucosa, principalmente oral. Proteinria, nefrose, e, raramente agranulocitose e anemia aplsica. So contra-indicados em pacientes grvidas e/ou com comprometimento heptico ou renal. CLOROQUINA (Palustar)(Diclokin) HIDROXICLOROQUINA (Plaquinol). Inibem a sntese de cidos nuclicos, estabilizam a membrana dos lisossomas, e, aprisionam radicais livres. Usos: Na Artrite reumatide que no respondem aos AINEs isoladamente, podendo ser usados juntamente com AINEs. Retardam o progresso das leses erosivas sseas, podendo proporcionar a remisso dos sintomas. So frmacos utilizados principalmente no tratamento da malria. D-PENICILAMINA (Cuprimine). Consiste em um anlogo do aminocido cistena que retarda o progresso da destruio ssea e da artrite reumatide, inclusive os nveis do fator reumatide (Ig M) diminuem com a sua administrao. Usada quando fracassa os sais de ouro, e, antes de tentar o uso de corticosterides. A D-penicilamina tambm usada no tratamento de envenenamento por metais pesados.

9 Uso oral. Efeitos adversos: Erupes dermatolgicas, nefrite, anemia aplsica.

METOTREXATO (Methotrexate) Trata-se de um imunossupresor (ou imunodepressor) utilizado em Artrite reumatide grave sem resposta adequada aos AINEs, e, a pelo menos uma das medicaes (agentes) de ao lenta. Consiste em um antimetablito, estruturalmente anlogo ao cido flico, que inibe de maneira competitiva a atividade da enzima diidrofolato-redutase, e, considerado quimioterpico especfico da fase S (de sntese) do ciclo celular (utilizado em alguns tipos de neoplasias malignas). A ao mais intensa sobre populaes celulares em fase de crescimento exponencial, o que explica efeito seletivo sobre clulas tumorais, e, ao sobre tecidos em proliferao. A resposta ao metotrexato ocorre em 3 a 6 semanas aps o inicio do tratamento. Uso oral e parenteral. Efeitos adversos: Ulceraes de mucosas e nuseas. Com a administrao crnica pode ocorrer leucopenia, e cirrose heptica, e, pode constituir risco de recidiva da tuberculose. FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA DOENA GOTA Os frmacos mais utilizados no tratamento da doena Gota so: Alopurinol. Colchicina. Probenecida Sulfinpirazona. ALOPURINOL (Zyloric) um anlogo da purina que reduz a produo de cido rico inibindo a ao da enzima xantina-oxidase (enzima fundamental para o catabolismo da hipoxantina, e, da xantina que leva a formao do cido rico), Usos: Na hiperuricemia devido a Gota ou provocada por certas neoplasias ou com doena renal que em ocorrem grande produo de purinas. Na Gota, inicialmente deve associar a colchicina e AINEs. Efeitos adversos: Nuseas, dor abdominal, diarria, e, posteriormente, (no muito freqente) erupes cutneas.. COLCHICINA (Colchis) Consiste em um alcalide que diminui a migrao de granulcitos para a rea afetada (inibe a migrao de neutrfilos), bloqueia a diviso celular, e, inibe a liberao de leucotrienos. A colchicina extremamente txica se administrada de maneira inadequada devido aos seguintes fatores: - Tem a capacidade de inibir as clulas mitticas na metfase, sendo principalmente afetadas as clulas em diviso rpida, como as da pele, do cabelo, e, da medula ssea; - Pode tambm afetar o sistema endcrino, assim como outros sistemas regulados pelo sistema nervoso autnomo devido diminuir a atividade das clulas secretoras, e, inibir o movimento das substancias secretadas para fora das clulas. Usos:

10 Especfica para a doena Gota serve como teste diagnstico, e, deve ser usada somente no tratamento das crises agudas, no devendo ser utilizada como terapia profiltica. A via de administrao oral. Efeitos adversos: Nuseas, vmitos, dor abdominal e diarria. A administrao crnica pode levar a miopatia, agranulocitose, alopecia, e, anemia aplsica. PROBENECIDA e SULFINPIRAZONA Promovem a excreo de uratos bloqueando a reabsoro de cido rico no tbulo proximal. A probenecida tambm usada para aumentar os nveis da penicilina, e, inibe tambm a eliminao de naproxeno, cetoprofeno e indometacina. Os efeitos adversos so: Dor abdominal e desconforto gstrico. CORTICOSTERIDES OU ESTERIDES. No organismo humano, o crtex supra-renal dividido em trs zonas concntricas classificadas como: Zona glomerulosa, zona fasciculada, e, zona reticular. A Zona glomerulosa (a mais externa) produz hormnios classificados como mineralocorticides, como a aldosterona, responsveis pelo pela regulao do metabolismo hidroeletroltico (e, pelo metabolismo hidrossalino). A produo de aldosterona regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina. A Zona fasciculada (zona mdia, logo abaixo da zona glomerulosa) produz glicocorticides, principalmente o cortisol tambm conhecido como hidrocortisona. Os glicocorticides tm esse nome devido ao sobre a glicose sangunea, embora tambm tenha atividade sobre o metabolismo das protenas, e, lipdios. Os glicocorticides so derivados do colesterol, e, produzidas pelo crtex adrenal em resposta ao ACTH tambm denominado como corticotropina, e, produzido pela hipfise. Para a liberao do ACTH, a hipfise estimulada pelo hipotlamo que produz o Fator de liberao da corticotropina. Os glicocorticides so produzidos continuamente, e, liberados de forma pulstil, em um ritmo circadiano, com nveis maiores pela manh (um dos motivos que aumenta o nvel de estresse pela manh), e, menores noite. Porm, situao de estresse contnuo, este ritmo alterado. A zona reticular sintetiza andrognios supra-renais. Os corticosterides ou esterides ou hormnios esteroidais compreendem os hormnios do crtex adrenal (glicocorticides e mineralocorticides), e, os hormnios sexuais (andrgenos, progestgenos e estrgenos). Entretanto, somente os glicocorticides apresentam atividade anti-inflamatria importante, alm de suprimir a imunidade. Foram desenvolvidos vrios frmacos derivados semi-sintticos dos glicocorticides, e, indiretamente bloqueiam a liberao do cido araquidnico devido estes frmacos estimularem a produo da lipocortina que tem a ao de inibir a enzima fosfolipase A2, responsvel pela transformao dos fosfolipdios em cido araquidnico. Os corticosterides tambm estabilizam a membrana celular do mastcito, e, dos leuccitos evitando ou diminui a liberao de histamina assim como de fatores quimiotxicos, e, de mediadores inflamatrios, o que reduz o influxo de leuccitos para o local da inflamao. Portanto, a inflamao acentuadamente reduzida com o uso de glicocorticides que tambm tem a ao de evitar que os neutrfilos migrem at o local da inflamao, embora os glicocorticides aumentem o nmero de neutrfilos circulantes. Os glicocorticides ligam-se a receptores intracelulares citoplasmticos especficos nos tecidos-alvos. O complexo hormnio-receptor desloca-se para o ncleo, onde como fator de transcrio ativando ou desativando genes, a depender do respectivo tecido. Usos:

11 Os glicocorticides so utilizados na terapia inflamatria, e, imunossupressora em variadas patologias, como: Doenas auto-imunes, inflamatrias, asma, distrbios alrgicos, do colgeno, dermatolgicos, gastrintestinais, hematolgicas, oftlmicas, orais, respiratrias. Os glicocorticides so tambm utilizados no tratamento do choque, de doenas neurolgicas, da sndrome nefrtica, de alguns tipos de neoplasias, de tireoidite no-supurativa, de tumores csticos de tendo ou aponeurose, reduo de edema cerebral, profilaxia, e, tratamento de rejeio de rgo em transplante. Outra indicao para o uso de glicocorticides consiste em gestante com possibilidade de parto prematuro, e, com maturao inadequada dos pulmes, com o objetivo de acelerar o processo fisiolgico (neste caso, o agente de eleio a betametasona, pois, tem menor capacidade de ligao s protenas plasmticas, e, assim, o frmaco livre atravessa a barreira placentria). As vias de administrao dependem da natureza da doena e da condio do paciente, e, podem administrados por via oral parenteral tpica oftlmica inalatria intraarticular retal. A via retal usada em inflamaes intestinais, e, a via tpica utilizada em distrbios dermatolgicos. De acordo com as potncias, os glicocorticides so classificados em: glicocorticides de ao curta (8 a 12 horas) de ao intermediria (12 a 36 horas) de ao longa (36 a 72 horas). Glicocorticides de ao curta: Hidrocortisona (Solu-Cortef) (Stiefcortil) (Cortisonal). Glicocorticides de ao intermediria: Beclometasona (Beclosol) (Clenil). Metilprednisolona (Solu-Medrol) (Unimedrol). Prednisolona (Prelone) (Predsim) (Prednisolon). Prednisona (Meticorten) (Predicorten). Triancinolona (Omcilon) (Theracort). Glicocorticides de ao longa: Betametasona (Betatrinta) (Celestone) (Diprospan). Dexametasona (Decadron) (Decadronal) (Duo-Decadron). Outros frmacos destes grupos sero estudados com os medicamentos utilizados no tratamento da rinite, e, da asma. O frmaco beclometasona considerado um esteride de inalao altamente potente, e, usado no tratamento da asma, e, de infeces respiratrias superiores. A dexametasona atravessa facilmente a barreira hematoenceflica (penetrando no SNC, ao contrrio da maioria dos corticosterides) sendo til na profilaxia, e, tratamento do edema cerebral. O clobetasol (Clobesol) (Dermacare) (Psorex) considerado como o corticosteride de maior potencia, sendo usado apenas topicamente como creme ou soluo, e, no recomendado seu uso em menores de 12 anos. Efeitos adversos: Os efeitos adversos so comuns com a terapia a longo prazo, como: lceras ppticas hipertenso arterial (com a hidrocortisona e a cortisona) edema aumento do apetite euforia, entretanto, algumas vezes ocorre depresso ou sintomas psicticos e labilidade emocional aumento da gordura abdominal face de lua cheia com bochechas vermelhas adelgaamento da pele equimoses com facilidade fraqueza muscular e fadiga por perda de massa muscular na regio proximal do tronco e membros - reparao retardada de feridas tendncia a hiperglicemia - supresso da resposta infeco supresso da sntese de

12 glicocorticides endgenos sndrome de Cushing iatrognica catarata glaucoma osteoporose. Os glicocorticides podem provocar a Osteoporose porque: 1 Inibem o crescimento e funo dos osteoblastos; 2 Diminui a absoro do clcio intestinal, e, aumenta excreo do clcio renal; 3 - Inibem a duplicao das clulas sseas e sntese do colgeno I e II. Destinadas a reduzir o perigo da supresso do eixo adrenal, a teraputica sistmica deve ser feita durante o menor tempo possvel e com doses mnimas possveis, e, devem ser administrados de manh e em dias alternados, no devendo ser suspensos bruscamente sempre que a teraputica tenha sido prolongada para mais de trs semanas.

13 Resumo dos derivados do cido Araquidnico Fosfolipdios da membrana plasmtica Fosfolipase* A2 Acil-PAF

cido Araquidnico

PAF (fator ativao plaquetas)***

de das

Lipoxigenase Hidroperxidos

Cicloxigenase ** Endoperxidos

Leucotrienos

Prostaglandinas

Tromboxanos

Agregam Neutrfilos

Agregam Plaquetas

1. Facilita hemcia a atravessar o capilar (devido vasodilatao). 2. Adere neutrfilos. 3. Aumenta atividade de osteoclastos. 4. Efeito pirognico (causa a febre agindo no hipotlamo). OBS: As aes acima citadas ocorrem principalmente em caso de aumento da produo das prostaglandinas. * Os corticosterides bloqueiam a ao da enzima Fosfolipase A2. ** Os antiinflamatrios no esterides bloqueiam a enzima Cicloxigenase.

14 Existem duas formas de Cicloxigenase: a COX 1, e, a COX 2. A COX 2 corresponde a Cicloxigenase formada principalmente durante a inflamao, enquanto a COX 1, formada fisiologicamente em grandes quantidades na mucosa gstrica, transformando o cido araquidnico em prostaglandinas que protegem a mucosa gstrica. *** O PAF (fator de ativao das plaquetas) um lipdio liberado indiretamente por muitas clulas inflamatrias (neutrfilos, macrfagos, eosinfilos ativados, por mastcitos e basfilos devido interao com antgenos, e, por plaquetas aps a estimulao com a trombina), sendo um mediador em muitos tipos de inflamao principalmente na resposta brnquica (hiperreatividade), e, na fase tardia da asma, provocando a vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, ativao e agregao das plaquetas (provoca mudana da forma e liberao dos grnulos das plaquetas). O PAF considerado quimiottico para leuccitos porque atrai principalmente os eosinfilos para o local da inflamao, alm de provocar espasmos na musculatura lisa dos brnquios. Todos os derivados do cido araquidnico so tambm denominados de eicosanides (o termo eicosa derivado do grego eikosa significando vinte, e, eidos significando forma referindo-se aos vinte tomos de carbono existentes no cido araquidnico). O cido araquidnico tem este nome porque foi inicialmente conhecido como derivado do cido do amendoim (Arachis hypogaea). As prostaglandinas tm esse nome devido ser identificada inicialmente na prstata, onde se acreditava que fosse produzida, e, estocada na vescula seminal. Posteriormente foi constatado que a prostaglandina corresponde a um grupo de compostos produzidos em muitos tecidos do corpo humano sendo derivados dos fosfolipdios da membrana plasmtica de diferentes clulas. Alguns autores usam o termo prostanides referindo s prostaglandinas e aos tromboxanos. A maioria dos AINE bloqueia a produo de todas as prostaglandinas, incluindo as produzidas na mucosa gstrica, predispondo a gastrite. Entre as diferentes formas das prostaglandinas citamos por exemplo : A prostaglandina PGE2 - que aumenta a secreo do muco gstrico; inibe a secreo do acido gstrico; tem maior ao pirognica (provoca a febre); provoca a contrao do tero grvido ( utilizada em Obstetrcia para interromper a gravidez). Assim, como os AINEs inibem a produo de endoperxidos envolvendo as prostaglandinas e prostaciclina, o uso destes frmacos predispe a leses mucosa gstrica. A prostaglandina PGF2alfa provoca a contrao do tero (aumenta no perodo prmenstrual, e, derivada da destruio das hemcias acumuladas, de modo fisiolgico, no tero). Acredita-se que as prostaglandinas PGE1 e PGE2 presentes no smen, facilitam a migrao dos espermatozides. Entre as prostaglandinas encontra-se tambm a prostaciclina (PGI2) que estimula a secreo de muco gstrico, e, bicarbonato, alm de inibir a secreo de cido gstrico. Estudos recentes tm comprovado que a enzima Cicloxigenase-2 (COX-2) (agindo sobre o cido araquidnico, derivado principalmente dos fosfolipdios das clulas destrudas) a principal geradora da prostaciclina, portanto, esta enzima no formada apenas durante o processo inflamatrio, e, alm da prostaciclina ser formada no endotlio vascular, tem importantes funes, como a proteo cardiovascular, pois, leva a vasodilatao ( o que reduz a presso sangunea) inibe a agregao plaquetria (reduzindo o risco da aterosclerose), alm de previnir a proliferao dos micitos vasculares (clulas do msculo liso vascular). Enquanto a enzima cicloxigenase-1 (COX-1) a principal geradora do tromboxano (formado principalmente nas plaquetas) que causa a agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular. Os leucotrienos apresentam este nome porque foram inicialmente encontrados nos leuccitos, e, possuem trs duplas ligaes na sua estrutura. Os leucotrienos provocam a broncoconstrio (contrao que causa reduo na passagem de ar pelas vias areas), um dos mecanismos que levam crise asmtica.

15 Os pacientes que apresentam maior risco de desenvolverem doena gastrintestinal devido ao uso de AINEs so: Maiores de 65 anos; Brancos; Com histria anterior de sintomas gastrintestinais; Uso de forma inadequada. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional desade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site www.easo.com.br Texto revisado com as mudanas do Acordo Ortogrfico em vigor desde 01.01.2009.