Articulo 41 ALTERACIONES EN LA MIGRACION NEURONAL

Fga. Ma. Guadalupe Andereggen Concurrente de 2 ao del IREP Lic. Paula Cian Residente de 3er. ao del Hospital Durand Lic. Stella Maris Santella Concurrente de 2 ao del IREP Desarrollamos nuestra actividad fonoaudiolgica en el Servicio de Fonoaudiologa del Instituto de Rehabilitacin Psicofsica (IREP) en carcter de concurrentes y residente rotante; donde observamos y atendemos adultos y nios con patologas neurolgicas, con trastornos motores y del lenguaje.En la poblacin de nios del IREP, hemos observado frecuentemente en los informes de TAC y RMN diagnsticos tales como: lisencefalia, esquisencefalias, microgiria, agenesia de cuerpo calloso y otras malformaciones como consecuencias de fallas en la migracin neuronal. Esto nos llev a recabar informacin sobre las secuelas y pronstico de las mismas; y no slo por el hecho de informarnos sino tambin para poder realizar un mejor abordaje de dichas patologas.

RESUMEN Los defectos o alteraciones de la migracin neuronal, probablemente son las malformaciones ms frecuentes del SNC. La migracin neuronal es una etapa del desarrollo del sistema nervioso central que ocurre en su mayor parte entre las semanas 12 y 20 de gestacin, si bien algunas clulas migran durante toda la gestacin e incluso hasta el fin del primer ao de vida postnatal.En este perodo migran miles de millones de neuronas en sucesivas oleadas que, de forma ordenada y de dentro hacia fuera, van a situarse desde el epndimo ventricular hasta la superficie pial del tubo neural. Dado este largo proceso y recorrido, es fcil comprender que la migracin neuronal puede ser interferida por una gran cantidad de situaciones, algunas genticamente determinadas pero otra gran parte de ellas son espordicas, de causa muchas veces desconocida o secundarias a procesos vasculares o ambientales.

1. Migracin Neuronal: Aspectos Embriolgicos Tras el cierre del tubo neural y la formacin de las vesculas telenceflicas (necesarias para la formacin de los hemisferios y del cuerpo calloso), comienza otro proceso fundamental para el desarrollo de los hemisferios cerebrales y especialmente de la corteza denominado migracin neuronal. La migracin neuronal es una etapa del desarrollo del sistema nervioso central que ocurre en su mayor parte entre las semanas 12 y 20 de gestacin, si bien algunas clulas migran durante toda la gestacin e incluso hasta el fin del primer ao de vida postnatal. En este perodo migran miles de millones de neuronas en sucesivas oleadas que, de forma ordenada y de dentro hacia fuera, van a situarse desde el epndimo ventricular hasta la superficie pial del tubo neural, guiadas por el sistema radial glial (una especie

de clula glial que es nica y que no existe en el cerebro maduro cuya funcin es guiar a las neuronas migratorias en su viaje) que mediante la actuacin intercelular de mediadores qumicos especficos, las neuronas alcanzan su lugar definitivo en la neocorteza. En el proceso de migracin neuronal, se dan tres fases embriolgicas fundamentales para la formacin cortical: - Fase de proliferacin celular de las zonas germinales: Es la fase en la que nacen las clulas nerviosas (a partir del da 32 de edad gestacional). La gran mayora de neuronas y de clulas gliales se originan en las zonas germinales o matrices germinales, situadas en las paredes de los ventrculos laterales, cuya estructura es conocida tambin como zona germinal ventricular o neuroepitelio. - Fase de la migracin neuronal propiamente dicha:En este momento las clulas nerviosas abandonan el lugar en el que han nacido y se dirigen a su lugar definitivo. - Fase de organizacin horizontal y vertical de las mismas: Se produce una diferenciacin y consecuente organizacin de las clulas nerviosas que han migrado para el desarrollo cortical normal.Con fines didcticos se explicar el proceso de migracin y organizacin celular cerebral conjuntamente. Dicho proceso se lleva a cabo en diferentes estadios: - En el primero, el neuroepitelio produce clulas que emigran hacia la superficie y forman la capa 1 de la corteza o capa marginal. - En el segundo, empiezan a aparecer clulas mitticas en zona subventricular, que ya est algo separada de la pared ventricular. Durante este tiempo las clulas que se forman y emigran constituyen la capa transitoria tambin denominada capa 7. - Durante el tercer estadio va disminuyendo el neuroepitelio y engrosando, hacindose dominante la matriz germinal. La mayora de las capas corticales (desde la 2 a la 6) se forman durante este estadio; primero lo hace la capa 6 y le siguen el resto en orden inverso a su numeracin. La ltima es la capa 2; cada una va a ponerse externamente, hundiendo a la capa 6 hacia las zonas ms prximas a la sustancia blanca. - Durante el cuarto estadio hay una proliferacin celular importante, aparentemente glial, que se dispersa por la zona intermedia, por debajo de la placa cortical. - Durante el quinto estadio el neuroepitelio en recesin se transforma en una fuente germinal que no realiza migracin y que probablemente representa la fase en que comienza a producir clulas ependimales. Dado este largo proceso y recorrido, es fcil comprender que la migracin neuronal puede ser interferida por una gran cantidad de situaciones, algunas genticamente determinadas pero otra gran parte de ellas son espordicas, de causa muchas veces desconocida o secundarias a procesos vasculares o ambientales. 2. Migraciones Equivocadas Hay evidencia que las clulas neuroepiteliales ya tienen programado su destino genticamente; que clase de neurona o de clula glial sern cuando maduren. Los genes Numb y Null, definen el destino u orientacin de las clulas, al igual que el gen LisI importante para la fase de migracin neuronal.

Pero por otro lado su plasticidad permite cambios en las mismas, si las circunstancias no genticas exigen otra clase de diferenciacin (Ej.: el ambiente metablico, txicos, infartos fetales). Las migraciones neuroblsticas no siempre siguen su desarrollo normal, a causa de programas genticos defectuosos o a veces por lesiones adquiridas del cerebro fetal que interrumpen o previenen el pasaje intentado a su destino deseado del neuroblasto. Los trastornos de la migracin neuroblstica se pueden resumir en cuatro categoras: 1. Fallo total de la migracin; 2. Migracin interrumpida o incompleta; 3. Migracin desviada a otro sitio en el cerebro, y 4. La migracin que no se detiene pero que sigue ms all de los lmites cerebrales hasta las leptomeninges. En todos los sitios, normales o anormales, los neuroblastos son capaces de madurar y hacerse neuronas, pero en general no se establecen las conexiones sinpticas que se necesitan para la funcin normal.Una neurona desplazada a un sitio anormal dentro del cerebro, su rgano de origen, se denomina neurona heterotpica; una neurona desplazada fuera del cerebro, ectpica. 3. Causas de las Alteraciones en la Migracin Neuronal Las alteraciones morfolgicas y las manifestaciones clnicas observadas en los trastornos de la migracin neuroblstica son el resultado de diversos factores que incluyen: 1. La etiologa, que es muy diversa y con frecuencia de tipo gentico. 2. La localizacin de la malformacin, que puede afectar a todo el encfalo o estar limitada a una regin y ser uni o bilateral. 3. La edad gestacional del embrin/ feto en el momento en que ocurre el dao. Cabe destacar que investigaciones recientes sealan la importancia de las hormonas tiroideas, (triyodotironina o T8 y tiroxina o T4), como reguladoras de los procesos de migracin neuronal. As defectos en la produccin de las mismas, debidos a alteraciones en la glndula tiroidea o dieta pobre en yodo, causantes de hipotiroidismo congnito o cretinismo endmico, estaran relacionados con mltiples deficiencias en el tamao de algunas poblaciones neuronales, con la arborizacin dendrtica y axognesis, la formacin de signasis, la mielinizacin y otros procesos. En el cerebro hipotiroideo se produce un retraso en la desaparicin de la capa granular externa que es un reflejo de la anormal capacidad de estas neuronas para migrar hacia las capas mas profundas. De este modo T4 y T8 contribuiran, en combinacin con otros factores sistmicos y locales, en la regulacin de los procesos de migracin neuronal cruciales para la maduracin del cerebro. 4. Malformaciones debidas a alteraciones en la migracin neuronal Los defectos de la migracin neuronal, (o alteraciones de la migracin neuronal: AMN en adelante) probablemente son las malformaciones ms frecuentes del Sistema Nervioso Central (SNC). Sin embargo, no se conocen bien, y son difciles de clasificar, bsicamente porque no existe una nomenclatura estandarizada a la luz de los conocimientos

genticos, embriolgicos y anatomopatolgicos. Por esto, adoptaremos una clasificacin que ha sido propuesta aunando los conceptos referidos, junto a los datos de Neuroimagen, basada en los tres eventos principales de la embriologa de la corteza que, como se explic anteriormente son: -la proliferacin celular de las zonas germinales, -la migracin neuronal, y -la organizacin horizontal y vertical de las mismas. Antes de entrar en la clasificacin, diremos que los tipos ms conocidos de AMN son: Lisencefalia, Esquisencefalia, Paquigiria, Polimicrogiria, Heteropatas Neuronales, y Agenesia del Cuerpo Calloso. -En La Fase De Proliferacin Neuronal Alteraciones Generalizadas Microlisencefalia Megalencefalia (Neurofibromatosis tipoI, Esclerosis Tuberosa y Sndrome de Proteus) Alteraciones Focales Hemimegalencefalia Esclerosis Tuberosa La Microlisencefalia, se debe a una disminucin en la proliferacin neuronal y consiste en una microcefalia severa, congnita, que incluye a cerebro y a cerebelo, en cuyo proceso patolgico puede haber alteraciones de la proliferacin y de la migracin neuronal. Son nios que nacen con la cabeza muy pequea y su masa enceflica es de las de menor peso que se han registrado. Las Megalencefalias son secundarias a un aumento del volumen cerebral y en ellas son frecuentes los trastornos de la oganizacin y migracin neuronal. Se incluyen dentro de las megalencefalias los casos de Neurofibromatosis tipo I, Esclerosis Tuberosa y Sndrome de Proteus. La Hemimegalencefalia, - o megalencefalia unilateral - se produce en las fases de proliferacin y migracin, entre el segundo y el quinto mes de gestacin y se caracteriza por una hemihipertrofia cerebral con un patrn cortical anormal, similar a la paquigiria o a la polimicrogiria. Se trata de un aumento de crecimiento de todo un hemisferio o parte de l, con defectos de la migracin neuronal en dicho hemisferio. La corteza se halla difusamente engrosada, con pliegues de la sustancia gris y ausencia de organizacin laminar. Con Resonancia Magntica Nuclear (RMN), se distinguen: grandes circunvoluciones, surcos poco profundos, ensanchamiento cortical y agiria, as como pobre diferenciacin entre sustancia gris y sustancia blanca cortical. El trastorno se manifiesta desde el primer ao de vida por crisis focales o generalizadas de muy difcil control muy frecuentemente con el sndrome conocido como Epilepsia Mioclnica maligna de la infancia hemiparesia o hemipleja, y profundo retraso del desarrollo psicomotor. Esta alteracin puede presentarse de manera aislada o asociada a otros procesos como: Sndrome de Proteus, Sndrome de Klippel-Trenaunay-Weber y no es rara su asociacin a trastornos neurocutneos como: Neurofibromatosis tipo I e

Hipomelanosis -En La Migracin Propiamente Dicha Alteraciones generalizadas Lisencefalia tipo I (agiria paquigiria ) Formas Genticas Miller Diecker Heterotopas en banda Otras Formas Adquiridas Lisencefalia tipo II ( Cobblestone) Walker Warburg Fukuyama Muscle eye brain Heterotopas Neuronales Alteraciones Focales Lisencefalia Parcial Paquigiria Heterotopas Neuronales

de

Ito.

Los trastornos de la migracin neuronal propiamente dichos suelen ser fcilmente identificables mediante las tcnicas de resonancia magntica y se caracterizan, en gran nmero de ocasiones, adems de por sus caractersticas morfolgicas, por la presencia de sustancia gris en las regiones subependimarias o subcorticales. Lisencefalia tipo I (agiriapaquigiria): Agiria significa ausencia de circunvoluciones. Generalmente se incluye como malformacin casi similar a la paquigiria, que implica una seria reduccin de la circunvoluciones que son muy anchas, aplanadas y separadas por unos surcos muy poco profundos. Entre la agiria o lisencefalia y la paquigiria hay una diferencia de severidad, y desde el punto de vista macroscpico se puede decir que en ambas malformaciones hay escaso crecimiento y bajo peso cerebral. Hay crisis epilpticas de comienzo temprano, a menudo espasmos infantiles con Sndrome de West y serio retraso psicomotor. La corteza cerebral aparece lisa y ms gruesa que lo normal tanto en la agiria como en la paquigiria en los crtex anatmicos y tambin en

los de la Resonancia Magntica (R.M.). La sustancia blanca aparece disminuda proporcionalmente al engrosamiento de la corteza. La agiria cortical suele ir asociada a otras alteraciones de la migracin neuronal, tales como heterotopas en los ncleos olivares inferiores y/o en la capa molecular de la corteza cerebelosa, as como anomalas en la va piramidal y otras estructuras. La etiologa ms verosmil de la agiria consistira en la detencin de la migracin neuroblstica desde la zona germinal periventricular a las estructuras corticales. La poca ms probable en que se produce la alteracin que da origen a la agiria se sita entre la dcimo primer y dcimo tercer semana de la gestacin, y la paquigiria en la dcimo tercer semana o algo despus. Dentro de este tipo se encuentra la lisencefalia aislada y el sndrome de Miller- Dicker; ambas entidades clnicas son muy similares aunque la segunda es ms grave, tratndose de un cuadro que puede presentarse con carcter familiar, debido a la transmisin de forma desequilibrada de una traslocacin equilibrada de uno de los padres. Los casos ms comprometidos se acompaan de defectos del cuerpo calloso. La lisencefalia o agiria tipo II (o sndrome de Walker-Warburg) se refiere a los casos que presentan una corteza que carece de capas estratificadas, y en su lugar aparece constituda por conglomerados celulares que forman una especie de glomrulos o nidos de neuronas con abundante proliferacin vascular, la cual proviene desde las meninges que aparecen muy ensanchadas. Caracterizacin Clnica de este tipo de agiria: hidrocefalia prenatal, retraso psicomotor severo, lesin ocular con afectacin retiniana, hipotona con gran afectacin muscular, muy frecuentemente con enfelalocele occipital y una supervivencia muy corta. Anatmicamente adems, se puede hallar: quiste en la fosa posterior, agenesia del vermis cerebeloso y del cuerpo calloso e hipomielinizacin de la sustancia blanca.Este sndrome tiene carcter hereditario por va autosmica recesiva. Los sujetos con distrofia muscular congnita tipo Fukuyama pueden ser includos en este sndrome debido a la presencia en ellos de alteraciones oculares musculares y corticales, as como de los signos de hipomielinizacin. Las heterotopas en banda o doble corteza, se incluyen en este grupo al comprobarse que, por una parte el aspecto interno de la banda heterotpica es liso y semejante a la agiria-paquigiria; por otra, que est prcticamente limitada al sexo femenino y, finalmente que sus hijos varones pueden presentar lisencefalia clsica lo que evidentemente apoya el hecho de que se trata de un proceso ligado al cromosoma X. Cuanto ms grande es la banda heterotpica peor es el pronstico, y se presentan crisis muy frecuentes tanto parciales como generalizadas (espasmos infantiles y sndrome de Lennox Gastaut).La heterotopas neuronales son localizaciones neuronales anormales consecuencia de la detencin o falta de migracin radial de las neuronas. Pueden localizarse subependimariamente, subcorticalmente, y corticalmente de formas simtricas o focales / multifocales. Todas las heterotopas existen en diferentes procesos genticos y adquiridos como el Sndrome de Aicardi, el sndrome alcohlico fetal o en trastornos peroxisomales; pero tambin pueden presentarse de manera aislada, y en estos casos, cuando provocan crisis de carcter parcial, son susceptibles de tratamiento quirrgico, sin olvidar que tambin pueden ser asintmaticas (algunas variedades como la displasia verrucosa de la neocorteza suele estar presente en el 25% de la poblacin sin dar sintomatologa alguna).

-En La Fase De Organizacin Cortical Polimicrogirias Generalizadas Focales o Multifocales Bilateral; Persilviana; Anterior; Posterior Unilateria Esquisencefalias tipo I y II Se caracterizan morfolgicamente por un volumen aparentemente normal de la sustancia gris, sin presencia de neuronas detenidas en las regiones subependimarias o subcorticales, pero con anomalas en las circunvoluciones que son pequeas y superficiales separadas por surcos poco profundos. Toman un aspecto festoneado y se las denomina polimicrogiria. Su etiologa es frecuentemente vascular y el momento de su produccin corresponde a pocas tardas de la gestacin (posteriores al sexto mes), postmigracionales como otras anomalas de similar etiologa por defecto de perfusin/hipoxia, como la porencefalia, la hidranencefalia o la encefalomalacia multiqustica. La polimicrogiria, puede ser generalizada o focal/multifocal. En este segundo grupo se incluira la esquisencefalia que es un caso extremo de polimicrogiria y por ello tambin se denomina porencefalia verdadera. Se suele acompaar de heterotopas neuronales y otras malformaciones como agenesia de cuerpo calloso y no es infrecuente apreciar signos de infeccin fetal. Las manifestaciones clnicas no son especficas y dependen de la extensin localizacin de las reas polimocrogricas y de las asociaciones malformativas; por ello, las crisis epilpticas son de expresin y gravedad variable, sin olvidar la posibilidad de casos sin clnica aparente. La esquisencefalia es la ms severa de estas malformaciones cerebrales, y se origina hacia finales del segundo mes de gestacin, debido a la falta de desarrollo del manto cortical en las zonas donde se forman e invaginan las cisuras cerebrales primarias, lo que provoca hendiduras hemisfricas usualmente bilaterales y simtricas. El dao de la matriz germinal, glial radial o del neuroblasto, puede ocurrir por causas diversas: genticas, txicas, vasculares, infecciosas o metablicas. Y lo ms probable es que sea el resultado de varios insultos que coinciden con un tiempo crtico del desarrollo cerebral. Cuando los labios de la invaginacin se encuentran separados, es frecuente que esta malformacin se asocie con dilatacin ventricular masiva. El trmino de esquisencefalia se aplica a la existencia de hendiduras en los hemisferios cerebrales, definido como un forro de materia gris hendida que se extiende desde la supericie pial a los ventrculos. Hay dos tipos de esquisencefalia: -Tipo I o de labio cerrado, caracterizada por la presencia de arruga slida de la pia-ependimal.

-Tipo II que es la esquisencefalia del labio abierto, caracterizada por la presencia de una hendidura de labios separada e hidrocefalia. En lneas generales se puede decir que las esquisencefalias unilaterales (comnmente asociadas a pequeas malformaciones) son ms comunes que las bilaterales (en general asociadas a grandes malformaciones) y las de labio abierto, ms frecuentes que las de labio cerrado. Los nios con esquisencefalia presentan un neurodesarrollo pobre, y en el 68% de los casos se describe compromiso en el desarrollo del Lenguaje. BIBLIOGRAFIA Aberrant neural circuits in malformations of cortical development and focal epilepsy. Duchovny, M; Jayasar, P; Levin, B. Rev. Neurology, 2000; 55: 423-428. - Control hormonal de los genes implicados en la Migracin neuronal durante el desarrollo del cerebro. Muoz, A. VIII reunin interdisciplinaria sobre poblaciones de alto riesgo de deficiencias. http:/ Paidos.rediris.es/genysi/viiijorp/vii_hor.htm. - Cuadro clnico de los trastornos de la migracin neuroblstica. Flores, L-Dinorin. Revista neurolgica, 1999; 28, (10), 990-996. - Desarrollo, vascularizacin, neuroglia y citoarquitectura del cerebro humano. Marin, Padilla. Rev neurology clin, 2000;1:1-19. - Embriologa medica. Langman. Ed. Panamericana. - La esquisencefalia como causa de epilepsia. Revisin de la literatura e informe de un caso. Herrera. Rev. Mexicana de pediatra, ene-feb 2000; 1, 67: 28-32. - La migracin neuroblstica: aspectos embriolgicos y mecanismos. Sarta. Ev. Neurology 1998;27 (156): 242-246. - Manifestaciones epilpticas en las alteraciones de la migracin neuronal. Campos, J; Castell. Rev. De neurologa, 1999; 2, supl. 1: 514-519. - Migracin neuronal y patologas del sistema nervioso. Escobar Izquierdo. - Valor de la imagen en el diagnstico de los trastornos de la migracin neuronal. Pascual-Castroviejo. Rev. Neurol