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Inmunologa

ndice
TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE. .................................................................3 1.1. rganos del sistema inmune. .....................................................................................3 TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........3 2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas. ...........................................................3 2.2. Clases de inmunoglobulinas. ......................................................................................4 TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........................................................................5 3.1. Linfocitos T. ................................................................................................................5 3.2. Linfocitos B. ...............................................................................................................6 3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK. ................................................................6 3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA). .................................................................7 TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE. ........................................................................................7 4.1. Respuesta inmune y tolerancia. ..................................................................................7 4.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria........................................................7 4.3. Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad. .................................................................8 4.4. Tolerancia. ..................................................................................................................8 TEMA 5. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD. ...................................8 5.1. El sistema CPH...........................................................................................................8 5.2. Sistema CPH y trasplante de rganos. .......................................................................9 5.3. CPH y enfermedad. ...................................................................................................9 TEMA 6. INMUNOLOGA CLNICA ........................................................................................9 6.1. Evaluacin de la inmunidad. .......................................................................................9 6.2. Reacciones de hipersensibilidad (RHS). ....................................................................10 6.3. Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)...................................................10 6.4. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica. .........................................................10 6. 5. Inmunidad tumoral. ..................................................................................................10 6.6. Rechazo de rganos trasplantados. .........................................................................11

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Inmunologa TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE. 1.1. rganos del sistema inmune.
esplnica y salir por la vena del mismo a la circulacin portal. (MIR 95-96F, 94).

1.1.1. rganos linfoides primarios (centrales). Aquellos en los que se originan y maduran las clulas del sistema inmune.
MDULA SEA. Los linfocitos proceden de la clula hematopoytica pluripotencial (CHP) de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el saco vitelino del embrin para luego trasladarse al hgado (6 semana) y ms tarde (a partir del 5 mes) a la mdula sea. Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la mdula sea se denominan linfocitos B (Bone marrow) (MIR 95-96, 146). TIMO. rgano imprescindible para la adquisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante los primeros aos de la vida. En el adulto la produccin y maduracin de los linfocitos T tiene lugar en la mdula, por lo que la extirpacin del timo a un adulto no implica un dcit inmunitario.

TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE. 2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas.

Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los linfocitos B y clulas plasmticas cuya propiedad fundamental es unirse especcamente al antgeno que indujo su formacin. Existen cinco clases bsicas de IG que, agrupadas de mayor a menor concentracin en el suero de un adulto normal, son: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE (palabra nemotcnica GAMDE). La frecuencia de una determinada clase de IG en los mielomas sigue tambin la regla GAMDE.

1.1.2. rganos linfoides secundarios. Donde los linfocitos maduros e inmunolgicamente competentes contactan con los antgenos y se producen las respuestas inmunitarias frente a ellos.
GANGLIOS LINFTICOS. Cuando se desencadena una respuesta, su tamao aumenta. Histolgicamente se distinguen tres zonas. - Corteza: linfocitos B formando folculos linfoides primarios y secundarios (son los que tienen centro germinal). - Paracorteza: linfocitos T dispuestos de manera difusa (los T son la poblacin linfocitaria mayoritaria en el ganglio, considerado en conjunto). - Mdula: linfocitos B y T. Los cordones medulares son prolongaciones de paracorteza en la mdula y contienen la mayor parte de las clulas plasmticas que existen en el ganglio.

Figura 2.

Dominios de las inmunoglobulinas.

Figura 1.

reas funcionales del ganglio linftico.

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LAS MUCOSAS (TLAM). Incluye linfocitos intraepiteliales y agregados submucosos de tejido linfoide difusos o en ndulos en la lmina propia. BAZO. El bazo es donde se eliminan los hemates envejecidos (pulpa roja), pero adems es un rgano linfoide secundario (pulpa blanca), y en situaciones extremas puede producir hematopoyesis extramedular. El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos (tejido linfoide periarteriolar) y contiene reas de linfocitos T y B, siendo los linfocitos B los mayoritarios. Adems de linfocitos, en el bazo existen clulas de estirpe macrofgica que fagocitan los hemates viejos y las bacterias que pudieran llegar por la circulacin. El bazo carece de vasos linfticos, por lo que los linfocitos que circulen por l slo pueden entrar por la arteria

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS. Tomamos como modelo bsico a la molcula de IgG. Es un tetrmero (4 cadenas peptdicas) formado por dos cadenas pesadas H idnticas (Heavy) y dos cadenas ligeras L, tambin idnticas, que se ensamblan en forma de Y. La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina la clase y la subclase de la IG. Existen cinco clases bsicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minscula griega homloga de la latina con la que se nombra la molcula de IG completa: gamma (IgG), alfa (IgA), mu (IgM), delta (IgD) y psilon (IgE). A su vez existen cuatro subclases de cadena gamma y dos de alfa. Slo existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa y lambda, las IG con cadenas ligeras kappa predominan sobre las de tipo lambda, en una proporcin aproximada de 2:1 (Mnemo: el kayak es una canoa ligera). En una inmunoglobulina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idnticas (MIR 00-01, 204). Cada cadena ligera est unida a una de las pesadas mediante enlaces disulfuro, y las pesadas tambin estn unidas entre s por puentes disulfuro. Las cadenas de las IG, tanto pesadas como ligeras, presentan una parte o regin variable (V) en el extremo aminoterminal y otra constante (C) en la porcin carboxiterminal. Se nombran como VL y CL para las cadenas ligeras (L de Ligera) y VH y CH para las cadenas pesadas (H viene de Heavy, pesado en ingls). DISECCION ENZIMTICA DE IG. Con papana se obtienen 3 fragmentos. - Dos idnticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin AntiBody) (MIR 99-00,248). Un Fab est constituido por la mitad aminoterminal de una cadena pesada unida a la cadena ligera.

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Un fragmento Fc (Fraccin Cristalizable), formado por las dos mitades carboxiterminales de las cadenas pesadas.

2.2.

Clases de inmunoglobulinas.

IgG. Es la IG predominante en el suero y en el espacio extravascular, difunde muy bien a travs de las membranas y es tambin la que predomina en las secreciones internas. Es la nica IG que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina del feto y recin nacido, y persiste en la circulacin del nio durante los primeros 6-8 meses de vida (MIR 01-02, 241; MIR 95-96F, 137). Existen 4 subclases, que en orden decreciente respecto al total son IgG1 (70%), IgG2, IgG3 e IgG4. Tabla 2. Subclases de inmunoglobulinas G.
IgG1 % de la IgG en el suero Paso de placenta Fijacin de complemento Unin a Fc de clulas Vida media (das) 70 +++ +++ +++ 23 IgG2 20 + + + 23 IgG3 6 +++ +++ +++ 7 IgG4 4 +++ 23

Figura 3.

Diseccin enzimtica de inmunoglobulina G.

Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos pptidos grandes llamados pFc, as como pequeos fragmentos peptdicos que derivan de la zona de la molcula situada entre F(ab)2 y pFc. FUNCIONES DE LAS IG. 1) Unin especca con el antgeno. Reside en el fragmento Fab, en una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones VH y VL, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada. El grado de complementariedad para el antgeno (Ag) que presenta esta hendidura es lo que determina la especicidad del anticuerpo. Dentro de las regiones VH y VL existen 3 regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), que son las que forman las paredes del sitio de combinacin con el antgeno y determinan su complementariedad para ste. 2) Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (regin Fc). Las ms importantes son: Activacin del complemento. Unin a los receptores para el Fc de las clulas fagocticas, con lo que facilita la fagocitosis. Unin a los receptores para el Fc de los mastocitos y baslos. Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la placenta. Las distintas clases y subclases de Ig presentan variaciones en su capacidad de desarrollar dichas funciones. Tabla 1. Clases de inmunoglobulinas.
IgG Concentracin en suero (mg/dl) Vida media en suero (das) Paso por placenta 1200 23 + IgA 200 6 IgM 120 5 IgD 3 3 IgE 0,05 2 -

Actividad reagnica Actividad antibacteriana Actividad antivrica Zona bisagra sensible a enz imas proteolticos

+++

+ +

+ +++

+++ +

? ?

? ?

+++

+++

+++

IgM. La forma secretada es un pentmero de la estructura en Y comn a todas las IG. Tambin existe como protena de membrana en los linfocitos B, donde se expresa como monmero, asociada a otras protenas, en el receptor de la clula B. Cada uno de los cinco monmeros de la forma secretada se mantienen unidos gracias a puentes disulfuro intermonmeros situados en el dominio CH3. La polimerizacin est determinada por la cadena J, pptido que es sintetizado por las propias clulas secretoras de anticuerpos y que se une covalentemente a travs de un puente disulfuro a la cadena . El carcter pentamrico conere a los anticuerpos de clase IgM una gran eciencia para activar el complemento y para aglutinar los antgenos particulados, que lgicamente son, al menos, cinco veces ms potentes que una forma monomrica. Como desventaja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasos, es exclusivamente intravascular. En la cirrosis biliar primaria se encuentran elevados los niveles sricos de IgM monomrica. IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la IG predominante en las secreciones externas, incluyendo leche, bilis Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2. La IgA2 constituye slo el 10% de la IgA srica, mientras que en las secreciones es algo superior al 50%. La IgA srica es en su mayor parte monomrica (ms del 80%). La mayor parte de la IgA de las secreciones es dimrica, est formada por dos molculas de IgA unidas covalentemente (puente disulfuro) con la cadena J y de forma no covalente con un polipptido conocido por componente secretor (CS). El CS es sintetizado por las clulas epiteliales y aparece expuesto en el polo basal de la membrana de stas, donde acta como un receptor de gran anidad para el dmero de IgA. Una vez secretada al lquido intersticial, la IgA dimrica se une al receptor para inmunoglobulinas de la membrana de las clulas epiteliales, el dmero IgA-receptor es endocitado y transportado hacia la parte apical de la membrana celular, pasa a la luz del epitelio, donde el receptor es escindido quedando un fragmento unido a la IgA, que a partir de ahora se llama componente secretor, y el otro en la membrana celular. La unin del CS a la IgA conere una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolticas presentes en el medio extracelular. IgD. Los linfocitos B, cuando alcanzan el estadio de plena madurez inmunolgica, coexpresan IgD de membrana junto con IgM. El papel siolgico de la IgD reside, sobre todo, en actuar como receptor de los linfocitos B para el antgeno. IgE. Se caracteriza por su capacidad para unirse a los baslos y mastocitos, a travs de receptores de gran anidad que estas clulas poseen para su extremo Fc. El entrecruzamiento ligado de las molculas de IgE jadas a dichos receptores da lugar a una degranulacin celular inmediata. La funcin siolgica de este tipo de reaccin es la de actuar frente a las infestaciones por helmintos, facilitando

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su destruccin y expulsin. En las sociedades occidentales es ms conocida por sus implicaciones patolgicas en las reacciones de hipersensibilidad tipo I. seal de activacin a travs de la membrana plasmtica (transduccin) y es un marcador caracterstico del linfocito T.

TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE.


LINFOCITOS. Los linfocitos son clulas inmunocompetentes, ya que responden con especicidad y memoria a un estmulo antignico. Ante su antgeno pasan del reposo a la activacin, es decir, proliferacin (expansin clonal) y diferenciacin a clulas efectoras.

3.1.

Linfocitos T.

FENOTIPO DE LOS LINFOCITOS T ADULTOS. Los linfocitos T de la periferia se caracterizan por expresar las siguientes molculas de supercie: RCT (receptor de las clulas T), CD3, receptor para las lectinas tohemaglutinina y concanavalina A (mitgenos) y adems uno de los siguientes (pero NO los dos): CD4: los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos presentados junto con el CPH de clase II (Mnemo: 4xII=8). Predominan sobre los CD8 en una relacin 2:1. La mayor parte de los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular. Tambin existen T CD4+ con actividad citotxica (el 10%) que participan en reacciones de hipersensibilidad retardada (MIR 01-02, 203). CD8: los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos presentados junto con el CPH de clase I (Mnemo 8xI=8). La mayora son citotxicos, pero tambin existen T8 colaboradores. Todos ellos estn sujetos a la restriccin histocompatible: el RCT slo reconoce al antgeno cuando ste es presentado, formando un complejo con las molculas del CPH (Complejo Principal de Histocompatibilidad), bien de clase I o de clase II, propias del individuo en cuyo timo se desarrollan; este condicionamiento del reconocimiento del antgeno a su asociacin con las molculas del CPH (molculas HLA) se conoce como restriccin histocompatible o restriccin por el CPH. Una caracterstica del fenmeno de la restriccin por el CPH es la alorreactividad: una gran proporcin de los linfocitos T de un individuo son capaces de reconocer las molculas del CPH de otro individuo de su misma especie (antignicamente distintas de las suyas) sin que medie inmunizacin previa. El linfocito nota la diferencia con las molculas CPH propias, e interpreta que se trata de su propio CPH, que lleva incorporado un pptido antignico. (MIR 03-04, 32; MIR 99-00, 250). EL RECEPTOR DE LA CLULA T (RCT). El RCT es bastante similar, bioqumica, funcional y genticamente, a las inmunoglobulinas. Son molculas que varan en su composicin qumica para adaptarse a antgenos concretos y unindose de modo especco; no obstante son molculas totalmente distintas, codicadas por genes diferentes. El RCT es un heterodmero compuesto por dos cadenas polipeptdicas distintas unidas por un enlace disulfuro; siempre se presenta como una molcula integral de la membrana plasmtica del linfocito T (no existen formas solubles), es decir, tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una cola intracitoplsmica. El 95 % de los linfocitos de sangre perifrica tienen el RCT tipo 2 (RCT-2), formado por una cadena alfa y otra beta, (linfocitos T alfa beta). Menos del 5% de linfocitos T expresan el RCT-1, formado por cadenas gamma y delta, y se les denomina linfocitos T gamma-delta. Estos ltimos no tienen CD4 ni CD8 y no se sabe con exactitud cul es su funcin. La estructura molecular y la organizacin y el reordenamiento de los genes que codican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las IG; las cadenas alfa y gamma son muy parecidas genticamente a las cadenas ligeras, slo tienen genes V y J. Las beta y delta poseen genes V, D y J, como las cadenas pesadas. El RCT reconoce un fragmento peptdico del antgeno unido a las molculas del CPH. Asociado al dmero RCT se encuentra un complejo de molculas encabezado por CD3, que est involucrado en la transmisin de la

Figura 4.

Sinapsis inmunolgica.

SINAPSIS INMUNOLGICA. Para activarse un linfocito T, adems de la seal recibida tras el contacto entre el RCT-CD3 con el pptido antignico unido a la molcula CPH de la clula presentadora, requiere otra serie de seales recibidas a travs de otros receptores de su membrana destinadas a proporcionar informacin adicional (interleuquinas, CD4, CD2, CD28, etc.). La mayora de dichos receptores se sitan en la misma zona de la membrana del linfocito y constituyen la denominada sinapsis inmunolgica.

La segunda seal (coestimulacin antignica). De entre todas las interacciones que tienen lugar en la sinapsis inmunolgica, la ms importante es la denominada segunda seal o seal coestimulatoria B7-CD28. La molcula B7, situada en la clula presentadora de antgeno, interacta con la CD28 del linfocito T y sta transmite hacia el interior del linfocito la segunda seal de activacin. (Mnemo: CD4 x B7 = CD28 (4x7=28)). Existen dos formas de la molcula B7: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Solo podr activarse una clula T si ambas seales (TCR-CD3 y CD28) estn presentes (MIR 01-02, 245; MIR 01-02, 242).
DIFERENCIACIN DE LOS LINFOCITOS T. Los timocitos (linfocitos T inmaduros) se pueden subdividir, segn el estadio de diferenciacin, en: Pretimocitos. Progenitores linfoides derivados de la CHP de la mdula sea. No expresan CD4 ni CD8 (dobles negativos). Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de CD4 y CD8 (dobles positivos). Timocitos tardos, caracterizados por expresar RCT con abundancia y adems una u otra de las molculas CD4 CD8 (nunca dobles positivos o negativos). Sus caractersticas funcionales y los marcadores de supercie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de la periferia. SELECCIN DE LOS LINFOCITOS T. Determinada por la interaccin entre del RCT del timocito y las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) expresadas por las clulas del estroma tmico: Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las molculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no reconocen el CPH no seran capaces de reconocer el sistema HLA-pptido antignico, por lo que jams podran llegar a activarse, es decir, son eliminados porque nunca van a ser tiles al organismo. Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta anidad por las molculas del CPH que llevan pptidos endge-

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nos (autoantgenos) son eliminados porque, si saliesen del timo, se comportaran como linfocitos autoinmunes. Los timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH de clase II se convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase I en linfocitos T CD8. La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T4 como T8, colaboradores, supresores y citotxicos. ACTIVACIN LINFOCITARIA. Segn el grado de activacin de los linfocitos T, se clasican en: Linfocitos T quiescentes, vrgenes o en reposo: son los que no han tomado contacto todava con su antgeno. Linfocito T activado (o efector): es aquel al que le ha sido presentado su antgeno especco y ha recibido, adems, las seales de coestimulacin de la clula presentadora de antgeno. Tras activarse, los linfocitos activados expresan: - Receptor de alta anidad para IL2 (CD25). - CPH de clase II. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase I, pero slo los activados tienen tambin CPH de clase II. Linfocitos de Memoria. Se activaron durante una respuesta primaria y una vez pasada sta, permanecen en reposo durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Estn preparadas para cuando se vuelvan a encontrar con el antgeno (respuesta secundaria) y responden de un modo ms rpido e intenso. Son difciles de distinguir de los activados T y ambos circulan por sangre y linfticos. expresan el receptor de la clula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana (marcador caracterstico de la serie B) asociadas a otras molculas (MIR 00-01, 231). Tienen receptores para las lectinas pokeweed (slo presente en linfocitos B) y tohemaglutinina (tambin en los linfos T). Los linfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema linftico, y cuando encuentran al Ag para el que son especcas sus inmunoglobulinas de membrana, proliferan y se diferencian hacia clula plasmtica, que secreta grandes cantidades de IG con las mismas regiones variables (VH y VL) que las IG que expresaban en la membrana antes de ser estimulados por el antgeno. (MIR 95-96, 145). Los linfocitos B, tanto en reposo como activados, expresan CPH de clase I y tambin CPH de clase II. Tabla 4. Marcadores celulares.
TIPO CELULAR Linfocito B LinfocitoT NK Mieloide Leucocitos MARCADOR CARACTERSTICO Ig de superficie, CD 19 CD3 CD 16, CD 56 CD 14 CD 45

ACTIVACIN LINFOCITARIA POR SUPERANTGENOS. La inmensa mayora de los antgenos se sitan en el surco creado entre los extremos de las cadenas alfa y beta del CPH de clase II y son reconocidas, asimismo, por los extremos de las cadenas alfa y beta del receptor de la clula T. Se trata pues de una interaccin similar a la del antgeno con el idiotipo de las inmunoglobulinas. Los superantgenos se unen directamente a una zona lateral de la cadena beta del RCT que es muy poco polimrca, sin tomar contacto con la zona polimrca (donde se sitan los antgenos ordinarios). Al no ser capaces de discriminar selectivamente los RCT especcos, los superantgenos son capaces de estimular de modo totalmente inespecco, hasta el 20% de la totalidad de los linfocitos T perifricos que, al activarse, secretarn citoquinas e interleuquinas masivamente. La enorme cantidad de citoquinas actuando sobre sus correspondientes receptores es la responsable del cuadro clnico. Un ejemplo de enfermedad inducida por superantgenos es el shock txico estaloccico (MIR 04-05, 245; MIR 00-01, 232). LINFOCITOS COLABORADORES. Los linfocitos T colaboradores TH (Helper) regulan la respuesta inmune. Estos TH presentan heterogeneidad funcional, y segn el patrn de citoquinas que secretan, se les agrupa en tres categoras (MIR 03-04, 53, 34). Que un linfocito virgen se convierta en TH1 o TH2 depende de mltiples factores genticos y adquiridos. El mejor conocido es la citoquina con la que sea coestimulado en el momento de reconocer el antgeno: si es IL12, se convertir en TH1, y si por el contrario es IL4, se convertir en TH2. Tabla 3. Caractersticas de los linfocitos Th.
Produce Th1 Th2 Th3 IL2, IF gamma Regula inmunidad celular inmunidad humoral funciones reguladoras til ante Infecciones por microorganismos de crecimiento intracelular Toxinas e infecciones de crecimiento extracelular Regulacin linfocitos autorreactivos

RECEPTOR DE LA CLULA B. Existen dos formas de inmunoglobulinas: las de membrana (poseen unos cuantos aminocidos extras que constituyen la porcin transmembrana) y las de secrecin. Asociadas a la inmunoglobulina de supercie (generalmente es IgM pero tambin puede ser IgD) existe una serie de molculas (CD19, CD21) cuyo conjunto constituye el receptor de la clula B (RCB). Su misin es activar a la clula cuando se je en l el Ag. En el proceso de activacin del linfocito B tambin es necesaria la interaccin de otras molculas de membrana, adems del propio receptor. As, la molcula CD40 del linfocito B es el equivalente a la CD28 en el T. CAMBIO DE CLASE DE INMUNOGLOBULINA. Los linfocitos B maduros con IgM e IgD de membrana, al diferenciarse, dejan de expresar IgD y las clulas plasmticas pasan a sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana pero ahora en forma de molcula de secrecin (sin la porcin de aa transmembrana). Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de clase de la Ig pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma regin VH-VL propia de dicho clon, es decir, la misma especicidad de reconocimiento del antgeno. El mecanismo de base es un reordenamiento gentico. Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas derivadas de una misma clula progenitora por divisin celular) slo expresan cadenas ligeras kappa o lambda, y jams ambos tipos simultneamente. Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homlogos (el materno o el paterno), el otro jams ser expresado por esa clula.

3.3.

Linfocitos granulares grandes. Clulas NK.

IL4, IL6 IL10 y TGF Beta

3.2.

Linfocitos B.

Los linfocitos B son clulas especializadas en la produccin de anticuerpos. Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros,

Los trminos LGL y linfocito NK (clulas agresoras naturales o Natural Killer) son prcticamente sinnimos. Son el 5-15% de las clulas mononucleadas de la sangre perifrica en personas normales. Los LGL son muy importantes en los primeros momentos de una infeccin vrica, cuando todava no se ha desarrollado la respuesta de linfocitos T. Su misin, perteneciente al sistema de inmunidad natural, es destruir clulas anormales (neoplsicas o infectadas) y contener la infeccin hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo. Entre las molculas que son capaces de reconocer sobre las clulas alteradas estn polisacridos anormales y anticuerpos jados sobre las mismas. Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK es la de destruir clulas que carecen de CPH clase I. Dado que el bloqueo de la expresin del CPH en la clula infectada es una

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estrategia viral para burlar al sistema inmune, eso les convierte en un mecanismo alternativo de defensa antivrica y, en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas clulas tumorales tambin pierden la expresin de CPH clase I y se convierten en dianas de los NK . La capacidad de reconocer anticuerpos viene mediada por la presencia de un receptor para la Fc, que es CD16 (Mnemo: 16 IG) Las clulas NK no tienen receptor de clula B ni de clula T. Reconocimiento del antgeno. Perodo de latencia; dura varios das, en los que los linfocitos especcos amplican su nmero (expansin clonal), a la vez que se diferencian en clulas efectoras. Respuesta efectora, consiste en. - Secrecin de anticuerpos especcos. - Desarrollo de actividad citoltica especca. - Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas. - Adquisicin de memoria inmunitaria.

3.4.

Clulas presentadoras de antgeno (CPA).

Se considera como CPA propiamente dichas a las clulas que procesan y presentan el antgeno (previamente degradado hasta un tamao adecuado para ser unido a las molculas CPH de clase II de su membrana) a los linfocitos T CD4+. Por tanto, toda clula que exprese CPH de clase II es una CPA, por lo que estas incluyen monocitos-macrfagos, clulas dendrticas y clulas B. (MIR 02-03, 129) Cualquier clula del organismo puede presentar antgenos, junto con el CPH de clase I, a los linfocitos T CD8+; pero esta presentacin es considerada como ocasional y el trmino CPA se aplica, exclusivamente, a las clulas presentadoras profesionales del sistema inmune, que pueden realizar la presentacin tanto a los CD4+ (CPH-II) como a los CD8+ (CPH-I). Los monocitos-macrfagos, como los linfocitos NK, tienen CD16, receptor para la regin Fc de las IG.

Concepto de Tolerancia: ausencia de respuesta inmune frente a antgenos propios (falla en enfermedades autoinmunes).

4.2.

Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.

Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria. La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el sistema inmune entra en contacto con el antgeno en cuestin. Los anticuerpos son siempre de la clase IgM y con baja anidad por el antgeno (MIR 95-96, 147). La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune encuentra a un antgeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones. Se distingue de la primaria en: a) Mayor rapidez en instaurarse. b) Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero. b) El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto. c) Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA o IgE. d) La anidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor. (MIR 00-01F, 202)

CLULAS DENDRTICAS. Existen dos tipos de clulas dendrticas. Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana una gran cantidad de CPH de clase II; se localizan intersticialmente en casi todos los rganos. Al contactar con un Ag, migran a travs de los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios linfticos regionales; all se transforman en clulas dendrticas interdigitantes encargadas de presentar antgenos a los linfocitos T Helper. El prototipo de clula dendrtica interdigitante es la clula de Langerhans. (MIR 04-05, 244). Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos linfoides secundarios (sobretodo bazo y ganglio), en reas ricas en linfocitos B, como los folculos (de ah su nombre). No tienen CPH de clase II, pero s receptores para complemento e inmunoglobulinas y estn relacionadas con aclaramiento de inmunocomplejos y el desarrollo de los linfocitos B de memoria y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos.

Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria se deben a: Un mayor nmero de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag (clulas de memoria). Las estrategias de vacunacin se basan en generar linfocitos de memoria por exposicin a antgenos atemperados, de modo que, en caso de infeccin por el patgeno, se pueda establecer rpidamente una respuesta secundaria. Las clulas B memoria generadas han experimentado hipermutaciones somticas puntuales en la zona de unin al antgeno que les coneren mayor anidad por ste. ANTGENOS T-DEPENDIENTES. La mayora de los linfocitos B especcos necesitan la ayuda de linfocitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia clulas secretoras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de anticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se localizan en los folculos linfoides de los ganglios y en mdula sea. La cooperacin T-B se establece merced al papel de los linfocitos B como clulas presentadoras de Ag (CPA). Los linfocitos B tras reconocer el Ag con su IG de supercie, lo procesan y pasan a expresar pptidos del antgeno en su membrana unidos a las molculas CPH de clase II. Los linfocitos T Helper 2, con un RCT capaz de reconocer el antgeno unido al CPH de clase II, se unen a l y se activan, transmitiendo a su vez seales de activacin al linfocito B: IL4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as como la diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando. IL6 acta promoviendo la diferenciacin. Interaccin CD40 (clula B) con CD40L (CD154) de la clula T helper. Como resultado nal de la respuesta T dependiente se genera un gran nmero clulas secretoras de anticuerpos especcos que permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con el mismo antgeno. ANTGENOS T-INDEPENDIENTES. Son un pequeo nmero de sustancias que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin necesidad de la cooperacin de los linfocitos T. Son estructuras POLImricas en las que los determinantes antignicos se repiten muchas veces y resisten a la degradacin metablica: LipoPOLIsacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-). Flagelina POLImrica microbiana.

TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE. 4.1. Respuesta inmune y tolerancia.

El sistema inmune est integrado por dos grandes sistemas defensivos frente a los agentes extraos virtualmente patgenos:

INMUNIDAD NATURAL O INESPECFICA. Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La inmunidad natural carece de especicidad y de memoria. En otras palabras, sus respuestas son estereotipadas, con independencia de la naturaleza del antgeno, y no registran un aumento de ecacia en sucesivas exposiciones al mismo. La inmunidad natural est constituida por: Las barreras epiteliales. Inmunidad natural celular: fagocitos (monocitos-macrfagos y leucocitos PMN) y clulas agresoras naturales (clulas Natural Killer o LGL) (MIR 01-02 F, 205). Inmunidad natural humorales: lisozima, complemento e interferones. INMUNIDAD ESPECFICA O ADAPTATIVA. O respuesta inmune (RI); es mucho ms compleja que la inespecca y se caracteriza por: adaptabilidad al antgeno, especicidad y memoria. Tras la entrada de un germen por primera vez en el organismo se desarrolla una respuesta inmune primaria con tres etapas:

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POLIsacridos: dextrano, levano, etc. POLImeros de D-aminocidos. en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas. La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la mdula sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en timo. Se considera que la presencia de un pequeo nmero de linfocitos B levemente autorreactivos es normal, no obstante, stos permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los linfocitos TH2. (MIR 00-01, 234; MIR 02-03, 139). Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia: 1. A NIVEL CENTRAL Delecin clonal. Se eliminan las clulas autorreactivas. Garantiza que los linfocitos maduros que dejan los rganos linfoides y van hacia tejidos perifricos no responden a antgenos propios. 2. A NIVEL PERIFRICO Anergia clonal. Prdida de la capacidad de respuesta a su antgeno de clulas concretas. Se produce cuando la clula presentadora de antgeno conere estimulacin antignica al linfocito Th (1 seal) en ausencia de coestimulacin antignica (2 seal). Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por interaccin con otras clulas, bsicamente con Th3. Desviacin de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta de TH1 a TH2. ENVEJECIMIENTO E INMUNIDAD. Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminucin lenta y permanente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano que comienza a atroarse despus de la adolescencia y que en la mitad de la edad adulta slo tiene un 15% de su tamao original. La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo con la edad, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias se incremente con la edad. Los anticuerpos se elaboran de forma ms lenta y menos efectiva, por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no se produce y los resultados de las campaas de vacunacin en la tercera edad no suelen ser los esperados. En el anciano tambin es frecuente la aparicin de autoanticuerpos a ttulos bajos. Sin embargo la mayora de las veces estos no son patognicos ni condicionan enfermedad autoinmune, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excepcin como el pngo y el pengoide, no son tpicas de ancianos (MIR 99-00, 249).

Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos poliscaridos conjugndose con un carrier proteico de modo que se consiga una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas contra los meningococos (MIR 03-04, 35). Frente a estos antgenos, la respuesta siempre tiene caractersticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos con el antgeno: se producen slo anticuerpos IgM y no existe memoria inmune (MIR 98-99, 247). La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos contra antgenos T independientes se encuentran en el bazo; tras una esplenectoma se producen respuestas decientes frente a ese tipo de antgenos.

4.3.

Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad.

En la respuesta de citotoxicidad especca, los linfocitos T juegan un papel fundamental como clulas cooperadoras (TH1), gracias a la accin de las interleuquinas (IL2, IF gamma, etc.) que actan sobre las clulas efectoras y sobre los macrfagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.

4.3.1. Citotoxicidad celular restringida por las molculas CPH de clase I. Los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen al antgeno en asociacin con las molculas CPH de clase I en la membrana celular de otras clulas y, una vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana). El principal papel biolgico de los linfocitos TC es intervenir en la eliminacin de las clulas infectadas por virus y clulas no infectadas, pero que son detectadas como extraas, tales como las tumorales o las de los rganos trasplantados (MIR 95-96 F., 139). La mayor parte de los linfocitos TC son CD8+, pero tambin existe cierta proporcin de linfocitos T CD4+ citotxicos con especicidad restringida a molculas CPH de clase II. GENERACIN DE LINFOCITOS T CITOTXICOS. Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especcos existentes antes del estmulo antignico. Amplicacin clonal de los linfocitos seleccionados mediante un proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementado de linfocitos T CD8+ especcos garantiza que la respuesta secundaria sea ms potente y rpida. RESPUESTA CITOTXICA, SE DESARROLLA EN TRES ETAPAS: Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T CD8 citotxicos, reconocen al Ag unido a molculas CPH de clase I propias o bien reconocen exclusivamente molculas CPH de clase I presentes en clulas alognicas. Activacin. Se activan y expresan receptores de IL2. Para que pueden proliferar y manifestar su funcin citoltica, requieren que otras clulas los estimulen con IL2 (suelen ser linfocitos TH1 prximos). Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la IL2, los linfocitos citotxicos proliferan y se activan de modo que, cuando entran en contacto con las clulas diana que expresan el antgeno, las lisan. Una vez han destruido la clula, pueden seguir ejerciendo su efecto citotxico sobre otras, ya que la accin ltica es especca contra la diana y no existe dao contra la propia clula efectora de la respuesta. 4.3.2. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos. La actividad citotxica K (Killer) requiere la unin de un anticuerpo IgG a la clula diana. La jacin del anticuerpo sobre las clulas es reconocida por el receptor para la Fc de la IgG de la clula LGL/NK (CD16) (MIR 00-01, 235).

TEMA 5. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD. 5.1. El sistema CPH.

El CPH sirve para la presentacin de antgenos a los linfocitos T, que lo reconocen mediante el RCT. Las molculas CPH forman parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Cada molcula CPH forma 4 dominios de IG extracelulares, dos externos y dos internos. Los dos dominios externos se encuentran plegados formando una especie de canal, sitio de unin de los pptidos naturales. Las diferencias existentes entre los diversos antgenos de histocompatibilidad residen sobre todo en los dominios externos y constituyen la base del polimorsmo HLA. Tabla 5. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HLA.
Tipo de HLA (CPH) HLA I HLA II CPAs (linfocitos B, monolitos-macrfagos y cels dendrticas) y linfocitos T activados Cadena a + Cadena HLA DR, DP, DQ Extracelular Fagolisosoma

Lo expresan

Todas las clulas

4.4.

Tolerancia.
Composicin Tipos Origen del Ag Procesado del Ag en Cadena pesada a + 2 microglobulina HLA A, B, C Intracelular Citoplasma

Se trata de un estado de ausencia de reactividad especca para antgenos concretos que se adquiere de forma activa. La ms importante es la autotolerancia, que permite que el sistema inmune de un individuo no ataque a las clulas de su propio organismo. Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, durante la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo

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Inmunologa
Cada regin CPH (los genes se localizan en el brazo corto del cromosoma 6) da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I (HLA-A, B y C) (Regla: clase I una letra) y a las cadenas alfa y beta de las molculas CPH de clase II (HLA-DR, DQ y DP) (Regla: clase II dos letras). La cadena beta para todos los CPH de clase I es la beta 2 microglobulina, que no es polimrca y se codica en el cromosoma 15. Los antgenos CPH se expresan de forma codominante. Lo que cada individuo hereda de cada progenitor se denomina haplotipo. Los dos haplotipos dan lugar al genotipo del individuo. La coleccin de molculas CPH que cada individuo posee le coneren un carcter especco de individualidad para organizar la respuesta inmune. a las respectivas diferencias genticas entre el donante y el receptor. La pareja donante-receptor idnea es la formada por dos hermanos HLA-idnticos, pero incluso en estos dos casos se presentan dichas complicaciones. El mejor test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad entre donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde se cocultivan linfocitos de ambos. La activacin y proliferacin de los linfocitos implica que se han reconocido clulas extraas y, por tanto, hay incompatibilidad. Los resultados obtenidos con mdula procedente de donantes no relacionados familiarmente, HLA-idnticos, son similares a los obtenidos cuando el donante y el receptor son hermanos. Los mejores resultados se obtienen en los enfermos afectos de Leucemia Mieloide Crnica y los peores en enfermos con Aplasia Medular Grave. En leucemias, se ha observado que los trasplantes de mdula alognicos dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son menos frecuentes. Se debe a una reaccin de injerto contra leucemia (forma leve y beneciosa de la enfermedad de injerto contra husped), que reconoce como extraas las clulas malignas y las destruye.

5.3.

CPH y enfermedad.

Figura 5.

HLA tipo I y II.

5.2.

Sistema CPH y trasplante de rganos.

Los linfocitos T estn preparados para reconocer y responder a los antgenos de histocompatibilidad propios, una vez que son modicados por la incorporacin de un fragmento de antgeno natural. Cuando los linfocitos T de un individuo se ponen en contacto con antgenos de histocompatibilidad diferentes a los propios, caso de un injerto, responden como si estas diferencias se debieran a la modicacin que resulta de la incorporacin de un antgeno a las molculas de histocompatibilidad propias. Esto constituye el fenmeno de la alorreactividad. La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran proporcin de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa, las molculas CPH alognicas (de otro individuo genticamente distinto de la misma especie), es decir, las variantes polimrcas expresadas por otras personas. La existencia de una gran proporcin de linfocitos T alorreactivos determina que la respuesta a estos antgenos tras una estimulacin primaria sea ya muy considerable. (MIR 02-03, 133). En la prctica, antes de realizar un trasplante se debe tener en cuenta tres elementos: 1) La compatibilidad entre donante y receptor; en primer lugar el grupo sanguneo y Rh (este ltimo en el de mdula sea no es muy importante). 2) El grado de semejanza entre los fenotipos CPH entre donante y receptor. La inuencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor vara de unos trasplantes a otros, siendo de vital importancia en los de mdula sea, y menos importante en el trasplante heptico que en los otros rganos slidos. El trasplante de crnea (no se considera transplante de rgano, sino de tejido), al no estar vascularizado, no es accesible para los linfocitos T citotxicos en condiciones normales, y, por tanto, la compatibilidad CPH carece totalmente de importancia. 3) La posible existencia de anticuerpos en el receptor que puedan estar dirigidos contra los antgenos CPH del donante. TRASPLANTE DE MDULA SEA. Sus complicaciones principales son el rechazo de la mdula sea transplantada y la enfermedad de injerto contra husped. Se deben

No se ha encontrado ninguna asociacin absoluta entre una molcula del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antgeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la poblacin libre de la enfermedad. La presencia del alelo HLA asociado sera un factor ms de predisposicin. La asociacin ms fuerte de un HLA con una enfermedad es el DR2 con la narcolepsia (RR 130). Destaca tambin el B27 con la E. Anquilopoytica (RR 97). En las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, se han encontrado condicionantes genticos de los que el ms importante es el fenotipo HLA; no obstante, el mecanismo patognico es complejo, por lo que pueden considerarse como enfermedades polignicas modicadas con factores ambientales (MIR 03-04, 33). El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad es complejo, por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el papel siolgico de las molculas CPH en las respuesta inmune: un combinado HLA-pptido particular puede semejarse espacialmente, y por tanto parecer idntico, a la combinacin formada por otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio. Ello explicara ciertas reacciones autoinmunes.

TEMA 6.

INMUNOLOGA CLNICA.

6.1. Evaluacin de la inmunidad.


Un diagnstico correcto de una inmunodeciencia (ID) comienza con una historia clnica y una analtica bsica (VSG, recuento y formula leucocitarios, y cuanticacin de inmunoglobulinas). En funcin de la clnica del paciente aadiremos: VALORACIN DE LA INMUNIDAD CELULAR. Cuanticacin de las poblaciones de linfocitos T CD4, T CD8 y NK y el cociente CD4/CD8. La normalidad en el nmero y proporcin de las clulas no descarta la existencia de una alteracin. Pruebas funcionales; ms adecuadas para realizar un primer despistaje que la cuanticacin de poblaciones celulares. 1. Pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada a antgenos como PPD, candidina estreptoquinasa y estreptodornasa. Un individuo normal, mayor de 3 aos, debe responder al menos a uno de estos antgenos. 2. Respuesta proliferativa in vitro de los linfocitos del paciente a mitgenos (lectinas, Ac-antiCD3). VALORACIN DE LA INMUNIDAD HUMORAL. Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de IG se alteran, no slo en los dcit de funcin humoral, sino tambin en los de funcin celular. Ante un caso de sospecha de dcit de inmunidad humoral con niveles de IG normales, debemos cuanticar las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales para evaluar la respuesta de anticuerpos tras vacunacin con toxoide tetnico o virus gripal.

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Complemento. Se realiza la CH50 y la cuanticacin de C3 y C4. El CH50 utiliza el complemento del suero del paciente en un ensayo de hemlisis. La CH50 es la dilucin del suero del paciente en la que se consigue el 50% de hemlisis de hemates de carnero. Un dcit o alteracin de cualquiera de los elementos de la va clsica implicara una CH50 inferior a la normal y deberamos ampliar el estudio para identicar el factor concreto que est fallando. En las fases agudas de enfermedades infecciosas o autoinmunes, puede haber cifras bajas de CH50 por el consumo de factores de complemento. VALORACIN DE LA FUNCIN FAGOCTICA. Se usan pruebas como el test de reduccin NBT y el test de inhibicin de la migracin (MIT). antgenos inocuos, los cuales, en la mayora de individuos, no desencadenan la citada respuesta. Los trminos alergia atpica o atopia se usan para designar a todo tipo de reacciones alrgicas mediadas por IgE, es decir RHS I. Los atpicos tienen una predisposicin gentica a desarrollar respuestas de Ac IgE frente a molculas antignicas presentes en material usualmente no infeccioso ni patgeno contra los que la mayora de la poblacin no presenta tales respuestas. RESPUESTA DE IgE. Un linfocito B se convertir en productor de IgE, si los linfocitos TH2 le aportan IL4 y le estimulan el receptor CD40. Los Ac IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de baslos y mastocitos a travs de receptores de alta anidad para el Fc de la IgE. Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto con el mismo alergeno, ste interaccionar con las IgE jadas en la membrana de los mastocitos y baslos. Esta interaccin induce en las clulas un estado de activacin que determina la rpida y brusca liberacin de mediadores inamatorios preformados que contienen en sus grnulos (histamina y otros) y la sntesis de novo de otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos). La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20 minutos tras la exposicin al alergeno. Las manifestaciones pueden quedar circunscritas a un rgano o territorio (por ej. rinitis) o bien dar lugar a una reaccin sistmica (shock analctico). FIJACIN DE LA IgE A EOSINFILOS, BASFILOS Y MASTOCITOS. La IgE se ja en la membrana de estas clulas a travs de receptores de alta anidad para el Fc de IgE. Una sola clula cebada puede unir cientos de molculas IgE con especicidades distintas. La unin de la IgE con su receptor en el baslo (es un granulocito PMN) y el mastocito (es una celula mononuclear) da lugar a una triple respuesta: liberacin de mediadores contenidos en grnulos electrondensos, como histamina, proteasas neutras, heparina o factores quimiotcticos. Produccin de prostaglandinas (PGD2, TxA2) y leucotrienos (LTB4) a partir del cido araquidnico Tambin liberan PAF, o factor activador de las plaquetas. La unin de la IgE con su receptor en el eosinolo lleva a una forma especial de citotoxicidad mediada por anticuerpos, mediada por la protena catinica del eosinlo, que desencadena la muerte de las clulas del helminto (MIR 03-04, 34). ANAFILAXIA GENERALIZADA O SHOCK ANAFILCTICO. Reaccin sistmica, incluso de carcter explosivo, que reeja la liberacin masiva de mediadores, (histamina y leucotrienos), por baslos sanguneos y mastocitos intersticiales. Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos, prurito y eritema generalizados, seguidos de urticaria y angioedema en diversas regiones; es frecuente el edema larngeo. En los casos ms graves aparece broncoespasmo, taquicardia, arritmias e hipotensin (shock). Los signos de shock pueden constituir la primera manifestacin y causar la muerte en los primeros momentos. Los principales alergenos implicados son medicamentos, venenos inoculados por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de animales y gas de xido de etileno en las membranas de hemodilisis. Los sntomas suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas, motivo por el cual se debe ingresar a los pacientes durante 24 horas.

6.2.

Reacciones de hipersensibilidad (RHS).

Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que no deberan ser considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada. Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad. Tipo I. Hipersensibilidad mediada por IgE, o inmediata (ver 6.4). Tipo II. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulantes que se unen a clulas diana. La lisis se produce por jacin del complemento o por citotoxididad mediada por anticuerpos (NK). Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan fragmentos quimiotcticos (como C5a) que provocan la inltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo, la enfermedad hemoltica del recien nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. Tipo III. Por depsito de inmunocomplejos, que son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento. Normalmente son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos, como hgado, donde tambin son fagocitados por los monocitos-macrfagos. Los de mayor potencial patgeno son aquellos con exceso moderado de antgeno. Las reacciones de tipo II y tipo III son bastante parecidas, ambas pueden estar causadas por IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la supercie celular. Tipo IV. Son las reacciones tardas mediadas por clulas. Son ejemplos el rechazo agudo del trasplante, los granulomas, la hipersensibilidad por contacto o la prueba de Mantoux (PPD).

6.3. Enfermedad del injerto contra el husped (EICH).


Se desarrolla cuando se trasplantan clulas inmunocompetentes procedentes del donante a un individuo inmunodeprimido HLAincompatible. Las clulas T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aquellas y rechazarlas (por la inmunodepresin), mientras que las del donante reconocen a las del receptor como extraas y atacan al endotelio vascular, tejidos y rganos. Constituye una grave complicacin del trasplante alognico de mdula sea, aunque tambin puede aparecer en otros injertos (MIR 02-03, 159). En los primeros tres meses postransplante se considera EICH aguda, ms tarde es crnica. La EICH no aparece exclusivamente en los trasplantes de rganos. Tambin puede presentarse cuando se realizan transfusiones de sangre a un paciente inmunodeprimido o con una inmunodeciencia primaria grave. Si un paciente presenta un dcit inmunitario severo y precisa una transfusin, la sangre que se les vaya a administrar debe ser previamente irradiada con el n de impedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen y desarrollen la enfermedad. Las manifestaciones clnicas de la EICH son ms comunes en pacientes mayores y parecen un proceso autoinmune. Lo ms comn es: Artritis, Bronquiolitis obliterante, Colangitis con colestasis, Dermatitis (desde rash maculopapular hasta necrlisis epidrmica txica) y Enteritis con malabsorcin.

6. 5. Inmunidad tumoral.
El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas consiguen eludir la respuesta inmune frente a ellas o, al menos, la modulan para que sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. Recordemos que una causa habitual de propagacin de un tumor es la demora inmune, que es la diferencia entre la cintica del crecimiento tumoral y la formacin de una respuesta inmune adaptativa ecaz. (MIR 02-03, 148). Existen varios mecanismos que utilizan las clulas malignas para evitar su destruccin. Modulacin antignica. Los Ag son modulados por la clula maligna y deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.

6.4.

Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica.

En la actualidad, el trmino alergia (reactividad alterada) designa a los procesos patolgicos causados por una respuesta inmune frente a

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Inmunologa
Seleccin de la subpoblacin de clulas tumorales que no expresan los antgenos, mediante la destruccin inmune del resto. Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosupresores como histamina y citoquinas (TGF) por parte de las clulas del tumor. Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresin de molculas cono CD80 (B7). Expresin de molculas protectoras en la supercie celular. Como la ICAM-1 mutante, que protege a las clulas de la lisis mediada por complemento. Expresin de fas-ligando. Esta molcula induce la apoptosis de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.

En la actualidad se estn desarrollando, de forma vertiginosa, una serie de frmacos, como agentes inmunomoduladores, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y neoplsicas. Estos frmacos tiene como diana molculas que intervienen en la patogenia de la enfermedad , como el TNF alfa, IL-1, CLTA-4 (expresada en linfocitos Th activados, con anidad por la molcula B7) o molculas con actividad tirosina kinasa (defectuosas debido a un fallo en la expresin de su gen, oncogen, y que se encuentra en multitud de enfermedades neoplsicas) (MIR 04-05, 243).

6.6. Rechazo de rganos trasplantados.


Tabla 6. Caractersticas de los distintos tipos de rechazo.
RECHAZO Patogenia Tarda en aparecer HIPERAGUDO RHS Tipo II. Horas post transplante. Prevencin: prueba cruzada con suero del receptor y linfocitos del donante. AGUDO RHS Tipo IV. Meses post transplante CRNICO Arteriosclerosis acelerada (arteritis obliterante). Aos post transplante. No existe tratamiento. Envejecimiento acelerado del rgano.

Comentario

Alorreactividad

RECUERDA
Las diferencias entre las molculas de clase II inducen una respuesta alognica ms fuerte que la inducida por diferencias en las de clase I. (MIR 03-04, 235; MIR 96-97 F., 242).

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