ATUALIZAO

Anlise da Patognese do Leiomioma do tero

Analysis of the Pathogenesis of the Uterine Fibroid
Mariano Tamura Vieira Gomes Rodrigo de Aquino Castro Ismael Dale Cotrim Guerreiro da Silva Edmund Chada Baracat Geraldo Rodrigues de Lima Manoel Joo Batista Castello Giro

Setor de Mioma Uterino, Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de So Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM)

Resumo
O leiomioma do tero, neoplasia benigna mais freqente do aparelho reprodutor feminino na menacme, acomete pelo menos 30% das mulheres acima de 30 anos, apresenta predisposio familiar e tem maior prevalncia na raa negra e em nulparas. A transformao neoplsica um processo que ocorre em etapas, nas quais as clulas adquirem um novo fentipo, decorrente de alteraes genmicas que levam perda de controle do seu crescimento. Os esterides sexuais atuam localmente e mediam o crescimento tumoral pela ligao aos seus receptores, com subseqente ativao de proto-oncogenes, fatores de crescimento e de seus receptores. Embora o estrognio seja apontado como o principal responsvel nesse processo, evidncias bioqumicas, patolgicas e clnicas sugerem que a progesterona, agindo por meio dos seus receptores celulares, promova proliferao tumoral. Parece concebvel, portanto, que o estrognio e a progesterona atuem em combinao, estimulando a proliferao e o crescimento das clulas neoplsicas. Ainda no se conhecem, no entanto, os mecanismos moleculares da patognese do leiomioma do tero e permanece incerto, at o momento, se a ao dos esterides sexuais estaria relacionada com a iniciao dessa afeco ou se somente promoveria o seu crescimento, iniciado por outros mecanismos. PALAVRAS-CHAVE: Leiomioma do tero. Patognese. Esterides sexuais.

Introduo
O leiomioma do tero, neoplasia benigna mais freqente do aparelho reprodutor feminino na menacme, origina-se da musculatura lisa do miomtrio. Trata-se de tumor que surge aps a menarca, pode aumentar durante a gestao, e tende a regredir parcialmente aps a menopausa. Acomete pelo menos 30% das mulheres com idade acima de 30 anos, embora sua real freqncia seja desconhecida, por ser assintomtico na maioria das vezes. Sua prevalncia, baseada em investigao anatomopatolgica sistemtica, pode chegar a 77%, com estimativa de 6,5 tumores por tero acometido. Apresenta predisposio familiar e racial, sendo 2,2 vezes mais freqente entre parentes de primeiro grau em famlias com dois ou mais membros acometidos e tem risco duas a trs vezes maior na raa negra do que na branca. Fatores reprodutivos tambm parecem afetar o desenvolvimento de leiomiomas, com papel protetor da paridade em relao sua incidncia (Marshall et al., 1997). Calcula-se que 20% a 50% dos leiomiomas produzam sintomas, sendo sua gravidade dependente do nmero, do tamanho e da localizao dos ndulos. Cerca de 30% das mulheres com leiomioma relatam anormalidades menstruais, predominantemente menorragia, tendo como principal conseqncia a anemia. Outras queixas comuns so dor abdominal, infertilidade, perda gestacional e complicaes na gravidez, alm da

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possibilidade de policitemia, hipoglicemia e ascite (Buttram & Reiter, 1981). A afeco representa a principal indicao de histerectomia no menacme, correspondendo a aproximadamente 30% dos procedimentos nos Estados Unidos (200.000 cirurgiasano), com altos custos para a sade pblica. A taxa de histerectomia por leiomioma foi estimada em 1,9 por 1000 mulheres ano pelo US National Hospital Discharge Survey e, entre mulheres de 15 a 44 anos, essa doena constitui a quinta causa de hospitalizao por desordens ginecolgicas (Velebil et al., 1995).

Transformao e Desenvolvimento Neoplsico

O leiomioma constitui tumor monoclonal, com origem independente entre ndulos de um mesmo tero, conforme demonstrado pelo registro do padro eletrofortico da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) em clulas tumorais e conrmado por Marshal et al., 1994, ao estudarem o padro de inativao do cromossomo X. Vale lembrar que um tumor multiclonal seria logicamente inconsistente com a premissa de que um raro evento gentico (mutaes gnicas eou rearranjos cromossmicos) tenha sido responsvel pela sua formao. Algumas aberraes cromossmicas, avaliadas em estudos citogenticos, associamse ao leiomioma em aproximadamente 40% dos casos, com destaque para as translocaes (12;14) (q15;q23-24), as delees de 7q22q32, os rearranjos em 6p21 e em 10q, alm da trissomia do cromossomo 12 e da deleo de 3q (Mantovani et al., 1999). No h correlao entre as alteraes citogenticas e os parmetros clnico-patolgicos, como idade da paciente, tamanho e tipo histolgico do ndulo e resposta teraputica. Marshal et al., 1994, mostraram, tambm, que a expanso tumoral precede o surgimento de possveis aberraes citogenticas, sugerindo que mutaes somticas, no detectadas microscopia ptica, seriam o evento inicial no desenvolvimento da doena. Essas mutaes levariam perda de controle do crescimento das clulas miometriais, ocorrendo tambm complexas interaes entre os esterides sexuais e os fatores de crescimento locais. Os esterides poderiam mediar o crescimento tumoral pela ligao aos seus receptores, com subseqente ativao de proto-oncogenes, de fatores de crescimento e de seus receptores (Andersen, 1996).

Trata-se, a transformao neoplsica, de um processo que ocorre em etapas, nas quais as clulas adquirem um novo fentipo, decorrente de alteraes genmicas. Em termos funcionais, as clulas passam a ter um ou mais dos seguintes aspectos: imortalizao; mudana da morfologia; queda da inibio do crescimento por contato, vericada in vitro; reduo da necessidade de fatores de crescimento in vitro; crescimento independente e desenvolvimento tumoral in vivo (Wharton & Smith, 1989). A transformao celular independe da proliferao aumentada, embora o descontrole da proliferao possa ser favorecido pelo processo de transformao. Da mesma maneira, a apoptose e a transformao so funes independentes, embora o caminho induzido da morte celular programada possa ser bloqueado pelo acmulo de alteraes genmicas (Schemandt & Mills, 1993). A iniciao e a transformao neoplsica podem resultar de atividade celular desregulada, envolvendo hiperestmulo dos fatores de crescimento, elevada ao mediada pelos receptores desses fatores e maior atividade dos segundos mensageiros e das protenas de ligao nuclear. Alm disso, a transformao pode decorrer da diminuio de atividade dos fatores inibidores de transformao, conhecidos como genes supressores do crescimento tumoral ou anti-oncogenes (Schemandt & Mills, 1993). Alguns genes supressores de tumor, assim como genes reguladores do crescimento e protooncogenes foram considerados nos estudos sobre o desenvolvimento do leiomioma, dentre eles: CUTL1, HMGIC, HMGIY e p53 (Zeng et al., 1997; van de Ven, 1998; Gao et al., 2002). Vrios fatores possivelmente ligados gnese tumoral por atividade autcrina ou parcrina tambm tm sido estudados, como o fator de crescimento insulinide-1 (IGF-1), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento bsico de fibroblastos (bFGF), o fator de crescimento epidermal (EGF), o fator de crescimento de transformao-B (TGF-B), o fator de crescimento vsculo-endotelial (VEGF) e o fator de necrose tumoral-A (TNF-A) (HarrisonWoolrych et al., 1994; Harrison-Woolrych et al., 1995; Kurachi et al., 2001; Wu et al., 2002).

Ao do Estrognio
Tradicionalmente, considera-se o estrognio como o principal promotor do crescimento tumoral e a reduo do seu volume aps a administrao de

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anlogos do GnRH (a-GnRH) uma evidncia da sua importncia. Essa substncia interfere no eixo hipotlamo-hipso-ovariano e promove queda da sntese de estrognio e de progesterona pelos ovrios, levando a um estado hipoestrognico temporrio em mulheres no menacme. Yamamoto et al ., 1984, registraram converso significantemente menor de estradiol em estrona nos leiomiomas do que no miomtrio adjacente, pela menor atividade da enzima 17B-hidroxiesteride desidrogenase (17B-HSD) nas clulas neoplsicas, podendo ocasionar acmulo de estradiol (estrognio mais potente) nos tecidos tumorais. Otubu et al., 1982, por meio de radioimunoensaio, encontraram concentraes maiores de estradiol nos leiomiomas do que no miomtrio normal, na fase proliferativa. Com base nesses estudos, o hiperestrogenismo local tido como uma importante condio na patognese do leiomioma. Os efeitos mitognicos do estrognio so provavelmente mediados por fatores de crescimento e por seus receptores. H evidncias de que o estmulo estrognico sobre o EGF e seu receptor (EGF-R) (Yeh et al., 1991), sobre o IGF-1 (Wu et al., 2002) e sobre os receptores de progesterona (RP) (Adams et al., 1993) estaria envolvido no crescimento tumoral. O estrognio tambm parece participar do controle da matriz extracelular do leiomioma, estimulando diretamente os RNA mensageiros (mRNA) das bras colgenas do tipo 1 e 3 (Stewart et al., 1994), assim como da protena conexina-43 (Andersen et al., 1993). Estimularia, dessa maneira, a expresso dos genes por ele regulados com maior intensidade nos leiomiomas do que no miomtrio adjacente, e aumentaria tambm a produo local de hormnio paratireoideano (Weir et al., 1994). Fukuhara et al., 2002, estudaram a expresso da protena sFRP1, que modula a atividade de outra protena, denominada Wnt, a qual, quando abundante, est envolvida na patognese de neoplasias humanas. Encontraram expresso elevada de sFRP1 associada aos leiomiomas uterinos, especialmente sob condies de alto nvel estrognico, sugerindo, nessa eventualidade, bloqueio da apoptose. Gao et al ., 2002, registraram reduo do contedo da protena p53 nos leiomiomas e no miomtrio normal durante a fase proliferativa do ciclo menstrual e na vigncia de tratamento com estradiol (E) em culturas, enquanto o uso de a-GnRH elevou o seu contedo e os tratamentos com progesterona isolada ou com E associado no promoveram mudanas. Propem, assim, que

o estradiol induziria o crescimento do leiomioma uterino, em parte por diminuir a protena supressora tumoral p53.

Ao da Progesterona
Embora algumas observaes sugiram que o ambiente intratumoral seja hiperestrognico, no h evidncias de que o estrognio estimule diretamente o crescimento do leiomioma. As observaes clnicas que tm sustentado a hiptese estrognica tambm mostram que a progesterona est criticamente envolvida na patognese do leiomioma. Assim como os nveis de estrognio, os de progesterona tambm esto ciclicamente elevados nos anos reprodutivos e durante a gestao, reduzindo-se aps a menopausa e durante o tratamento com a-GnRH, sendo difcil a distino da importncia relativa do estrognio e da progesterona nesses cenrios clnicos (Rein et al., 1995). Kawaguchi et al., 1989, encontraram elevada atividade mittica nos leiomiomas durante a fase secretora do ciclo menstrual, e sugeriram que a progesterona inuenciaria o crescimento tumoral. Antes, Segaloff et al., 1949, j haviam registrado aumento da celularidade e da atividade mittica nos leiomiomas de pacientes tratadas com progestagnio, enquanto Tiltman, 1985, havia demonstrado signicativo aumento do tero aps tratamento com esse hormnio, o qual era reversvel aps a descontinuao da medicao. Kawaguchi et al., 1985, avaliaram, em outro estudo, culturas de clulas de leiomioma e de miomtrio microscopia eletrnica. Vericaram que as clulas de leiomioma expostas ao estrognio associado progesterona apresentaram maior nmero de miolamentos com corpos densos em relao ao tratamento com estrognio isoladamente ou ao grupo controle, sugerindo maior atividade no primeiro grupo. Carr et al., 1993, notaram que a regresso tumoral esperada e observada no tratamento com a-GnRH isoladamente no foi alcanada quando se utilizou associao com progestagnio. Friedman et al ., 1993, demonstraram tambm haver signicativa reverso da eccia inicial do a-GnRH aps associ-lo com progestagnios, conrmando que essas substncias impedem a plena ao do agonista. Murphy et al., 1993, avaliaram a resposta ao tratamento com um anti-progestagnio potente (RU 486) e vericaram reduo do volume tumoral

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acompanhada de reduo da concentrao de RP , mas no de RE, nos ndulos neoplsicos, assim como no miomtrio normal. Tais dados sugerem que a regresso dos tumores se deu pelo efeito anti-progesternico da droga. Segundo Piva et al., 1996, a progesterona pode mediar a transcrio de genes que codicam fatores de crescimento e seus receptores. Com o registro da maior produo de mRNA de EGF em leiomiomas na fase secretora do ciclo menstrual, Harrison-Woolrych et al., 1994, sugeriram que a progesterona, e no o estrognio, seria o principal mediador da produo de EGF nos tumores. Em novo estudo, Harrison-Woolrych et al., 1995, tambm demonstraram que os nveis de mRNA do VEGF no miomtrio normal eram maiores na fase secretora. A protena Bcl-2, quando elevada in vivo ou in vitro, evita a morte celular por apoptose em grande variedade de clulas sem, contudo, alterar a proliferao. Matsuo et al., 1997, identicaram, por imunohistoqumica e por Western blot , forte positividade para Bcl-2 em clulas de leiomioma e fraca positividade nas clulas miometriais, com expresso mais abundante na fase secretora do ciclo menstrual. Em culturas de clulas de leiomioma, a adio de progesterona resultou em marcante aumento da expresso da protena Bcl-2, o contrrio acontecendo com a adio de 17-B estradiol. Lamminen et al., 1992, analisaram a atividade proliferativa de leiomiomas por meio do anticorpo anti-PCNA (antgeno nuclear de proliferao celular). Mulheres na ps-menopausa em uso de estrognio e progestagnio mostraram ndice proliferativo semelhante ao observado na menacme. Ao contrrio, os demais leiomiomas, de mulheres na ps-menopausa sem uso de hormnio ou recebendo apenas estrognio, revelaram baixa atividade mittica. Shimomura et al., 1998, avaliaram leiomiomas uterinos obtidos na primeira fase (proliferativa ou folicular) e na segunda fase (secretora ou ltea) do ciclo menstrual. Encontraram nveis de PCNA maiores nos leiomiomas na fase secretora e nveis signicantemente maiores nos leiomiomas do que no miomtrio adjacente ao longo de todo o ciclo. Brandon et al., 1993, tambm compararam, por imunohistoqumica, o contedo do antgeno Ki-67, outro marcador de proliferao celular, que se mostrou elevado no leiomioma. HOXA10 um gene membro da famlia homeobox, primeiramente identicado na Drosophila melanogaster e altamente conservado evolutivamente, inclusive em humanos (McGinnis &

Krumlauf, 1992). Promove o desenvolvimento da identidade uterina durante a embriognese. Sua expresso reduzida, observada por Cermik et al., 2002, no leiomioma e no miomtrio durante a fase secretora, permitiria maior crescimento celular, vericado pelo elevado ndice de mitose nessa fase do ciclo. A expresso desse gene, presente tanto no miomtrio quanto no leiomioma, indicaria, por sua vez, que esses tumores mantm seu mecanismo molecular de diferenciao.

Receptores Hormonais
Segundo Yamamoto et al., 1984, a concentrao de receptores esterodicos em um rgo alvo representa a medida da sua sensibilidade aos hormnios. H, entretanto, controvrsias quanto ao contedo desses receptores no leiomioma e no miomtrio. Enquanto Rein et al., 1990, detectaram maior concentrao de receptores de estrognio (RE) no tumor em relao ao miomtrio adjacente, Tamaya et al., 1979, no notaram diferena na concentrao de RE entre o leiomioma e o miomtrio. Nisolle et al., 1999, por sua vez, estudaram a quantidade no apenas de RE, mas tambm de RP , tendo encontrado nveis elevados de ambos os receptores esterodicos nos tumores em relao ao miomtrio adjacente. Brandon et al., 1993, avaliaram apenas os RP , e vericaram maiores concentraes nos leiomiomas. Oliveira, 1996, em estudo realizado em nosso meio, registrou nveis de RE similares nos dois tecidos e nveis de RP elevados nos leiomiomas, porm somente na segunda fase do ciclo. Sadovsky et al., 1993, demonstraram que a expresso dos receptores de progesterona estrognioinduzida. Adams et al., 1993, estudaram os receptores de estrognio e de progesterona nos leiomiomas durante as fases folicular e ltea do ciclo menstrual, e concluram que o estrognio regula positivamente ambos os receptores, enquanto a progesterona regula negativamente os receptores de estrognio. A anlise do comportamento dos receptores de esterides sexuais aps o uso de a-GnRH tambm apresenta resultados discrepantes. Regidor et al., 1995, encontraram aumento dos nveis de RE e de RP nos leiomiomas aps o tratamento com a-GnRH, enquanto Wu et al., 2002, vericaram quantidades menores aps o tratamento. Bozzini, 1999, no entanto, avaliando nuligestas, observou diminuio dos RE e resposta no uniforme dos RP , com aumento dos seus nveis nos casos de maior reduo tumoral. Vale ressaltar que no foram detectadas diferenas isoeltricas, de anidade aos ligantes ou

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de constantes de dissociao nos receptores miometriais e tumorais, indicando ausncia de defeito na estrutura molecular dos RE e dos RP em ambos os tecidos (Potgieter et al., 1995). Vij et al., 1990, tambm conrmaram similaridades nas caractersticas fsico-qumicas e moleculares dos receptores, assim como na cintica e na especicidade de ligao nos dois tecidos, demonstrando que as clulas do leiomioma permanecem funcionalmente bem diferenciadas, e que a ao esterodica em termos moleculares permanece inalterada.

Abstract
Uterine leiomyoma, the most common benign neoplasm of the female reproductive system during the reproductive years, is present in at least 30% of women after thirty, has familial predisposition and is more prevalent in black women and in nulliparas. Neoplastic transformation is a process that occurs in steps, in which cells acquire a new phenotype, resulting from genomic alterations that take to lost of control of their growing. Sexual steroids act locally and mediate tumoral growing by connecting to their receptors, with subsequent ativation of proto-oncogens, growth factors and their receptors. Although estrogen has been pointed as the main responsible for this process, biochemical, pathological and clinical evidences suggest that progesterone, acting through its cellular receptors, promotes tumoral proliferation. It seems reasonable, therefore, that estrogen and progesterone contribute together, stimulating the proliferation and growing of neoplastic cells. However, we still dont know the molecular mechanisms involved in the pathogenesis of the uterine leiomyoma and it keeps uncertain, to this moment, if the action of sexual steroids would be related with the initiation of this disease or would only promote its growing, previously initiated by other mechanisms. KEYWORDS: Uterine broid. Pathogenesis. Sexual steroids.

Consideraes Finais
Parece concebvel, assim, que o estrognio e a progesterona atuem em combinao, estimulando a proliferao das clulas do leiomioma, ambos com importncia no desenvolvimento dessa afeco. Evidncias bioqumicas, patolgicas e clnicas sugerem que a progesterona e os progestagnios, por meio dos receptores de progesterona, promovam a proliferao tumoral. Admite-se, tambm, que a mitose propiciaria a propagao de mutaes somticas, cabendo progesterona um papel crtico na modulao da atividade mittica (Rein et al., 1995). No esto disponveis at o momento, porm, dados sucientes para que tenhamos concluses denitivas a respeito da etiologia e da siopatologia dos leiomiomas uterinos. Embora a inuncia dos esterides sexuais no crescimento desses tumores seja aceita, ainda no se conhecem os mecanismos moleculares que expliquem a sua patognese. Tambm permanece incerto se a ao dos esterides sexuais estaria relacionada com a iniciao dessa afeco ou se somente promoveria o seu crescimento, previamente iniciado por outros mecanismos. interessante notar que a resposta dos leiomiomas privao esterodica no uniforme, ou seja, os tumores no tm graus semelhantes de regresso, provavelmente devido a diferenas de vascularizao, de composio celular e de comportamento biolgico. Ressalte-se, tambm, que a resposta do leiomioma teraputica de privao hormonal no se associa com algum tipo histolgico particular (Sourla et al., 1996). Encontramos no leiomioma do tero, nalmente, um modelo extremamente til para estudo dos eventos genticos envolvidos no crescimento celular inapropriado, pois a pesquisa dessas associaes nos tumores benignos permite, segundo Gattas et al. (2000), avaliar a proliferao celular neoplsica na ausncia dos fenmenos de invaso e de metastizao, habitualmente presentes nos tumores malignos.

Leituras Suplementares
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Para Leituras no includas contactar autores.

20 a 23 de setembro

III Jornada Maranhense de Obstetrcia e Ginecologia

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