Facultad de ciencias de la salud Carrera Profesional de Tecnologa Mdica Especialidad de Laboratorio Clnico

TEMA:

CD (MOLECULAS DE DIFERENCIACION)
CURSO DOCENTE ALUMNA : INMUNOLOGIA : LIC. TM.CAMILO : CAROLYN SOTO TRELLES
LUZ MARGARITA RIMACHI QUISPE

OSCAR CRUZ VILLLACORTA

CICLO

: VI

CUSCO-PER

INTRODUCCIN

El desarrollo de una respuesta inmune humoral requiere la seleccin, activacin y expansin clonal de linfocitos B individuales provistos de un receptor antgenoespecfico (BCR: "B cell receptor") anclado en su membrana plasmtica. Esta habilidad de un individuo para responder virtualmente a cualquier antgeno, depende de la capacidad del sistema inmune para generar un repertorio muy grande de linfocitos, cada uno de los cuales expresa un receptor especfico para un eptopo antignico particular. Por otra parte, la naturaleza clonal del reconocimiento antignico, constituye un elemento esencial de la respuesta inmune, puesto que an cuando el sistema inmune puede reconocer una gran variedad de antgenosdistintos, slo aquellos clones linfocitarios con la especificidad apropiada para un eptopo del antgeno particular, sern expandidos por divisin celular. El receptor de un linfocito B (BCR) es uncomplejo glicoproteico transmembrana que incluye una inmunoglobulina (Ig) de membrana propia de cada linfocito y responsable del reconocimiento especfico del antgeno. Cuando un individuo es expuesto a un antgeno extrao, slo aquellos linfocitos cuyo BCR es capaz de reconocer un eptopo antignico, sern activados y expandidos para diferenciarse en linfocitos B de memoria o en clulas plasmticas productoras de anticuerpos. Las clulas plasmticas producen Sin ttulo--generalmente slo un tipo de anticuerpo y ste siempre corresponde a la forma secretada o soluble de la Ig de membrana del linfocito B del cual deriva la clula plasmtica. La forma de membrana de una Ig es un componente estructural y funcional del receptor BCR; su forma soluble o secretada constituye en cambio un anticuerpo, que conserva la especificidad por el antgeno y es adems responsable de la funcin efectora de la respuesta inmune humoral: neutralizacin del antgeno, reclutamiento y activacin de fagocitos, activacin del sistema del complemento, reclutamiento y activacin de clulas NK, macrfagos y otras clulas capaces de realizar citotoxicidad dependiente de anticuerpos. La expresin de un receptor BCR responsable de la iniciacin de una respuesta inmune contra diversos agentes infecciosos y otros antgenos, es uno de los eventos cruciales en el desarrollo de los linfocitos B. Durante este proceso, receptores antgeno-especficos nicos, son expresados por linfocitos individuales despus del reordenamiento regulado de segmentos gnicos para cadenas livianas y pesadas de una inmunoglobulina. La naturaleza azarosa del

reordenamiento gnico, acoplado a la mayor complejidad que se consigue con el apareamiento de cadenas pesadas y livianas crea una increble diversidad en el repertorio linfocitario B. Aunque tal diversidad permite el reconocimiento de un gran nmero de protenas extraas, la independencia antignica del reordenamiento gnico inevitablemente conduce a la generacin de linfocitos B autorreactivos. Para evitar la autoinmunidad inducida por la eventual activacin de estas clulas autorreactivas, el sistema inmune debe poner en marcha mecanismos que le permitan inducir tolerancia a antgenos propios. Entre estos mecanismos se encuentran la eliminacin por apoptosis de las clulas autorreactivas (delecin clonal), la inhibicin de su actividad (anergia clonal), o la edicin de su receptor mediante un reordenamiento secundario de segmentos gnicos para cadenas livianas, lo que conduce a modificar la especificidad del BCR autorreactivo. Linfocitos B apropiadamente activados proliferan y luego diferencian en clulas plasmticas o en clulas B de memoria. Durante este proceso de diferenciacin los linfocitos B expresan estrategias nicas que llevan a diversificar aun ms el repertorio de receptores BCR: (i) hipermutacin somtica que conduce a un aumento de la afinidad del receptor por su eptopo antignico, recombinacin o reordenamiento gnico, que conduce al switching isotpico o cambio de clase de la inmunoglobulina del BCR en linfocitos B de memoria, y (iii) reordenamientos gnicos secundarios, que conducen a la edicin del receptor. En el presente captulo se describe la estructura y funcin del receptor linfocitario B (BCR), las caractersticas estructurales y funcionales de las distintas clases de inmunoglobulina y los mecanismos genticos que explican su diversidad y heterogeneidad: recombinacin V(D)J, hipermutacin, reordenamiento de clase y edicin del receptor.

ESTRUCTURA DE LOS ANTGENOS DE MEMBRANA Las protenas de membrana se clasifican en cuatro grupos, dependiendo de la orientacin de la molcula en la membrana plasmtica o de su unin a ella. 2.1. Protenas de transmembrana tipo I Las protenas de transmembrana tipo I tienen el extremo carboxilo en el interior de la clula y el extremo amino en el exterior de la misma. Generalmente estas protenas tienen una secuencia seal en el extremo amino, la que es removida luego que la molcula entra al retculo endoplsmico. Posteriormente, si presenta sitios de glicosilacin, puede ser glicosilada en el aparato de Golgi y expresada en la superficie celular. La mayora de las molculas CD son glicoprotenas de transmembrana tipo I. Estas protenas generalmente participan como receptores de superficie celular y/o ligandos. Varias de ellas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (SFIg), como por ejemplo las molculas CD2, CD4, CD8 y CD19. Las protenas de transmembrana tipo I, generalmente presentan un dominio de transmembrana de aproximadamente 25 aminocidos hidrofbicos, seguido por un grupo de aminocidos bsicos. Estos aminocidos con carga positiva permiten la unin de estas protenas a las cargas negativas de los fosfolpidos aninicos ubicados en la capa interna de la membrana celular. El dominio de transmembrana no contiene algunos aminocidos como arginina, asparragina, cido asprtico, cido glutmico, glutamina, histidina o lisina, excepto cuando est asociado con el dominio de transmembrana de otras protenas de membrana, formando un complejo multimrico. Por ejemplo, las protenas del complejo CD3 y las dos protenas del TCR. 2.2. Protenas de transmembrana tipo II Las protenas de transmembrana tipo II tienen una orientacin opuesta a las protenas de transmembrana tipo I. El extremo amino se encuentra en el interior de la clula y el extremo carboxilo en el exterior de la misma Entre las molculas CD que presentan esta estructura se encuentran CD10, CD13, CD23 y CD26. Estas protenas a menudo presentan secuencias seal para dominios de transmembrana que no han sido removidas lo que permite su remocin y liberacin de la superficie celular. As, estas protenas se pueden comportar tanto como antgenos de superficie y protenas plasmticas.

2.3. Protenas de transmembrana tipo III

Las protenas de transmembrana tipo III cruzan la membrana celular ms de una vez, pudiendo presentar el extremo carboxilo en el interior de la clula y el extremo amino en el exterior de la misma, o bien ambos extremos en el interior de la clula (figura 46-3). Entre las molculas CD que presentan esta estructura estn: CD9, CD20,CD36, CD37, CD53, CD63 y CD81. La caracterstica de cruzar ms de una vez la membrana, permite a estas protenas formar canales a travs de la bicapa lipdica, para transportede iones o molculas pequeas. Un subgrupo de este tipo de protenas de transmembrana es la denominada tetra-span family las cuales se caracterizan por cruzar cuatro veces la membrana y presentar ambos extremos de la molcula hacia el interior de la clula. Un ejemplo de esta familia de molculas es el CD9. 2.4. Protenas unidas a glicofosfatidilinositol Este tipo de protenas est totamente expuesto en el exterior de la clula y se une a la bicapa lipdica a travs de una unin covalente (va un oligosacrido especfico) a fosfatidilinositol ubicado en la cara externa de la membrana. A esta unin se le llama glicofosfatidilinositol (figura 46-4). Entre las protenas que presentan esta estructura se encuentran las molculas CD14, CD24, CD48, CD58 y CD87. Inmediatamente despus de finalizada la sntesis roteica, la protena precursora permanece unida a la membrana del retculo endoplsmico a travs de una secuencia de 15-20 aminocidos hidrofbicos en su extremo carboxilo mientras que el resto de la protena se ubica en el lumen del organelo. Inmediatamente, una enzima corta la protena liberndola del segmento hidrofbico unido a la membrana mientras que el nuevo extremo carboxilo se une a un grupo amino de una molcula GPI previamente formada. 3. MOLCULAS CD ASOCIADAS A LNEAS CELULARES Una de las utilidades de las molculas CD ha sido el reconocimiento del linaje celular y el estadio madurativo de las clulas hematopoyticas, particularmente de los leucocitos. As por ejemplo el antgeno CD3 identifica a los LT, CD20 a los LB, CD66 de los granulocitos y CD61 a lasplaquetas. Sin embargo, la mayora de los antgenos son expresados en diferente cantidad por varios tipos de clulas; para la identificacin de algunos tipos celulares se requiere la identificacin de dos o ms antgenos, lo que actualmente se realiza por citometra de flujo. En el estudio de las leucemias agudas, linfomas, e inmunodeficiencias, es particularmente importanteconocer la lnea celular afectada. Adems de las molculas CD asociadas, preferentemente, a ciertas lneas celulares en particular, se han identificado molculas CD asociadas a la activacin de LB, LT y plaquetas.

3.1. Molculas CD expresadas principalmente en "stem cells" Molcula CD34. La molcula CD34 es el principal marcador utilizado en el reconocimiento de las clulas progenitoras hematopoyticas o stem cells. Se trata de una sialoglicoprotena de transmembrana de 105-120 kDa (reducida). Forma parte de la familia cell surface mucin junto a las molculas CD43 y CD68. La molcula CD34 es potencialmente adhesiva y probablemente interacta con CD62E (E-selectina) y CD62L (Lselectina). Las stem cells representan un pequeo porcentaje de las clulas de la mdula sea y sangre perifrica. Tambin se encuentran en el hgado fetal. Actualmente, estas clulas son utilizadas en trasplantes las cuales son obtenidas a partir de sangre perifrica, realizando leucofresis y seleccionando las clulas CD34+. 3.2. Molculas CD expresadas principalmente en linfocitos B Molcula CD10. La molcula CD10, tambin conocida como CALLA (common acute lymphocytic leukemia antigen) tiene un peso molecular de 10 kDa y es miembro de una familia de peptidasas de superficie celular. Molcula CD19. La molcula CD19 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 95 kDa (reducida). Es miembro de la SFIg; los dos dominios extracelulares que presenta son del tipo inmunoglobulinas. Su expresin est restringida a las clulas B normales y neoplsicas. Se expresa desde el estadio de clula pre-B a clula plasmtica. e asocia no covalentemente con CD21, CD81 y Leu-3, formando un complejo que en forma independiente del BCR participa en la transduccin de seales. Molcula CD20. La molcula CD20 se encuentra en todas las clulas B y en algunos precursores de LT. Es una fosfoprotena que se expresa en tres isoformas (33, 35 y 37 kDa) como consecuencia de una diferente fosforilacin de las serinas ytreoninas existentes en los extremos de la molcula. Esta molcula presenta cuatro dominios transmembrana y los extremos amino y carboxilo se encuentran en el citoplasma. A pesar de su disposicin en la membrana, esta molcula no integra la familia "tetra-spans". Su estructura sugiere que podra actuar como canal inico, particularmente de Ca2+. Molcula CD21. La molcula CD21 se expresa en una subpoblacin de clulas B. Es una glicoprotena de transmembrana tipo I (140 kDa) que presenta 15 16 dominios de 60-70 aminocidos (extracelular), seguido por un dominio de transmembrana y 34 aminocidos intracitoplasmticos.

La molcula CD21 es el receptor de los fragmentos C3d (CR2), C3dg e iC3b del complemento. A trves de un dominio de unin diferente acta como receptor del virus Epstein- Barr. Es miembro de la familia gnica de reguladores de la activacin del complemento, integrada tambin por las molculas CD35, CD46 y CD55. Tambin participa como ligando de CD23. Junto con CD19, CD81 y Leu-3, forma parte de un complejo que transduce seales al interior de los LB. Molcula CD22. La molcula CD22 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 140 kDa. Es miembro de la familia sialoadhesina (sialoadhesina, CD33, glicoprotena asociada a mielina). Se conocen dos isoformas; la forma tiene siete dominios tipo Ig dos ms que la forma y una cola citoplasmtica 23 aminocidos ms larga que la forma. La molcula CD22 se expresa en una subpoblacin de las clulas B y acta como una molcula de adhesin con capacidad de unin para cido silico de carbohidratos que presentan por ejemplo las molculas CD45RO, CDw75 y CDw76. Molcula CD23. La molcula CD23 es una glicoprotena de transmembrana tipo II de 45-50kDa (reducida). Dado que presenta hacia su extremo carboxilo un dominio tipo lectina, pertenece a la familia de lectinas dependiente de calcio, al igual que las molculas CD69, CD72 y CD94. La molcula CD23 se expresa en una slo en el extremo amino. Continuamente el CD23 est siendo liberado de la superficie celular como un polipptido de 33 kDa que se ha visto acta como factor de crecimiento de LB. Molcula CD24. La molcula CD24 es una glicoprotena unida a GPI. Tiene aproximadamente 42 kDa (reducida) y est marcadamente glicosilada. Se expresa en clulas B (desde clula pre-B hasta clula plasmtica) y en granulocitos. Varias protenas unidas a la membrana a travs de ProtenasI, entre ellas CD24, se han encontrado asociadas con protenas tirosinas kinasas, fundamentales en la transduccin de seales y activacin celular. Molcula CD40. La molcula CD40 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 44-48 kDa (reducida). Integra la familia de receptores TNF/NGF (factor de crecimiento de nervio), al igual que las molculas CD27, CD30, CD95, CD120a y CD120b. El dominio extracelular presenta cuatro repeticiones ricas en cisteina. Es contrareceptor de CD40L (CD154) que se expresa en los LT activados, por lo que est involucrada en la interaccin LB-LT durante el cambio de clase de inmunoglobulinas.

Molcula CD72. La molcula CD72 es una protena de transmembrana tipo II que tiene la estructura de un homodmero de 39 y 42 kDa (reducida). Junto con las molculas CD23, CD69 y CD94 integra la familia de lectinas dependiente de calcio. Puede actuar como ligando de la molcula CD5 expresada en todos los LT y en una subpoblacin de LB. Se expresa en todos los estadios madurativos de las clulas B, excepto en las clulas plasmticas. Molcula CD80. La molcula CD80 es una protena de transmembrana tipo I de 60 kDa (reducida). La regin extracelular consiste en un dominio tipo variable y un dominio tipo constante de Ig; la cola citoplasmtica presenta 16 aminocidos. Se expresa en LB en reposo y activados, monocitos, clulas dendrticas y LT activados. Acta como ligando de molculas accesorias de LT, como son CD28 y CTLA-4 (CD152), regulando as el desarrollo de la respuesta inmune. 3.3. Molculas CD expresadas principalmenten linfocitos T Molcula CD3. La molcula CD3 es un heteropentmero formado por las cadenas y que se encuentra asociado al TCR Se expresa exclusivamente en las clulas T. La mayora de los anticuerpos CD3 reconocen la cadena del complejo CD3. Molcula CD2. La molcula CD2 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 50 kDa. La regin extracelular consiste en un dominio tipo variable y un dominio tipo constante de Ig; presenta una larga cola citoplasmtica rica en prolina y aminocidos bsicos. La molcula CD2 se expresa en todas las clulas T incluyendo timocitos inmaduros y clulas de memoria. Adems, se expresa en una subpoblacin de clulas NK. CD2 es el receptor que une eritrocitos de cordero alrededor de los LT formando las denominadas rosetas E, fenmeno que dio origen a uno de los primeros mtodos utilizados para reconocer y aislar linfocitos T. Es una molcula de adhesin que se une a las molculas CD58 (LFA-3), CD48 y probablemente CD59. Participa en la transduccin de seales en las clulas T, representando una va alternativa de activacin de estas clulas. Molcula CD4. La molcula CD4 es una licoprotena tipo I de 59 kDa (reducida) que pertenece a la superfamilia gnica de las Ig. La regin extracelular presenta cuatro dominios tipo Ig y el segmento intracitoplasmtico tiene un dominio que une la tirosina kinasa. La molcula CD4 se expresa en una subpoblacin de clulas T, la mayora LTh. Tambin puede expresarse en bajas concentraciones en monocitos y macrfagos. Las molculas CD4 de los LTh se unen a regiones no polimrficas de las molculas MHC clase II, estabilizando la interaccin entre las clulas T CD4+ y las clulas presentadoras de antgenos (CPA). La molcula CD4

adems es el ligando para la gp120 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Molcula CD5. La molcula CD5 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 67 kDa (reducida). Al igual que la molcula CD6 pertenece a la "scavenger receptor family". La regin extracelular consiste en tres dominios "scavenger receptor" ricos en cistena. La molcula CD5 se expresa en las clulas Ty en una poblacin de LB asociada a enfermedades autoinmunes. Molcula CD7. La molcula CD7 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 40 kDa (reducida). La regin extracelular consiste en un dominio tipo Ig, seguido hacia la membrana de una regin O-glicosilada. La molcula CD7 se expresa en una subpoblacin de LT inmaduros que corresponden a precursores pretmicos en la mdula sea. Molcula CD8. La molcula CD8 es un homodmero o heterodmero CD8b unido por un puente disulfuro. La regin extracelular (amino terminal) presenta un dominio tipo Ig separado del dominio transmembrana por una regin bisagra. El segmento citoplasmtico de la cadena presenta un dominio para unin de la tirosina kinasa p56lck. La molcula CD8 se expresa en una subpoblacin de las clulas T, los LTc, y se une a las molculas MHC clase I de las clulas blanco, estabilizando la interaccin celular. Molcula CD27. La molcula CD27 es una protena de transmembrana tipo I de 55 kDa (reducida) que forma homodmeros unidos por puentes disulfuro. Es miembro de la familia de receptores TNF/NGF, al igual que las molculas CD30, CD40, CD95,CD120a y CD120b. El segmento extracelular presenta dos regiones ricas en cistena. La molcula CD27 es ligando para la molcula CD70 que pertenece a la familia TNF (CD30L, CD40L, CD70 y CD95L; L, ligando). Se ha propuesto que esta interaccin CD27/CD70 podra ser importante en la regulacin de los LT y en facilitar la diferenciacin a LTc. Se expresa en una subpoblacin de clulas T maduras y de timocitos. Molcula CD28. La molcula CD28 es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 44 kDa (reducida) que forma homodmeros por puentes disulfuro. Presenta en la regin extracelular un dominio tipo Ig, por lo que pertenece a la SFIg. Se expresa en una subpoblacin de linfocitos T. Esta molcula participa como ligando de las molculas CD80, CD86 y B7-3. Es una de las molculas que participan como seales coestimuladoras en la activacin de clulas T.

3.4. Molculas CD expresadas principalmente en clulas NK Molcula CD16. La molcula CD16 tambin llamada tipo I de 50-65 kDa (reducida). E extracelular presenta dos dominios tipo Ig. Acta como receptor de baja afinidad para IgG. Tambin se expresa en monocitos activados y granulocitos. Presenta cinco dominios tipo Ig y dos dominios tipo fibronectina tipo III. Acta como una molcula de adhesin homotpica. Tambien se expresa en LT activados. Molcula CD57. La molcula CD57 tiene estructurade carbohidrato, probablemente unida a varias protenas y lpidos. Tiene un peso molecular de 110 kDa (reducida). Se expresa tambin en LT y una subpoblacin de LB. 3.5. MOLCULAS CD EXPRESADAS PRINCIPALMENTE EN GRANULOCITOS Molcula CD66. La molcula CD66 es una fosfoprotena de aproximadamente 220 kDa (reducida) marcadamente glicosilada. Integra la familia gnica de antgeno carcinoembrionario (ACE). El segmento extracelular presenta cuatro dominios tipo inmunoglobulina, uno variable y tres constantes. Como consecuencia de un procesamiento (splicing) alternativo del Mrna se obtienen varias isoformas (CD66a - CD66e). La molcula CD66 presenta caractersticas de una molcula de adhesin y puede unirse a bacterias. 3.6. MOLCULAS CD EXPRESADAS PRINCIPALMENTE EN MONOCITOSMACRFAGOS Molcula CD11b. Las molculas CD11b tienen un peso molecular de 170 kDa y estructuralmente son protenas de transmembrana tipo I. Adems de las clulas monocito-macrfagos, se expresa en las clulas NK. Junto con CD18 forma una molcula de adhesin (CR3) de la familia de las Integrinas. Molcula CD14. La molcula CD14 tiene 53-55 kDa y se une a la membrana a travs de GPI. Adems de los monocitos y macrfagos se expresa en neutrfilos, algunos linfocitos B y clulas dendrticas. Molcula CD64. La molcula CD64 tiene 75 kDa y estructuralmente corresponde a una protena de transmembrana tipo I. Pertenece a la SFIg y se expresa en monocitos, macrfagos y neutrfilos activados. Su funcin es la de actuar como receptor de alta afinidad de IgG . Molcula CD68. La molcula CD68 es una protena de transmembrana de 110 kDA (reducida) y que se encuentra marcadamente glicosilada. Junto a las molculas CD34 y CD43 integran la familia cell surface mucin.

Adems, al igual que las molculas CD107a y CD107b caractersticas de plaquetas activadas. La molcula CD68 es una protena asociada a lisosomas, que se traslada a la membrana celular durante la activacin. Molcula CD91. La molcula CD91 es una glicoprotena que sufre una ruptura en el aparato de Golgi en dos cadenas polipeptdicas, la cadena (85 kDa) y la cadena (515 kDa), las cuales no estn unidas covalentemente. La cadena presenta varias copias de varios tipos de dominios: rico en cistena, factor de crecimiento epidermal y repeticiones de YWTD. Acta como receptor de varias molculas, entre otras 2-macroglobulina y activadores del plasmingeno. 3.7. MOLCULAS CD EXPRESADAS PRINCIPALMENTE EN PLAQUETAS Molcula CD41. La molcula CD41, tambin llamada GPIIb (GP: glicoprotena), es un heterodmero de 140 kDa formado por protenas de transmembrana. El heterodmero (cadena 120 kDa y cadena 22 kDa), unido por puente disulfuro, se origina en una ruptura postraduccional de la protena. La molcula CD41 forma un complejo dependiente de calcio con la molcula CD61 (GPIIIa). Este complejo une protenas adhesivas importantes en la hemostasia: fibringeno, factor von Willebrand y fibronectina. Molcula CD42a. La molcula CD42a, tambin denominada GPIX, es una glicoprotena de transmembrana de 23 kDa (reducida). Esta molcula forma una complejo no covalente (complejo CD42) con las molculas CD42a y CD 42b (unidas covalentemente forman la GPIb) o con la molcula CD42d (GPV). La molcula CD42a se expresa slo en las plaquetas. El complejo CD42 es responsable de la unin al factor von Willebrand. Molcula CD42b. La molcula CD42b (GPIbes una protena de transmembrana de 135 kDa. En su extremo amino presenta el sitio de unin para el factor von Willebrand. Unida covalentemente a la molcula CD42c (GPIbGPIb. La molcula CD42b se expresa slo en las plaquetas. Molcula CD42c. La molcula CD42c (GPIb) es una glicoprotena de transmembrana de 22 kDa. Al unirse covalentemente a la molcula CD42b (GPIb) forma la GPIb. La molcula CD42c se expresa slo en las plaquetas. Molcula CD42d. La molcula CD42d, tambin denominada GPV es una protena de transmembrana de 85 kDa (reducida) que al igual que la molcula CD42a (GPIX) se puede unir a la GPIb (CD42b-CD42c) y formar el complejo CD42. La molcula CD42d se expresa slo en las plaquetas.

Molcula CD51. La molcula CD51, tambin llamada cadena del receptor de vitronectina (VnR) es un heterodmero de 125 y 25 kDa (reducida) unido por puente disulfuro. El heterodmero se produce por ruptura postraduccional de la glicoprotena. Puede asociarse no covalentemente con las integrinas 1 (CD29), 3 (CD61) El complejo une vitronectina, fibronectina y colgeno tipo I; el complejo (GPIIb-IIIa) une vitronectina, fibronectina, fibringeno, factor von Willebrand, trombospondina, osteopontina y colgeno; el complejo une vitronectina y une fibringeno. Molcula CD61. La molcula CD61, tambin denominada cadena de las integrinas y GPIIIa, es una glicoprotena de transmembrana tipo I de 110 kDa (reducida). La molcula CD61 se puede asociar a la molcula CD41 (GPIIb) formando un complejo dependiente de calcio (GPIIb-IIIa) y con la molcula CD51 (integrina v) formando el receptor de vitronectina 4. FAMILIAS DE MOLCULAS CD Las molculas CD se pueden agrupar independientemente de los anticuerpos monoclonales que las reconocen, en base a su estructura molecular y/o funcin. As, se han descrito entre otras, las siguientes familias: Superfamilia de las Ig. Estas molculas se caracterizan por presentar en la regin extracelular, uno o ms dominios tipo Ig. Entre otras molculas, integran esta familia: CD4, CD8, CD28, CD54 y CD64. Familia de las lectinas. Las molculas de esta familia presentan en la regin extracelular uno o ms dominios tipo lectina. Integran esta familia las molculas CD23, CD69, CD72 y CD94. "Tetra-span family". Estas molculas presentan cuatro dominios transmembrana y ambos extremos, amino y carboxilo, estn en el interior de la clula. Integran esta familia las molculas CD9, CD37, CD53, CD63, CD81 y CD82. "Scanaver receptor family". Las molculas deesta familia se caracterizan por presentar en la regin extracelular tres dominios ricos en cistena. Entre otras molculas, se incluyen en esta familia las molculas CD5 y CD6. Familia de receptores de TNF y NGF. Esta familia la integran CD27, CD30, CD40, CD95,CD120a, CD120b. Familia de reguladores del complemento. Forman esta familia las molculas CD21, CD35, CD46 y CD55.

Superfamilia rodopsina. Las molculas de esta familia se caracterizan por presentar siete dominios de transmembrana y unirse a protenas que unen GTP. Las molculas CD incluidas en la familia rodopsina son CD88, CDw128a y CDw128b. Familia cell surface mucin. Estas molculas se caracterizan por ser protenas de transmembrana tipo I que estn marcadamente O-sialitizadas (cido sialico). Son miembros de esta familia las molculas CD34, CD43 y CD68 Familia sialoadhesina. Las molculas que sialoadhesina, CD33 y gp asociada a mielina. integran esta familia son:

5. ALGUNAS APLICACIONES DE LA NOMENCLATURA CD EN INMUNOLOGA El advenimiento de la nomenclatura CD, gracias al desarrollo de los anticuerpos monoclonales y tcnicas de la citometra de flujo, la inmunohistoqumica y la biologa molecular, se ha acompaado de una acelerada aplicacin de estos marcadores en el campo de la investigacin bsica y la inmunologa clnica. Como se describi antes, desde un punto de vista conceptual, la expresin de estas molculas en clulas del sistema inmune se puede resumir en la presencia de molculas de linaje (lnea celular), de activacin y de madurez. Las molculas de linaje son aquellas que definen en forma mayoritaria y ocasionalmente excluyente, un tipo celular; por ejemplo CD4 para LT helper y CD8 para LT citotxicos. Estas molculas pueden aparecer en algn momento del desarrollo y a su vez cumplen funciones biolgicas definidas, pueden compartirse con otras clulas (ej. CD4 expresada en macrfagos/monocitos) si bien con expresin ms baja o en un fenotipo morfolgico o inmune muy distinto. Las molculas de activacin suelen expresarse frente a estimulacin celular y no en forma excluyente de un tipo celular (ej. CD25, CD38, CD71). Algunas de estas molculas suelen disminuir su expresin en la superficie celular frente a un estado de activacin celular ya que son escindidas y pueden detectarse en forma soluble (ej. molculas de adhesin como la L-selectina (CD62L), o CD23 en linfocitos B. Existe finalmente un conjunto de molculas que se expresan mayoritariamente durante algunas etapas del desarrollo de las clulas inmunes, lo que ayuda a definir estadios de madurez celular (ej. CD10, CD34). Sin embargo, debido al estado biolgico de las clulas inmaduras, es factible detectar con mayor frecuencia o intensidad algunos marcadores de activacin (ej. CD71).

Finalmente, existen molculas CD que se asocian a la respuesta inmune especfica y son expresadas en los linfocitos, y aquellas que participan en la inflamacin, fundamentalmente expresadas en granulocitos, monocitos/macrfagos y clulas endoteliales. Algunos usos de las molculas CD en clnica son los siguientes: SNDROME DE LA INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA). Uno de los elementos clsicos en el diagnstico y seguimiento de pacientes con SIDA ha sido la cuantificacin de LT CD4+ y LT CD8+. Los valores absolutos de estas subpoblaciones al igual que su relacin o ndice CD4/CD8, han sidoutilizados en la determinacin de conductas teraputicas como inicio de tratamiento antirretroviral o profilaxis antibitica. Sin embargo, estudios de seguimiento de series grandes de pacientes han detectado que estos valores en ocasiones anticipan lo suficiente para ser tiles. Durante los ltimos aos, al ir dilucidndose la patogenia del SIDA donde la activacin inmune ha sido revelada como factor esencial en la progresin de la enfermedad, se han detectado cambios precoces en la expresin de marcadores de activacin linfocitarios en adultos y nios infectados por VIH (Ej. CD38 y HLADR en LT CD8+ y CD62L y CD23 en linfocitos B, disminucin de expresin de CD25 en LT CD4+ cambio de expresin de CD45RA a CD45RO tanto en LT CD4+ y LT CD8+) (tabla 46-2). INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS. El uso de las molculas CD ha permitido clasificar en forma ms precisa las diversas inmunodeficiencias primarias, tanto celulares como humorales. La asociacin entre la presencia o ausencia de alguna molcula CD ha permitido en ocasiones dilucidar la funcin de tal molcula, si sta se desconoca, o bien si sta se conoca, explicar el mecanismo subyacente de una inmunodeficiencia en particular Superfamilia de las inmunoglobulinas. Los receptores de adhesin que pertenecen a esta superfamilia comprenden un grupo importante de glucoprotenas de membrana que poseen regiones o dominios estructurales semejantes a los de las inmunoglobulinas. A esta superfamilia pertenecen molculas con funcin y distribucin celular muy diversa. Muchas de ellas se expresan en linfocitos e incluyen los receptores para el antgeno de los linfocitos B y T (TCR), el complejo CD3 asociado a TCR, molculas HLA clases I y II, CD4, CD8, CD22 y CD28. Todas ellas estn involucradas en la respuesta y el reconocimiento inmunes.

La superfamilia de las inmunoglobulinas tambin incluye mltiples molculas de adhesin celular, como CD2, LFA-3 (CD58), ICAM-1 (CD54), ICAM-2, ICAM-3 (CD50), VCAM-1 y CD31. La molcula CD2 posee dos dominios de tipo inmunoglobulina y se expresa en todos los linfocitos T y en la mayor parte de las clulas NK. Cuando CD2 se une a su ligando principal (LFA-3) cambia su conformacin y enva seales de activacin celular. CD59 es tambin un ligando fisiolgico de CD2. LFA-3, que tambin posee dos dominios de tipo inmunoglobulina, se expresa tanto en clulas de origen hematopoytico como no hematopoytico. Existen diversas isoformas de LFA-3 dependiendo de su tipo de anclaje a la membrana, las cuales parecen tener una afinidad similar por CD2. Los expresin de CD2 y LFA-3 aumenta durante la activacin de los linfocitos T. Tres miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, ICAM-1, 2 y 3, actan como ligandos para la integrina leucocitaria LFA-1. Estas tres molculas contienen cinco, dos y cinco dominios de tipo inmunoglobulina, respectivamente. ICAM-1 es una molcula inducible en la superficie de las clulas endoteliales activadas, clulas epiteliales, macrfagos y linfocitos activados. ICAM-2 se expresa de forma constitutiva en el endotelio y en la mayora de los leucocitos, mientras que ICAM-3 se restringe a clulas de origen hematopoytico (monocitos, linfocitos y neutrfilos). ICAM-3 participa en las interacciones interleucocitarias que son esenciales en la iniciacin de la respuesta inmune. VCAM-1 se expresa en clulas endoteliales activadas in vivo e in vitro y sus principales ligandos son las integrinas VLA-4 y a4b7. VCAM-1 participa en la adhesin de linfocitos,monocitos y eosinfilos a endotelios activados. Dicha molcula de adhesin se caracteriza por la presencia de un nmero variable de dominios tipo inmunoglobulina. La forma predominante de VCAM-1 en el endotelio contiene siete dominios, pero tambin se han descrito formas con seis, ocho e incluso una forma con tres dominios, especfica de tejidos inflamados y anclada a la membrana por una unin de tipo fosfatidilinositol. Todas estas isoformas estn codificadas por un gen nico y se generan por un mecanismo de ajuste o procesamiento (splicing) alternativo del mRNA correspondiente. VCAM-1 tambin se expresa en clulas dendrticas, ciertos macrfagos, sinoviocitos y en precursores de clulas de msculo estriado. Se ha encontrado que la interaccin de VCAM-1 con VLA-4 es esencial en la unin de leucocitos a endotelio, en la respuesta inmune e inflamatoria, en la unin de precursores hematopoyticos a la estroma de mdula sea y en la diferenciacin muscular.

FAMILIA DE LAS INTEGRINAS Dentro de esta familia se incluyen receptores para componentes de la matriz extracelular y receptores implicados en la adhesin intercelular que desempean un papel esencial en la regulacin de la adhesin y la migracin celular. El trmino integrina refleja la capacidad de dichas molculas para conectar el medio extracelular con el medio intracelular, generando seales en ambos sentidos. De este modo, la interaccin de las integrinas con sus ligandos transmite seales intracelulares que conducen a cambios en la morfologa celular y en la expresin de determinados genes e incluso a la puesta en marcha de procesos de proliferacin celular. Por otra parte, el estado de activacin celular puede regular la actividad funcional de estos receptores, como la afinidad de la unin a sus ligandos. Desde el punto de vista de su estructura, las integrinas son heterodmeros compuestos por dos cadenas polipeptdicas de membrana, denominadas a y b, que estn asociadas de forma no covalente. El hecho de que una subunidad b pueda asociarse a subunidades a diferentes ha permitido clasificar las integrinas en varias subfamilias: a) b1, que comprende al heterodmero avb1 y a las molculas VLA (very late activation antigens), compuestas por una subunidad b1 comn y una de nueve subunidades a diferentes (b1/a1-a9); b) b2 o integrinas especficas leucocitarias, formadas por una subunidad b2 comn y una de tres subunidades a diferentes (b2/aH, am, aX); c) subfamilia b3 o citoadhesinas (b3/aIIb, av), y d) subfamilia b7, de expresin restringida a leucocitos (b7/a4, aE). La descripcin reciente de otras subunidades b (b4-b8) llevar sin duda a nuevas clasificaciones. En la actualidad, esta familia de receptores est constituida por, al menos, 22 heterodmeros a-b diferentes. El sitio de unin al ligando est formado por regiones de las cadenas a y b, y la interaccin receptor-ligando depende habitualmente de la presencia de Ca2+ y Mg2+. La propiedad de asociarse una cadena b a ms de una cadena a diferente, y viceversa, confiere a esta familia de receptores un mecanismo de generacin de diversidad que permite interaccionar con mltiples ligandos. Las subunidades a son glucoprotenas transmembrana de un tamao variable de 120-180 kD, con una regin extracelular en la que la porcin N-terminal contiene siete dominios homlogos de aproximadamente 60 aminocidos. La porcin citoplasmtica posee entre 15 y 35 residuos.

Las diferentes subunidades b son glucoprotenas transmembrana de 90-110 kD con dominios extracelulares, porcin citoplasmtica y dominio intracelular. Algunos rasgos estructurales destacables en las cadenas b son la presencia de: a) regiones muy conservadas en la mitad del dominio extracelular, posiblemente implicadas en la interaccin con el ligando; b) cinco dominios ricos en cistenas cercanos a la zona de insercin con la membrana, y c) secuencias de fosforilacin en tirosinas o en serinas/treoninas en las regiones citoplasmticas. La regin citoplasmtica de las cadenas b interacciona con componentes del citosqueleto y puede estar implicada en la generacin de seales intracelulares. En las cadenas a y b opera un mecanismo de generacin de diversidad molecular mediante un ayuste (splicing) alternativo de sus mRNA que da origen a isoformas que contienen dominios citoplasmticos distintos. DISTRIBUCIN Y FUNCIN Subfamilia b1. La cadena b1 comn puede encontrarse asociada a 9 cadenas a diferentes. Con la excepcin de los neutrfilos, todas las clulas del organismo expresan en su membrana una o ms integrinas b1. VLA-1 y VLA-2 son indetectables en los linfocitos B, linfocitos T no activados y timocitos, pero se expresan en bajos niveles en monocitos y linfocitos T activados. VLA-6 est ausente en los linfocitos B y presente en los monocitos y existen bajos niveles en timocitos y linfocitos T. Los receptores para fibronectina VLA-3, VLA-4 y VLA-5 se expresan de forma variable en los leucocitos. VLA-4 se expresa de forma homognea en los monocitos, timocitos y linfocitos B, y de modo heterogneo en los linfocitos T. Algo similar ocurre con VLA-5, cuya expresin no es uniforme en los linfocitos, presenta niveles medios en monocitos y est prcticamente ausente en timocitos y linfocitos B. Los heterodmeros VLA funcionan como receptores de componentes de la matriz extracelular. Este reconocimiento es mltiple, de modo que la mayora de las integrinas b1 pueden interaccionar con ms de un ligando extracelular, y la especificidad de la interaccin receptor-ligando depende del tipo celular que expresa la integrina. A modo de ejemplo, la integrina VLA-2 puede actuar como receptor para laminina o para colgeno en diferentes tipos celulares. Por otra parte, un mismo componente de la matriz puede unirse a varias integrinas. As, la laminina es un ligando para VLA-1, VLA-2, VLA-3, VLA-6 y VLA-7; el colgeno para VLA-1, VLA-2, VLA-3, y la fibronectina para VLA-3, VLA-4, VLA-5 y avb1.

La interaccin de las diferentes integrinas b1 con protenas de la matriz puede realizarse compitiendo por el mismo sitio, sitios que solapan, o bien sitios distintos. Esto ltimo es lo que sucede con la interaccin de VLA-4 y VLA-5 con fibronectina, o de VLA-1 y VLA-6 con laminina. Determinadas integrinas b1, como es el caso de VLA-4, pueden tambin actuar en interacciones intercelulares. Como se ha expuesto previamente, VLA-4 se une a VCAM-1 y participa as en la unin de linfocitos, monocitos y eosinfilos a clulas endoteliales activadas. VLA-4 tambin

est implicado en fenmenos de agregacin leucocitaria, en la actividad citotxica de los linfocitos T y en la diferenciacin del msculo esqueltico. Subfamilia b2. La expresin de las integrinas, LFA-1 (aLb2), Mac-1 (aMb2) y p150,95 (aXb2), que han sido codificadas como los antgenos de diferenciacin CD11a, CD11b y CD11c/CD18,est restringida a leucocitos. LFA-1 (CD11a/CD18) est presente en los linfocitos, clulas NK, monocitos y granulocitos. La expresin de Mac-1 (CD11b/CD18) y p150,95 (CD11c/CD18) est ms restringida a clulas de linaje mieloide y clulas NK, aunque ambas estn tambin presentes en ciertas leucemias B. Adems, p150,95 puede encontrarse en clulas dendrticas, ciertas clonas de clulas T citotxicas y en linfocitos B activados. LFA-1 participa en los fenmenos de citotoxicidad mediada por linfocitos T y clulas NK, citotoxicidad dependiente de anticuerpo mediada por macrfagos y granulocitos, y en la respuesta proliferativa de los linfocitos T y B. En todas estas funciones, LFA-1 interviene mediante su interaccin con al menos uno de sus tres ligandos celulares conocidos: ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3, todos ellos miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Las interacciones de LFA-1 con ICAM-1 e ICAM-2 en la superficie de las clulas endoteliales pueden facilitar los procesos de extravasacin leucocitaria, mientras que la interaccin de LFA-1 con ICAM- 3 y tambin ICAM-1 es importante en interacciones entre leucocitos, como actividad citotxica y cooperacin T-T, T-B y T-APC.Las integrinas Mac-1 y p150,95 tambin intervienen en la interaccin de monocitos y granulocitos con el endotelio. Mac-1 tambin puede interaccionar con el ligando ICAM-1 y participa en los fenmenos de agregacin y quimiotaxis de neutrfilos y monocitos. Mac-1 es tambin un receptor de complemento (CR3) y participa en la fagocitosis de partculas o agentes infecciosos opsonizados con C3bi. Mac-1 se une al factor X de la coagulacin y, al igual que p150,95, interacciona con fibringeno. Subfamilia b3. La integrina aIIbb3 (gpIIb-IIIa) es la protena ms abundante de la superficie plaquetaria y funciona como receptor de fibringeno, aunque tambin puede unirse a fibronectina, factor de Von Willebrand y trombospondina. Su unin al fibringeno slo ocurre tras la activacin de las plaquetas y es responsable de la agregacin plaquetaria. El receptor de vitronectina (avb3) se expresa en las plaquetas y clulas endoteliales y en la mayora de las clulas mesenquimales. Adems de unir vitronectina, puede interaccionar con varios ligandos como fibringeno, trombospondina y factor de Von Willebrand.

La subunidad av puede encontrarse asociada de forma alternativa con otras cadenas b diferentes, como b1, b3, b5, b6 y b8, dando lugar a heterodmeros con funciones diferentes y con capacidad para unir otros ligandos. Subfamilia b7. Los dos miembros de esta familia, a4b7 y aEb7, se expresan selectivamente en leucocitos, en particular en los linfocitos que se localizan en el tejido linfoide asociado a mucosa intestinal. La integrina a4b7 se expresa en subpoblaciones de linfocitos T y en todos los linfocitos B de la sangre. Dicha integrina dirige la migracin de linfocitos a placas de Peyer, donde interacciona con el ligando MadCAM-1 expresado por endotelios de vnulas post capilares a4b7 interacciona tambin con fibronectina y VCAM-1, los dos ligandos conocidos de VLA-4 (a4b1). Otras integrinas. En los ltimos aos se han descubierto nuevas asociaciones ab, que aumentan considerablemente la diversidad molecular y funcional de las integrinas Por ejemplo, la cadena b4 se asocia a a6, acta como receptor de laminina en clulas epiteliales y es un componente de los hemidesmosomas. Regulacin de la expresin y la funcin de las integrinas Durante los procesos de activacin y diferenciacin leucocitarias se producen cambios en la biosntesis y la expresin celular de las integrinas; de este modo, las clulas pueden variar sus capacidades adherentes dependiendo de los niveles de expresin en el repertorio de integrinas. Las clulas mieloides activadas aumentan considerablemente su contenido de Mac-1 y p150,95 al efectuar una translocacin y fusin con la membrana plasmtica de grnulos intracelulares que contienen almacenadas estas integrinas. De forma anloga, los linfocitos T activados expresan un mayor nmero de molculas LFA-1 y VLA-4, y en el curso de una activacin prolongada se induce la expresin de VLA-1 y VLA-2. Igualmente, las clulas T memoria expresan mayores niveles de LFA-1, VLA-4, VLA-5 y VLA-6 que las clulas T que no han estado en contacto con su antgeno correspondiente. Este hecho puede explicar los patrones diferentes de recirculacin y trfico que presentan ambas subpoblaciones de linfocitos T, as como las diferencias en su interaccin con las protenas de matriz y con las clulas endoteliales. Las clulas pueden tambin modular la afinidad de la interaccin de las integrinas con sus ligandos. Los procesos de activacin celular aumentan la afinidad de las integrinas, como se ha demostrado en varias de las integrinas de las subfamilias

b1, b2 y b3. La naturaleza bioqumica de las reacciones moleculares que regulan la afinidad de las integrinas por sus ligandos an no estn claramente establecidas. Es posible que la fosforilacin de las regiones citoplasmticas de las cadenas b regule dicha actividad, as como la interaccin de las integrinas con componentes del citosqueleto (talina y a-actinina). Por otra parte, la interaccin de las integrinas b1 y b2 con sus ligandos correspondientes proporciona seales accesorias de activacin a los linfocitos T. Por tanto, existe una colaboracin sinrgica entre integrinas y el complejo TCRCD3 que es importante para la regulacin adecuada de la respuesta inmune. Las seales intracelulares que aparecen modificadas por la interaccin de las integrinas con sus ligandos incluyen los niveles de Ca2+ y de AMP cclico y la actividad del antiportador Na+/H+. En monocitos, la interaccin de las integrinas b1 con sus ligandos acta como una seal primaria que regula la expresin de diferentes genes, entre ellos los de varias citocinas implicadas en la inflamacin. La activacin de tirosincinasas tambin puede estar involucrada en las vas de sealizacin a travs de integrinas. Se han identificado varios sustratos de dichas enzimas en protenas del citosqueleto e, incluso, en otras tirosincinasas localizadas en los contactos focales de adhesin celular.

RECEPTOR ANTIGNICO DE LAS CLULAS T Concepto. Los linfocitos B reconocen antgenos libres o solubles mediante su receptor antignico de superficie (que es una inmunoglobulina). En el caso de los linfocitos T, el antgeno es primero degradado y procesado en el interior de las clulas presentadoras de antgeno (APC). Por ltimo, los fragmentos procesados son expuestos en la superficie de la clula presentadora, en el seno de una molcula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC de clase I o de clase II) (vase sistema HLA). El linfocito T, a travs de su receptor especfico (TCR), slo reconoce dichos fragmentos cuando se asocian a una molcula MHC en la membrana de una APC. Adems del TCR, las clulas T expresan en su membrana determinadas protenas de superficie, denominadas colectivamente molculas accesorias, cuya funcin principal es estabilizar la interaccin inicial entre la clula T y la clula presentadora (como CD4, CD8, CD2). Esta interaccin inicial facilita el posterior reconocimiento del antgeno por el TCR.

Asociado a las dos protenas polimrficas que constituyen el TCR se encuentra un grupo de protenas monomrficas denominado en conjunto CD3, que forman as el complejo TCR-CD3. Las cadenas CD3 son imprescindibles para la transmisin de la seal de reconocimiento antignico al interior celular, estando probablemente implicadas en las interacciones del TCR con las molculas accesorias antes citadas. Cuando ocurre el reconocimiento entre el TCR y la molcula MHC que lleva el antgeno, se desencadena una cascada de reacciones bioqumicas en el citoplasma de la clula T, que origina el proceso de activacin, estando tambin implicadas en estas reacciones las molculas accesorias. Si, por el contrario, no se produce dicho reconocimiento, ambos tipos celulares (linfocito T y clula presentadora) se separan sin cambios. ESTRUCTURA PROTEICA DEL COMPLEJO TCR-CD3 El complejo TCR-CD3 consta de dos partes bien diferenciadas, tanto estructural como funcionalmente. TCR. Heterodmero con un peso total de 86 kD cuyas dos cadenas polipeptdicas, denominadas a y b, estn unidas covalentemente por puentes disulfuro. Es la porcin especfica del receptor, por lo tanto polimrfica, y en ella se da la variacin clonotpica que permite el reconocimiento de ms de 1015 antgenos diferentes (es decir, cada linfocito T tiene un TCR nico e irrepetible). Existe un isotipo del TCR que se encuentra en una pequea subpoblacin (inferior al 5%) de clulas T y est formado por cadenas g y d en lugar de a y b. Este heterodmero tiene una estructura similar al TCR a-b, y su funcin biolgica an no est claramente determinada. CD3. Es la porcin invariable del complejo y est formado por, al menos, cuatro protenas unidas no covalentemente, denominadas g, d, e y z. CADENAS POLIMRFICAS (TCR) Existe una gran similitud entre la estructura de las inmunoglobulinas y las cadenas a y b del TCR. Ambas cadenas polipeptdicas constan de una regin variable (V), una regin constante (C) y una regin de unin (J, del ingls joining) situada entre las dos anteriores. La cadena b tiene, adems de las regiones V, J y C, una regin de diversidad (D) situada entre V y J. La regin variable de las cadenas a y b est formada por 102-119 aminocidos y contiene dos cistenas implicadas en puentes disulfuro intracatenario. Es en esta

regin V, junto con la regin J (y con la D en el caso de las cadenas b), donde reside la variacin clonotpica del TCR. La regin C de ambas cadenas tiene 138-179 aminocidos, formando tres dominios diferenciados: 1. Un gran dominio extracelular que contiene tres cistenas (dos de ellas forman un puente intracatenario, y la tercera est implicada en la unin de las cadenas a y b). 2. Un pequeo dominio transmembrana, con estructura en a-hlice, donde destaca la presencia de aminocidos con carga positiva probablemente implicados en las interacciones con las cadenas CD3 (cuyos aminocidos transmembrana estn cargados negativamente). 3. Un tercer dominio, de slo cinco aminocidos que forma la regin citoplasmtica. El receptor g-d se expresa en una poblacin minoritaria de linfocitos T perifricos que, en su mayoria, carecen de las molculas de superficie CD4 y CD8 (tambin se encuentra en una pequea proporcin de timocitos y en linfocitos del epitelio intestinal). La estructura de este heterodmero, de 75- 110 kD, es anloga al TCR a-b. La cadena g est formada por una regin V, una regin J y una regin C (en cuyo dominio transmembrana aparece un residuo con carga positiva). La cadena d consta de una regin V, una regin D, una regin J y una regin C, con dos residuos con carga positiva en el dominio transmembrana. CADENAS MONOMRFICAS (CD3) Asociadas al TCR hay al menos cuatro cadenas monomrficas: CD3 g, de 25-28 kD; CD3 d, de 20 kD, CD3 e, de 20 kD y CD3 z, de 16 kD. Las cadenas CD3 g, CD3 d (ambas glucosiladas) y CD3 e (no glucosilada) guardan una gran homologa gentica y estructural entre s. Las tres cadenas estn formadas por una regin extracelular, con un puente disulfuro que forma un dominio caracterstico de la superfamilia de las inmunoglobulinas, una regin transmembrana, con un residuo cargado negativamente implicado en la interaccin con el TCR, y una regin citoplasmtica, de 44-81 aminocidos, de tamao suficiente para transducir seales al interior celular (en este dominio citoplasmtico de las cadenas CD3 g y CD3 d aparecen residuos de serina susceptibles de fosforilacin).

La cadena CD3 z se asocia al TCR en forma de homodmero zz. Tiene una estructura distinta de las otras protenas CD3, ya que su dominio extracelular consta nicamente de 9 aminocidos, mientras que el dominio intracelular est formado por 112 aminocidos y tiene seis tirosinas que se fosforilan cuando el receptor de la clula T se activa. Dicha fosforilacin est implicada en la transduccin de la seal de activacin. GENTICA: CADENAS POLIMRFICAS Al igual que ocurre con las inmunoglobulinas, los genes que codifican las cadenas del TCR estn formados por la unin de elementos gnicos separados que codifican para las regiones V, D, J y C. El reordenamiento gnico (proceso mediante el cual se genera la gran diversidad de receptores antignicos), tanto de las inmunoglobulinas como del TCR, es dependiente de la presencia de secuencias de ADN especficas adyacentes a los segmentos gnicos que se reordenan. El gen TCR b se encuentra localizado en el cromosoma 7. Contiene dos secuencias intercambiables, C b1 y C b2, que codifican el dominio C. Cada una de estas secuencias lleva asociada 6-7 segmentos J y un segmento D. A continuacin de estos dos grupos de genes C-J-D se localizan 25-30 elementos gnicos que codifican para la regin V. RECEPTOR DE LINFOCITOS B (BCR): ESTRUCTURA Y FUNCIN El receptor de los linfocitos B (BCR) es generado somticamente durante la diferenciacin linfocitaria, lo cual permite que cada clula B est provista de un receptor nico que no est codificado en el DNA germinal y no est predestinado a reconocer un antgeno extrao particular. El repertorio linfocitario es generado al azar y, los linfocitos B cuyo receptor es capaz de reconocer un eptopo antignico particular sern seleccionados para su proliferacin y expansin clonal. La interaccin BCR-antgeno inicia la transduccin de seales bioqumicas que conducen a la activacin, proliferacin y diferenciacin linfocitaria; adems gatillan la internalizacin endoctica del complejo y el procesamiento y presentacin de fragmentos antignicos a linfocitos T-antgeno especficos, en aquellos casos en que el desarrollo de respuesta inmune requiere de colaboracin de linfocitos T "helper" (LTh). El BCR es un complejo glicoproteico heterooligomrico transmembrana, que incluye dos subunidades, estructural y funcionalmente distintas y no covalentemente unidas entre s.

La primera subunidad corresponde a una inmunoglobulina (Ig) de membrana, que acta como receptor clonotpico propio de cada linfocito y responsable del reconocimiento especfico del antgeno. La segunda subunidad, denominada complejo accesorio Ig-/Ig-, es invariante o (conservado) en todos los linfocitos B y, responsable del transporte y expresin del receptor clonotpico en la membrana y de la transduccin de seales de activacin, luego de la interaccin BCRantgeno.

Las clulas poco diferenciadas (pro-B) expresan el enzima Tdt . Los linfocitos B desde etapas de diferenciacin tempranas expresan molculas HLA de clase II que slo existen adems en clulas presentadoras de antgenos. Tambin, en todas las etapas del proceso de diferenciacin se expresa CD 19 , que es el mejor marcador del linaje B. En la tercera etapa madurativa (pre-B) se comienza a expresar la Inmunoglobulina en superficie, aunque slo se completa en la ultima etapa de diferenciacin (clula B inmadura), con la expresin de IgM e IgD en superficie Es tambin en esta ltima etapa de diferenciacin donde se aprecia la expresin de CD 20 que se pierde en el paso a clulas plasmticas Los linfocitos B inmaduros y maduros expresan CD21 que es a la vez receptor para complemento y para el virus de Epstein-Barr (EBV). Las molculas CD19 y CD20 son importantes en la proliferacin y activacin de los linfocitos B. Por ltimo, en los linfocitos B activados se enciende la expresin de la protena CD38 (marcador de estado de activacin que tambin tienen los linfocitos T activados). Otra molcula accesoria fundamental en los linfocitos B es CD40, puesto que cuando esta molcula se une a su ligando, da seales al linfocito B para que cambie de isotipo en su Inmunoglobulina.