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Ingredientes Bsicos

Introduo: Anatomia e Fisiologia da Pesquisa Clnica


Stephen B. Hulley, Thomas B. Newman e Steven R. Cummings

Este captulo introduz a pesquisa clnica sob duas perspectivas distintas, estabelecendo linhas temticas que correm juntas no decorrer do livro. A primeira a anatomia da pesquisa de que ela feita. Isso inclui os elementos tangveis do plano de estudo, como questo de pesquisa, delineamento (desenho), sujeitos, medidas, clculo do tamanho de amostra e assim por diante. A meta do investigador criar esses elementos de forma que o projeto se torne factvel, eciente e custo-efetivo. A outra linha temtica a siologia da pesquisa como ela funciona. Os estudos so teis na medida em que possibilitam inferncias vlidas, primeiro sobre o que ocorreu na amostra do estudo e ento sobre a generalizao desses eventos para indivduos externos ao estudo. Assim, a meta minimizar erros, aleatrios ou sistemticos, que ameacem as concluses advindas dessas inferncias. A separao desses dois temas articial, assim como a anatomia do corpo humano no faz muito sentido sem uma compreenso de sua siologia. Mas a separao traz a mesma vantagem: torna mais claro o nosso entendimento sobre um tema complexo.

ANATOMIA DA PESQUISA: DE QUE ELA FEITA


A estrutura de um projeto de pesquisa descrita em seu protocolo, o plano escrito do estudo. Os protocolos so instrumentos usados na solicitao de recursos nanceiros, mas tambm tm outra funo cientca vital: ajudam o investigador a organizar sua pesquisa de forma lgica, objetiva e eciente. A Tabela 1.1 apresenta os elementos que compem um protocolo. Neste captulo, introduziremos o conjunto desses elementos; nos seguintes, desenvolveremos cada um deles; por m, no Captulo 19, juntaremos todas as peas, de forma integrada. Questo de pesquisa A questo de pesquisa o objetivo do estudo, a incerteza que o investigador deseja resolver. As questes de pesquisa partem de uma preocupao geral que precisa ento ser

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Hulley, Cummings, Browner, Grady & Newman

TABELA 1.1 Elemento

Elementos do protocolo de pesquisa Objetivo Que questes o estudo abordar? Por que essas questes so importantes? Como o estudo estruturado?

Questes de pesquisa Relevncia (background ) Delineamento Eixo temporal Abordagem epidemiolgica Sujeitos Critrios de seleo Desenho amostral Variveis Variveis preditoras Variveis confundidoras Variveis de desfecho Aspectos estatsticos Hipteses Tamanho de amostra Abordagem analtica

Quem so os sujeitos e como eles sero selecionados?

Que medies sero realizadas?

Qual o tamanho do estudo e como ele ser analisado?

reduzida a um tpico concreto e factvel de ser estudado. Por exemplo, observe a questo de pesquisa a seguir: As pessoas deveriam comer mais peixe? Este um bom ponto de partida, porm a questo deve ser objetivada antes que se possa comear a planejar o estudo. Isso signica separar as partes que constituem a questo e escolher uma ou duas delas para, ento, elaborar o protocolo. Abaixo apresentamos alguns exemplos de questes mais especcas: Com que freqncia os norte-americanos comem peixe? Comer peixe diminui o risco de desenvolver doena cardiovascular? Existe um risco aumentado de intoxicao por mercrio quando pessoas idosas passam a comer mais peixe? Os suplementos de leo de peixe tm os mesmos efeitos sobre doena cardiovascular que o peixe presente na dieta? Que suplementos de leo de peixe no fazem a pessoa cheirar como um peixe? Uma boa questo de pesquisa deve passar no teste do E da?. A resposta questo deve contribuir para nosso estado de conhecimento. O acrnimo FINER rene as cinco caractersticas bsicas de uma boa questo de pesquisa: ela deve ser factvel, interessante, nova (inovadora, original), tica e relevante (Captulo 2).

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Relevncia A parte do protocolo relativa relevncia mostra como o estudo se insere em um contexto maior e apresenta a sua justicativa (rationale). O que se sabe sobre o tema? Por que a questo de pesquisa importante? Que respostas o estudo fornecer? Essa parte apresenta pesquisas anteriores relevantes (incluindo o trabalho anterior desenvolvido pelo prprio pesquisador), indicando seus problemas e questes pendentes. Esclarece tambm como os achados podero ajudar a resolver essas incertezas, formando uma nova compreenso cientca e inuenciando decises ou diretrizes clnicas e de sade pblica. Com freqncia, ao desenvolver a seo sobre relevncia, o pesquisador acaba realizando modicaes na questo de pesquisa. Delineamento (desenho) O delineamento de um estudo um tpico complexo. Antes de tudo, fundamental que se escolha entre desempenhar um papel passivo na observao dos eventos que ocorrem com os sujeitos do estudo um estudo observacional ou aplicar uma interveno e examinar seus efeitos sobre esses eventos um ensaio clnico (Tabela 1.2). Dentre os estudos observacionais, os dois delineamentos mais comuns so o estudo de coorte, em que um grupo de sujeitos seguido ao longo do tempo, e o estudo transversal, em que as observaes so feitas em uma nica ocasio. Os estudos de coorte podem ainda ser divididos em prospectivos, que iniciam no presente e seguem os sujeitos no tempo, e retrospectivos, que examinam dados e amostras coletados no passado. Uma terceira opo comum o estudo do tipo caso-controle, no qual o investigador compara um grupo de sujeitos que tm a doena ou condio em questo com outro grupo de sujeitos que no a tm. Dentre as opes de ensaio clnico, o ensaio clnico randomizado cego em geral o melhor delineamento, mas ensaios clnicos no-cegos ou no-randomizados podem ser mais adequados a determinadas questes de pesquisa. Nenhuma abordagem sempre melhor que as demais, e cada questo de pesquisa requer uma escolha racional sobre que desenho seria o mais eciente na obteno de uma resposta adequada. O ensaio clnico randomizado cego considerado o padroouro para estabelecer causalidade e efetividade de intervenes, mas em muitos casos um estudo observacional a melhor opo ou a nica opo factvel. O custo relativamente baixo de estudos de caso-controle e a sua aplicabilidade para desfechos incomuns os tornam atrativos para muitas questes de pesquisa. Consideraes especiais aplicam-se escolha de delineamentos para testes diagnsticos. Toda essa problemtica ser discutida nos Captulos 7 a 12, cada um deles abordando um determinado conjunto de delineamentos. Uma seqncia tpica na investigao de uma questo de pesquisa inicia com estudos observacionais do tipo descritivo. Esses estudos exploram a topograa do terreno, por exemplo, as distribuies de doenas e caractersticas de sade em uma populao. Em mdia, quantas pores de peixe por semana esto presentes na dieta de norte-americanos com histria de doena coronariana? Os estudos descritivos so normalmente seguidos ou acompanhados por estudos analticos, que avaliam as associaes para realizar inferncias sobre relaes de causa-efeito. Existe uma associao entre comer peixe e o risco de infarto do miocrdio recorrente em pessoas com histria de doena coronariana? O ltimo passo , em geral, um ensaio clnico para estabelecer os efeitos de uma interveno.

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TABELA 1.2

Exemplos de delineamentos comuns na pesquisa clnica que podem ser usados no estudo que avalia se o consumo de peixe reduz o risco de doena coronariana Caracterstica principal
Estudos observacionais

Delineamento

Exemplo

Estudo de coorte

Um grupo seguido ao longo do tempo

O investigador mede o consumo de peixe na linha de base e examina periodicamente os sujeitos nas visitas de seguimento para avaliar se aqueles que consomem mais peixe tm menor nmero de eventos coronarianos. O investigador entrevista os sujeitos sobre histria atual ou prvia de consumo de peixe, correlacionando os resultados com a histria de doena coronariana e com o escore atual de clcio nas coronrias. O investigador examina um grupo de pacientes com doena coronariana (os casos) e os compara com um grupo sem doena coronariana (os controles), perguntando sobre o consumo de peixe no passado.

Estudo transversal

Um grupo examinado em um determinado momento no tempo

Estudo de caso-controle

Dois grupos selecionados a partir da presena ou ausncia de um desfecho

Ensaio clnico
Ensaio clnico randomizado cego
Dois grupos gerados por um processo aleatrio e uma interveno mascarada (cegada)

O investigador aloca sujeitos para receber suplementos de leo de peixe ou placebo e ento segue os grupos de tratamento e placebo por vrios anos para observar a incidncia de doena coronariana.

O tratamento com cpsulas de leo de peixe reduz a mortalidade geral em indivduos com doena coronariana? Os ensaios clnicos geralmente ocorrem em uma etapa mais avanada na seqncia da investigao, pois tendem a ser mais difceis e caros, alm de responderem de forma mais denitiva a questes mais especcas que costumam surgir dos achados de estudos observacionais. aconselhvel caracterizar o estudo em uma nica frase que resuma o delineamento e a questo de pesquisa. Se o estudo apresentar duas fases importantes, o delineamento de cada uma delas dever ser mencionado, como a seguir: Trata-se de um estudo transversal sobre hbitos alimentares em indivduos de 50 a 69 anos com histria de doena coronariana, seguido de um estudo de coorte prospectivo sobre a associao entre consumo de peixe e um menor risco de eventos isqumicos subseqentes. Essa frase o anlogo na pesquisa da frase inicial de um relato de um residente de medicina sobre uma paciente recentemente hospitalizada: Essa policial branca de 62 anos estava em bom estado de sade at duas horas antes de vir ao hospital, quando desenvolveu dor em aperto no peito com irradiao para o ombro esquerdo. Alguns estudos, no entanto, no se encaixam facilmente nas categorias listadas acima e classic-los

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usando uma nica frase pode ser um exerccio surpreendentemente difcil. Mesmo assim, vale o esforo. Uma descrio precisa do tipo de estudo torna as idias do investigador mais claras e ajuda a orientar os colaboradores e consultores. Sujeitos do estudo Duas decises importantes devem ser tomadas na escolha dos sujeitos do estudo (Captulo 3). A primeira especicar os critrios de incluso e de excluso que denem a populao-alvo: o tipo de paciente mais adequado questo de pesquisa. A segunda denir como recrutar um nmero suciente de pessoas de um subconjunto acessvel dessa populao, as quais sero os reais sujeitos do estudo. Por exemplo, o estudo sobre consumo de peixe em pessoas com doena coronariana pode identicar indivduos vistos em um ambulatrio com diagnstico de infarto do miocrdio, angioplastia ou cirurgia de revascularizao miocrdica registrado no seu pronturio eletrnico. As decises sobre que pacientes estudar devem levar em conta as vantagens e desvantagens das diferentes opes; estudar uma amostra aleatria de todas as pessoas com doena coronariana nos Estados Unidos (ou pelo menos de vrios diferentes Estados e cenrios de cuidados mdicos) poderia aumentar a capacidade de generalizao, mas seria extremamente dispendioso e difcil. Variveis Outro conjunto importante de decises que devem ser tomadas no delineamento de qualquer estudo refere-se escolha de que variveis medir (Captulo 4). Por exemplo, um estudo sobre o peixe presente na dieta poderia perguntar sobre o consumo de diferentes tipos de peixe contendo diferentes nveis de cidos graxos -3, bem como incluir questes sobre aspectos como o tamanho das pores, se o peixe foi servido frito ou assado, e se o sujeito toma suplementos de leo de peixe. Em um estudo analtico, o investigador estuda as associaes entre duas ou mais variveis para predizer os desfechos e fazer inferncias sobre causa e efeito. Ao considerar a associao entre duas variveis, a que precede (ou pressuposta biologicamente como antecedente) denominada varivel preditora; a outra, varivel de desfecho.1 A maioria dos estudos observacionais tem muitas variveis preditoras (p. ex., idade, raa, sexo, histria de tabagismo, consumo de peixe e de suplementos de leo de peixe) e muitas de desfecho (p. ex., infartos, acidentes vasculares cerebrais, qualidade de vida, odor desagradvel). Os ensaios clnicos estudam os efeitos de uma interveno (tipo especial de varivel preditora manipulada pelo investigador), como, por exemplo, o tratamento com cpsulas de leo de peixe. Esse delineamento permite observar os efeitos dessa interveno na varivel de desfecho, usando a randomizao para controlar para a inuncia de variveis confundidoras outros preditores do desfecho, como o consumo de carne vermelha ou a renda familiar, que poderiam estar associados ao consumo de peixe e assim confundir a interpretao dos achados. Aspectos estatsticos O investigador deve planejar como estimar o tamanho da amostra e como manejar e analisar os dados. Isso geralmente envolve a especicao de uma hiptese (Captulo 5): Hiptese: Mulheres de 50 a 69 anos com doena coronariana que tomam suplementos base de leo de peixe tm menor risco de infarto do miocrdio do que aquelas que no tomam.
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As variveis preditoras so tambm conhecidas como variveis independentes, e as de desfecho, como variveis dependentes. No entanto, consideramos essa terminologia confusa, especialmente porque independente signica algo bastante diferente no contexto de anlises multivariadas.

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Essa uma verso da questo de pesquisa que fornece as bases para o teste de signicncia estatstica. A especicao da hiptese tambm permite que o investigador estime o tamanho da amostra nmero de sujeitos necessrios para observar, com uma probabilidade ou poder estatstico razovel, a diferena esperada no desfecho entre os grupos (Captulo 6). Estudos inteiramente descritivos (p. ex., que proporo dos indivduos com doena coronariana tomam suplementos de leo de peixe?) no envolvem testes de signicncia estatstica e portanto no requerem a formulao de uma hiptese; nesses casos, a abordagem anloga seria estimar o nmero de sujeitos necessrio para alcanar um nvel aceitvel de preciso nos clculos de intervalos de conana para mdias, propores ou outras estatsticas descritivas.

FISIOLOGIA DA PESQUISA: COMO ELA FUNCIONA


A meta da pesquisa clnica inferir a partir dos resultados do estudo sobre a natureza da verdade no universo (Figura 1.1). Dois tipos principais de inferncias esto envolvidos na interpretao de um estudo (conforme ilustrado na poro superior da Figura 1.2, da direita para a esquerda). A primeira inferncia refere-se validade interna, ou seja, at que ponto esto corretas as concluses do investigador sobre o que realmente ocorreu no estudo. A segunda refere-se validade externa (tambm denominada capacidade de generalizao), ou seja, o quanto essas concluses se aplicam a pessoas e eventos externos ao estudo.
VERDADE NO UNIVERSO ACHADOS NO ESTUDO

Inferncia

FIGURA 1.1 Os achados de um estudo levam a inferncias sobre o universo exterior.

Ao planejar um estudo, o investigador inverte essa seqncia, partindo da esquerda para a direita na poro inferior da Figura 1.2, com o objetivo de maximizar a validade das inferncias que podero ser feitas ao nal do estudo. Para tanto, desenha um plano de estudo no qual a escolha da questo de pesquisa, dos sujeitos e das aferies feita de modo a aumentar a validade externa do estudo e a conduzir a uma implementao que assegure um alto grau de validade interna. Na sees a seguir, abordaremos primeiramente os tpicos de delineamento e implementao; ento, partiremos para os erros que ameaam a validade das inferncias da pesquisa clnica.

Formulando concluses

VERDADE NO UNIVERSO

Inferncia

VERDADE NO ESTUDO

Inferncia

ACHADOS NO ESTUDO

Delineando e implementando

Questo de pesquisa

Delineamento VALIDADE EXTERNA

Plano de estudo

Implementao VALIDADE INTERNA

Estudo realizado

FIGURA 1.2 O processo de delinear e implementar um projeto de pesquisa prepara o terreno para se chegar a concluses a partir dos achados.

Delineando a Pesquisa Clnica

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Delineando o estudo Considere a questo de pesquisa descritiva a seguir: Qual a prevalncia de consumo regular de suplementos de leo de peixe em indivduos com doena coronariana? Essa questo no pode ser respondida com exatido, porque seria impossvel estudar todos os pacientes com doena coronariana e porque os meios para vericar se uma pessoa est tomando suplementos de leo de peixe so imperfeitos. Portanto, o investigador deve formular uma questo semelhante que possa ser respondida pelo estudo proposto, tal como: Em uma amostra de pacientes vistos no ambulatrio do investigador com diagnstico prvio de doena coronariana e que respondem a um questionrio enviado pelo correio, que proporo relata estar tomando suplementos de leo de peixe? A Figura 1.3 ilustra a transformao de uma questo de pesquisa em um plano de estudo. Um componente importante dessa transformao a escolha de uma amostra de sujeitos que represente a populao. O grupo de sujeitos especicado no protocolo s pode ser uma amostra da populao de interesse, porque barreiras de ordem prtica limitam o estudo da populao inteira. A deciso de estudar pacientes vistos no ambulatrio do investigador admite essa limitao. Essa uma amostra factvel de ser estudada, mas que pode produzir uma prevalncia de consumo de leo de peixe diferente da encontrada no universo de pacientes com doena coronariana. O outro componente importante da transformao a escolha das variveis que iro representar os fenmenos de interesse. As variveis especicadas no plano de estudo so geralmente substitutas (proxies) para esses fenmenos. A deciso de usar um questionrio
Inferncia

VERDADE NO UNIVERSO

VERDADE NO ESTUDO

Erros Questo de pesquisa Delineamento Populao-alvo Indivduos com doena coronariana Amostra pretendida Todos os pacientes com doena coronariana atendidos no ambulatrio no ano passado Variveis pretendidas Consumo autorelatado de suplementos de leo de peixe Plano de estudo

Fenmenos de interesse Proporo que toma suplementos de leo de peixe VALIDADE EXTERNA

FIGURA 1.3 Erros de delineamento: quando a amostra e as variveis pretendidas no representam a populao-alvo e os fenmenos de interesse, ocorrem erros que podero distorcer as inferncias sobre o que realmente ocorre na populao.

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para avaliar o consumo de leo de peixe uma forma rpida e de baixo custo para coletar informaes, mas no ser 100% exata. Algumas pessoas podem no se lembrar com exatido ou podem no registrar adequadamente o seu consumo mdio semanal de leo de peixe; outras podem registrar o quanto acreditam que deveriam estar tomando; j outras podem estar tomando suplementos de leo de peixe, mas no perceberem que o que tomam deve ser includo na resposta solicitada. Em suma, cada uma das diferenas na Figura 1.3 entre a questo de pesquisa e o plano de estudo tem o objetivo de tornar o estudo mais prtico. No entanto, o custo do ganho em praticidade o risco de as mudanas feitas no delineamento levarem o estudo a produzir uma concluso incorreta ou enganadora, porque o estudo passa a responder a uma questo que difere da questo de pesquisa de interesse. Implementando o estudo Voltando Figura 1.2, o lado direito refere-se implementao e ao grau em que a pesquisa, na forma realizada, reete o plano de estudo. Em outras palavras, trata-se do problema de responder erroneamente a questo de pesquisa, porque a forma de selecionar a amostra e realizar as aferies diferiu da forma que havia sido delineada (Figura 1.4). A amostra de sujeitos selecionada para o estudo quase sempre difere da amostra pretendida. Por exemplo, o plano de estudar todos os pacientes elegveis com doena coronariana poderia ser comprometido pelo registro incompleto dos diagnsticos no pronturio eletrnico, pelo envio de questionrios a endereos errados e pela recusa em participar. Os indivduos que foram identicados e concordaram em participar podem apresentar uma prevalncia diferente de consumo de leo de peixe do que aqueles que no foram identiInferncia VERDADE NO ESTUDO Erros Plano de estudo Amostra pretendida
Todos os 215 pacientes com histria de doena coronariana atendidos no ambulatrio no ano passado

ACHADOS NO ESTUDO

Estudo realizado Implementao Estudo realizado


Os 104 pacientes com diagnstico de doena coronariana no pronturio no ano passado que aceitaram preencher o questionrio

Variveis pretendidas Consumo auto-relatado de suplementos de leo de peixe

Aferies realizadas Resposta aos itens do questionrio sobre suplementos de leo de peixe VALIDADE INTERNA

FIGURA 1.4 Erros de implementao: se os sujeitos selecionados e as aferies realizadas no representam a amostra e as variveis pretendidas, esses erros podem distorcer inferncias sobre o que realmente ocorreu no estudo.

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cados ou se recusaram a participar. Alm desses problemas com os sujeitos, as prprias aferies podem diferir das aferies pretendidas. Por exemplo, se a formatao do questionrio for pouco clara, os pacientes podem car confusos e marcar a resposta errada, ou podem simplesmente omitir a questo por engano. Essas diferenas entre o plano de estudo e o estudo realizado podem alterar a resposta para a questo de pesquisa. A Figura 1.4 ilustra o fato importante de que erros na implementao do estudo so outras razes comuns (alm dos erros de delineamento) de se chegar resposta errada questo de pesquisa. Inferncias causais Um tipo especial de problema de validade surge em estudos que examinam a associao entre uma varivel preditora e uma varivel de desfecho para produzir inferncias causais. Se um estudo de coorte encontra uma associao entre o consumo de peixe e eventos coronarianos, isso representa causa e efeito ou o peixe um mero observador inocente no meio de uma teia de causalidade que envolve outras variveis? Reduzir a probabilidade de fatores de confuso e outras explicaes rivais um dos maiores desaos no delineamento de um estudo observacional (Captulo 9). Os erros da pesquisa Nenhum estudo livre de erros; portanto, a meta na pesquisa clnica maximizar a validade das inferncias causais sobre o que ocorreu na amostra de estudo, de forma a poder concluir sobre a natureza das coisas na populao. Inferncias errneas podem ser trabalhadas na etapa de anlise da pesquisa, mas as melhores estratgias centram-se no delineamento e na implementao do estudo (Figura 1.5), pois, desde que prticas, previnem a ocorrncia de erros j no incio.
Inferncia Inferncia

Erro Erro aleatrio

Soluo Melhorar o delineamento (Caps. 7-13) Aumentar o tamanho da amostra 5 estratgias para aumentar a preciso (Cap. 4)

Erro Erro aleatrio

Soluo Controle de qualidade (Cap. 17)

Melhorar o delineamento (Caps. 7-13) Erro sistemtico 7 estratgias para aumentar a acurcia (Cap. 4)

Erro sistemtico

Controle de qualidade (Cap. 17)

Delineamento VALIDADE EXTERNA

Implementao VALIDADE INTERNA

FIGURA 1.5 Erros de pesquisa. Essa verso expandida dos quadros com fundo cinza que representam os erros nas Figuras 1.3 e 1.4 apresenta estratgias para controlar erros aleatrios e sistemticos nas fases de delineamento, implementao e anlise do estudo.

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Os dois principais tipos de erros que interferem nas inferncias da pesquisa so o erro aleatrio e o erro sistemtico. Essa distino importante, pois as estratgias para minimiz-los so bastante diferentes. Erro aleatrio um resultado errado devido ao acaso. uma fonte desconhecida de variao com igual probabilidade de distorcer a amostra em ambas as direes. Se a prevalncia real de consumo de suplementos de leo de peixe em pacientes com doena coronariana de 50 a 69 anos de 20%, uma amostra bem-delineada de 100 pacientes dessa populao poderia conter exatamente 20 pacientes que tomam esses suplementos. No entanto, mais provvel que a amostra contenha um nmero prximo, como 18, 19, 21 ou 22. Eventualmente, o acaso poderia produzir um nmero substancialmente diferente, como 12 ou 28. Dentre as vrias tcnicas para reduzir a inuncia do erro aleatrio (Captulo 4), a mais simples a de aumentar o tamanho da amostra. O uso de uma amostra maior diminui a probabilidade de um resultado errado, aumentando a preciso da estimativa, ou seja, o grau em que a prevalncia observada se aproxima de 20% toda a vez em que uma amostra sorteada. Erro sistemtico um resultado errado devido a um vis (fonte de variao que distorce os achados do estudo para uma determinada direo). Um exemplo seria a deciso, na Figura 1.3, de usar pacientes que freqentam o ambulatrio do investigador, onde o tratamento tende a reetir o interesse do pesquisador nesse assunto e onde os mdicos estariam mais propensos a recomendar o consumo de leo de peixe do que a mdia dos mdicos norte-americanos. Aumentar o tamanho da amostra no reduz o erro sistemtico. A nica forma de melhorar a acurcia da estimativa (grau em que se aproxima do valor real) delinear o estudo de forma a reduzir a magnitude dos vrios vieses ou ento a dar alguma informao sobre sua magnitude. Um exemplo poderia ser comparar os resultados com aqueles de uma segunda amostra de pacientes com doena coronariana selecionados de um outro contexto; por exemplo, avaliar se os achados em pacientes atendidos em um ambulatrio de cardiologia diferem daqueles de pacientes em um ambulatrio de ginecologia. Os exemplos de erros aleatrios e sistemticos nos dois pargrafos anteriores so componentes do erro amostral, que ameaa inferncias sobre os sujeitos do estudo para a populao. Os erros aleatrios e sistemticos podem tambm contribuir para erros de aferio, ameaando as inferncias das aferies do estudo para os fenmenos de interesse. Um exemplo de erro de aferio aleatrio a variao na resposta a um questionrio administrado a um paciente em diferentes ocasies. Um exemplo de erro de aferio sistemtico a subestimativa da prevalncia de consumo de leo de peixe por falta de clareza na formulao da pergunta. Outras estratgias de controle dessas fontes de erro so apresentadas nos Captulos 3 e 4. Os conceitos apresentados nas pginas anteriores so resumidos na Figura 1.6. Em suma, obter uma resposta correta questo de pesquisa signica delinear e implementar o estudo de tal forma que a magnitude do erro inferencial seja aceitvel.

DELINEANDO O ESTUDO
Desenvolvendo o plano de estudo O processo de desenvolver um plano de estudo inicia com uma questo de pesquisa de uma frase, descrita anteriormente. A seguir, so produzidas, em seqncia, trs verses do plano de estudo, cada uma delas maior e mais detalhada que a anterior.

Anteprojeto ou pr-proposta (Tabela 1.1 e Apndice 1.1). Esse esboo inicial dos
elementos do estudo (1 pgina) serve como checklist padronizada para lembrar o investigador de incluir todos os elementos essenciais. Alm disso, a ordem lgica apresentada ajuda a clarear as idias do investigador sobre o assunto.

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Inferncia VERDADE NO UNIVERSO


Erro aleatrio e sistemtico

Inferncia VERDADE NO ESTUDO


Erro aleatrio e sistemtico

ACHADOS NO ESTUDO

Questo de pesquisa Populaoalvo

Plano de estudo Amostra pretendida

Estudo realizado Sujeitos estudados

Delineamento Fenmenos de interesse VALIDADE EXTERNA Variveis pretendidas

Implementao Aferies realizadas VALIDADE INTERNA

FIGURA 1.6 Resumo sobre a siologia da pesquisa: como ela funciona.

Protocolo do estudo. Essa verso ampliada do esboo inicial varia de 5 a 25 pginas,


ou mais, e usada para planejar o estudo e solicitar auxlio nanceiro. Discutiremos suas partes separadamente ao longo do livro, para ento junt-las no Captulo 19. Manual de operaes. Esse conjunto de instrues procedimentais, questionrios e outros materiais desenvolvido para garantir uniformidade e padronizao com um controle de qualidade adequado (Captulos 4 e 17). A questo de pesquisa e o anteprojeto devem ser redigidos nos estgios iniciais da pesquisa. Colocar as idias no papel ajuda o investigador a transformar as idias vagas iniciais em planos especcos e fornece bases concretas para buscar sugestes de colaboradores e consultores. Faz-lo constitui um desao ( mais fcil falar sobre idias do que escrever sobre elas), que , no entanto, recompensado por um incio mais rpido e um projeto mais bem elaborado. O Apndice 1.1 fornece um exemplo de um anteprojeto. Planos como este lidam mais com a anatomia da pesquisa (Tabela 1.1) do que com sua siologia (Figura 1.6). Por isso, o investigador deve atentar para os potenciais erros na inferncia sobre o que ocorreu na amostra do estudo e na formulao das concluses para a populao. As virtudes e os defeitos de um estudo podem ser revelados explicitando-se as diferenas entre a questo proposta e a questo que o estudo poder responder. Essa ltima conseqncia dos planos de seleo dos sujeitos e de realizao das aferies, bem como dos problemas advindos da implementao do estudo. Tendo o anteprojeto em mos e as inferncias pretendidas em mente, o investigador pode iniciar o detalhamento de seu protocolo. Isso inclui solicitar sugestes de colaboradores, delinear mtodos especcos de recrutamento e aferio, considerar a adequao cientca e tica, mudar a questo de pesquisa e o anteprojeto, pr-testar os mtodos especcos de recrutamento e aferio, fazer mudanas adicionais, pedir mais sugestes e assim por diante. Esse processo iterativo a natureza do delineamento de pesquisa e, como tal, o enfoque adotado no restante deste livro. Avaliando vantagens e desvantagens Os erros so parte inerente a todos os estudos. O importante saber se eles so de magnitude suciente para mudar substancialmente as concluses da pesquisa. Ao delinear

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um estudo, o investigador est na mesma posio que um representante de um sindicato ao negociar um novo contrato. O representante do sindicato comea com uma lista de demandas reduo da jornada de trabalho, aumento de salrio, seguro de sade e assim por diante. Faz, ento, concesses, garantindo os itens mais importantes e renunciando queles no-essenciais. No nal das negociaes, fundamental examinar o melhor contrato obtido para decidir se este no se tornou to ruim a ponto de no valer a pena assin-lo. Os mesmos tipos de concesses devem ser feitas por um investigador ao transformar a questo de pesquisa em plano de estudo e ao considerar os potenciais problemas de sua implementao. Por um lado, tem-se a questo da validade interna e da validade externa; por outro, tem-se a factibilidade. O ltimo passo vital do negociador do sindicato freqentemente omitido: o investigador deve decidir se o plano de estudo, como formulado, aborda a questo de pesquisa de forma adequada e se pode ser implementado com nveis aceitveis de erro. Muitas vezes a resposta no, e o investigador deve reiniciar o processo. Mas no deve sentir-se desencorajado! Os bons cientistas distinguem-se dos demais no tanto por suas boas idias de pesquisa, mas pela capacidade de rejeitar logo no incio aquelas que no iro funcionar e de tentar novamente.

RESUMO
1. A anatomia da pesquisa o conjunto de elementos tangveis que compem o plano de estudo: a questo de pesquisa e sua relevncia, o delineamento, os sujeitos do estudo e as tcnicas de aferio. O desao delinear um plano de estudo com elementos que sejam rpidos, de baixo custo e fceis de implementar. 2. A siologia da pesquisa como o estudo funciona. Os achados do estudo so usados para realizar inferncias sobre o que realmente ocorreu na amostra (validade interna) e sobre os eventos do universo exterior (validade externa). O desao delinear e implementar um plano de estudo com um controle adequado sobre as duas maiores ameaas a essas inferncias: erro aleatrio (acaso) e erro sistemtico (vis). 3. O prximo passo considerar as principais inferncias que adviro dos sujeitos do estudo para a populao e das medidas do estudo para os fenmenos de interesse. Importantes aqui so as relaes entre a questo de pesquisa (o que o investigador realmente deseja responder no universo), o plano de estudo (aquilo que o estudo foi delineado para responder) e o estudo efetivamente realizado (aquilo que o estudo ir, de fato, responder, tendo em vista os erros de implementao que podem ser antecipados). 4. Uma boa forma de desenvolver o plano de estudo escrever um resumo de uma frase da questo de pesquisa e expandi-lo em um anteprojeto que coloca os elementos do estudo em uma seqncia padronizada. Posteriormente, o plano de estudo ser expandido em um protocolo e em um manual de operaes. 5. O bom julgamento por parte do investigador e as sugestes de colaboradores so necessrios para pesar as vrias vantagens e desvantagens envolvidas e determinar a viabilidade geral do projeto.

Delineando a Pesquisa Clnica

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APNDICE 1.1
Exemplo de um anteprojeto*
Elemento Exemplo

Ttulo Questo de pesquisa

Relao entre o Nvel de Experincia e o Grau de Utilidade Clnica da Ausculta da Terceira Bulha Cardaca A ausculta da terceira bulha cardaca por mdicos mais experientes resulta em uma maior sensibilidade e especicidade para detectar disfuno ventricular esquerda do que a ausculta por mdicos menos experientes? 1. A ausculta da terceira bulha cardaca um indicador clssico do exame fsico para insucincia cardaca que todos os estudantes de medicina aprendem h mais de 100 anos. 2. Ainda no foi estudado at que ponto esse componente do exame fsico, que muitos mdicos consideram difcil, realmente detecta alterao na funo ventricular esquerda. 3. No existem estudos sobre se a avaliao auscultatria da terceira bulha por mdicos cardiologistas e residentes em cardiologia seria mais acurada do que aquela de residentes de medicina interna e estudantes de medicina.

Relevncia

Delineamento Sujeitos

Estudo analtico transversal.

Critrios de entrada Recrutamento


Variveis

Adultos referidos para cateterismo cardaco esquerdo. Amostragem consecutiva de pacientes que consentem em participar.

Preditora Desfecho

Nvel de experincia dos mdicos. 1. rea sob a curva ROC (receiver operating characteristic curve) para o escore da terceira bulha cardaca em relao a uma maior presso diastlica do ventrculo esquerdo aferida pelo cateterismo. 2. rea sob a curva ROC em relao a uma menor frao de ejeo aferida pelo ecocardiograma. 3. rea sob a curva ROC em relao aos nveis do peptdeo natriurtico cerebral (BNP).

Aspectos estatsticos

Hiptese: Mdicos mais experientes tero reas sob a curva mais favorveis. Tamanho de amostra (a ser preenchido aps a leitura do Captulo 6).

* Felizmente esse estudo, delineado e implementado por investigadores clnicos que participaram de nosso curso, mostrou que mdicos mais experientes conseguem identicar melhor uma terceira bulha cardaca clinicamente relevante (1).

REFERNCIA
1. Marcus GM, Vessey J, Jordan MV, et al. Relationship between accurate auscultation of a clinically useful third heart sound and level of experience. Arch Int Med 2006; 166: 1-7.

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