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gentcas dades

,IUTACIONES ENFERMEDADES MENDELIANAS Patrones de transmisin de las enfermedades monognicas Enfe rm edad es a utos m icas d o m i n a ntes Enfe rm e d ad es a utos m i cas recesivas Enfermedades ligadas al cromosoma X Basesbioqumicas y moleculares de las enfermedades monognicas (mendelianasl Defectos enzimticos y sus consecuencias Defectos en los receptores y sistemas de transporte Alteraciones en la estructura, funcin o cantidad de protenas no enzimtias Reacciones adversas a frmacos d eterm i n adas g en ticam ente Enfermedadesasociadascon defectos en protenas estructurales Sndrome de Marfan Sndro me de Eh lers-Da n Ios Enfermedadesasociadascon defectos en protenas receptoras Hipe rco Iestero Iem i a fam i Ii a r Enfermedadesasocadascon defectos en enzimas Enfermedades po r alm acenamiento lisosomal Enfermedades po r aImace na m iento de g Iucgeno (gIucogenosis) Al capto n u ri a (oc ro n osis) Enfermedadesasociadascon defectos en protenasque regulanel crecimiento celular Neurofibromatosis: tipos 1 y 2

ENFERMEDADES CON HERENCIA MUTTIFACTORIAL CARIOTIPO NORMAL ENFERR'IEDADES CTOGENTICAS Enfermedadescitogenticas que afectan a los autosomas Trisoma 21 (sndrome de Down) Otras trisomas Sndrome de delecin del cromosoma 22q11.2 Enfermedadescitogenticas que afectan a los cromosomassexuales Sndrome de Kli nefelter Sndrome de Turner Herm afrod iti s m o y se u d o h erm afrod iti s m o ENFERMEDADES MONOGENICAS CON HERENCA NO CLSCA Mutaciones con repeticin de triplete (sndromedel cromosoma X frgill Otras enfermedades con repeticiones d e n ucletid os i n estab Ies Mutacionesen los genes mitocondriales (neuropata ptica hereditaria de Leber) lmpronta genmica Sndrome de Prader-Willi v sndrome de Angelman Mosaicismogonadal DIAGNSTICO MOLECULAR DIAGNSTICO DE ENFERMEDIIDES GENNCAS Diagnsticognico directo DiagnsticoDNA indirecto:anlisis de ligamiento

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general | $ Patologa UNIDAD y puedenproduciren la poblacin), lugar genmico determinado introneso regioseen cualquierparte del genoma-en los exones, produce en regiones los se 1olo de SNP del Menos nesintergnicas-. estopodra dar lugar a alteraciones Por supuesto, de codifrcacin. es Sin embargo' una enfermedad. del productodel geny causar mucho ms frecuenteque el SNP seasimplementeun marcador debidoa la de enfermedad, con un gencausante queescoheredado estoesdecir que el SNP Otra forma de expresar proximidadfsica. reaSeest deligamiento. estin en desequilibrio y el factorgentico parahacermapasde SNPdel genoma lizando un gran esfuerzo genlos determinantes humano de forma que podamosdescifrar de implica el estudio genmica que la Igual la enfermedads. de ticos ocupade la determidel DNA,la protemicase todaslassecuencias en una clulao tejido. expresadas nacin de todaslasprotenas por de la protemicaestquedndose el progreso Actualmente, para identificar centela metodologa ya que detrsdela genmica, no estcompletade forma simultnea distintas naresdeprotenas si bien sesiguehaciendoun gran esfuerzo. mente desarrollada, el hallazy la protemicaestnrevelando Aunquela genmica paraorganizat go de un tesorode informacin,nuestracapacidad enormecoleccinde datosno estcompletay extraersemejante los patrones Para analizarsimultneamente mente desarrollada. y protenasseha neceque incluyena milesde genes de expresin informticasque pueden sitadoel desarrolloparalelode tcnicas a estoha surde datos.En respuesta manejarenormescantidades denominadabioinformti' gido una nuevadisciplinaapasionante ca.stahaincluido a bilogos,cientficosinformticos,fsicosy multidisciejemplode planteamiento un verdadero matemticos, plinario en la prcticamdicamoderna6. mdicaha derivadode en gentica La mayorparte del progreso incluyendola en biologamolecular, espectaculares los avances tcnicas Los detallesde estas tecnologadel DNA recombinante. alguson bien conocidosy no sevan a repetir aqu.Sin embargo, nos ejemplosdel impacto de la tecnologadel DNA recombinante en medicinason dignosde mencin. * Bases de Ia patologahumana:sehan empleado moleculares implicados a los genes para aislary caracterzar dos estrategias (Fig.5- 1). El planteamientode la clonacin funcional,o clsica, seha empleadocon xito para estudiaruna seriede errores innatos del metabolismo,como la fenilcetonuriay trastornos enfermedades de hemoglobina.Es comn a estas de la sntesis el conocimientodel producto gnicoanormaly la genticas Cuando seconocela protena afecprotenacorrespondiente. tada sepuedeemplearuna variedadde mtodospara aislarel gen normal, clonarlo y finalmente determinar los cambios con la enfermeque afectanal genen los pacientes moleculares comunes' monognicas las enfermedades dad.En muchasde no habadatossobrela naturalezadel como la fibrosisqustica, por lo que seha tenido que utiliproducto gnicodefectuoso, posicional, alternativadenominadaclonacin zaruna estrategia ignoralos inicialmente Estaestrategia o del <gencandidato>. en el en cambio y se basa fenotipo del bioqumicos datos en una localizacinctomapeodel fenotipo de la enfermedad si la enfermedad mosmicaparticular.Estemapeoseconsigue distintivo (p. ej.' el sncon un cambiocitogentico seasocia de ligamiento' X frgil) o por anlisis drome del cromosoma En esteltimo, la localizacinaproximadadel gen sedetermio SNPconocimarcadores> ligamientoa (genes na mediante del locusdela enfeten lasproximidades dosque seencuentran el genmutante medad.Cuandola reginen la que seencuentra estrelmites razonablemente unos dentro de localizado ha se de DNA del etapaesclonarvariosfragmentos chos,lasiguiente

de lo que son mucho ms frecuentes T os trastornosgenticos durantela vida de enfermeLa frecuencia L sesueleconsiderar. En estacifra se seestiinaen un 670 por 1.0001. dadesgenticas <clsicos> sino tambin incluyenno slo los trastornosgenticos ms causas las dos y cardiovasculares, las enfermedades el cncer tienencomde muerteen el mundo occidental.Ambas frecuentes cardiovasculares, Lasenfermedades mayores. ponentesgenticos y la hipertensin,derivande interacciones como la aterosclerosis y ahorasesabequela mayoy el ambiente, de los genes complejas en sedebena una acumulacinde mutaciones ra de los cnceres (Captulo 7). somticas lasclulas que se observanen la prctica genticas Las enfermedades esdecir,Iasque tieslo Ia punta del iceberg, mdicarepresentan permitenel desaque genotpicos extremos errores nen menos rrollo embrionarioy el nacimientoconvida. Seestimaque el 500/o de gestadurantelos primeros meses de los abortosespontneos adems, demostrable; cin tienen una anomalacromosmica y muchosotros menores' detectables errores numerosos existen seencuentranfuera de nuestro lmite de identificacin.Aproxide todos los recinnacidosson portadoresde madamenteel 10lo de los indiviy cercadel 5olo una anomalacromosmicagrave una enfermedad duos menoresde 25 aosde edaddesarrollan mutagravecon un componentegenticoimportante. Cuntas ocultas? permanecen ciones escritadel genomahumano estcompletay seha La secuencia gentica> de los seres aprendidomucho sobrela <arquitectura inesperahumanos.Partede lo que seha encontradoerabastante genoma del que menos del2o/o sabemos ahora ejemplo, dot. Por mientrasque msde la mitad correshumano codificaprotenas, ponde a bloquesde cdigosde nucletidosrepetitivoscuyafuniin siguesiendoun misterio.Lo que era totalmenteinesperado en lugar de 30.000genes humanostienen aPenas eraquelos seres que sesuponahastahacepoco.De forma bastante los 100.000 cifra no esmucho mayor que la de la planta de la destacable, esta 26.000geneslSin embargo,sesabetambin que mostaza,con puedendar lugar a genes 30.000 medianteempalmealternativo indirecientes muy Adems, estudios protenas. 100.000 msde y formadaspuedencortarse completamente can quelasprotenas unirse para dar lugar a pptidos que no podan estarprevistosa humade todo, los seres Despus partir de la estructuradel gen2u. el proyecto sobre del la finalizacin pobres. Tras .or ro son tan genomahumano,seha aadidoun nuevotrmino al vocabulario estudiauno o varios Mientras la gentica mdico,la genmica. la genmicaesel estudiode todos fenotpicos, y susefectos genes El anlisiscon matrices del genomay susinteracciones. los genes (microarray)de DNA de tumores (Captulo 7) esun excelente Sin embarejemplo de la genmicaen la prcticaclnica actuals. go, la contribucin ms importante de la genmicaa Ia salud complemultifactoriales enfermedades humanaserdesentraar que derivande la interaccinde ias (secomentams adelante) ambientalesa. con factores mltiplesgenes progresoen la gendel reciente sorprendente Otra revelacin comparmicaesque,comopromedio,dosindividuoscualesquiera de DNA. Por lo tanto, la destacada de sussecuencias fen el99,9o/o en aproximadamente humanosestcodificada delos seres diversidad dela predisposiforma,lossecretos DNA. De esta de nuestro el 0,10lo y los farambientales y la respuesta a losagentes cin a la enfermedad Aunquereducido variables' regiones macosdebenresidir en estas este 0,17o totales, denucletidos conlassecuencias en comparacin La a 3 millonesde paresde bases. aproximadamente corresponde del DNA en el genomahumade variaciones forma msfrecuente no esel polimorfismo de un solo nucletido(SNP).Tpicamente, (esdecir,sloexisten en un dos opciones los SNPson biallicos

ge es nticas CAPITUL 5O @ Enfermedad

149

cLoNAcroN l
FUNCTONAL ]

i_ i i
Fenotipo clnico \

I cLoNActN I Poslcloruru ]

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Anomala bioqumica I

M"?"o. -. {ilgamrenro a una regin cromosmica)

I
Productognico (protena) anormal

ldentificar los genes candidatos

\';::r:"1
FIGURA 5-1 llustracin esquemtica de lasestrategias empleadas y posicional. funcional en laclonacin Laclonacin funcional empiez ar e l a c i o n a ne dlo f e n o t i pc ol n i c c o o nl a sa n o m a l a bs iooumicasp r o t e i c as e , guido d e la i s l a m i e n d to . ac l o n a c i n e lg e nm u t a n t e L p o s i c i o n atla , mbin d e n o m i n a db a s q u e d a d e l g e nc a n d i d a t o , p o r e l m a p e oy c l o n a c i n empieza del gende la enfermedad gnico. mediante anlisis de ligamiento, sinconocer el producto El porlaidentificacin aislamiento delgenmutante vaseguido delprognico y el mecanismo porel cualproduce ducto la enfermedad. segmento relevante del genoma. La expresin del DNA clonado in vitro, seguida de ia identificacin de ios productos proteicos, sepuedeemplear paraidentificarla protenaaberrante codificada por los genes mutantes. Estapautaseha empleado con xito en variasenfermedades, como fibrosisqustica,neurofibromatosis, distroamuscularde Duchenne(una enfermedad hereditaria caracterizada por debilidad muscularprogresiva),enfermedadrenal poqustica y enfermedade Huntington.Adems de estapautapasoa pasopara clonar genes nicos, el anlisis de matrices de DNAc permitela deteccin simultneade miles de genes y susproductosde RNA. Cuandoseanalizan los tejidosnormales y patolgicos de esta forma sepuedendetectar cambios en los niveles de expresin de mltiplesgenes,lo queproporciona un perfil mscompleto delas alteraciones genticas en lostejidospatolgicos. .r,Produccin deagentes humanos biolgicamente actiyos: ahon sepuedeproducir una coleccin de agentes activos biolgicamente ultrapuros y en cantidades prcticamente ilimitadas mediantela insercindel gen necesario en bacterias u otras clulas disponibles en cultivo celular. Algunosejemplos deproductosde ingeniera gentica queya seemplean en la clnicason el receptor TNF (factorde necrosis tumoral) solubleparael bloqueodel TNF en el tratamientode la artritis reumatoide, el activador tisular del plasmingeno para el tratamiento de estados trombticos,la hormona de crecimientoparael tratamientode estados deficitarios, la eritropoyetinapara revertir varios tipos graves de anemia, y los factores de crecimientoy diferenciacin mieloide (factorestimulante de las colonias de granulocitosmacrfagos, factor estimulantede las coloniasde granulocitos) para favorecer la produccinde monocitosy neutrfilos en los estados de mala funcin medular. * Terapiagnica:Elobjefivo del tratamientode lasenfermedadesgenticas mediantela transferencia de clulas somticas

transfectadas con el gennormal,aunqueesconceptualmente simple,todavaha de sereficaza gran escala. Los problemas incluyenel diseoapropiadode losvectores paratransportarel geny complicaciones inesperadas derivadas de la insercinal azardelgennormal en el genomadel husped. En casos recientesbien conocidos, la terapiagnica en pacientes con SCID (siglaen inglsde inmunodeficiencia combinada grave, Caprde tulo 6) ligadaal cromosoma X que carecan de la cadena los receptores de citocinas ha tenidoquesuspenderse debidoa que el gentransducido seinsertaba cerca del genhusped que controlala proliferacin de lasclulas. La disregulacin resultantecausaba leucemia de clulas T en estos pacientes. =. Diagnstico de enfermedad: las sondas moleculares sehan mostradoextremadamente tilesen el diagnstico de lasenfer(p,ej.,infecciosas). medades tantogenticas comono genticas Lasaplicaciones diagnsticas de la tecnologa delDNA recombinantesedetallanal final de estecaptulo. Con estos conocimientos bsicos sobre el desarrollo dela eenpodemos ticahumana, pasar a Ia clasificacin clsica de laselnfer(1)las determinadas medades humanas en trescategoras: por (2) Iasdeterminadas factores ambientales, genticamente, y (3) lasquetienentanto componentes ambientales como genticos. La obesidad podraparecer como representativa de la primeracategora;sin embargo, inclusoen este caso, con el descubrimiento de que controlanla saciedad los genes y el metabolismo energtico -y todaslas (Captulo9), resultaevidente que la sobrenutricin enfermedades en mayor o menor grado- estcondicionada por el genotipo.En la tercera categora citadacabenmuchasde lasenfermedades importantes de losseres humanos, comolcera pptica, diabetes mellitus,aterosclerosis, esquizofrenia, enfermedades autoinmunesy la mayorade los cnceres, en las que claramente tanto la naturaleza como la crianzadesempean papelesimportantes. de estelibro revisarla gentica humaQuedafuera del alcance na normal.Resulta beneficioso repasar algunos conceptos fundamentales en los que sebasala comprensin de lasenfermedades genticas. Sin embargo, primero debemosaclararalgunostrminos de uso comn -hereditario, Lasenferfamiliary congnito-. por definicin,derivande uno de los medades hereditarias, padres y setransmiten en la lneagerminaldurantegeneraciones El trmino congnito supone senci por lo tanto,sonfamiliares. onacido llamente con>. Algunasenfermedades congnitas no son genticas; por ejemplo, la sfiliscongnita. No todaslasenfermedades genticas son congnitas; los pacientes con enfermedad de Huntington, por ejemplo,empiezana manifestarsu trastorno sloa partir de la dcada de los 20 o 30 aos.

Mutaciones
Una mutacinsepuededefinir como un cambiopermanente en el DNA. Las mutaciones que afectan a las clulas germinales se transmitena la progeniey puedendar lugar a enfermedades hereditarias.Lasmutacionesque aparecen en las clulassomticas comprensiblemente no causan enfermedades hereditarias aunque sonimportantes en la gnesis de cnceres y algunas malformacionescongnitas. Segn la importanciadel cambiogentico, lasmutaciones pueden clasificarse en tres categoras7. Las mutaciones del genoma suponenla prdidao ganancia de cromosomas enteros, dando lugara monosomas o trisomas. Lasmutaciones deun cromosoma derivandel reordenamiento de materialgentico y dan lugar a cambios estructurales visibles en el cromosoma. Lasmutaciones

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eneral I @ f P a t o l o gg a UNIDAD '*" una de codificacin: puntuales en lassecuencias Mutaciones de una nicabase)puedealterar mutacinpuntual (sustitucin deun y dar lugara Iasustitucin el cdigoen un tripletedebases mutaciones Estas por otro en el productognico. aminocido por lo que suelen alteranel significadodel cdigo gentico, (missense). Si el aherado consentido mutaciones denominarse pocos en la funcin de la cambios causa aminocidosustituido protena, Por otro la mutacinsedenomina<conservadora>. <noconservadora> susiado,una mutacincon sentidoalterado Un ejemplo normal por otro muy diferente. tituye el aminocido de estetipo esla mutacin falciforme que afectaa la excelente (Captulo13).Aqu el tride la hemoglobina cadena l3-globina plete de nucletidos CTC (o GAG en el RNA mensajero [RNAm]), que codificael cido glutmico,secambiapor CAC (o GUG en el RNAm), que codificaIa valina (ver Fig. 5-2).Esta fsicosustitucinde un solo aminocidoalteralaspropiedades dandolugar a la anemiade clulas qumicasde la hemoglobina, de producir una sustitucinde un aminoAdems falciformes.

que implican cambiosen el nmero o la estructurade los cromoporquela mayorason setransmitencon pocafrecuencia somas La inmensamayorade las con la supervivencia. incompatibles hereditarias sonmutaciocon enfermedades asociadas mutaciones puedendar lugara una delestas submicroscpicas. gnicas nes cin parcialo completade un geno, msa menudo,afectara una puedeser de un nucletico Por ejemplo, una nicabase nicabase. lo que originawa mutacin una base diferente, sustituidapor debases frecuencia, uno o dospares Conmenos puntual(Fig.5-2). alteraciodelDNA, causando o delecionados ouedenserinsertados sedenominanmutade DNA; stas nesen la lecturade la cadena (Figs. de 5-3 y 5-4).Lasconsecuencias cionescondesplazamiento que factores, de varios dependiendo diversas, son lasmutaciones por la inciuyenel tipo de mutaciny el lugar del genomaafectado y susefectos especficas sobrelasmutaciones misma.Los detalles junto con lasenfermedades relevantes a lo largode secomentan principiosgeneraalgunos brevemente libro.Aqu resumimos este genicasr. delasmutaciones conlosefectos lesrelacionados

ry M
Fr,il-l + f;Mr,rpo-l
Cadena

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ACIDO GLUTMICO de una esquemtica 5-2 llustracin FIGURA d e u n c a m b i oe n m u t a c i np u n t u a ld e r i v a d a e n e l D N A .E n e l e j e m p l o u n s o l op a rd e b a s e s oue se muestra,un cambio CTCo CACaltera e l s i g n i f i c a d od e l c d i g o g e n t i c o( G A G a o p u e s t a )l ,o q u e d a l u g a r G U Ge n l a c a d e n a p o r v a l i n ae n a s u s t i t u c i d n e c i d og l u t m i c o . stecambio, que l a c a d e n a p o l i p e p t d i c aE de la cadenal3-gloafecta al sextoaminocido en una B-globina bina (f3Jnormal,la conviefte (Bs). drepanoctica

Cadena
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VALINA

AleloAABo ::.

lerr- Val - Val - Thr-Pro ...

crc GrG Acc ccr r...

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l{ielo ABO ... Leu-Val Vel-Prc*[.eu '-'

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Alteracin cle !:; !*ctura ---- de una sola baseen el /ocusABO (glucosil5-3 Delecin FIGURA t r a n s f e r a s a l)o , q u e d a l u g a ra u n a m u t a c i nc o n d e s p l a z a m i e n t o r e s p o n s a b ld ee l a l e l oO . ( D eT h o m p s o nM W , e t a l :T h o m p s o na n d W , B Sauni n M e d i c i n e5 , thed. Philadelphia T h o m p s o nG e n e t i c s p,. 1 3 4 . ) ders,1991

cido,una mutacinpuntual puedecambiarun codnde un o codnde aminocidopor un codnterminadorde cadena, (mutacin de nuevo sinsentido).Yoiviendo parada(stop codon) una mutacinpuntual que afectaal ai ejemplode ia B-globina, codndela glutamina(CAG) creaun codndeparada(UAG)si la terminapor C (Fig.5-5).Estecambiocausa U essustituida y el ppticin prematuradel gendetraduccindela p-globina, Los individuos rpidamente. esdegradado do corto resultante una de p-globinay presentan carecen de cadenas afectados (Captulo p0-talasemia 13). denominada deanemia formagrave las mutacio* Mutaciones de no codificacin; en lassecuencias tambin puedendar lugar a nesque no afectana los exones quela transcripcin del Esbien conocido perjudiciales. efectos promotorasy por secuencias DNA se inicia y es regulada o detrs del gen.Las delante que seencuentran potenciadoras queafectan secuenpuntuales a estas o deleciones mutaciones de puedeninterferircon la unin de factores ciasreguladoras

ge es nticas CAPTUL 5O @ Enfermedad

. . . - A r g - l l e - Ser - Tyr - Gly - P r o - A s p - . . . A l e l o H E X A n o r m a l FIGURA 5-4 Insercin de cuatrobases , . . C G T A T A TCC TAT GCC t/L/ | trAt/ aen la en el gende la hexosaminidas A lr e n f e r m e d a dd e T a y - S a c h sl,o q u e d a ltt \. lugar a una mutacincon desplazaI m i e n t o . E s t a m u t a c i ne s l a p r i n c i p a l CTA TGC CCC TGA . . . C G T A T A TCT ATC causade enfermedadde Tay-Sachs en * -' * i'.l:j.":'- trr-*: * 5160 ..-Arg l l e ii: li"* i-er l o s j u d o s a s q u e n a z ( .De Nussbaum I RL,et al: Thompson and Thompson y; f;.: "..e Genetics in Medicine,6th ed. Philadelpt * ?": tri r: :t .3+ 1 4 1 i ".' p.212.1 h i a ,W B S a u n d e r s2 , 001,

151

C .,.

ee

Alelo B-globina normal

39 Gln

40 Arg
IA
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Thr tAc

c r ic-in c
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Thr 38

tAc Alelo po-globina

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PARADA

FIGURA 5-5 Mutacinpuntualque da lugar a Ia terminacinprem a t u r a d e l a c a d e n a .S e c u e n c i a d e R N A m o a r c i a ld e l a c a d e n a de la hemoglobina con loscodones d e l o sa m i n o c i d o s B-globina 3 8 a 4 0 . U n a m u t a c i np u n t u a l( C - U ) e n e l c o d n 3 9 c a m b i ae l c o d n d e l a g l u t a m i n a( G l n ) p o r u n c o d n d e p a r a d a ,y d e e s t a forma la sntesis de la protenase detieneen el aminocido38.

ry Mutociones plr repeticin dEtrinucletidos:las mutaciones por repeticinde trinucletidospertenecen a una categora especial porqueestas mutaciones secaracterizan por la amplificacin de unasecuencia detresnucletidos. Aunquela secuencia denucletidos especfica queexperimenta la amplificacin esdiferente en lasdistintasenfermedades, casitodaslassecuencias afectadas comparten losnucletidos guanina(G) ycitosina(C). Por ejemplo, en el sndrome del cromosomaXfrgll,prototipode esta categora de enfermedades, hayde 250a 4.000repeticiones de la secuencia CGG dentro de un genllamado FMR-L. En la poblacin normal el nmerode repeticiones espequeo, en promedio 29.Estas expansiones de lassecuencias de trinucletidosevitan la expresin normal del gen FMR-I,Io que da lugar a retraso mental.Otro rasgodiferencial de lasmutaciones por repeticin de trinucletidosesque son dinmicas(esdecir,el grado de amplificacin aumentadurantela gametognesis). Estos rasgos, que secomentancon detallemsadelante, influyenen el patrn de herencia y lasmanifestaciones fenotpicas de lasenfermedadescausadas por este tipo de mutaciones. pueden En resumen, Iasmutaciones interferirconla sntesis de protenas a yariosniyeles. La trinscripcinpedeestarinhibidapor deleciones degenes y mutaciones puntuales queafectan alas secuenEl procesamiento ciaspromotoras. anormaldel RNAz puedederiyar de mutaciones queafectan a losintroneso lospuntosde empalme o ambos. La traduccinestafectada si secreaun codnde parada (mutacinde terminacin de la cadena) dentrodel exn. Finalmente, algunas puntuales puedendar lugara la ftiutacilnes deningunaetapa formacindeunaprotenaanormalsin afectacin en la sntesis deprotenas. Paraconcluir,debetenerse en cuentaque,infrecuentemente, las puedenser protectoras. mutaciones Como se comentaren el Captulo6,el virus dela inmunodeficiencia humana(VIH) emplea un receptor de quimiocila, CCR5,paraentraren lasclulas; por 1o tanto,una delecin en el genCCR5protege dela infeccin porVIH. Con estos antecedentes volvemos a prestaratencina lastres ( 1) enfermedaprincipalescategoras de enfermedades genticas: desrelacionadas con genes mutantesde gran efecto,(2) enfermedadescon herenciamultifactorial, y (3) enfermedades cromosmicas. La primera cafegoraincluye muchas enfermedades relativamenteinfrecuentes, como enfermedades por almacenamiento y erroresinnatos del metabolismo,todasderivadas de mutacionesde un gen nico de gran efecto.La mayor parte de stas siguenlos patronesmendelianos clsicos de herencia, por lo que tambin se denominan enfermedades mendelianas.La incluye algunasde las enfermedades segundacategora ms frehumanos,como la hipertensiny la diabetes cuentes en los seres mellitus. Sedenominan multifactorial esporque estn influenciadas por factores genticos yambientales. El componente gentico supone el resultado aditivode mltiplesgenes con un efecto pequeo; la

transcripciny dar lugar por lo tanto a una reduccinmarcada o una falta total de transcripcin.steesel casode determinadasformasde anemias hemolticas hereditarias. Adems, las mutaciones puntualesen los intronesdan lugar a un empalme defectuoso de las secuencias intermedias.Esto,a su vez,interfierecon el procesamiento normal de los transcritos iniciales del RNAm y causaun fallo en la formacin de transcritos madurosde RNAm. Por lo tanto,la traduccinno sepuedellevar a caboy el producto gnicono sesintetiza. * Deleciones pequeas e inserciones: deleciones o inserciones queafectan a la secuencia de codificacin causan alteraciones en la secuencia de lectura del DNA; de estaforma, sedenominan (ver Figs.5-3 y 5-4). Si el nmemutaciones condesplazamiento ro de paresde bases implicadosestres o mltiplo de tres,no se (Fig.5-6); en cambio,sesintetiza produceel desplazamiento una protenaanormalquepierdeuno o msaminocidos.

DNA normal

lle - lle - Phe- Gly - ValT ATC ATC TTT GGT GTT. . .

D N AF Q

... T ATC AT* *-T _ ile _ ile_

Pq

GGT GTT.., Gty_Vat _

FIGURA 5 - 6 L a d e l e c i nd e t r e s b a s e se n e l a l e l o c o m n d e l a f i b r o s i sq u s t i c a( F O )d a l u g a r a l a s n t e s i sd e u n a p r o t e n aq u e pierdeel aminocido508 (fenilalanina). La delecines mltiplo de t r e s , p o r l o q u e n o e s u n a m u t a c i n c o n d e s p l a z a m i e n t o(.D e T h o m p s o n M W , e t a l : T h o m p s o n a n d T h o m p s o n G e n e t i c si n p. 135.) M e d i c i n eS . t he d . P h i l a d e l p h i a W , B S a u n d e r s1 , 991,

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general I fl Patologa UNIDAD de que tambin esrelevanteparala comprensinde la patogenia mellitus. como Ia diabetes comunes, enfermedades algunas Finalmente,debetenerseen cuentaque no todos los cambios en los nucletidos producen genesque causanenfermedad. Cuandoestecambioen el DNA ocurreen al menosun 1% de la Los SNR la forma ms frepoblacin sedenominap olimorfismo. cuentede polimorfismo, sehan descritoantesen estecaptulo'

y en algunos o grande, puedeserpequea contribucinambiental La tercera parala expresinde la enfermedad. esnecesaria casos genque derivande mutaciones incluyeenferrhedades categora y, por lo tanto, seasociancon cambios micaso cromosmicas en loscromosomas. o estructurales numricos hay que aadirun grupo bien conocidas tres categoras A estas de herenconpotrones monognicas de enfermedades heterogneo de que derivan enfermedades grupo incluye Este cia no clsicos. lasque sedebena mutade tripletes, por repeticin mutaciones en lasque la transmicionesen el DNA mitocondrialy aquellas o por mosaicismo por improntagenmica influenciada sin est por causadas estn de este Las enfermedades gonadal. Srupo nicos,pero no siguenel patrn de herencia en genes mutaciones en estecaptulo. Secomentanmsadelante mendeliano.

DF TRANSMISIru PATROTdES MONOGI\IEAS DE LAS EruFERMEOANES

nicossiguenuno de los tres Lasmutacionesque afectana genes autosmicodominante,autosmicoreceside herencia: Datrones que rigen la vo y ligado al cromosomaX. Las reglasgenerales sonbien conocimonognicas de lasenfermedades transmisin datosdestacaalgunos dasy no serepitenaqu.Sloseresumen no de herencia con patrones monognicas Lasenfermedades dos8. ms adelante. sedescriben clsicos Enfermedades autosmicas dominantes dominantessemanifiestanen el autosmicas Lasenfermedades de forma que al menosuno de los padresde estadoheterocigoto, afectapor igual a hombresy a un casondicesueleestarafectado; Cuandouna y ambospuedentransmitir la enfermedad' mujeres, cadahijo tiene se casacon otra no afectada, personaafectada Ademsde la enfermedad' una posibilidadentredos de presentar dominantesse autosmicas lasenfermedades bsicas, reglas estas caracterizatpor Io siguiente: dominantes, autosmicas En cadauna de las enfermedades pacientes Estos afectados. pacientes no tienenpadres algunos queafectan al lulo mutaciones a nuevas debensu enfermedad de los que derivan.Sushermanosno estn o al espermatozoide la enferni tienen un riesgoaumentadode presentar afectados la enque presentan medad.La proporcin de los pacientes fermedadcomo resultadode una nuevamutacin serelaciona reproductiva. sobrela capacidad con el efectode la enfermedad el rendimientorepromarcadamente reduce Siuna enfermedad sedebana quela mayorpartede los casos ductivo,cabeesperar Muchasmutacionesnuevasparecenocunuevasmutaciones. mayores. de padresrelativamente germinales rrir en clulas por una penetrancia r Los signosclnicospuedenmodificarse Algunosindividuosherevariable. reduciday una expresividad Estose normales. dan el genmutantepero sonfenotpicamente en La penetranciaseexpresa denominapenetranciareducida. del 50% de estaforma, una penetrancia trminosmatemticos: el rasgo' de los portadoresdel gen expresan indica que el 500/o si un rasgoseobservaen todos A diferenciade la penetrancia, de los individuos portadoresdel gen mutante pero seexpresa forma diferenteentrelos individuos,el fenmenosedenomina de la Por ejemplo,lasmanifestaciones variable. expresividad parduscas en manchas detipo I varandesde neurofibromatosis esquey deformidades la piel hastamltiplestumorescutneos y reducida a la penetrancia subyacentes Losmecanismos lticas. explicados' variableno estncompletamente la expresividad o de otros genes sedebena efectos pero muy probablemente fenotpicadel que modifican la expresin factoresambientales con anealelomutante.Por ejemplo,el fenotipo de un paciente (derivada de una mutacinenellocus falciformes mia de clulas de de la p-globina)estinfluenciadopor el genotipoen eI locus porque influye en la cantidadtotal de hemoglobila cr-globina na fabricada (Captulo 13). La influencia de los factores queda ejemplificadaen la hipercolesterolemia ambientales

ianas mendel Enfermedades

de mutason el resultado mendelianas lasenfermedades Todas No esnecesario nicosde gran efecto. en genes cionesexpresadas de detallarlasleyesde Mendel aqu,ya que todos los estudiantes han los guisantes, todos posiblemente biologa,y principiantes aprendidosobreellasen una edadtemprana.Slosehacenalgumdica. nos comentarioscon relevancia ha auconocidas mendelianas El nmero de enfermedades que cada estima Se monumentales. proporciones hasta mentado La deletreos. individuo esportador de entre cinco y ocho genes son recesivos mayorade stos por lo tanto, no tienenefectos entreel 80y el 8570de estas Aproximadamente graves. fenotpicos a nuevasmutaEl resto corresponde son familiares. mutaciones cionesadquiridasde novo por un individuo afectado. parcial producen unaexpresin mutaciones autosmicas Algunas completaen el homocigoto.La y una expresin en el heterocigoto por la sustitucinde la falciformesestcausada anemiade clulas S (HbS).Cuando normal (HbA) por la hemoglobina hemoglobina parael genmutante,todala hemogloun individuo eshomocigoto deoHbS,e inclusocuandola saturacin bina esdeltipo anormal, (esdecir' completamente seexpresa genoesnormal la enfermedad deformidadfalciformede todoslos glbulosrojosy anemiahemoles slouna proporcinde la hemoglobina tica).En el heterocigoto y rojos falciformes (el glbulos por lo tanto,los HbA) resto es HbS hayexposisloocurrencuando hemoltica la anemia posiblemente baja.Estosedenomtnarasgo iin u orruptesindeoxgeno falciforme paradiferenciarlode la anemiade clulas falciformescompleta. comodominanteo serdescrita gnica suele Aunquela expresin pueden de un par de genes ambosalelos en algunoscasos, recesiva, -un cuadrodenomien el heterocigoto completamente expresarse y delos antgenos dehistocompatibilidad nadocodominancia-.Los deherencia codominante. sonbuenosejemplos grupossanguneos finaUn genmutante nico puededar lugar a muchosefectos por el contrario, lasmutaciones les,denominadospleiotropismo; (hetepuedenproducir los mismosrasgos en varios loclgenticos falciformespuedeseranemiade clulas gentica).La rogeneidad herediEn estaenfermedad vii como ejemplode pleiotropismo. la mutacinpuntual en el genda lugar a HbS, taria, no solamente sino quetamrojosa la hemlisis, a los glbulos quepredispone obstruccinen tiendena causar bin los glbulosrojos anormales fibrosisesplnica, por ejemplo, induciendo, vasos, los pequeos que numerosos desajustes seos. Los y cambios orgnicos infartos con el defecestntodos relacionados afectana rganosdispares Porotro lado,Iasordedehemoglobina. to primario en la sntesis homogra infantil profunda,una entidadclnicaaparentemente de mutaciones nea,derivade alguno de los 16 tipos diferentes de la heterogeneidad El reconocimiento recesivas. autosmicas esimportante en el consejogenticosino no solamente gentica

ge es nticas CAPTUL 5O @ rE n f e r m e d a d familiar.La expresin de la enfermedad en forma de aterosclerosisestcondicionada por la ingesta de lpidos en la dieta. * En muchas enfermedades la edaddeinicio est retrasada: los y signos no aparecen hasta la edadadulta(comoen la sntomas enfermedad de Huntington). Los mecanismos bioaumicos de lasenfermedades autosmiseconsieran mejor en el contextode la naturacasdominantes La mayorade lezade la mutacin y el tipo de protena afectada. las mutaciones da lugar a una produccinreducidade los promutaductosgnicoso a una protenainactiva.E1efectode estas por prdidadefuncindepende de la naturaleza ciones delaproa una protenaenzimtica,los tenaafectada. Sila mutacinafecta heterocigotos suelen sernormales. Ms del 50% de prdidade la puedecompensarse, por lo quela mutacin actividad enzimtica quecodificanprotenas enzimticas no manifiesta un en los genes Por el contrario,dos patrn de herencia autosmico dominante. importantesde protenasno enzimticas categoras estnafectadasen lasenfermedades autosmicas dominantes: l. Lasimplicadas enIa regulacin delasvasmetablicas complejasqueestn sujetas a hhibicin por retroalimentacin: recepde LDL sonun ejemplo; toresde membranacomo el receptor familiar,comentada en la hipercolesterolemia con detallems una prdidadel 500/o de los receptores de LDL da adelante, que,a suvez, lugara una elevacin secundaria del colesterol predispone a la aterosclerosis en los heterocigotos afectados. y los ele2. Lasprotenas estructurales clave, como el colgeno mentosdel citoesqueleto de la membrana de los glbulos mecanismos bioqumicos por Ios rojos(p. ej.,espectrina):los protenas que una reduccin del 500/o en losvalores de estas da lugar a un fenotipoanormalno estncompletamente explicados. En algunoscasos, especialmente cuandoel gen una subunidad de unaprotena multimrica, el procodifica ducto del alelomutantepuedeinterferir con el ensamblaje de un multmero funcionalmente normal. Por ejemplo,Ia molcula de colgeno esun trmero en el queseagrupan las trescadenas de colgeno con una configuracin helicoidal. Cadauna delastrescadenas de colgeno enla hlice debeser normalparalograrel ensamblaje yla estabilidad de la molIncluso con una nica cadenamutante de cula de colgeno. colgeno, los trmerosnormalesde colgeno no sepueden formar por 1otanto, existeuna deficiencia significativade En este colgeno. caso, el alelomutantesedenominanegatiporque alterala funcin de un alelonormal. vo dominante Esteefectoseobserva en algunas formasde osteognesis por una marcadadeficienciade imperfecta, caracterizadas (Captulo26). y anomalas esquelticas graves colgeno Menosfrecuentes que lasmutaciones con prdidade funcin son las mutacionescongananciadefuncin.Como su nombre indica,en estetipo de mutacin el producto proteico del alelo propiedades mutanteadquiere no normalmente asociadas con la protenade tipo salvaje. La transmisinde enfermedades producon ganancia cidaspor mutaciones de funcin escasisiempre autosmica dominante, como en la enfermedad de Huntington (Captulo28).En esta enfermedad la mutacinpor repeticin de trinucletidoque afectaal gende Huntington (ver despus) da lugar a una protenaanormal.La protenahuntingtina mutantees y, por lo tanto, incluso los heterocigotos txica para las neuronas Ia deficiencia neurolgica. presentan En resumen, hay dostipos de mutaciones y dos categoras de protenas implicadasen la patogenia de lasenfermedades autosmicasdominantes. Lasmutaciones con prdidade funcin ms

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y a subunidades frecuentes afectana protenasreguladoras de multimricas, estas ltimas actuandomedianteun efecprotenas Lasmutaciones con ganancia de funcin to negativo dominante. normales dotan a lasprotenas de propieson menosfrecuentes; dadestxicas por lo tanto, afectana la funcin de otras protepor el genmutante. nascodificadas La Tabla lasenfermedades autosmicas dominantes 5- I recoge Muchassecomentan mslgicamente en otroscapfrecuentes. no tratadas enfermedades en otra partesecomentulos.Algunas en este captuloparailustrarprincipiosgentitan msadelante cosimportantes.

TABLAS-1Enfermedades autosmcas dominantes

Sistema Nervioso Enfermedad Enfermedad de Huntington * Neurofibromatosis Distrofia miotnica Esclerosis tuberosa poliqustica Enfermedad renal Poliposis familiar colnica Esf erocitosis hereditaria Enfermedad devonWillebrand de Mar{an* Sndrome * (algunas Sndrome de Ehlers-Danlos variantes)
ctonnnocic imnorfonle

u nnaflo Gastrointestinal Hematopoytrco

Fcnraltie n

Acondroplasia Metablico Hipercolesterolemia familiar* Porf iriaintermitente aguda

do oJ cL to u v l i, h , ur , U .

*Enfermedades comentadas eneste capitulo. Otras setratan enloscaptulos

nu a r r ou cn nu nr dionioc u Jp

Enfermedades autosmcas recesvas recesiva La herencia autosmica esla categora de trastornos mendelianos msgrande. Lasenfermedades autosmicas recesivasseproducenslo cuandoambosalelosde un determinado por los locusgnicoson mutantes,por 1oque se caracterizan pero siguientes datos:(1) el rasgono sueleafectara los padres, (2) loshermanos puedentenerla enfermedad; los hermanos tie(esdecir,el nen una posibilidadsobrecuatrode estarafectados riesgode recurrencia esdel25o/o para cadanacimiento), y (3) si el genmutanteocurrecon bajafrecuencia en la poblacin, existe una fuerteprobabilidadde que el sujetoseael producto de un matrimonio consanguneo. A diferencia de las enfermedades dominantes, los siguientes signos suelen autosmicas seraplicarecesivas: blesa la mayora de lasenfermedades autosmicas * La expresin del defectotiendea sermsuniforme que en lasenfermedades autosmicas dominantes. : La penetrancia completaesfrecuente. * El inicio suele presentarse precozmente en la vida. * Aunqueocurrennuevas mutaciones por trastornos recesivos> muy pocasveces sedetectan El individuo clnicamente. con una nuevamutacinesun heterocigoto asintomtico, por lo que puedenpasar variasgeneraciones antes de quelos despersona cendientes de esta seemparejen con otrosheterocigotosv oroduzcan descendientes afectados. * n muchoscasos, lasprotenas enzimticas estn afectadas por una prdidade funcin.En los heterocigotos sesintetizan iguales de enzimanormal y defectuosa. cantidades Generalde seguridad,natural garantiza quelasclumenteel <margen

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eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD X en la ligadas al cromosoma heterocigotas lasenfermedades resultaque el alelonormal est mujer.Mucho ms frecuente y de estaforma la inactivadoslo en algunasde las clulas, la enfermedad sloparcialmente. expresa mujer heterocigota deglucosa-6-fosfailustrativa esla deficiencia Una enfermedad (G6PD).Estadeficiencia enzimtica setransto deshidrogenasa a la hemlisisde X, lo que predispone mite en el cromosoma que recibenalgunostipos los glbulosrojos en los pacientes (Captulol3), y seexpresa principalmente en de frmacos En la mujer una partede los glbulosrojospuede varones. derivar de las clulasde la mdulaseacon inactivacindel alelonormal. Estosglbulosrojos tienen el mismo riesgode hemlisisquelos glbulosrojos del varn hemiexperimentar cigoto.Por lo tanto,la mujer no sloesuna portadorade este hemolticas a reacciones rasgo,sino que tambin essusceptible la proporcinde glbupor frmacos. Sin embargo, inducidas depende heterocigotas en lasmujeres los rojos defectuosos X, por lo a\ azarde uno de los cromosomas de la inactivacin de la reaccinhemolticacasi siemprees que la gravedad hemiciqueen losvarones heterocigotas menoren lasmujeres X iigadas al cromosoma La mayora de iasenfermedades gotos. libro. en la Tabla5-3 secomentanen otraspartesde este citadas recesvas ligadas 5-3 Enfermedades TABLA al cromosomaX
Sistema Enfermedad

habitualfuncionen Iascon la mitad de su contenidoenzimtico normalmente. recesivas incluyencasitodoslos autosmicas Lasenfermedades de Lasdiversas consecuencias erroresinnatosdel metabolismo. Lasms enzimticas secomentanmsadelante. lasdeficiencias enfermedades se citan en la Tabla5-2.La de estas frecuentes mayorasetratan en otraspartes;algunosprototipossecomentan en estecaptulo. msadelante TABLA 5-2 Trastornosautosmicos recesivos
Sistema lvetablico Enfermedad qustica Fibrosis Fenilcetonuria Galactosemia Homodstinuria poralmacenamiento lisosomales* Enfermedades Def iciencia de o1-antitripsina Enfermedad de Wilson Hemocromatosis poralmacenamiento de glucgeno* Enfermedades

falciformes Hematopoytico Anemiade clulas Talasemias Endocrino Esqueltico Nevioso Hiperplasia suprarrenal congnita variantes)* de Ehlers-Danlos Sndrome ialgunas * Alcaptonuria neurognicas Atrof ias musculares Ataxia de Friedreich espinal Atrofia muscular

DistrofiamusculardeDuchenne Musculoesqueltico Sangre HemoflliaAyB granulomatosa crntca Enfermedad deshtdrogenasa iciencia de glucosa-6{osfato Def lobulln emia Agammag de Wiskott-AIdrich Sndrome inspida Diabetes

*Enfermedades en Muchas otrasse tratan en estecaptulo. comentadas en el texto. otfaspartes lnmunitario

Enfermedades lgadas al cromosoma X

Metablico

aI Sndrome de Lesch-Nyhan ligadas ligadas al sexo sonenfermedades lasenfermedades Todas X recesivas. Nervioso crlmoslmo X, casitodaslas ligadasaI cromosoma X frgil* delcromosoma Sndrome masculina especfica en la <regin estn codificados Variosgenes *Enfermedades setratan enloscaptucaptulo. Otras eneste comentadas con la esperY>; todosellosestnrelacionados del cromosoma ltbro. deeste los correspondentes que afectan a los genes Losvaronescon mutaciones matognesise. Y suelenserinfrtiles por lo tanto, no ligadosal cromosoma Y. Como secomentams existeherencialigadaal cromosoma al cromodominantes ligadas enfermedades algunas Sloexisten en el cromocon homlogos genes adicionales algunos adelante, en el cropatolgicos dominantes por alelos somaX.Estncausadas Y,pero no sehan desen el cromosoma somaX sehan mapeado por una mujer sontransmitidas enfermedades mosomaX. Estas genes. de mutaciones en estos derivadas crito enfermedades y a la mitad afectada a la mitad de sushijosvarones heterocigota un pequeo recesiva ligadaal romosomaX sttpone La herencia a todassushijasperoa ningude sushijas,y por un varn afectado El cromosomaY, en su nmero de cuadrosclnicosbien definidos. El raquitismo si la madreno estafectada. no de sushijos varones, X, por lo quelos mayorparte,no eshomlogoal del cromosoma tipo de herencia. a la vitaminaD esun ejemplode este resistente con alelos enY.Porlo empareiados mutantes deX no estn senes paralos genes mutantes ianto, sediceque el varn eshemicigoto j.1fi{+{lt.={:?'-tL.,1*l5'.5 ffi,+$tr#Ft:t| j:i+'-.riI{.:. en seexpresan X, por lo que estas enfermedades del cromosoma 4x 11 ? : -: '7.!::" tJ1# :=f:.{:'+l:T,.l;#}j t!{}.4..'i ?,.f3",# :-: son enfermedades " i i a estas varn. Otros signosque caracterizan e1 n; !, tu. !}.tE ?4{} r,e.{,: EL_? los siguientes: * Un varn afectado a sushijos no transmitela enfermedad Loshijosvarones perotodaslashijasson portadoras. varones, una probaheterocigotas tienen,por supuesto, de lasmujeres bilidad sobredos de recibir el genmutante. x La mujer heterocigota no sueleexpresar el cambio fenotpila inacco completodebidoal otro alelonormal. Sin embargo, X en Ia mujer esaleatoria, tivacin de uno de los cromosomas por 1oque lasmujerestienen una proporcin variablede cluX mutanteesactivo.Porlo tanto,es lasen lasque el cromosoma remotamenteposibleque el alelonormal estinactivadoen Ia de completa 1oquepermitirala expresin mayoradelasclulas, que afecmendelianas derivande alteraciones Lasenfermedades puede lugar a la forgentico dar El defecto nicos. tan a genes macin de una protenaanormal o a una reduccinen la generaantes,Ias cin del producto gnico.Como se ha comentado de protenasalterandola mutacionespuedenafectara la sntesis del RNAm o la traduccin.Los el procesamiento transcripcin, fenotpicos de una mutacinpuedenocurrir directamenefectos por el genmutanteo, en la protenacodificada te, por anomalas de la protena mutante con por interacciones indirectamente, Por ejemplo,todaslasformasde snnormales. otrasprotenas (SED)seasocian del colcon anomalas drome de Ehlers-Danlos

ge es nticas CAPTUL 50 @ Enfermedad geno.En algunas formas(p. ej.,el tipo vascular) existe una mutacin en uno de los genes del colgeno, mientrasque en otras (p. ej.,el tipo con cifoescoliosis) los genes de1 colgeno son norpero existe males, una mutacinen el gen que codificala lisil parael entrecruzamiento hidroxilasa, una enzimaesencial del En estos pacientes la debilidad delcolgeno colgeno. essecundade lisil hidroxilasa. ria a una deficiencia Prcticamente tipo deprotena puede resultar cualquier afectamonognicas da en iasenfermedades y a travs de distintos mecanismos(Tabla5-4).De alguna forma,el patrn de herencia de la est relacionado con el tipo de protena por enfermedad afectada y serepetir posteriorla mutacin, comoseha comentado antes Paranuestra los mecanismos implicados mente. discusin. en las enfermedades monogenicas sepueden clasificar en cuatro catego(2) defectos ras:(1) defectos enzimticos y sus consecuencias; enlos demembrana y lossistemas receptores detransplrte;(3) alteraciones deprotenas no enzimticas,y en la estructura, funcino cantidad (4) mutaciones quedan lugara reacciones inusuales afrmacos. Defectos enzmtcos y sus consecuencas puedendar lugar a la sntesis Lasmutaciones de una enzima con una actividad disminuidao a una cantidad redudefectuosa normal.En cualquier cidade una enzima caso, la consecuencia es La Figura5-7 recoge un ejemplode una un bloqueometablico. por reaccin enzimtica en la que el sustrato estransformado intracelulares, enzimas denominadas 1,2y 3,paraformarun prode los intermediarios 1 y 2. En este modeloel ductofinal a travs

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F-J-I
Enzima 1 rtermediario

lntermediario2+

I I

Ml +

Mz

I I I -F;**l
e am e t a b l i c F I G U R5 A- 7 E s q u e md ae u n ap o s i b l v ea n l aq u eu n o i n a lm e d i a n tu en u n p r o d u c t f en as e r i e s u s t r a ts oe c o n v i e r te de se u n av am e n o r . reacciones M : roducto d nzimtica s, . ,M 2 p productofinal ejerce un controlmediante retroalimentacin dela enztma1.Tambinexiste una va menor que producepequeas cantidades de M1 y M,. Lasconsecuencias bioqumicas de un puedendar lugara trescondefecto enzimtico en estareaccin principales: secuencias bioqumicas

y moleculares mendelianas TABLA 5-4 Bases bioqumicas de algunasenfermedades

lipo/funcin de la protena Enzima Ejemplo Fenilalanina hidroxilasa Hexosaminidasa
^ l^^^^i^^ AUt UJil t^^^-i^^^^ d UJd| il|d5d

Lesinmolecular Mutacin reducida en el lugar de empalme: cantidad Mutacin de empalme o mutacin con en el lugar reducida desplazamiento de parada: cantidad concodn puntualesr protena Muiaciones anormal conactividad reducida l\,4utacrones consentido alterado: secrecin a terada delhgado al suero puntuales: Deleciones, mutaciones reduccin de sntesls, o unin a lipoprolena transporte a lasuperficre celular de baja densidad puntuales: Mutaciones fallo de lasealrzacin normal

Enfermedad Fenilceionuria Enfermedad de Tay-Sachs lnmunodef iciencia combinada grave

Fnficom v anformodal

lnhibidor enzimtico Receptor

(Ir-ant tr psna
Ronontnr do iinnnrniaine

heptica Hipercolesterolemia familiar

l^ a^i^ f,^^^il^ uu udld uvr rJrudu Ra^+Ar do rritminr

Ranr Li+icmn re;ctnto

a lavitamlna D Transporte Oxgeno lones Hemog obina

D^^, ^^. rlggurouul ^ uE l^ ^^^ ^+^^^ to uut uuutd I ^ o

Deleciones: cantidad reduc da Procesam reducida entodefectuoso de RNAm: cantidad puntuales: Mutacrones estructura anormal y otras Deleciones mutaciones

c-taasemra p-talasemia Anemia d e c l u l afs alciformes qustica Fibrosis

transmembrana de lafibrosrs qustica Estructural Extracelular Colgeno Fibrilina Distrof ina

Fcnatrinr enn, Lirin

Membrana celular

puntuales Deleciones o mutaciones causan unacantidad reducida normal normales de colgeno o cantidades de co1geno mutante lvlutaciones alterado consentido Delecin consntesis reducida Heterognea y otras: Deeciones, inserciones, mutac onessinsentido sntesis reducida Vlllanormal o factor Deleciones Heterognea

Osteognesis imperfecta; sndrome de Ehlers-Danlos Sndrome de Marfan Distrofia muscular de Duchenne/Becker Esf hereditaria erocitosis H e m o f r lA ia Retinoblastoma hereditario Neurof ibromatosis tipo 1

o protena 4,1 Hemostasia Regulacin del crecimiento Factor Vl|| Protena Rb Neurofibromina

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eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD dos,como en el casode la anemiade clulas falciformes. Todas las esla anemiade clulas hemoglobinopatas, una de lascuales falciformes,se carucferizan por defectosen la estructurade la molcula de la globinay son el mejor ejemplode estacategora. A difelas talasemiasse deben a rencia de las hemoglobinopatas, mutaciones en los genes de la globinaque afectana la cantidadde de globinaque sesintetizan. Lastalasemias seasocian cadenas con reducidas de cadenas o,-globinao p-globinaestructucantidades ralmentenormales(Captulo 13).Otros ejemplosde protenas genticamente defectuosas son el colgeno, la especestructurales imperfecta trina y la distrofina, que dan lugar a osteognesis (Captulo26), esferocitosis (Captulo13)ydistrofias hereditaria (Caprtulo 27),respectivamente. musculares Reacciones adversas a frmacos determinadas genticamente enzimticas determinadas genticamente queCiertasdeficiencias slo despus de la exposicin del individuo dan desenmascaradas Estareaespecial afectado a algunosfrmacos. de la gentica, llamadafarmacogentica, fiene una importancia clnica considerableto. E1ejemploclsicode lesininducida por frmacos en un seasocia individuo genticamente susceptible con una deficiencia (G6PD).En condidela enzimaglucosa-6-fosfato deshidrogenasa normales,la de G6PDno da lugara enfermedad, ciones deficiencia pero con la administracin, por ejemplo,del frmacoantipaldico primaquina seproduceuna anemiahemolticagrave(Captulo 13).En los ltimos aosseha identificadoun nmero creque codificanenzimas metabocientede polimorfismosde genes y receptores. En algunos lizadoras de frmacos, transportadores estos factores genticos tienenun impactoimportantesobre casos Ia sensibilidad al frmacoy las reacciones adversas. Cabeesperar que los avances en la farmacogentica den lugar a tratamientosa personalizada>. medidadel paciente, o <medicina visin globalsobrelasbases bioqumicas de los trasCon esta vamosa exponer ahoraejemplos seleccionatornosmonognicos de base. dosagrupados segn el defecto

l..La acumulqcin delsustrafo, dependiendo del lugar del bloqueo, puedeacompaarse de acumulacin a suvezde uno o Adems, una mayor concentracin ambosintermediarios. del intermediario2 puedeestimularIa va menor por lo tanto,ocasionar un exceso de M, y Mr. En estas condiciones Ia lesintisular puedeproducirsesi el precursor, Ios intermediarios o los productosde vasmenores alternativas son elevadas. Por ejemplo,en la galactxicosa concentraciones tosemiala deficiencia de galactosa1-fosfatouridiltransferade galactosa y la sa (Captulo10) da lugar a la acumulacin lesintisular.En Ia fenilcetonuria, consiguiente una defi(Captulol0) causa hidroxilasa cienciade fenilalanina una La acumulacinexcesiva acumulacinde fenilalanina. de sustratos complejos dentro de los lisosomas esresponsable denominadas de un grupo de enfermedades en general p or almacenamiento enfermedades liso somal. puede 2.Un defecto enzimtico darlugar aunbloqueo metablicoy disminuida delproducto unacantidad finalque puedesernecesarioparauna funcinnormal.Porejemplo, unadeficiencia de melaninapuededeberse a una faltade tirosinasa, queesnecede melaninaa partir de suprecursor, Ia sariaparala biosntesis tirosina.Estocausa el cuadroclnicodenominadoalbinismo. Si el productofinal esun inhibidor medianteretroalimenpreas(enla tacindelasenzimas implicadas enlasreacciones Fig.5-7 se muestraque el producto inhibe a la enzima1), la deficiencia delproductofinal puedepermitir la sobreproy susproductos catablicos, algunos duccindeintermediarios puedenresultarnocivosa concentraciones de los cuales elevamecadas.Un excelente ejemplode una enfermedad con este (Caotulo26). nismodebase esel sndrome de Lesch-Nvhan en la inactivaci'n de un sus3. El mejor ejemplode un fracaso tejidos esladeficiencia tratoquelesionalos de cr,-antitripsina (or-AT).Lospacientes quetienenuna deficiencia hereditaria de o,1-AIen sueroson incapaces de inactivarla elastasa de los neutrfilos en suspulmones. La actividad no controlada proteasa ocasiona la destruccin de la elastina en las de esta paredes pulmonares, finalmente de los alvolos causando pulmonar(Captulo15). enfisema Defectos en los receptores y sstemas de transporte biolgicamente activas tienenquesertransporMuchassustancias a travsde la membrana.Estetransportesuele tadasactivamente mediante uno delossiguientes mecanismos: por endoconseguirse mediada por receptores o por una protena de transporte. citosis gentico en un sistema detransporte mediaUn ejemplode defecto esla hipercolesterolemia familiar,en la que una do por receptores o en la funcin de los receptores reduccinen la sntesis de la lipo(LDL) da lugar a un transporte protenadebajadensidad defeca una tuosode la LDL al interior de la clulay secundariamente por mecanismos excesiva de colesterol intermediarios sntesis comel sistema plejos.En la fibrosisqustica, de transportede los iones losconductos exocrinas, sudorparos, lospulcloroenlasglndulas Por mecanismos monesy el pncreas esdefectuoso. no totalmente la alteracin en el transportede cloro ocasiona una explicados, (Captulo10). lesingravede los pulmonesy el pncreas Alteraciones en la estructura, funcin o cantdad de protenas no enzimticas genticos que dan lugar a alteraciones Los defectos en lasprotenasno enzimticassuelentener efectossecundariosseneraliza-

lhiFERffi *&ry* e&**5e#e pffi#TEgftis c*ru *HF*e?&s gu ssTRLs*TAiftdh*_HS

por En la Tabla5-4 se recogenvarias enfermedades causadas mutaciones en genesque codifican protenas estructurales. Muchassecomentanen otraspartesdel libro. Aqu slo sevan a portratar el sndromede Marfan y el sndromede Ehlers-Danlos que afectan y por consiguiente implican a mlal tejido conectivo tiplessistemas orgnicos. Sndrome de Marfan El sndrome deMarfan esun trastornode lostejidosconectivos del principalmente por cambios y semanifiesta organismo, en el esquey el sistema leto,losojos cardiovascularlL. Seestimaque su prevaAproximadamente lenciaesde I en 5.000. eI70 al85% de los casos son familiaresy setransmitenmedianteherenciaautosmiEl restosonespordicos y surgen a partir de mutacadominante. nuevas. ciones El sndromede Marfan sedebea un defectoherediPatogenia. tario en una glucoprotenaextracelulardenominadafibrilien el Captulo3, la fibrilina esel na-lt'.Como seha comentado principal componente de lasmicofibrillasque seencuentran en la matrz extracelular.Estasfibrillas forman una estructura sobre

genticas CAPITUL0 5 S Enfermedades la que sedepositala tropoelastina para formar fibras elsticas. Aunquelasmicrofibrillasestnampliamente distribuidasen el cuerpo,son especialmente abundantes en la aorta,losligamentos y las znulasciliaresdel cristalino, donde forman el soportedel mismo; estostejidos son los ms afectados en el sndromede Marfan. La fibrilina seencuentraen dos formas homlogas, fibrilina-l y fibrilina-2, codificadas por dos genes diferentes, FBNI y FBN2, situados en los cromosomas 15q21y 5q3,respectivamente. Las mutacionesde FBNI dan lugar al sndromede Marfan; lasmutacionesdel gen FBN2 son menosfrecuentes y causanaracnodactiIia contractural congnita, una enfermedad autosmica dominanpor anomalas te caracteizada esquelticas. El anlisis mutacional ha revelado la existencia de msde 500mutaciones diferentes del genFBNI en pacientes con el sndromede Marfan.La mayorade ellasson mutaciones de sentidoalteradoque originan una fibrilina- l anormalt3. Secreeque en los heterocigotos la fibrilina- I mutante alterael ensamblaje de lasmicrofibrillas normales,presumiblemente por interaccincon los productosdel alelonormal. Estemecanismode accin,como seha comentadoantes,se denomina negativo dominante.

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Morfologa.Lasanomalasesguelticasson el principal signo del sndromede Marfan.Tpicamente el pacientees excesvamente alto con extremidades excepcionalmente largas,y alargamiento de los dedosde las manosy los pies.El principalmente segmento inferior del cuerpocontribuye a la por lo que larazn entreel segmentosupeestaturaelevada, rior (desdela puntade la cabezahastael pubis)y el segmento inferior(desdela parte superiorde la ramapbica hastael suelo)es significativamente menorque lo normalparaIaedad, razay sexo.Los ligamentos articulares de lasmanosy los pies que el paciente son laxos,lo que sugiere tieneunadoblearticulacin; tpicamente el pulgarde la manopuedehiperextendersehaciaatrshastala mueca. La cabezasueleserdolico(alargada ceflica de delante haciaatrs) con abombamiento y arcossupraorbitarios prominende laseminencias frontales tes. AbrahamLincolnposeamuchasde estascaractersticas que sufrasndrofsicas,por lo que se ha sugerido firmemente me de Marfan. Puedehaberunaseriede deformidades espinales,incluyendo cifosis, escoliosis o rotacin o deslizamiento de lasvrtebras dorsales o lumbares. Clsicamente, el trax est (esternn prodeformado, con presencia de pectus excavafum fundamente deprimido) o de traxen quilla. Loscambios ocularesson muydiversos. Los mscaractersticosson los de la subluxacin o luxacin(generalmente haciafueray arriba) bilateral del cristalino, denominada ecfopia lentis. Estaanomalaes tan infrecuente en las personas que no tienenestaenfermedad gentica, que el hallazgo de ectopia/enfis bilateraldebe hacer sospecharun sndrome de Marfan. Laslesionescardiovasculares son lossignosquesuponen un mayorriesgovital en estaenfermedad. Las dos lesiones msfrecuentes son el prolapso de la vlvulamitraly, de mayor importancia, la dilatacin de la aortaascendente corresponqustica dientea una necrosis de la media.Histolgicamente loscambios en la media son prcticamente idnticos a losque qustica se hallanen la necrosis de la mediano relacionada con el sndrome de Marfan(verseccinsobrediseccin artica, Captulo 12).La prdidadel soporte medio da lugar a una dilatacin progresivadel anillo de la vlvula artica y de la

raz de la aorta, causando una insuficiencia artica grave. Adems, la prdida de fibrilina-1 de la adventicia tambin conprobablemente tribuye a la dilatacin artica. Eldebilitamiento de la mediapredispone a un desgarro de la ntima, lo que puedeiniciar quesepara un hematoma intramural lascapasde la mediaparaproducir la diseccin artica.Despus de disecar las capasarticasen tramosconsiderables, a veces hacia atrshaciala razde la aortao haciaabajohacialas arterias ilacas, el hematoma sueleromperse a travsde la paredartica. Estasituacin dramtica es la causade muerte en el 30 al 45o/o de estosindividuos. Aunque laslesiones de Iavlvula mitral son msfrecuentes, que laslesiones clnicamente sonmenos importantes articas. La falta de soportede tejido conectivoen las valvasde la vly ondeantes, vula mitrallas haceblandas dandolugara la (Captulo denominada vlvula flcida 12).Laslesiones valvulares,juntocon el alargamiento de lascuerdas tendinosas, suepueden lendar lugara insuficiencia mitral. Cambios similares y, raramente, afectar a la vlvula tricspide a lasvalvasarticas.La ecocardiografa aumenta considerablemente la capacidad de deteccinde las anomalas y, por cardiovasculares lo tanto,es enormemente valiosa en el diagnstico del sndrome de Marfan.La inmensa mayora de las muertesestncausadaspor la roturade disecciones articas, seguidas en importanciaoor la insuficiencia cardaca.

Aunque las lesiones descritas tipifican el sndromede Marfan, hay que destacar que existe una granvariacinen la expresin clnica de estaenfermedad gentica. Lospacientes con cambiosoculareso cardiovasculares predominantes puedentenerpocasano, malasesquelticas, mientrasque otros con cambiosimportantes en el hbito corporal no presentancambiosoculares. Aunque la variabilidadde la expresin clnicapuededarsedentro de una familia, la variabilidadinterfamiliar esmucho ms frecuente y amplia.Debido a estas variaciones, el diagnsticoclnico del sndrome de Marfan debebasarse en la afectacin importante de dos de los cuatro sistemas orgnicos(esqueleto, cardiovascular, ojo y piel) y la afectacin menor de otro rganora. Paraexplicarla expresin variabledel defectode Marfan seha establecido la hiptesisde que el sndromede Marfan puedeser genticamente heterogneo. Sin embargo,con una excepcin, todoslos estudios hastala fechasealan a lasmutaciones en el gen FBNi, en el cromosomal5q2l.I, como la causa de la enfermedadt2. Por lo tanto,la expresividad variableseexplicamejor de acuerdocon mutacionesallicas dentro del mismo locr.s. Sehan detectado muchasmutaciones diferentes del genFBN/ en familias distintas, por lo queno esfactibleel diagnstico gnicodirectode estaenfermedad. Adems, actualmente esevidenteque todos los pacientes con mutaciones de FBN/ no tienenel sndromede Marfan clsico. Otrasmanifestaciones sonel sndromedeMarfan neonatal gravey aneurismas torcicos,aisladoso familiares.]untos estos trastornossedenominana veces fibrilinopatasde tioo 1. Sndrome de Ehlers-Danlos (SED)comprende El sndrome deEhlers-Danlos un grupode enfermedades clnicaygenticamenteheterogneas quederivande algun defecto en In sntesis o la estructura delcolgeno fibrilay's. Otrasenfermedades derivadas de mutaciones que afectan a la sntesis de colgenosonla osteognesis imperfecta(Captulo26), el sndromede Alport (Captulo20) y la epidermlisis bullosa(Captulo25).

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eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD para la hidroxilacin de los restosde lisina enzimanecesaria afectados tienen Lospacientes del colgeno18. durantela sntesis La hidroxilisinaesesencial de estaenzima. cifrasmuy reducidas por lo queuna defidelasfibrasde colgeno, parael cruzamiento que la sntesis de colgeno cienciade lisil hidroxilasaocasiona normal. estructural de 1a estabilidad carece delcolgeno detipoIII. sedebe a anomalas de SED El tipovascular heterognea debidoal menosa tres Estaforma esgenticamente que afectanaI genCOL3A1del de mutaciones tipos diferentes de las de tipo IIL Algunasafectana la tasade sntesis colgeno de procolgeno a la secrecin pro o1 (III), otrasafectan cadenas de tipo III de colgeno de tipo III, y otrasdan lugar a la sntesis mutantessecomporAlgunosalelos anormal. estructuralmente (ver el comentariosobreenferdominantes tan como negativos efectos autosmicas dominantes) medades por lo tanto,causan ofrecen una base moleculares graves. Estos estudios fenotpicos clnicos que y los signos racionalsobreel patrn de transmisin de estavariante.Primero,el SEDdetipo vascuson caractersticos (ms estructural queafectan a unaprotena lar sedebea mutaciones un patrn por lo quecabra esperar enzimtica), quea una protena quelosvasos sesabe dominante. Segundo, autosmico de herencia de tipo III, por lo son ricosen colgeno y los intestinos sanguneos con defectos graesconsistente de este colgeno queuna anomala rganos. en estos ves(p.ej.,roturaespontnea) y el tipo conderEn dos formasde SED-el tipo conartrocalasia delproest enla conversin el defecto matosparaxisfundamental Estaetapaen la sntesis de colgeno detipo I en colgeno. colgeno Ny no colgenos en el extremo la divisindelospptidos incluye Estoseconsigue el extremoC de la molculade procolgeno. del extremoN y del extremoC. especficas mediantepeptidasas en colgeno en el tipo deprocolgeno en la conversin El defecto queafectan a uno delos sehaatribuidoa mutaciones artrocalsico Como consedelcolgeno de tipoI, COLlAl y COLLA2. dosgenes pro cr1(I) y pro a2 (I) estructuralseforman cadenas cuencia, la divisin de los pptidosdel que resisten menteanormales con un nico alelomutante,slo el extremoN. En los pacientes pero de tipo I son anormales, de colgeno 50% de lascadenas de colgeno interfieren con la formacindehlices cadenas estas ia enfermeheterocigotos manifiestan por 1oque 1os normales, estcausado dad.Por e1contrario,el tipo con dermatosparaxis .l-peptidasa, de la procolgeno por mutaciones en los genes En estecaso, la defiparala divisinde los colgenos. necesaria da lugar a una forma de herenciaautosmica ciencia enzimtica recesiva. una brevemencin de SEDmerece eI tipo clsico Finalmente, quehay otros molecularde la variantesugiere porqueel anlisis quepueden estar implidelcolgeno delosgenes genes diferentes

mendedel SEDincluyelostrespatrones El modo de herencia porquela biosntesis de sorprendente Estono deberesultar lianos. complejoque puedeversealteradopor esun proceso colgeno a cualquierade los numeroque puedenafectar erroresgenticos necesarias o a lasenzimas del colgeno estructurales sosgenes Las de colgeno. postranscripcionales paralasmodificaciones del en la patogenia del colgeno son fundamentales anomalas y la sntesis del colla estructura por lo quehayquerevisar SED, hastacierto posteriormente, geno(Captulo3). Como veremos variaformas de transmisin clnica y las ia heterogeneidad punto de sobre la base deltipo especfico explicar blesdelSEDsepueden moleculares. de los defectos implicadoylanaturaleza colgeno y moleculares, sehan clnicas conlascaractersticas De acuerdo en la Tabla 5-5.Queda de SEDI6. Serecogen variantes seis descrito fuera dei objetivo de estelibro comentarcadavarianteindivipuededirigirsea varias por 1oqueel lectorinteresado dualmente, Sin embargo, para conocermsdetallesiT. excelentes revisiones queson importantes clnicos vamosa resumirprimerolos signos vamos a correlaciolas variantes y luego la mayora de a comunes molecon losdefectos clnicas delasmanifestaciones nar algunas del colgeno. o la estructura en 1a sntesis de base culares como la los tejidosricosen colgeno, Como cabraesperar, en suelen estarafectados y lasarticulaciones, piel,los ligamentos anorLas fibras de colgeno variantes de SED. de las mayora la por lo quelapiel adecuada, tensional carecen de una fuerza males Estos signos y lasarticulaciones sonhipermviles. eshiperextensible grotescas, comollevarel pulgarhaciaatrs permitencontorsiones forhasta y llevarla rodillahaciadelante tocarel antebrazo hasta delos contorsioSecreequela mayora mar casiun ngulorecto. que uno delosprecios Sinembargo, tienenuno delos SED. nistas a la luxacin virtuosismoesuna predisposicin sepagapor este esextrema' articular.La piel sepuedeestirarextraordinariamente, Lesiones mnimas traumatisrn os. y tulnerable a los damente frgil quirrgicao y la reparacin muy grandes, producendefectos quirrgicaseconsiguen con grandificulintervencin cualquier tad debido a la falta de una fuerzatensionalnormal. El defecto puede interdar lugara comPlicaciones enel tejidoconectivo bsico rotura del colony lasgranseencuentran Entrestas nasgraves. (SEDvascular), fragilidad ocuiarconroturadela crdesarterias y de retina (SED con cifoescoliosis), nea y desprendimiento (SEDclsico). herniadiafragmtica anomalas seconoce bioqumicay molecularde estas La base porbrevemente formasgraves de SED.Sedescriben en algunas que aportanalgunainformacin sobrela perplejaheterogeneidad eseI tipo conciclnicade los SED. Quizel mejor caracterizado recesiva de SEDmsfrecuente. la forma autosmica foescoliosis, una en el genquecodificala lisil hidroxilasa, Sedebea mutaciones

(SEDI de Ehlers-Danlos TABLA de los sndromes 5-5 Clasificacin

1ipo de SED* (l/ll) Clsico ( la l ld ) Hipermovilid Vascular {lV) (Vl) Cifoescoliosis (Vlla,b) Artrocalasia (Vl lc) Dermatosparaxis Hallazgos clnicos artcular, ccatfl ces Hiperlaxitud cutnea e hipermovilidad fciles atff icas, hematomas door,luxac ones Hipermovilidad articular, hematomas, Piel fina, rotura o uterina, arterial hiperextensibilidad de pequeas arliculaciones Herencia Autosmica dominante dominante Autosmica Autosmica dominante Defectosgnicos COLsA1, COL5A2 Desconocido COL3A1 Lisil-h idroxilasa c o L ] 4 1 ,C O L 1 4 2 A/-peptidasa Procolgeno

recesva fragilidad ocular Autosmica laxitud escoliosis congnita, Hipotona, articular, grave, leves, cambios cutneos Hipermovilidad articular escoliosis, hematomas pielaxa, grave, hematomas Fragilidad cutnea Autosmica dominante recesva Autosmica

*Lostipos parntesis numrtcos antertores. losequvalentes se ncluyen nmeros romanos. Entre mediante de SED se haban clasificado

ge es nticas CAP|TUL 501 6 E n f e r m e d a d de estos casos se del SED.En el 30 aI50o/o cadosen ia patogenia mutaciones en los genes del colgeno de tipo V han detectado (COLALy COL5A2). Sorprendentemente, a pesarde un fenotide SED, en estos casos no sehan encontrado po caracterstico Estoha dadolugara espeen el gendelcolgeno. otrasanomalas de la matriz extracelular, como Ia cular que hay otrasprotenas que puedenestarimplicadas en la regulacin de tenascina-X, la sntesis del colgeno. eIrasgo comnen el SEDesalgunaanomaladel Comoresumen, estas enfermedades sonextremadamente colgeno. Sin embargo, defectos, A nivel molecular sehan detectado diversos heterogneas. queafectana genes estructurales del colgeno mutaciones desde queafectan a enzimas responsables de modifcahastamutaciones postranscripcionales del RNAz. Estaheterogeneidad molecuciones hetedel SEDcomotrastlrnosclnicamente Iar explicala expresin de herencia. convariospatrones rogneos
a Esteresde colesterol O Triglicridos ApoC

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Receptor de LDL

gffi#s g#*Ee*_= ftf ffi ruFtrffi ##ru ##Fg#?*g ffiFiP*G?Fgru*Ctr?*ffig$ familiar Hipercolesterolema
familiaresuna uenfermedad de receptor) La hipercolesterolemia en el genquecodifica el de una mutacin que es consecuencia (LDL), queestimplide baja densidad receptlrde la lipoprotena y el metabolismo delcolesterol Como consecadoen el transporte en el receptor, existeuna prdidadel cuenciade las anomalas que y niveles elevados de colesterol control por retroalimentacin prematura, lo que da lugar a un riesgo una aterosclerosis causan de infato de miocardiore'20. muy aumentado familiaresposiblemente la enfermedad La hipercolesterolemia con un genmutanmsfrecuente. Losheterocigotos mendeliana a 1 de cada500individuos,tienendesde ei te, que corresponden plasmticodos o tres veces nacimientouna cifra de colesterol mayor de lo normal, lo que origina la aparicinde xantomasteny aterosclerosis prematuraen la vida adulta(CaptuloI 1). dinosos quetienenuna dotacindobledel genmutanLoshomocigotos, y puedentenercifrasde colesterol muchomsafectados te, estn indivia 1onormal.Estos cincoo seis veces superiores plasmtico y aterosclerosis vascular xantomas cutneos duosdesarrollan Pueden y perifrica a una edadtemprana. cerebral coronaria, sufrir infartosde miocardioantesde los 20 aosde edad.Estudios quela hipercolesterohan encontrado series de casos de grandes de infarde los supervivientes lemia familiar existeen un 3 a 60/o tosde miocardio. requiereque revisemos breveComprenderestaenfermedad y el transporte del normal del metabolismo menteel proceso del colesterol del cuerpo circula en el Cercadel 7o/o colesterol. en forma de LDL. Como cabraesperar, plasma,preferentemente plasmtico y su estinfluida por su sntesis la cifrade colesterol y el hgadodesempea un papelcrucialen ambos metabolismo, (FiS.5-8).La primeraetapaen estasecuencia compieja procesos (VLDL) por deiipoprotenas demuybajadensidad esla secrecin Laspartculas de VLDL parte del hgadoal torrentesanguneo. menores cantidades aunquecontienen son ricasen triglicridos> Cuandouna partculade VLDL alcanza de colesterol. de steres por Ia esatrapada o del msculo, del tejido adiposo los capilares que extraela mayorpartede los triglicridos. lipoprotenlipasa, de densidad denominadalipoprotena La molcularesultante, (IDL), tieneun menor contenido y es de triglicridos intermedia peroconserva dosde lastresapoprorica en steres de colesterol, (B-100 en la partcula deVLDL original(ver y E) presentes tenas laspartdel endotelio capilar, de suliberacin Fig.5-8).Despus Aproximadamente el culasde IDL puedenseguirdos caminos.

Eliminacin de IDL mediadapor receptor

AnnF ruIDL

Eliminacin de LDL por receptor Otra eliminacin

).J LDL

l
B-1oo

3:i;i'il"Io'

esquemtica delmetabolismo de laslipoFIGURA 5-8 llustracin L D Ly ) d e lp a p ed l e lh g a d o protena e ns u s n ds ebaja d e n s i d a(d y eliminacin L. al i p l i s i d s e l a sl i p o p r o t e n a ds e m u yb a j a tesis VLDL )o rl a l i p o p r o t e lin p pasa e n l o sc a p i l a r e l is bera trid e n s i d a(d ys g l i c r i d oq su , es ea l m a c e n a en n l o sa d i p o c i t o s ee m p l e ac no m o ss q u e l t i c o s . fuente d e e n e r g e an l o sm s c u l oe rpidamentepor el 50o/o de IDL recinformadasson captadas por receptor. un sistema de transporte mediado hgadomediante responsable de la unin de IDL a la membrana del El receptor B-100como1a reconoce tantola apoprotena apoprohepatocito deLDL porquetamtenaE. Sin embargo, sedenominareceptor heptico de LDL, como se implicadoen el aclaramiento bin est hepticas lasIDL son recicladas despus. En lasclulas describe IDL no captadas por el hgado VLDL. Laspartculas paragenerar metablico que eliminaIa experimentan otro procesamiento restantes y la apoprotena E, mayor parte de los triglicridos Hay quedestacar quelasIDL son dejandoLDL ricasen colesterol. y principaldeLDL en elplasma. Parecen exisIafuenteinmediata paraIa eliminacinde LDL del plasma, uno tir dosmecanismos mediadopor un receptor de LDL y otro por un receptor de LDL (receptor quesedescribe escoba), msadelante. Aunque oxidadas incluyendo fibrobiastos, linfocitos, clumuchostiposde clulas, lisas, hepatocitos y clulas de la corteza lasmusculares suprarrereceptores nal, poseen de alta afinidadpara LDL, aproximadaparecen por el menteel 70%delasLDL delplasma sereliminadas relativamente hgado, empleando un proceso de transporte sofisticado (Fig.5-9).La primeraetapaincluyela unin de lasLDL a queseagrupan de superficie celular, en regiones espereceptores plasmtica de la membrana denominadas invaginaciocializadas Despus de la unin,lasinvaginaciones recubiernesrecubiertas. lasLDL unidasa receptores soninteriorizadas tasque contienen hastaformar vesculas recubiertas, medianteinvaginacin desparafusionarse pusde lo cualmigrandentrode la clula con los queesreciclado lisosomas. Aqu lasLDL sedisocian del receptor,

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eneral a UNIDAD I @ P a t o l o gg

Receptorde LDL

-,

co,es,ero, n:"::{:T

Membranacelular, hormonasesteroideas y cidos biliares

del metabolismodel colesterol. FIGURA 5-9 Va del receptorde LDLy regulacin

En loslisosomas Ia molcula de LDL esdegrahaciala superficie. Ia parte apoprotena eshidrolizadaa amidadaenztmticamente; quelos steres sondegradados a mientras de colesterol nocidos, libre.A su vez,estecolesterol libre cruzala membrana colesterol parala para entraren el citoplasma, dondeseemplea lisosomal del de membrana y como regulador de la homeostasis sntesis Hay tresprocesos separados afectados por el colesterol coiesterol. liberado: intracelular * El colesterol inhibelasntesis de colesterol dentrodela clula oor inhibicin de la actividadde ia enzima3-hidroxi-3A (HMG CoA) reductasa, que esla mtilglutarilcoenzima que limita ei ritmo de la vade sntesis. enzima * El colesterol A:coiesterol acilactivalaenzima acil-coenzima lo que favorece la esterificacin y el almacenatransferasa, de colesterol. miento del exceso * El colesterol de LDL, Io que inhibelasntesis de receptores de la acumulacinexcesiva de colesterol. protegea lasclulas la hipercolesterolemia familiar antes, Como seha comentado el receptor de LDL. en el genque especifica sedebea mutaciones familiar poseen slo con hipercolesterolemia Los heterocigotos de LDL de altaafinidad un 50%delnmeronormalde receptores de este porqueslo tienenun gennormal. Como consecuencia de LDL por la va depenen el transporte, el catabolismo defecto diente del receptorestalterado,y Ia cfraplasmticade LDL el doblede lo normal.Loshomociaumentaaproximadamente en sus no tienenprcticamente receptores de LDL normales gotos cifrasmucho mselevadas de LDL circulantes. clulas v Doseen

de LDL, tanto los homocidel aclaramiento defectuoso Adems tienenuna elevacin de Ia sntesis gotoscomo los heterocigotos quecontribudeIa sntesis de incremento de LDL. El mecanismo sedebetambina una faltade recepye a la hipercolesterolemia quelasIDL, lasprecursoras toresde LDL (verFig.5-8).Recuerde losreceptotambinemplean de lasLDL plasmticas, inmediatas (receptores B- 100y E) para de apoprotena resde LDL hepticos familiar,la altesu transporteal hgado.En la hipercolesterolemia secundariamente racin del transportede IDL al hgadodesva a la reserva precursouna mayorproporcinde IDL plasmticas ra de LDL plasmticas. parece proescoba de LDL a travsdel receptor El transporte monodel sistema ducirse al menosen partedentrode lasclulas y los macrfagos tienenrecepLosmonocitos nuclearfagoctico. (p. ej.,acetiladas alteradas u toresparalasLDL qumicamente a trala cantidad de LDL transportada Normalmente, oxidadas). por los escoba esinferior a la mediada va del receptor vsde esta en del receptor de LDL. Sin embargo, dependientes mecanismos existe un aumentoimportantedel trfico la hipercolesterolemia del colesterol LDL al interior de escoba mediadopor el receptor ias fagoctico y posiblemente mononuclear lasclulas delsistema de la aparicin Esteincrementoesresponsable paredes vasculares. prey contribuye a la patogenia de la aterosclerosis de xantomas, matura. quela gentica molecular de la hipercolesteSeha demostrado compleja.El gendel receptor rolemiafamiliar esextremadamente en el cromosoma19,esmuy largo, de LDL humano,localizado y 5 dominios que abarcan una regin de aproximacon 18exones includamente45 kb. Sehan identificadomsde 900mutaciones,

ge es nticas CAPTUL 5O @ Enfermedad y mutaciones con sentidoalterado deleciones yendoinserciones, y sin sentido, que afectan al gendel receptor de LDL. Sepueden I son declase en cincogrupos(Fig.5-10):lasmutaciones clasificar y dan lugar a un fallo completo de la relativamenteinfrecuentes (alelonulo). Las mutaciones de de la protenareceptora sntesis que protenas receptoras frecuentes; codifican Il sonbastante clase porqueno puedenser en el retculoendoplasmtico seacumulan de clase III al complejode Golgi. Las mutaciones transportadas lasproteal dominio de unin con lasLDL del receptor; afectan celularpero no consiguen alcanzan la superficie nascodificadas Lasmutaciones declase IV unirsea lasLDL o lo hacenescasamente. y transportadasa la codifican protenasque son sintetizadas Seunen con lasLDL normalsuperficiecelularde forma efectiva. recubierlocalizarse en invaginaciones mente,pero no consiguen de tasy, por lo tanto,lasLDL no seinteriorizan.Lasmutaciones celular, protenas que seexpresan en la superficie claseVcodiflcan sinembargo, serinteriorizadas; pueden unirsea lasLDL y pueden de1 receptory la LDL unida a la disociacin cido-dependiente receptores atrapados en el endosono seproduce. Estos estn ste y de estaforma no consiguen recima, donde son degradados, haciala superficiecelular. clarse de LDL en delpapelcrticodelosreceptores El descubrimiento ha dadolugar al diseoracionalde del colesterol la homeostasis frmacosque reducenel colesterolplasmticoal aumentarel que seha demosde LDL21. Una estrategia nmerode receptores (estatinas) trmacos en la capacidad de algunos trado til sebasa intracelularmedianteinhibide colesterol oara inhibir la sntesis A su vez,estopermite iin d. la enzimaHMG CoA reductasa.

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de receptores de LDL (ver Fig.5-9).Tambin una mayorsntesis para desarrollar una terapia llevandoa cabotrabajos seestn paraesta enfermedad. gnica Fgffi Eli ffi#3## &###H #a# trfi trPdtrhEF-8fl+..d&S **{\ *####Y#S Enfermedades por almacenamiento lisosomal del ntubodigestivo intraceclave Loslisosomas soncomponentes quetienen hidrolticas de enzimas una batera lular>.Contienen Primero,puedenfuncionaren el especiales. dos propiedades enzimas constituyen Segundo, estas mediocidodeloslisosomas. que,a diferencia secretoras de especial deprotenas una categora no en loslquidos destinadas a sersecretadas otras,estn muchas sino dentro de una organelaintracelular.Estaltiextracelulares especial dentro del requiere un procesamiento ma caracterstica De forma similar brevemente. aparato de Golgi,querevisaremos lisosomales las enzimas secretoras, a todaslasotrasprotenas (o hidroxilasas en ocasiones) sonsincomosedenominan cidas, y transportadas al aparato tetizadas en el retculoendoplasmtico una serie del Golgi.Dentro del complejode Golgi experimentan postraduccin, entrelascuales unamerece una de modificaciones la unin de los gruEstamodificacin supone especial. atencin a algunas de lascadenas lateraterminales pos manosa-6-fosfato pueden fosforilados Losresiduos demanosa iesdeoligosacridos. por receptores queesreconocida especuna <seal> considerarse internade la membrana en la superficie ficosque seencuentran receptores seunena estos y,por lisosomales de Golgi.Lasenzimas protenas separade lasotrasnumerosas Io tanto,sonsegregadas pequeas vesde Golgi.Posteriormente, dasdentrodel aparato lasenzimas unidasal receptor quecontienen culasde transporte del aparatode Golgi y sefusionancon los lisososedesprenden sedirigena su destinointracelumas.De esta forma,lasenzimas al aparato de Golgi (Fig.5-11). sondevueltas lar ylas vesculas errores genticamente determsadelante, Como secomentar puedendar lugar a mtodode salida minadosen estedestacable por almacenamiento lisosomal. una forma de enfermedad de cidas lisosomales calalizanladegradacin Lashidroxilasas molculas grandes complejas. Estas macromolculas numerosas intracelulares de organelas puedenderivar del metabolismo (autofagia) desde el exteriorde Ia clula o puedenseradquiridas (heterofagia). hereditaEn caso de una deficiencia por fagocitosis funcional, el catabolismo de su susria de una enzimalisosomal del metadandolugara la acumulacin trato quedaincompleto, parcialmente degradado dentrodeloslisosomas. bolito insoluble incompletamente digeridas, estas con macromolculas Rellenas lo bastante numeroaumentan de tamaoy sevuelven organelas normales, sascomo para interferir con las funcionescelulares por almacenamiento enfermedades lasdenominadas causando por primeravezesta 5-12).Cuandosedescubri lisosomaP'(Fig. secreaque derivabanexclusivamencategora de enfermedades, quedabanlugar a una reduccinde la sntesis de te de mutaciones (<sndromes por prdidaenzimtica>). Sin lisosomales enzimas la investigacin sobre la patoloen los aosposteriores embargo, por almacenamiento lisosomal gamolecularde lasenfermedades Alsunos de ellos de otros defectos'3. ha llevadoal descubrimiento sonlos siguientes: # Sntesis inactivaquepresende una protenacatalticamente inmunolgicacruzada con la enzimanormal.Por ta reaccin por inmunoensayo detectados lo tanto, los nivelesenzimticos parecen sernormales.

Aparatode Golgi Retculo endoplasmtico

@
LDL

Endosoma
Clase de mutacin

b-{tr
Invaginacin recubierla +X

/-ltX'.

Sntesis Transporte

LJnn Agrupamiento Reciclado

I tl Il IV V

X
-+X >X

----+X

del receptorde LDL FIGURA 5-10 Clasificacin de las mutaciones mutante.Estasmutaciones segnla funcinanormalde la protena d e l r e c e p t o re n e l r e t c u l oe n d o p l a s m t i c oe ,l a l t e r a nl a s n t e s i s apoproa l c o m p l e j od e G o l g i ,l a u n i n d e l o s l i g a n d o s transporte y el reciclado recubiertas la agrupacin en invaginaciones en tenas, Cadaclasees heterognea a niveldel DNA. (Modilos endosomas. ficado con permiso de Hobbs HH. et al: The LDL receptorlocus in mutationalanalysisof a membrane familial hypercholesterolemia: protein. An nu RevGenet24:133-17 0, 1990.@ 1990Annual Reviews.)

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, a t o l o gg eneral | , @P a UNIDAD Defectos postraduccin en el procesamiento de la protena En estacategora seincluye un fallo para unirse al enztmtica. <marcador> manosa-6-fosfato, cuyaausencia evitaquela enziEn cambio, ia enzima ma sigasuva correcta hasta el lisosoma. al exteriorde la clula. essecretada protectora o unaprotena dela enzima. ". Faltadeun activador protena del sustrato. En algunos Falta de una activadora " quereaccionan conel sustrato parafacilitar casos, lasprotenas faltaro serdefectuosas. su hidrlisispueden . Faltade una protenade transporte parala eliminecesaria lisosomas. nacindelmaterialdigeridode 1os por almacenaquelasenfermedades Por Io tanto,esevidente pueden protena mientolisosomal deberse a la falta de cualquier para lafuncinnormalde loslisosomas. esencial por almacenamiento lisosomalse Entre 1asenfermedades (Tabla y separados incluyen variostrastornos distintivos 5-6).En y, por 10tanto, general, la distribucindel materialalmacenado por dosfactoes interrela1os afectados est determinada rganos (1) el tejido dondeseencuentra la mayorparte del cionados: y (2) Ia localizacin dondeocurre materialque seva a degradar, Por ejemplo, el normalmente1amayor parte de la degradacin. y, por lo tanto,una hidrlsis esrico enganglisidos defeccerebro comoocurreen lasgangliosidosis GM, y tuosade losganglisidos, al almacenamiento dentrode las GM:, da lugarprincipalmente Los defectos sntomas neurolgicos. en 1a neurlnasy produce prcticamente de los mucopolisacridos afectan a degradacin porquelos mucopolisacridos estn ampliatodoslos rganos Las clulas dei sistema mente distribuidosen e1organismo. ricasen lisosomas mononuclear fagoctico sonespecialmente y por lo de diversos sustratos, estnimplicadas en la degradacin fagocticas, comoel hgado y elbazo, querganos ricosen clulas formasdeenfermeestar aumentados detamaoenvarias sueien por almacenamiento lisosomal. El nmero creciente de dades por almacenamiento lisosomal sepuededividir en enfermedades de acuerdo conla naturaleza bioqumica delmetabolicategoras 1oquecreasubgrupos comoglucogenosis, esfngolito acumulado, (ver (MPS)y mucolipidosis pidosk (lipidosis), mucopolisacaridosis numerosas glucogenosis esresultaTabla5-6).S1o una entre1as lisosomal, por 1oque esta enzimtica famido de una deficiencia

Manosa-6-fosfato

Protena enzimtica lisosomal

Retculo endoplasmtico rugoso

e9
%i -:t

Aparato de Golgi

A \L

\
J)

\:u'

Mitocondria

@ RY
Autofagia

o'i -:. i
Heterofagia por fagocitosis

y transpoftei n t r a c e l u l a dre e n z i m a s lisoso5-11 Sntesis FIGURA mates.

Degradacin lisosomal normal

ff[?"i"e(
\
Deficiencia enzimtica lisosomal

Productosfinalesdifundidospequeos FIGURA 5-12 Diagrama esquemt i c o q u e i l u s t r al a p a t o g e n i a de las enfermedadep s or almacenamienquese t o l i s o s o m a lE . nel ejemplo m u e s t r a ,u n s u s t r a t oc o m p l e j o e s por una degradado normalmente sA . B s e r i ed e e n z i m a sl i s o s o m a l e ( y C)en productos f i n a l e ss o l u b l e s . S i e x i s t eu n a d e f i c i e n c i a o unadisfuncin de una de las enzimas ( p . e j . , B ) ,e l c a t a b o l i s m o es incomp l e t oy l o s i n t e r m e d i a r i ois nsolub l e ss e a c u m u l a n en loslisosomas.

Productosno metabolizados almacenados

genticas Enfermedades CAPITUL0 5 r"g-, por almacenamento TABLA lisosomal 5-6 Enfermedades
Enfermedad Glucogenosis llpo 2: enfermedad de Pompe Esf ingolipidosis G a n g l o s i d oG s iM s1
T^^ I pu 1 i^{^^+il ^^^^"^l r, I roilLil, gsrisror -^^ ouo

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Deficiencia enzimtica (glucosidasa a-'1,4-glucosidasa Iisosomal) p-ga gang GM1 isido actosidasa

Principales metabolitos acumulados Glucgeno ganglisrdo, GM1 o igosacr dosque galactosa contrenen isido G M ,g a n g g obsldo isldo, GM,gang G M ,g a n g i sd o Sulfrldo Sulftido, sulfalo esteroideo, heparn sulfato, dermatn sulfato lactocerebrsido Ga Ceramida trihexsido Glucocerebrsido Esfingomielina Derraran heparar sulfro, s fato

Trpo 2 juvenil Gangliosido G sM i s,

f - = na f rmod11 do T:r-Qhc

Enfermedad de Sandhoff Gangliosidosis GlV2, variante AB Sulfatidosis metacromtica Leucodistrofia mltiple Deficiencia de sulfatasa Enfermedad de Krabbe Enfermedad de Fabry de Gaucher Enfermedad Enfermedad de Niemann-Pick: tipos Ay B Mucopolisacaridosis (MPS) M P SI H ( H u r l e r ) M P Sl l ( H u n t e r ) Mucolipidosis (ML) Enfermedad | (MLll)y polidistrofia celular seudo-Hurler

Hexosaminldasa-subunidad a Hexosaminldasa-subunidad fJ Protena activadora de ganglisidos Arilsulfatasa A Arilsulfatasa A, B,C;sulfatasa esteroidea; iduronato
^,,1{^+-^^

S L , a t A S a ; f e f J a fa n l \ - S J l l i l L d S a

L^^^.^

NL ^.,l{^+^

Ga lactosilceram idasa o-galactosidasa A Gl ucocerebrosidasa Esf ingomielinasa a-L-iduronidasa L-rduronosulfato sulf atasa

fosforiladoras para glucolpido Deficienc esenc ales Mucopolisacrido, a de enz.'nas laformacln delmarcador de reconocimiento el ma"cador de de manosa-Ojosfaro, alfaitar reconocimrento lashrdrolasas cidas nose pueden dirigir quesonsecretadas a loslisosomas srno oxtrace ularmente

Otras enfermedades de hidratos de carbono complejos Fucosidosi s Manosidosls Aspartilglucosaminuria Otras enfermedades de almacenamento lisosomal Enfermedad deWolman Deficiencia cida de fosfatasa

sJucos dasa ct-man ostdasa in a A s p a rg t J u c o s a ma m d ah i d r o l a s a

quecontenen Esfingolpidos lucosa

i, lrenmcr'nq do nr 'enn.ntoina
^^ ^g +L^O -! _o -O U ^ | UU-

quecontienen Oligosacridos rnanosa

A^^^"+il a ^^.. AJVOT LI--USU^

glucosilamina Lipasa cida Fosfatasa lisosomal cida

F s - c " p q e l ec l s t t r r t n o l i ' d O S

Esteres fosJato

por aimacenamiento lia de enfermedades setratarmsadelante. Aqu slosecomentan lasenfermedades msfrecuentes entrelos gruposrestantes. Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GMz: deficiencia de la subunidad ct de la hexosaminidasa) Lasgangliosidosis GM2son un grupo de tresenfermedades de iisosomal por una incapacidad para almacenamiento causadas los ganglisidos catabolizar GM,. La degradacin de iosganglisidosGMr requiere trespolipptidos codificados por tresloci (Fig.5-13). separados Losefectos fenotpicos de lasmutaciones que afectan a estos genes son bastante porquederivan similares de Ia acumulacin de ganglisidos GMr'4.Sin embargo, el defecto enzimticode basees diferente Daracadauna de ellas. La ia forma e gangliosidosis enfermedad de Tay-Sachs, GM2ms queafectan frecuente, sedebea mutaciones al locus dela subunidad q, en el cromosoma15 y causan una deficiencia gravede A. Estaenfermedad prevaiente hexosaminidasa esespecialmente entrelos judos,sobretodo los de origenen el estede Europa (asquenaz), en los queseha descrito una tasade portadores de I sobre 30.

Morfologa. La hexosaminidasa A faltaprcticamente en quese hanexaminado, todoslostejidos incluyendo leucocitos y plasma, y elganglisido seacumula GM2 en muchos rganos perola afectacinde las neu(p.ej.,corazn, hgado, bazo), ronasen los sistemasnerviososcentraly autonmicoy la retinadominael cuadroclnico.Enel examen histolgico, las neuronas estnbalonizadas con vacuolas citoplasmticas, cadaunade lascuales constituye un lisosoma marcadamente (Fig. distendido relleno de ganglisidos 5-1aA). Lastinciones paragrasacomoolred O y SudnnegroB son positivas. Con visualizar el mcroscopio electrnico se pueden varios tiposde y lasmsprominentes inclusiones citoplasmticas, tienen conpor figuraciones espirales dentro de loslisosomas compuestas (Fig. capas de membranas en forma de pielde cebolla 5-1aB). progresiva proA la vez,hayunadestruccin de lasneuronas, y acumulacin liferacin de la microgla de lpidos complejos en losfagocitos Enel cerebelo dentro de la sustancia cerebral. se produceun procesosimilar, igualque en las neuronas en y los losganglios el troncocerebral, la mdula espinal basales, ganglios y en lasneuronas de lasraices dorsales delsistema ganglionares nervoso autnomo. Lasclulas de la retina estn

164

eneral | ' @ P a t o l o gg a UNIDAD

GMz Gangliosidosis
Enfermedad I EnfermedaddeTay-Sachs y variantes de iniciotardo de Sandhoff Enfermedad v variantes de iniciotardo Deficiencia de activador

Gen afectado

(chr 15) CX,

Polipptido

Subunidadc

+
i

s) B{"r'r I I
Subunidad B -\

Activador lctrr s

I I

Activador

lsozima: subunidades

\ Hex A: aB

HexB: pB

Complejo enzimtico activo

- galactosa- glucosa- ceramida N-acetilgalactosamina

Lugar de divisin

NANA

que derivande defectosen para la actividadde la hexosaminidasa A y las enfermedades 5-13 Sistemade tres genesnecesario FIGURA y presentarlo a la enzima.(Modificado de Sandes unir el sustratoganglisido cada uno de los genes.La funcinde la protenaactivadora 6th ed. New York,McGraw-Hill, En ScriverCR,et al [eds]:TheMetabolicBasisof InheritedDiseases, hoff K, et al:The GM2gangliosidoses. 1989p , . 1824.)

ptica,una gran neuronamuestrauna evidente A, con microscopia 5-14 Clulasganglionares en la enfermedad de Tay-Sachs. FIGURA (Cortesa MedicalCenter, Dallas, University of Texas Southwestern lipdica. del Dr.ArthurWeinberg, Department of Pathology, vacuolizacin prominentes en espiral. Arriba se ve con configuraciones electrnica muestralisosomas TX.) 4 una partede una neuronacon microscopia (Microfotografa Dallas, Medical Center, TX.) University of Texas Southwestern electrnica cortesa del Dr.Joe Rutledge, una partedel ncleo.

conganglisido GM2, especialhinchadas de unaformasimilar Deestaformaaparece mente en los bordes de la mcula. una lo que representa la acenmancharojo cerezaen la mcula, del colornormal de la coroides macular contrastada tuacin por lasclulas producida ganglionares hinchacon la palidez 29). Estehallazgo es das en el restode la retina(Captulo y otrostrastorde la enfermedad de Tay-Sachs caracterstico queafectan nosde almacenamiento a lasneuronas.

en el locs de la subunidadcr, Sehan identificadomuchosalelos con un gradovariablede deficiencia cadauno de ellosasociado clnicasvariables. enzimticay,porlo tanto, con manifestaciones parecen pero empiezan a normalesal nacer, Los nios afectados Existe y sntomas alrededor de los 6 meses. un manifestar signos por incoordique empieza deterioromotor y mentalimparable, mental que da lugar a hipotoma musnacin motora,afectacin progresiva. A veces durantela faseprey demencia cular,ceguera una manchade color rojo cereza aparece coz de la enfermedad

genticas 5 ffi Enfermedades CAP|TULO en la mculadel ojo en aunqueno patognomnica, caracterstica, un estaAI cabode I o 2 aosse alcanza casitodos los pacientes. completo,seguidode la muerte a los 2 o 3 aos. do vegetativo son pode portadores prenataly la deteccin El diagnstico cly anlisis del DNA". Lossignos medianteenzimoensayos sibles GM2(verFig.5-13), nicosdelasotrasdosformasde gangliosidosis deldefecto dela subunidadp, de Sandhoff, derivada la enfermedad a los de la enfery la deficiencia de activadorde GM2,sonsimilares medadde Tay-Sachs. Enfermedad de Niemann-Pick: tipos A y B deNiemann-PicktiposA y B serefierea dos enferLa enfermedad por la acumulacin que secaracterizan relacionadas medades hereditaria a causa de una deficiencia Iisosomal de esfingomielina se estas dos enfermedades Anteriormente, de esfingomielinasa. no relacionada, denominada agrupabancon otra enfermedad ms deNiemann-Picktipo C descritaseparadamente enfermedad neuroEI tipoA esIaforma infantil graveconafectacin adelante26. importantes deesfingomieuiscerales acumulaciones Igica extensa, precoz progresiva y muerte en losprimeros3 aosde lina y caquexia entrelasvariande lasdiferencias dar una perspectiva vida.Para queen basta slosealar de Niemann-Pick, tesde la enfermedad pero tienenvisceromegalia el tipo B, por ejemplo,los pacientes generalmente sin afectacindel sistemanervioso central.Suelen de sobrevivirhastala edadadulta.Al igual que en la enfermedad de Niemann-Picktipos A y B esfrela enfermedad Tay-Sachs, cuente en losjudosasquenaz.

165

afectanneuronal es difusa, La afectacin surcosensanchados. y La vacuolizacin nervioso. del sistema do a todaslaspartes el cambiohistolgico constituyen de lasneuronas balonizacin y prdida de a muerte celular lo quea lavezda lugar dominante, retiniana simirojocereza Existe unamancha cerebral. sustancia de Tay-Sachs aproxilar a la que se observaen la enfermedad partede losindividuos afectados. Su madamente en unatercera de Tay-Sachs origenes similaral descritoen la enfermedad es esfingomielina. acumulado exceptoen que el metabolito

clsica, una de tipo A infantil Morfologa. En la variante casicomunadeficiencia alterado causa mutacin consentido pletade esfingomielinasa. es un componente Laesfingomielina (incluyendo de membranas celulares de lasmembranas ubicuo por lo que la deficiencia la bloquea de la enzima lasorganelas), prodel lpido, lo que da lugara su acumulacin degradacin gresiva especialmente en lasclulas dentrode los lisosomas, Las clulasafectadas fagoctico. del sistemamononuclear secunhasta 90 pmde dimetro, a veces de tamao, aumentan conesfingomielina de loslisosomas a la distensin dariamente pequeas vacuolas de un y colesterol. Se creaninnumerables procurando espuun aspecto uniforme, iamaorelativamente (Fig. de Enlassecciones congeladas 5-15). mosoal citoplasma negro con Sudn se tienparagrasa tejido fresco, lasvacuolas que las confirma electrnica B y oil red O. La microscopia de tamaode forma aumentados vacuolas son lisosomas que a menudo cuerpos citoplasmticos contienen secundaria laminadas que se parecen de mielina a figuras membranosos lisosomales adoptan A veceslasconfiguraciones concntricas. paralelas, lo quecrealos en empalizada la formade lminas en cebra. cuerpos denominados cargadas de lpidos fagocticas Las clulas espumosas ganglios linfhgado, en bazo, distribuidas estn ampliamente y pulmotractogastrointestinal sea, amgdalas, iicos,mdula nes.La afectacindel bazo sueleproducirun aumentode tamaomasivo,a veceshastadiezvecessu pesonormal, Losganno suelesertan llamativa. la hepatomegalia aunque glioslinfticos de tamaode forma estaraumentados suelen portodoel cuerpo. moderada o impoante y el ojorequiere espeunamencin Laafectacin delcerebro y los lascircunvoluciones estnencogidas cial.En el cerebro,

. os ek n e l h g a d oL de N i e m a n n - P i c FIGURA 5 - 1 5 E n f e r m e d ad espumoso y lasclulas de Kupffer tienenun aspecto hepatocitos ae l d e l p i d o s(.C o r t e s d ae ldepsito v a c u o l a dq ou ec o r r e s p o n d University of Texas of Pathology, Department Weinberg, Dr.Arthur Dallas, TX.) Center, Medical Southwestern clnicaspuedenexistir en el momento del Lasmanifestaciones hacialos 6 meses pero casisiempresehacenevidentes nacimiento, un abdomenabultadodebiLosnios tienentpicamente de edad. lasmanifestaciones, Cuandoaparecen do a hepatoesplenomegalia. vmitos, por un retrasodel crecimientoprogresivo, van seguidas de un deterioroproadems generalizada, fiebrey linfadenopata gresivode la funcin psicomotriz.La muertevienea seruna libeao devida. en el primer o segundo racin,generalmente bioqumicasde la mediantepruebas seestablece El diagnstico o de mduen la biopsiaheptica actividadde la esfingomielinasa seha clonado,por lo que los la sea. El gende la esfingomielinasa por la enfermedad de Niemann-Picktipos A individuos afectados del DNA. medianteanlisis puedendetectarse y B y los portadores Enfermedad de Niemann-Pick: tipo C (NPC) como una entidad msrecientemente Aunqueseha descubierto que los tipos A y B combinatipo esmsfrecuente distinta,este NPC-1,codificauna protena denominado dos.El genafectado, por lo tanto, en esta implicadaen la circulacindel colesterol"; En el afectadas. en lasclulas seacumulacolesterol enfermedad de los astrocitos ceren lasprolongaciones NPC-1 existe cerebro, defectuonerviosas. Con la circulacin canas a lasterminaciones terminales degeneran. y lasdendritas los axones sadel colesterol, presentarse con Puede muy heterognea. La NPC esclnicamente hepatitisneonatalo como una hdropsfetaly muerteneonatal, progresiva. por lesinneurolgica forma crnica caraclerizada tienelugar en la la presentacin habitualmente Sin embargo, regrepor ataxia,parlisissupranuclear, infancia,y se caracferza y disartria. hepatoesplenomegalia sinpsicomotriz,

166

eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD

Enfermedad de Gaucher de Gaucher serefierea un grupo de enfermedades La enfermedad recesivas derivadas de mutacionesen el gen que autosmicas Estaenfermedad esla enfermecodificala glucocerebrosidasa28. lisosomalmsfrecuente. El gen afectadad por almacenamiento una enzimaque noimalmente do cdificala glucocerebrosidasa, el el residuoglucosa de la ceramida. Como consecuencia, separa seacumulaprincipalmenteen las clulasfagoglucocerebrsido cticasdel organismoy en algunasformas tambin en el sistema Losglucocerebrsidos seforman continuamencentral. nervioso derivados principalde glucolpidos te a partir del catabolismo de leucocitosy eritrocitos mente de las membranascelulares tressubtiposclnicosde la enferSehan diferenciado senescentes. que suponeel 99% de los El msfrecuente, medadde Gaucher. sedenomina tipo I, o forma no neuronopticacrnica.En casos, deglucocerebrsidos estlimitadoaI estetipo, el almacenamiento sin afectar mononuclear-fagoctico de todoeI organismo sistema por la afecpatrn de la enfermedad Este estdominado al cerebro. y esqueltica. Seencuentraprincipalmenteen los tacinesplnica judosde ascendencia Lospacientes con estaenfermeeuropea. de actividadde aunquedetectables dad tienen cifrasreducidas estacortada, aunqueno La supervivencia glucocerebrosidasa. de forma importante. La enfermedadde Gaucherde tipo II, o agudainfantil. Esta neuronopticaaguda,esIa forma cerebral judos. pacientes predileccin por En estos no tiene los infantil forma en detectable prcticamente no hay actividaddeglucocerebrosidasa de Gaucher tambin En estaforma de la enfermedad lostejidos. pero el cuadroclnico est sueleexistir hepatoesplenomegalia, progresiva nerviosocentral, delsistema dominadopor la afectacin A veces sediferencia queda lugara la muertea una edadtemprana. un tercerpatrn, el tipo III, intermedioentrelos tipos I y IL Estos y presentan sistmica la afectacin suelenser ivenes oacientes progresiva I, pero con afectacin del sistema del tipo caracterstica empezar en la adolescencia o a partir de nerviosocentralque suele ocurreen familias, debidoa difeEstaforma especfica los 20 aos. de la enzima. mutaciones allicas en el qenestructural rentes Losglucocerebrsidos se acumulan en cantiMorfologa. fagocticas en todo el dentrode las clulas dadesmasivas de Gaucher. en todos los tipos de la enfermedad organismo comoclulas fagocticas disiendidas, conocidas Lasclulas mdula en el bazo,hgado, sea, se encuentran de Gaucher, ganglios timo y placas de Peyer. Clulas linfticos, amgdalas, tanto en los septosalveolares se puedenencontrar similares del pulmn. A diferencia de areos como en los esoacios ya comentadas, por lpidos las depsito de lasenfermedades vacuoladas, sinoque raramente aparecen de Gaucher clulas que se ha comparado fibrilar, con un tienenun citoplasma pauelo (Fig. 5-16). Lasclulas de Gaucher depapelarrugado a veceshasta100"lm de estaraumentadas de tamao, suelen y tienenunoo msncleos oscuros situados excndimetro, sueleser La tincincon PAS(periodic acid-Schiffl tricamente. el citoCon microscooia electrnica intensamente oositiva. puedemanifestarse y plasma con lisosomas elongados fibrilar que los lpidos almacenados en cistercontienen distendidos, nasde doblecaoa2e. de Gaucher La acumulacin de las clulas oroduceuna macroscpicos. Elbazoest anatmicos variedad de cambios tipo l, a veceshasta de tamaoen la variante aumentado plidoo tener una uniformemente 10 kg. Puedeaparecer quecorresponde a acumulaciones focales moteada superficie y La linfadenopata es leveo moderada de Gaucher. de clulas Lasacumulaciones de clulas de estextendida oorel cueroo. pequeas reas en la mdula seapuedenproducir Gaucher grisesy masastumorales seao grandes focalesde erosin quecausan o destruyen esquelticas deformidades blandas En los pacientes con huesoparacausarfracturas. suficiente lasclulas de Gaucher se observan en los cerebral, afectacin por y lasarteriolas estnrodeadas espacios de Virchow-Robin, No existe tumefactas. almacenamiento clulas adventiciales perostasaparecen y arrugadas de lpidosen las neuronas, que los lpide formaprogresiva. Se sospecha son destruidas fagocticas en lasclulas alrededor de dos que se acumulan formatxicosparael tejisonde alguna losvasossanguneos do neural.

de Gaucherdepende del La evolucinclnicade la enfermedad y lossignos aparecen priEn el tipo I, lossntomas subtipoclnico. relacionados conla esplenomegalia meroen la vida adultay estn existepancitopeniao sea. Con mayor frecuencia o Ia afectacin Hay fracturas a hiperesplenismo. trombocitopeniasecundaria extensa del espacio de la patolgicas y dolor seosi la expansin esprogresiva mdula seaesimportante.Aunque la enfermedad prolongada. En en el adulto,escompatiblecon una supervivencia

.Ao; -t#
#
granular queafecta citoplasma cargado con abundante de Gaucher a l a m d u l a s e a .A , c l u l a s 5-16 Enfermedade Gaucher FIGURA (Cortesa del Dr.Matthew Fries, elongados. distendidos electrnica de las clulasde Gauchercon lisosomas de lpidos.B, microfotografa TX.) Dallas, MedicalCenter, of Pathology, Universityof TexasSouthwestern Department

ge es nticas CAPiTUL 50S E n f e r m e d a d los tipos II y III predominanla disfuncindel sistema nervioso con convulsiones y deterioromentalprogresivo, aunque central, afectados rganos como el hgado, tambinestn el bazoy los linfticos. ganglios puedehacerse por la deterEl diagnstico de loshomocigotos minacin de la actividaddela glucocerebrosidasa en leucocitos de perifricao en extractos sangre de cultivosde fibroblastos cutExisteuna importantesuperposicin entrelascifrasenzineos. por lo que las mticasen individuos normalesy heterocigotos, parala deteccin pruebas deportadores no sonfiables. En principio, paradetectar heterocigotos sepuedeemplear la deteccin de haymsde 150mutaciones mutaciones especficas. Sinembargo, quepueden causar enfermedad de Gaucher, por lo queno allicas La quitotriosidasa, esposibleemplearuna nicapruebagnica. por los macrfagos, estmuy elevada en una enzimasintetizada con enfermedad de Gaucher. Es un biomarcador los pacientes porque raznablemente especfico de la enfermedad de Gaucher elevados en otros trastornos susvaloressio estniigeramente queafectan a losmacrfagos3o. lasenfermedades por almacenamienComoen el caso detodas de Gaucher to lisosomal, el tratamientodela enfermedad esdifcil. La terapiasustitutivacon enzimas recombinantes esefectiva, y los pacientes con la enfermedad de tipo I puedenllegara teneruna de vida normal con terapia enzimfica sustitutiva. Sin expectativa embargo, estetratamientoesextremadamente caro.El defecto mononucleares fagocticas fundamentalresideen lasclulas origimadrede la mdulasea, por lo quese nadas a partir delasclulas ha intentado el trasplante de mdu1a sea. Tambin seha probado enzimtico por transferencia de un gende 1a corregirel defecto normal dentro de lasclulas glucocerebrosidasa del paciente. Mucopolisacaridosis (MPS)sonun grupode sndromes Lasmucopolisacaridosis estreproducidos por deficiencias genticamenchamente relacionados de las enzimas lisosomales implicadas en la te determinadas (glucosaminoglucanos). degradacin de los mucopolisacridos los mucopolisacridos son hidratosde carbono Qumicamente, largaque estnunidos con protenas para complejos de cadena formar proteoglucanos. Son abundantes en 1asustancia de base Losglucosaminoglucanos que seacumulan del tejido conectivo. heparnsulfato,queratnsulen lasMPS son el dermatnsulfato, Lasenzimasimplicadasen la degradafato y condroitn sulfato3l. molculas los azcares cin de estas separan terminales de las cadenas de polisacridos dispuestas a lo largode un polipptidoo una protenacentral.Cuandoexiste un bloqueoen la eliminacin polisacrida ya no se de un azcar terminal,el restode la cadena degrada, con 1oqueestas cadenas seacumulan dentrode loslisograves somasen variostejidosy rganosdel cuerpo.Estocausa somticos y neurolgicos. cambios variantesclnicasde MPS,clasificadas Sehan descritodiversas MPS I hastaMPSVII, cadauna de ellas numricamente desde derivadade la deficienciade una enzima especfica. Todaslas MPS,excepto una,seheredande forma autosmica recesiva; la excepcin, denominadasndrome de Hunter,esun rasgorecesivo (p. ej., ligadoal cromosoma X. Dentro de un grupo determinado la MPS I, caracterizada por una deficienciade o,-1-iduronidasa), existensubgruposque sedebena alelosmutantesdiferentes en el Por lo tanto, la gravedad mismo locusgnico. de la deficiencia enzimticaydel cuadro clnico incluso dentro de cadasubgrupo suele serdistinta. progresivas, En general, lasMPS son enfermedades caracteripor la afectacin zadas de mltiples rganos, incluyendohgado,

167

y vasos sanguneos. La mayoraseasocianco rasbazo,corazn rigidezarticulary retraso gos toscos, opacdad corneal, menfaciales la excrecin tal. Sreleestaraumentada urinaria de los mucooolisacridos acumulados.

Morfologa. Los mucopolisacridos acumulados suelen fagocticas encontrarse en lasclulas mononucleares, clulas y fibrolisas clulas musculares de la capantima endoteliales, Loslugares frecuentes blastos en todoel cuerpo. de afectacin ganglios mdula sea, linfticos, vasos son el bazo,hgado, y corazn. sanguneos lasclulas Microscpicamente, afectadas estn distendidas paraformar y con un aclaramiento aparente del citoplasma Elcitoplasma clulas balonizadas. clarose puedeobservar en que,con microscovacuolas minsculas formade numerosas piaelectrnica, se pueden visualizar comolisosomas hinchagranular que se PAS-positivo finamente dos con un material biooumicamente comomucopolisacrido. ouedeidentificar lisosomales similares se encuentran en lasneuronas Cambios de los sndromes caracterizados del sistema oor afectacin nervioso central. Sinembargo, adems, algunos de los lisosoporcuerpos masde lasneuronas sonsustituidos laminados en cebra similares a losquese venen la enfermedad de NiemannPick.La hepatoesplenomegalia, deformidades esqueltivalvulares, depsitos aderialessubendoteliacas,lesiones y lesiones les,especialmente en las arteriascoronarias, en el cerebroson rasgoscomunesque se presentan en todas prolongados, las MPS.En muchos de lossndromes laslesionessubendoteliales coronarias danlugara isquemia miocrdiy la descompensaca. De estaforma,el infaftode miocardio imoortantes cincardaca soncausas de muerte.

De lassietevariantes reconocidas slo sedescriben brevemente El sndrome deHuiler,fambn dossndromes bien caracterizados. denominadoMPS I H, sedebea una deficiencia de cr-l-iduronidasa.Esuna de lasformasmsgraves de MPS.Los nios afectados parecen normalesal nacimiento,pero desarrollan hepatoesplenomegaliahaciala edadde 6 a 24 meses. Su crecimiento estretrasarasgos faciales do comoen otrasformasdeMPS,presentan toscos y deformidades esquelticas. La muerteseproducehacialos 6 a 10 aosde edady suele deberse a complicaciones cardiovasculares. El sndrome deHunter,tambindenominadoMPSII, sediferencia (ligadaal cromodel sndromede Hurler por el modo de herencia y evolucinclnicamsleve. somaX), ausencia deopacidad corneal Enfermedades por almacenamiento de glucgeno (glucogenoss) que sedebena algn Seha identificadouna seriede sndromes defecto metablico en la sntesis o el catabolismo del glucgeno. La categora mejor conociday ms importante incluyelas enferpor almacenamiento deglucgeno, medades derivadas de una defiimplicadasen la sntesis cienciahereditariade una de lasenzimas o la degradacin secuencial del glucgeno. Segn la distribucin tisularu orgnica de la enzimaespecfica en estado normal,el puedeestar almacenamiento deglucgeno en estas enfermedades puedesermsampliosin afectar limitado a algunos tejidos, a todos lostejidos, o puede teneruna distribucin sistmica32'33. El significado de una deficiencia enzimtica especfica secomprendemejor desde la perspectiva del metabolismo normal del (Fig.5-17).Como ya esconocido, glucgeno el glucgeno esuna

168

eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD

'Fosforilasa cinasaheptica

vilr

t'\
\
?

\.J

ACTIVA

(V,Vl) "Fosforilasa .Enzimaramificante (lV) \

\.r

eluceeruo

\+

Glucgenosintetasa

I
*^ ^t+^^^ tvtdtLdJd ^;t^ dutud

Uridinadifosfoglucosa

Dextrinalmite (4 residuosde glucosa ramificada) en configuracin

Glucosa1-fosfato

I
I *Enzima (lll) desramificante
I

I I V

Glucosa-6-fosfato GLUCOSA.+ Glucocinasa

--"""':::" ,ll
-Glucosa-6fosfatasa(l)
Fosfoglucoisomerasa Glucosa+ P

(ll) iisosmica

Fructosa-6-fosfato

tr\
tl
tl

t l -Fosfofructocinasa
ll

(Vll)

\l
\l

ll tl tl
Lactato

Fructosa-1, 6-difosfato

Piruvato a

por con lasenfermedades Losasteriscos lasdeficiencias enzimticas asociadas del glucgeno. sealan 5-17 Vasdel metabolismo FIGURA por almacenamiento de glucgeno asociado con cada Los nmerosromanosindicanel tipo de enfermedad de glucgeno. almacenamiento (Modificado y hepticas, respectivamente. musculares de Lostipos V y Vl derivande deficiencias de lasfosforilasas enzimtica. deficiencia Diseases,6th ed. NewYork,McGraw-Hill, En Scriver CR,et al [eds]:TheMetabolicBasisof Inherited storagediseases. HersH, et al: Glycogen p. 425.) 1989,

La sntesis de la glucosa. del glucgeno forma de almacenamiento por de glucosa en glucosa-6-fosfato con la conversin empieza (glucocinasa). Despus, una fosfogluaccinde una hexocinasa -fosfatoen glucosa1-fosfato, transformala glucosa-6 comutasa en uridn-difosfoglucosa. Despus se que,a su vez,esconvertida un gran polmero muy ramificado (con un pesomoleconstruye quecontiene msde 10.000 molcularsuperiora 100millones), por enlaces La cadena de unidas c-1,4-glucsido. deglucosa culas por la adicin y susramificaciones siguenalargndose glucgeno de glucosamediadapor glucgeno sintetasas. de molculas distintasfosforilasas en el hgadoy el Durante la degradacin, la glucosa-1-fosfato del glucgeno hastaque msculo separan

cuatro residuosde glucosaen cada quedanaproximadamente ramifi cado Ilamado dexramificacin,dejandoun oligosacrido degradada por la trinalmite. staslo puedesernuevamente Adems de estas vasprincipales, el glucenzimadesramificante. por la maltasacida. genoesdegradado tambin en los lisosomas de estaenzimaen los lisosomas, el glucSi existeuna deficiencia por enzia la degradacin genocontenidoen ellosno esaccesible mascitoplasmticas como lasfosforilasas. enzimticas especficas y los cuadrosclSegnlasdeficiencias lasglucogenosis sehan dividido tradicionalnicosresultantes, menteen aproximadamente una docenade sndromes designaEn vez de dos con nmerosromanos,y la lista siguecreciendo.

genticas 5 @ Enfermedades CAP|TUL0 msmanedescribircadasndrome,aportamosuna clasificacin jableque sebasaen Ia fisiopatologa De de estas enfermedades'n. planteamiento, lasglucogenosis sepuedendiviacuerdo con este principales: dir en tressubgrupos

169

n Formashepticas: un el hgadodesempea como ya sesabe, del glucgeno. Contieneenzipapelclaveen el metabolismo y finalpara almacenamiento mas que sintetizanglucgeno libre,queseliberaa la sangre. hasta glucosa mente1odegradan hepticas hereditaria de enzimas Por lo tanto,una deficiencia da Iugar que estnimplicadasen el metabolismodel glucgeno de glucgenoen el hgado,sino no slo al almacenamiento tambin a una reduccinde los niveiesde glucosaen la sangre (Fig.5-18).La deficiencia (hipoglucemia) de la enzimaglu(enfermedad de von Gierkeo glucogenosis cosa-6-fosfatasa dela forma hepaticohipoglucmitipo I) esun ejemploclsico (Tabla 5-7). por almacenamiento deglucgeno cadeenfermedad de fosforilasa y de enzimadessonla ausencia Otros ejemplos implicadas en la degradacin del hepticas, ambas ramificante (verFig.5-17).En todosestos se casos el glucgeno glucgeno pero eI aumento de tamaodel en muchosrganos, almacena dominaneI cuadroclnicoss , hgado y Ia hipoglucemia En la Tabla5-7 seresumenlos principalessignosde algunos x Formas a diferencia miopticas: en los msculosestriados, menciode cadauna de lastrescategoras importantes ejempios fuente de glucgeno se emplea sobre todo como del hgado,el En textosespecializados sepuedenenconnadas anteriormente. mediantegiuclisis, que finalmente Estoseconsigue energa. de otrasformas". da lugara la formacindelactato(verFig.5-18).Silasenzimas trar detalles seproduce que alimentan la va glucolticason deficientes, adems de en los msculos, almacenamiento de glucgeno Alcaptonuria (ocronosis)

en la produccin debilidadmusculardebidaa una alteracin sonlasdeficienAlgunosejemplosde estacategora de energa. muscular(enfermedad de McArdle o gluciasde la fosforilasa muscular(enfermedad tipo V), de fosfofructocinasa cogenosis por almacenamiento de glucgenotipo VII) y variasotras. presentan conlasformasmiopticas Tpicamente, lospacientes y una incapacidad despus del ejercicio musculares calambres para el aumentoinducidopor el ejercicio de lascifrassanguneas dela gluclisil6. debido a bloqueo delactato x Enfermedades de glucgeno con ( 1) por almacenamiento (maltasa y (2) ausencia cida) de deficiencia de a-glucosidasa hepticao enzimaramificantequeno encajanen lascategoras antes. Seasocian con almacenamiento de miooticadescritas La maltasa glucgenoen muchosrganosy muerte precoz. lisosomal da cidaesuna enzima por lo tanto,su deficiencia (glucogenosis lisosomal de glucgeno lugara almacenamiento pero la de Pompe)en todoslos rganos, tipo II o enfermedad (Fig.5-19).La glucogenosis es1omsdestacado cardiomegalia de con depsitogeneralizado de Brancher(tipo IV) seasocia nocivosen el una forma anormal de glucgenocon efectos msculos esquelticos y el hgado. el corazn,1os cerebro,

Glucosa

el primer error innato del metabolismohumano La alcaptonuria, fue descritopor Garrod.Es una enfermedad que sedescubri, homogentsica recesiva en la que la faha de la oxidasa autosmica defenilalanina-tirosina a niveldel cido eI metabolismo bloquea seacumula De estaforma, el cidohomogentsico homogentsico. proporcionando una gran cantidad, Seexcreta en el organismo. y oxidarse38. El genque un color negroa la orina si sedejareposar homogentsica, situadoen3q2l, fue clonado codificala oxidasa de la descripcininicial de la enfermeen 19963e ,64 aosdespus dadpor Garrod. retenido se uneal colElcidohomogentsico Morfologa. proporcioy cartlago, genoen lostejidos tendones conectivos, de colorazuloscuro nandoa estostejidosuna pigmentacin y mejillas. (ocronosis) nariz en lasoreias, muchomsevidente graves ms de la ocronolas consecuencias Sin embargo, sis derivande los depsitosde pigmentoen los cartlagos de pierdasu resistencia pigmentacin haceque el cartlago normal y fibrilarao. y y se vuelvaquebradizo La erosinpor desgaste de estecartlago anormal da lugara denudacin del desgarro y a menudo pequeos fragmentos delcarthueso subcondral, empeorando la lagofibrilar entran en el huesosubyacente, vertebral, especialmente el discointervertelesin. La columna pueden lugarde la lesin, aunque despus bral,es el principal y caderas. Laspequeas lasrodillas, hombros articuafectarse y lospiessuelen estarrespetadas. laciones de lasmanos el nacimiento,pero la artroEl defectometablicoexistedesde lentamente y no suele resultarclpatadegenerativa sedesarrolla de los 30 aos.Aunque no nicamenteevidentehastala dcada invalante. suponeun riesgopara la vida, puedesergravemente puedellegar a sertan extremacomo la que se La discapacidad

DEGLUCOGENO HEPATICA) ENFERMEDAD PORALMACENAI\iIIENTO CTPO

baja Gucosasangunea

PORALMACENAMIENTO DEGLUCGENO M|OPT|CO) ENFERMEDAD OrPO

F f G U R A5 - 1 8 A r r i b a , e s q u e m as i m p l i f i c a d od e l m e t a b o l i s m o n o r m a ld e l g l u c g e n o e n e l h g a d oy l o s m s c u l o se s q u e l t i c o s . efectosde una deficiencia hereditaria de las enzimashepCentro, ticas implicadasen el metabolismodel glucgeno.Abajo, consegentica de una deficiencia en las enzimasque metabolicuencias zan el glucgenoen los msculosesquelticos.

170

eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD TABLA 5-7 Principales subgrupos de glucogenosis

Gategora clinicopatolgica Tipoheptico

'lipo

especfico

Deficiencia enzimtica

morfolgicos Cambios

Signosclnicos Enlospacientes notratados: faltade apetito, y retraso delcrecimiento, hepatomegalia nefromegalia. Hipoglucemia debida a fallo er' la movilizacin de laglucosa, lo que suele darlugar a convulsiones. por Hiperlipidemia e hiperuricemia alteracin delmetabolismo de laglucosa; pacientes presentan gotay muchos xantomas ctneos. Tendencia a la plaquetaria. hemoriagia debida a disfuncin Conel tratamiento la mayora sobreviven y presentan complicaciones tardas (p.ej,,adenomas hepticos)

Hepatorrenal: Glucosa-6-fosfatasaHepatomegalia: acumulacjones enfermedad de intracitoplasmticas de glucgeno (tipo y pequeas vonGierke l) cantidades de lpido; glucgeno intranuclear Nef romegalia: acumulaciones intracitoplasmticas de glucgeno en lasclulas epiteliales tubulares corticales

Tipomioptico

Sndrome de (tipo McArdle V)

Fosforilasa muscular Msculo esque ticoslo: Calambres dolorosos asociados conejercicio acumulaciones de glucgeno intenso. Enel 5070 deloscasos existe predominantemente de localjzacin mioglobinuria. Inicio enlaedad adulta (>20aos). subsarcolmica Elejercicio muscular no consigue elevar lacifra de lactato ensangre venosa. Lacreatincinasa srica siempre esta elevada. Compatible conlongevidad normal Glucosidasa lisosomal (maltasa cida) Hepatomegalia leve: abombamiento Cardiomegalia masiva, hipotona muscular y fallocardiorrespiratorio de loslisosomas conglucgeno, en 2 aos.Existe creando un patrn citoplasmtico unaformaadulta msleveslocon quese en encaje afectacin muscular esqueltica,

Trposdiversos .

Glucogenosis generalizada: enfermedad de Pompe itipoll)

t::1"#l.:*:',niT::HHffi.:;:
Msculo esqueltco: similar a los cambios en el corazn

p'esenra con miopara crnica

p o r a l m a c e n a m i e n td FIGURA 5 - 1 9 E n f e r m e d a d e P o m p e( e n f e r m e d a d oe g l u c g e n o t i p o l l ) .A , m i o c a r d i o n o r m a lc o n a b u n d a n t e citop l a s m ae o s i n o f l i c o B .,paciente con enfermedad que muestra d e P o m p e( m i s m oa u m e n t o ) f i b r a sd e m i o c a r d i o llenas que de glucgeno se ven como espacios claros.(Cortesa del Dr.TraceWorrell,Department of Pathology, Universityof TexasSouthwestern MedicalCenter, D a l l a sT . X.)

encuentraen las formas gravesde artrosis (Captulo 26) del pero en la alcaptonuria anciano, la artropata ocurrea una edad muchomsprecoz. RIVE Hffiffi gS &#trE&ffi&S ffiruFffi

FffiGTirugS C*Td #FCT#$ ETd *L$H RtrGL}-AIX! ffiLtrffiffi*$EWI;HruT* *ffiL#E-&ffi

y la diferenciacin El crecimiento normalesde lasclulas estn por dosclases regulados de genes: protooncogenes y genes supre-

sores tumorales,cuyosproductosfavorecen o limitan el crecimiento celular(Captulo7). Actualmente estbien establecido quelasmutaciones en estas dos clases de genes son importantes en la patogenia de los tumores. En la inmensamayorade los las mutacionesque causancncerafectana las clulas casos, somticas a la lneagerminal. Sin por lo tanto,no setransmiten embargo, aproximadamente en el5o/o de todos los cnceres las mutaciones transmitidasen la lneagerminal contribuyena la aparicinde cncer. La mayorade los cnceres familiaresseheredan de una forma autosmica dominante,aunquetambinsehan

ge es nticas CAPITUL 50@ E n f e r m e d a d Estetemasetrata con recesivas. enfermedades descritoalgunas un ejemplode dos mayordetalleen el Captulo7.Aqu ofrecemos familiaresfrecuentes. neoplasias Neurofibromatosis: tipos 1 y 2 autosmicas comprende dosenfermedades La neurofibromatosis personas en a 100.000 queafectan aproximadamente dominantes, tipo 1(previaEstados Unidos.Sedenominanneurofibromatosis y neurofibrode vonRecklnghausen) mentellamadaenfermedad acstica). llamada neurofibromatosis tipo 2 (previamente matosis estas dosenticlnicos comunes, algunos signos Aunqueexisten distintas4r. dades songenticamente relativamente tipo 1 esuna enfermedad La neurofibromatosis Aunque de casi1 por cada3.000. con una frecuencia frecuente, tienen una historia de los pacientes el 500/o aoroximadamente dominante, el con transmisinautosmica fmiliar consistente En los casos mutaciones. a nuevas corresponder restoparecen esextremadamente de la enfermedad la expresividad familiares, pero la penetrancia esdel 100%.La neurofibromatosis variabie, (neurof(l) tumores neurales principales: tipo 1 tienetressignos del por la superficie o eIinterior cuerpo; dispersos mItiples bromas) (2) numerosas pigmentadas, algunas delascuales lesiones cutneas (3) hamartomas delirispigmentaconleche,y decaf sonmanchas varieUna numerosa ndulos deLisch. denominados dos, tambin (citadas pueden acompaar msadelante) dadde otrasanomalas cardinales. manifestaciones a estas a los surgen o estnunidos Losneurofibromas Morfologa. palpartede la piel,incluyendo troncos nerviosos en cualquier posiinterna localizacin adems de cualquier masy plantas, trestiposde craneales. Se hanencontrado ble,comolospares '1 tipo : con neurofibromatosis neurofibromas en los individuos y plexiformes. Los neurofibromas subcutneos cutneos, ssiles o pedunblandas, o drmicos, son lesiones cutneos, quevaran hastamuchos desdealgunas en nmero culadas Los neurofibromassubcutneoscrecenjusto centenares. y redondas normalmente dolorofirmes bajola piel;sonmasas y subcutneos pueden tener cutneos sas.Losneurofibromas pedunculadas de tamalesiones menos de 1 cm de dimetro; grandes y multilobuladas, o masaspendulares o moderado, variante, denominaLa tercera con 20 cm o msde dimetro. plexiforme, afectade formadifusaal tejido da neurofibroma y tory contiene numerosos nervios engrosados subcutneo Pueestarhiperpigmentada. la pielsuprayacente suele tuosos; proporciones lo quecausa masivas, hasta alcanzar dencrecer o de de unaextremidad un aumento de tamaoimoortante pueden produTumores similares otrapartedelcuerpo. alguna pro{uny en general las lesiones situadas cirseinternamente, los neuMicroscpicamente, tienden a ser grandes. damente en el muestran de todosloselementos rofibromas oroliferacin y perifrico, de Schwann incluyendo lasneuritas, clulas nervio dispersos componentes estn Tpicamente, estos fibroblastos. y laxo,a menudo en unaestroma con un patrndesordenado lasclulas de Schwann alargadas, laxa.Predominan mixoide y en formade huso.La arquitectura con susncleos delgados tumores neurales ayuda a diferenciar estos laxay desordenada enteramente Estos ltimos, compuestos de losschwannomas. prcticamente porclulas nunca experimentan de Schwann, que losneurofibromas maligna, mientras unatransformacin plexiformes en un 5% de los aproximadamente se malignizan

171

'142. pacientes tipo La transformacin con neurofibromatosis plexiformes tumores en losgrandes maligna es msfrecuente mayores del cuelloo de las unidosa los troncosnerviosos superficiales, a pesarde su tamaLaslesiones extremidades. se malignizan. o.raramente el segundo componente cutneas, Las pigmentaciones principal existen en ms del 90% de los de estesndrome, pacientes. caf con aparecen como mculas Habitualmenie, generalmente bien con bordes claro, lechede colormarrn y localizadas nerviosos. Suelen ser sobrelostroncos definidos paralelos al nervio con susejesmayores redondas u ovaladas, pueden normales Aunque losindividuos cutneo subyacente. es unamxima clnica manchas cafcon leche, teneralgunas con un diseiso msde estasmanchas ouecuandoexisten probableel paciente a 1,5cm en un adulto, metrosuperior tioo 1. mente tieneunaneurofibromatosis pigmentados en el iris) Losndulosde Lisch (hamartomas de 6 aoso ms.No existen en msdel94% de los pacientes paraestablecer peroson tiles producen el ningn sntoma, diagnstico.

de anomalas asociadas en estos una ampliaserie Seha descrito (seobservan en el 30 aI50o/o pacientes. Quizlasmsfrecuentes queadoptan esquelticas, diversonlaslesiones de lospacientes) (1) defectos lticosdebidos a contigidad incluyendo sasformas, (3) lesiones (2) escoliosis, con el hueso, de los neurofibromas (4) quistes y (5) seudoseos subperisticos, qusticas intraseas, tipo 1 tiecon neurofibromatosis artrosisde la tibia. Lospacientes mayor de lo normal de nen un riesgoentre dos y cuatro veces especialmente tumoresdeWilms,rabotrostumores, desarrollar gliomaspticosy feocromocitomeningiomas, domiosarcomas, leutienenun mayorriesgodepresentar mas.Losnios afectados cemiamieloidecrnica. tienencocienpacientes con esta enfermedad Aunquealgunos (CI) normales, existe una inconfundibletentesde inteligencia denciaa una inteligenciareducida.Cuando seforman neurofibromas en el tracto gastrointestinal,puede producirse La estenosis gastrointestinal. intestinal o hemorragia obstruccin de un tumor puededar lugar a hiperde la arteriarenala causa variabledel gen,el abanicode pretensin.Debido a la expresin el diagclnicas escasiilimitado,aunquefinalmente sentaciones de cafcon de mltiplesmanchas nsticosebasaen la presencia EI gendela neurofibromatoy mltiplestumorescutneos. leche 17q11.2. en el cromosoma Codisistipo I (NF-J)seha localizado qLLe regula de fica una protena denominadaneurofibromina, (verseccin p21n'" la funcinde la oncoprotena lormanegativa a la Captulo7).Por lo tanto, -lF-lpertenece sobreoncogenes, de tumores. supresores familia de los genes autosmica tipo 2 esuna enfermedad La neurofibromatosis una seriede tumodesarrollan en la quelospacientes dominante y meningioacsticos bilaterales schwannomas res,generalmente pacientes tambinpuedenexistirgliomas, masmltiples.En estos de la mdulaespinal.Muchos indivitpicamenteependimomas no tipo 2 tambin tienenlesiones duos con neurofibromatosis de que incluyenel crecimientonodular de lasclulas neoplsicas, (schwannosis), meningiodentrode la mdulaespinal Schwann (una proiiferacinde clulasmenngeas y vasos angiomatosis gliales y hamartomas que crecen dentrodel cerebro) sanguneos (colecciones gliales en localimicroscpicas de clulas nodulares y prosuperficiales a menudo en lascapas zaciones anormales, Existenmanchas de cafcon leche, fundasde la corfezacerebral).

172

eneral UNIDAD | @ P a t o l o gg a mayorquela probabilidad de queambos gemelos no idnticos estnafectados. La experiencia ha demostrado, por ejemplo, quela frecuencia de concordancia paragemelos idnticos esdel ordendel 20 al40o/o. + EI riesgode recurrencia de la anomala fenotpica en embarazos posteriores depende de la evolucin de los embarazos previos.Cuandoun nio estafectado existeuna probabilidad de hastaelTo/o de que el siguiente nio tambinlo est, pero despus de dosnios afectados el riesgosubehastacasiel 9%. * La expresin de un rasgo muitifactorialpuedesercontinua (faltaun fenotipodistinto,p. ej.,talla) o discontinua (con un fenotipodistinto,p. ej.,diabetes mellitus). En este ltimo caso, la enfermedad seexpresa slocuandolasinfluencias combinadasde genes y ambientectrzarT un umbral determinado. En el por ejemplo, casode la diabetes, el riesgode expresin fenotpicaaumenta cuando lascifrasde glucosa sangunea suben por encimade un determinado valor. Asignaruna enfermedad forma deherencia a esta debehacerse con cuidado. Depende de muchosfactores, pero en primer lugar de 1aagrupacinfamiliar y la exclusinde formasde transmisin mendelianas y cromosmicas. La existencia de distintos grados de gravedad de una enfermedad essugestiva de herencia multifactorial, pero,como seha sealado anteriormente, la expresividad variable y 1a penetrancia reducida de genes mutantes nicostambin puedenexplicar fenmeno. este A causa problemas, de estos a veces esdifcil diferenciarentreherencia mendeliana y multifactorial. A diferencia de lasenfermedades mendelianas, muchasde las cuales son infrecuentes, el grupo multifactorial incluyealgunas de las enfermedades ms comunesde las que padecen los seres (Tabla humanos 5-8).La mayora de ellas sedescriben enioscaptulosadecuados en otraspartes de este libro. TABLA5-8Enfermedades multifactoriales
Enfermedad palatina leporino Labio o fisura {oambos)
C a r d i n n a t i ee n n c l t

pero no seencuentran ndulosde Lischen el iris. Estaenfermeque la neurofibromatosis dad esmucho menosfrecuente tipo 1, conunafrecuencia de I por +0.0O a 50.000. El genNF-2,localizadoen el cromosoma22ql2,tambinesun gensupresor tumoral.Como secomentar despus en el CaptuIo 7, el producto del gen NF-2, denominadomerlind,muestra estructurales similitudes con Ia familiade protenas ezrina, radi(ERM).Estas xina y moesina protenas del citoesqueleto interactan con la actinapor un lado y con lasprotenas de membrana celularpor el otro. Secreequela merlinaregula en Ia superficie la inhibicin por contactoy la proliferacin de las clulasde Schwannor.

Enfermedades conherenca multifactorial

Como seha sealado antes, lasenfermedades multifactoriales se debena lasacciones combinadas de influencias ambientales y dos o msgenes mutantesque tienenefectos aditivos.El componente -cuanto mayoresel ejerce gentico un efecto dosis-dependiente nmerode genes nocivos heredados, msgrave esla expresin de la enfermedad-. Los factores ambientales influyensignicativamenteenla expresin de estas enfermedades genticas, por 10que no debeemplearse el trmino herencia polignica. Una seriede caractersticas fenotpicas normales estngoberpor herencia nadas multifactorial, comoel colordelpelo,el color de los ojos,el colorde la piel,la tallay la inteligencia. Estas caracmuestranuna variacincontinuaen los gruposde tersticas poblacin,produciendola curva de distribucinnormal en forma de campana.Sin embargo,las influenciasambientales modifican de forma significativa la expresin fenotpicade los multifactoriales. rasgos Por ejemplo, la diabetes mellitustipo II tienemuchosde los rasgos de una enfermedad multifactorial. Se conocebien clnicamente que los individuos suelenmanifestaria por primeravezdespus enfermedad de ganarpeso. Por lo tanto, la obesidad y otras influenciasambientales descubren el rasgo diabtico. puedencausar gentico Lasinfluencias nutricionales inclusoque gemelos monocigoticos lleguena tenrtallasdistintas.El nio culturalmente deprivado no puede alcanzar toda su intelectual. capacidad Lossiguientes signoscaracterizan la herenciamultifactorial.Se parala herencia han establecido multifactorialde malformacionescongnitas paraotrasenfermedades contodaprobabilidad, multifactorialesnn. e El riesgode expresin de una enfermedad multifactorial est por el nmero de genes condicionado mutantesheredados. Por 1otanto, el riesgoesmayor en los hermanosde los pacientes que tienenexpresiones graves de la enfermedad. Por ejemplo, el riesgode labio leporino en los hermanosde un individuo afectado esdel2,5o/o si el labioleporinoesunilateral y del6% si esbilateral.De forma similar,cuantomayor esel nmero de parientes afectados mayoresel riesgo paralosotrosfamiliares. # La tasade recurrencia (en el rangodeI2al de la enfermedad 7o/o) esIa mismaparatodoslos parientes de primer grado (es padres, hermanos decir, e hijos) del individuo afectado. Por lo tanto,si lospadres hantenidoun hijo afectado, el riesgo de que el prximohijo tambinest afectado est entreel2y elTo/o.De una forma similar,existela misma probabilidadde que uno de los padresestafectado. r* La probabilidad de queambosgemelos idnticos estn afectadosessignificativamente pero esmucho inferior aI 1000/o,

Captulo 10
12

Cardiopata coronaria Hipertensin Gota Diabetes mellitus pilrica Estenosis

12

11 27 24 17

Gariotipo normal
Como esbien sabido, las clulas somticas humanascontienen 46 cromosomas; stos comprenden 22pares homlogos de autosomas y dos cromosomas sexuales, XX en la hembray XY en el varn. El estudiode los cromosomas-cariotipado- esla herramienta bsica del citogenetista. El procedimiento habitualpara producir una extensin de los cromosomas esdetener la mitosis en lasclulas en divisin en la metafase empleando inhibidores delhusomittico (p. ej.,colcemida teir loscromoso) y despus mas.En una extensin en metafase, cadacromosomaadoptala forma de doscromtides unidaspor el centrmero. Un cariotipo esuna alineacinestndar de la fotografao la imagende una extensin en metafase teidaen la quelos pares de cromosomas estn dispuestos en ordende longitud decreciente.

ge es nticas CAP|TUL 50S E n f e r m e d a d variosmtodos de tincin quepermitenla Sehan desarrollado en un de cadauno de los cromosomas basndose identificacin y oscuras patrn distintivo y fiablede alternancia debandasclaras a lo largo de toda la longitud del cromosoma.El msutilizado la tincin de Giemsa y por ello seha denominadobandas G. emplea normal con un cariotipomasculino En la Figura5-20semuestra G sepuedendetectar aproximadamenbandas G. Con lasbandas por dotacin haploide. La resolucin obtenite 400a 800bandas puedemejorarse de forma imporda con lastcnicas de bandas tante si se obtienen las clulasen la profase.Cada uno de los y sepuedenrecoaparece marcadamente alargado cromosomas por cariotipo. bandas El empleode estas tcnocermsde 1.500 permiteciertaidentificacin de cadacromosoma nicasdebandas y otrasalteraciones y la delimitacin de puntosde roturaprecisos quesedescriten masadelante. sutiles, Antesde concluirestecomentariosobreel cariotiponormal, hay que hacer una referenciaa la terminologa citogentica Los cariotipos suelen describirse emempleada. comnmente taquigrfico de anotacin. Seusael siguiente pleandoun sistema primero,seguido del comorden:nmerototal de cromosomas y finalmente descripcin plementode los cromosomas sexuales, en ordennumricoascendente. Por ejemplo, un de lasanomalas Algunasde las como47,XY+21. varn con trisoma21 sedesigna quedenotan alteraciones estructurales delos cromoanotaciones junto conlasanomalas posteen una seccin sedescriben somas queelbrazocortode un cromosomencionar rior.Aqu debemos p (depequeo) y el brazolargosedenomina4 (la ma sedesigna En un cariotipocon bandas, cada letradel alfabeto). siguiente por iasbansedivide en doso msregiones brazodel cromosoma

173

Lasregiones senumeran(p. ej,,1,2,3) desde el dasprominentes. despus en haciafuera.Cadareginsesubdivide centrmero y sub-bandas, y stas seordenan tambinnumricamente bandas (Fig.5-2i). Por Io tanto,la anotacin Xp21.2se refierea un segsituadoen el brazocortodel cromosoma X, mentocromosmico 2. en la regin2,bandaI y sub-banda La hibridacinin situ fluoresHibridacin in situ fluorescente. en un adjuntoimportanteparael cente(FISH) seha convertido la potenciadel enormemente cariotipadode rutina y ha expandido citogenticoa5. Una limitacin mayordel cariotipadoesque anlisis queseestn dividiendoo a lasque slosepuedeaplicara lasclulas sepuedeinducir a que sedividan in vitro. Esteproblemapuede secuencias especfide DNA que reconocen resolverse con sondas fluoresEstas sondas semarcancon colorantes casdelcromosoma. en interfase. La sondaseune a su y seaplican a los ncleos centes forma marca complementaria en el cromosomayde esta secuencia que ahorasepuedevisualizarcon un el cromosomaespecfico, (Fig.5-22).Porlo tanto,la FISH se microscopio de fluorescencia loscromosomas en ncleos en interpuedeemplear paraenumerar aplicacin dela FISHno selimita a losncleos fase. Sinembargo,la de DNA que son especficas para Empleandosondas en interfase. de los cromosomas, la FISH se puedeusar regiones definidas parademostrar microdeleciones sutiles, translocaciones complejas queno sonfcilmente telmeros detectables y alteraciones de 1os Adems de su utilide rutina (Fig.5-23). mediante el cariotipado puede FISH utilizarse tambincomouna herradad diagnstica,la genes nuevosaislados con inters mientaparamapearfsicamente nuevas de DNA semarcancon un colorante clnico.Lassecuencias y seaplicana una extensin en metafase. El DNA se fluorescente

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Departmentof Pathology, Universityof de la Dra. Nancy Schneider, FIGURA 5-20 Cariotipomasculinonormal con bandasG. (Cortesa TX.) MedicalCenter, Dallas, TexasSouthwestern

174 Brazo

eneral I S P a t o l o gg a UNIDAD
Regin Banda Sub-banda

Albinismoocular Enfermedad granulomatosa crnica Distrofia muscular de Duchenne Sndrome de Menkes

Feminizacintesticular Inmunodeficienciacombinada grave ligada al cromosoma X

Agammaglobulinemia ligada al cromosomaX Enfermedad de Fabry

Sndrome de Lesch-Nyhan HemofiliaB, sndromede Hunter Sndrome del cromosoma X frgil HemofiliaA Deficiencia de G6PD CROMOSOMAX

FIGURA 5-21 Detalles del oatrnen b a n d a sd e l c r o m o s o m aX ( t a m b i n denominado<ideograma>). Observe la nomenclatura de brazos, regiones, En el lado bandasy sub-bandas. derechose indicanlas localizaciones d e a l g u n o sg e n e sq u e aproximadas causanenfermedades.

(FISH). in situ fluorescente Ncleosen FIGURA 5-22 Hibridacin interfase de un cncerhepticonfantil(hepatoblastoma) teidos eu e s e h i b r i d ac o n e l c r o m o c o n u n a s o n d ad e D N A f l u o r e s c e n tq c a d a n c l e o m u e s t r at r e s o u n t o s soma 20.Con luz ultravioleta b r i l l a n t e sq , u e c o r r e s p o n d ea n t r e s c o p i a sd e l c r o m o s o amarillos ma 20. Las clulasdiploidesnormales(no mostradas) tienen dos (Cortesa puntos fluorescentes. del Dr.Vijay Tonk,Departmentof P a t h o l o g y ,U n i v e r s i t yo f T e x a s S o u t h w e s t e r nM e d i c a l C e n t e r , D a l l a sT , X.)

FIGURA 5-23 FISH. Metafase extendida en la que se han empleado dos sondasfluorescentes, una paralos extremos terminales del cromosoma22y olra parael locusD22S75,localizados en el cromosoma 22. Se han marcadolos extremosterminales de los dos cromono se tie con la sondaoara somas22. Uno de los dos cromosomas q u e i n d i c au n a m i c r o d e l e c i n e n e s t ar e g i n . el locusD22S75,lo (Cortesa Estadelecin da lugaral sndrome de delecin de22q11.2. Department of Pathology, University de la Dra.NancySchneider, of TX.) TexasSouthwesternMedicalCenter,Dallas,

genticas CAP|TULO 5 S Enfermedades y de estaforma seala complementaria la localiune a su secuencia zacindeIgenen un lugar especfico. El pintadodel cromosoma es una extensin dela FISH,con el quelos cromosomas completos puedenmarcarse con una seriede sondasde DNA fluorescentesque seunen a mltiples lugaresa lo largo de cadacromosoma (Fig.5-2q. El nmero de cromosomas que pueden serdetectados medante simultneamente el ointado cromosmicoestlimitado que excitandifepor la disponibilidadde colorntes fluorescentes renteslongitudesde onda de la luz visible.Por lo tanto, el pintado limitada para visualizarlos cromosmicotiene una capacidad humanosdeforma simultnea. 46 cromosomas Este obstculo seha resuelto conla introduccindelcariotipado espectralno. Empleando una combinacinde cinco fluorocromosy seales apropiadas por ordenador,se puedevisualizartodo el genoma generadas (SKY)estan potente humano (Fig.5-25).El cariotipadoespectral <cariotipado quebien podrallamarse espectacular>.

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Otra aplicacinrecientede la FISH esla comparacindirecta normalesytumodel contenidode DNA de poblaciones celulares ralesmarcadas mediantecohibridacinen extendiferentemente normal (hibridacin genmisionesde cromosomas en metafase ca comparada)o en una serie de clones de DNA genmico alineados sobreportasde cristal (matrz de hibridacin genmiDe estaforma, sepuedendeterminaralteraciones ca comparada). especficas tumoralesen el nmero de copiasgnicas.

Enfermedades citogenticas
Lasaberraciones existentes en las enfermedades citogenticas (mutaciones puedenserun nmeroanormalde cromosmicas) cromosomas o alteraciones en la estructurade uno o mscromoLa dotacin cromosmica normal seexpresa somas. como 46,XX para Ia hembray 46,KYpara el varn. Cualquiermltiplo exacto del nmero haploidesedenomina euploide. Sin embargo, si se produceun error en la meiosiso la mitosisy la clulaadquiere que no esmltiplo exactode 23,se una dotacincromosmica Lascausas habitualesde aneuploidason denomina aneuploida. la no disyuncin y la latenciade la anafase. La primera sucede cuandoun par homlogo de cromosomas no sesepara en la primera divisin meitica,o las dos cromtidesno seseparanen la segunda divisin meiticao en lasdivisionescelulares somticas, lo que da lugar a dos clulasaneuploides. Cuandola no disl'uncin tiene lugar durantela gametognesis, los gametos formados tienen un cromosomaextra (n+l) o un cromosomamenos (n-1). La fertilizacrde estos gametos por gametos normalesda lugar a dos tipos de cigotos-trismico (2n+1) o monosmico (2n-l)-. En la latenciade la anafase, un cromosoma homlogoen meiosiso una cromtideen mitosissequedanatrsy fuera del ncleo celular.El resultadoesuna clulanormal y una clulacon monosoma. monosomao la trisomaque Como seve despus,la afectana los cromosomas sxuales, o inclusoaberraciones ms raras,son compatiblescon la vida y suelenasociarse con grados queafecta variables de anomalas fenotpicas. La monosoma a un prdida autosoma suele suponerla dedemasiada informa"cin genparapermitir el nacimiento tica como convida o inclusola embriopero una seriede trisomas permitenla supergnesis, autosmicas vivencia. Con la excepcin de la trisoma 21, todasdan lugar a que de forma casiinvariablemueren a una nios muy afectados edadprecoz. precoz mitticos Ocsionalmente,Ios errores en el desarrollo dan lugara doso mspoblaciones de clulas en el mismoinividuo,w cuadrodenominado mosaicismo. EI mosaicismo puededeberse a erroresmitticos durante la divisin del huevo fecundadoo en El mosaicismoque afectaa los cromosomas clulas somticas. sexuales es relativamentefrecuente.En la divisin del huevo fecundado, un error puedecausar queuna de lasclulas hija recisexuales, mientras que otras recibenslo ba tres cromosomas uno, originando,por ejemplo,un mosaico45,Xl47,XXX. Todas lasclulas descendientes derivadas de cadauno de estos precursores tienen una dotacin 47,XXX o una dotacin 45,X. Esta pacienteesuna variantemosaicodel sndromede Turner,con un grado de expresinfenotpicaque dependedel nmero y la dis45,X.Si el error seproduceen una divisin tribucin de lasclulas posterior,el mosaicotiene tres poblaciones de clulas, con algunas que presentan la dotacin normal 46,XX (es decir, 45,Xl46,XXl47,XXX). Loserroresmitticosrepetidos puedendar lugar a muchaspoblaciones celulares. El mosaicismoautosmicoparece sermucho menosfrecuente que el queafecta a los cromosomas sexuales. Un error en una divisin mittica precozque afecta a los autosomas sueledar lugar a

FIGURA5-24 Pintadocromosmicocon una serie de sondasde DNA especficas del cromosoma 22. La presenciade tres cromoindicaque el paciente somasfluorescentes tienetrisoma22. (Cort e s a d e l a D r a . C h a r l e e nM . M o o r e , U n i v e r s i t yo f T e x a sH e a l t h ScienceCenteren San Antonio.TX.)

FIGURA5-25 Cariotipo espectral.(Cortesade la Dra. Janet D. Rowley,University of Chicago Pritzker MedicalSchool,Chicago, lL.)

176

eneral | @ ' P a t o l o gg a UNIDAD roturasen el brazocorto del describe 46,XYdel(16)(pl1.2p13.1) 16 en l6pl 1.2y l6pl3.l con prdidade material cromosoma terminalessedebena una rotura nica entre ellas.Lasdeleciones lo que origina un fragmentosin en el brazode un cromosoma, El extreque sepierdeen la siguiente divisin celular. centrmero, estprotegidopor la adquisicin de mo roto del cromosoma telomricas. secuencias de delecin. en anilloesuna forma especial Se Un cromosoma producecuandotienelugar una rotura en ambosextremosde un (verFig.5-26).Si daados confusindelosextremos cromosoma sepierdeuna cantidadimportante de materialgenticoaparecen fenotpicas. Estosepodra expresarcomo 46,XY,r(14). anomalas en anillo no secomportannormalmenteen la Los cromosomas graves. meiosiso Ia mitosisy suelentener consecuencias que incluye dos rotuInyersin seaplicaa un reordenamiento con reincorporacin invertirasdentrode un nico cromosoma (ver Fig.5-26).Una inversinque afecta slo a da del segmento Silasrotuseconocecomoparacntrica. un brazodel cromosoma como del centrmeroseconoce rastienenlugar en ladosopuestos p ericntrica.Las inversiones suelenserperfectamente compatibles normal. con un desarrollo produce cuandosepierde La formacindeun isocromosomase y el brazoque quedaestduplicado, lo un brazode un cromosoma formadopor dosbrazos cortossloo quedalugara un cromosoma tieneinforpor dosbrazos largos(verFig.5-26).Un isocromosoma idnticaen ambosbrazos. morfolgicamente macin gentica presente msfrecuente en nacimientos con vida El isocromosoma X y se designai(X)(qlO). afectaal brazo largo del cromosoma Xq seasocia con monosomade los genes del El isocromosoma delbrazo X y con trisomade los genes brazocorto del cromosoma X. largodel cromosoma de un cromosomaestransEn una translocacin un segmento transloferido a otro (verFig.5-26).En una forma,denominada

Raramente se un mosaicono viablecon monosomaautosmica. no viableen la embriognetolerala prdidade una lneacelular sis,que da lugar a un mosaico(p. ej.,46,XYl47,XY,+21).Este variable del de trisoma21 con expresin esun mosaico paciente que de Ia proporcin de clulas sndromede Down, dependiendo la trisoma. expresan seasode aberraciones cromosmicas categora Una segunda Paraservisicia con cambiosen la estructurade los cromosomas. debeestarimplicadauna rutinariasdebandas, ble con lastcnicas 4 millones grandede DNA (aproximadamente cantidadbastante que contiene muchosgenes. La resolucin es de bases), de pares en los cromucho mayor con la FISH. Los cambiosestructurales de prdia roturacromosmica seguida suelen deberse mosomas alteraciones tienen lugar de material.Estas da o reordenamiento con una tasabaja que aumentapor exposicin espontneamente como productosqumicosy radiacin ambientales, a mutgenos genticas autosmicas Adems, variasenfermedades ionizante. raras-anemia de Fanconi,sndromede Bloom y ataxiarecesivas de inestabilicon un niveltan elevado seasocian telangiectasiaque seconocencomosndromes de roturauodad cromosmica msadelante, en el Captulo 7,existe secomenta mosmica.Como aumentadode cnceres en todos un riesgosignificativamente las En Ia seccin siguiente revisamos brevemente estos sndromes. en la estructura delcromode alteraciones formasmsfrecuentes que seemplean paracitarlas. somay lasanotaciones seaplicaa la prdidade una porcinde un cromosoDelecin son intersticiales, ma (Fig. 5-26).La mayorade las deleciones puedenocurrir deleciones terminales. Deroen rarasocasiones dos rointersticiaies seproducencuandoexisten Lasdeleciones seguidas de la prdida turasdentrodel brazode un cromosoma, del materialcromosmicosituadoentre ellas,con la fusin de en quregin(es) fracturados. Sepuedeespecificar los extremos y en qu bandasse han producido las roturas. Por ejemplo,

TRANSLOCACIONES

GDffi
V

YV

Recproca equilibrada

GGffi

Gffiffi
ISOCROMOSOMAS

Fusincntrica Robertsoniana

@[ce]
Prdida DELECIONES

Gtrin-GffiD

VV

[]
Fragmentos

INVERSIONES

nrur LLorTq cRoMosoMAS Eru Paracntrica ' ffiilB

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Pericntrica

CDC

cromosmicos. FIGURA 5-26 Tloos de reordenamientos

5$ CAP|TUL0 roturasnicasen cadauno de cacin recproca equilibrada, existen con intercambiode material.Estatranslocalos doscromosomas, cin podrano serdescubierta sin tcnicas de bandas. Una translocacinrecprocaequilibradaentre el brazolargo del cromosoma 2 y el brazo corto del cromosoma 5 se escribira Esteindividuo tiene46 cromosomas a6,XX,t(2;5)(q31;p14). con morfologa alteradade uno de los cromosomas 2 y de uno de los por lo 5.No ha habidoprdidade materialgentico, cromosomas que probablemente serfenotpicamente normal. Sin embargo, equilibradatieneun riesgoeleun portador de una translocacin vado de producir gametosanormales. Por ejemplo,en el caso antescitado,puedeformarseun gametoque contieneun cromoEstegametoestasoma2 normal y un cromosoma5 translocado. porqueno contendra la dotacinnormal de ra desequilibrado materialgentico. La fertilizacin posteriorpor un gametonormal dara lugar a la formacin de un cigoto anormal (desequiliun abortoespontneo o el nacimiento brado),lo queocasionara de un nio malformado.El otro patrn de translocacinimporrobertsoniqna(o fusn cntrica), tantesedenominatranslocacin entrecromosomas acrocntricos. Tpicamenuna translocacin te, las roturas seproducen cercade los centrmerosde cadacrode los segmentos da lugar a un cromomosoma.La transferencia corto. Generalmente el somamuy largo y otro extremadamente transproductopequeosepierde(ver Fig. 5-26);sin embargo, porta slo genes altamenteredundantes(p. ej., genesde RNA por lo que esta prdidaescompatible con un fenoribosmico), entre dos cromosotipo normal. La translocacinrobertsoniana mas seencuentra en I de cada1,000individuosaDarentemente formadetransloccin normales. Laimportancia deesta tambin sehalla en la produccinde una progenieanormal,como se comentamsadelante con el sndromede Down. Sehan descritomuchasmsaberraciones numricasy estrucy el nmero de cariotiposanorturalesen textosespecializados, genticas malesque seencuentranen las enfermedades aumenta lostrastornos cadames.Como seha sealado antes, cromosmiclnicamente representan slo <lapunta del icecosdetectados enfee17 de todaslas conberg>.Seestimaque aproximadam ,5o/o tienen una anomalacromosmica,la mayor parte de cepciones no son compatibles lascuales con la supervivencia o el nacimiencromosmito con vida. De estaforma, seencuentrananomalas precoces y en el 5% de casen el 50% de los abortosespontneos los mortinatos y los nios que mueren en el perodo posnatal inmediato.Incluso en los recinnacidosvivos la frecuencia es de un 0,5 a un l0%. Estfuera del objetivo de aproximadamente estelibro comentarla mayorade las enfermedades cromosmila atencin reconocibles. Por lo tanto, centramos casclnicamente en lasmsfrecuentes.
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genticas Enfermedades

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La edadmaternatieneunafuerteinfluencia en la incidencia de la trisoma21.Seproduceen I de cada1.550recinnacidosvivosen y en 1 de cada25 recinnacidos mujeres menores de 20 aos, vivos La correlacin mayores de45 aost. conla edadmaterna en madres queen la mayoradelos casos la no diq'uncin meiticadel sugiere 21 seproduceen el vulo.Losestudios en los que se cromosoma polimorfismosde DNA paraseguirel origenparenhan empleado que en el 95o/o de los casos con tal del cromosoma2I han revelado extraesde origenmaternoaT. Aunquese trisoma21 el cromosoma hiptesis, no seconoce han postulado muchas todava el motivo de la susceptibilidad aumentada del r.Lrlo a la no disyuncin. en el 4% de los casos de sndromede Down Aproximadamente de material cromosmicoderivade la presencia de una el exceso robertsoniana del brazolargodel cromosoma 21 a translocacin otro cromosomaacrocntrico(p. ej., 22 o l4). El vulo fecunda21 normales, por lo que el material do ya poseedos autosomas proporcionala misma dotacingentica triple que translocado (aunque casos suelen serfamiliares no en una trisoma21.Estos y el cromosoma translocado sehereda de uno de los siempre) padres(generalmente la madre),que esportador de una translopor ejemplo una madre con cariotipo cacin robertsoniana, 14;2 I ) (q10;qI 0). Tericamente el padreportadortiene 45,XX,der( una probabilidadsobretres de tener un nio con sndromede la frecuencia observada de nios afectados Down; sin embargo, casos esmucho menor.Los motivos de estadiscrepancia en estos En aquellos casos en los queninguno de no estn bien explicados. el reordenamiento los padresesportador de la translocacin, ocurre durantela gametognesis. Aproximadamenteel 10lo de los pacientes con sndromede generalmente con una mezclade clulas con Down sonmosaicos, Estemosaicismo 46 y 47 cromosomas. sedebea no disyuncin meiticadel cromosoma21 duranteuna etapaprecozde la Los sntomas en estos casos son variables y ms embriognesis. anormales. leves, dependiendo de la proporcin de clulas Claramente, en los casos de sndromede Down con translocacin o edadmaternacarece de importancia. mosaiscismo,la de estecuadro-aplanamienLos signosclnicosdiagnsticos palpebrales y pliegues to facial,hendiduras oblicuas epicnticos (FiS.5-28)- suelensermuy evidentes, incluso en el nacimientoa8. El sndromede Down esuna causa importante de retrasomental grave; el 800/o de losafectados tienenun CI de 25 aproximadamente estos nios gravemente incapacitados pueden a 50.Curiosamente, tener un comportamientoamabley tmido y puedenconducirse msafortunados y no abrucon mayorfacilidadquesushermanos de cromosomas. Hay quesealar quealgunos madoscon un exceso mosaicos con sndromede Down tienencambios fenotpicos leves normal o casinormal.Adee inclusopuedenteneruna inteligencia fenotpicas y el retrasomentalya apuntado, msde las anomalas valela penateneren cuentaalgunos otrossignosclnicos: = Aproximadamente el 40% de los pacientes tienencardiopata generalmente congnita, defectos de los cojinetes endocrdicos, incluyendoostiumprimum, defectos del tabiqueinterauricular, malformaciones de lasvlvulas auriculoventriculares y defectos Losproblemas cardacos sonrespondeltabiqueinterventricular. enla poca delactante y la prisables dela mayora delasmuertes mera infancia.Tambinsehan descritootras malformaciones diversas, incluyendoatresias del esfago y el intestinodelgadoae. *s Los nios con trisoma 2l tienen un riesgo entre 10 leucemiaaguda. y 20 veces mayor del normal de desarrollar Aparecen tanto leucemias linfoblsticas agudas como leuceEstasltimas,habitualmente, mias mieloidesagudas. son leucemias megacarioblsticas agudas.

F tr t EF'"t;ft, E i';: ::;if:j -* E !,a.iJ'T :::.1 *t"B # a + !: Trisoma 21 (sndrome de Down) El sndromede Down esla enfermedad cromosmica ms freimportantede retraso mental.En Estados Unicuentey una causa dosla incidenciaen recinnacidosesde alrededor1 oor cada700. el 95% de los individuos afectados tienen triAproximadamente soma21,por 1oquesu nmerode cromosomas esa7 (Fig.5-27); lamayora de los otros tienen una cifra normal de cromosomas, pero el exceso de material cromosmicoseencuentracomo una la causams fretranslocacin. Como seha comentadoantes, cuentede trisoma por lo tanto, de sndromede Down esla no nios tienen un cariotidisyuncinmeitica.Los padresde estos oo normal v son normalesen todos los aspectos.

178

eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD

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of Pathology. U nide la Dra. NancySchneider.Department 5-27 Cariotipo con bandas G de u n va rn con trisoma 21. (Cortesa FIGURA Dallas, TX.) MedicalCenter, versitvof TexasSouthwestern

c Prcticamente pacientes con trisoma21 mayores todos1os cambiosneuropatolgicos de 40 aosde edaddesarrollan una enfermede Alzheimer, de la enfermedad caractersticos delcerebro5o. daddegenerativa * Los pacientes con sndrome de Down tienen respuestas graquelespredisponen a infecciones inmunitariasanormaies y a autoinmunidad tiroide los puimones, ves,especialmente prinqueafectan Aunquesehan descritovariasanomalas dea. de clulas T, an no estclara cipalmentea lassubpoblaciones inmunolgicos5r. de lostrastornos celular la base problemas, la mejorade Ia atencinsanitaA pesarde estos devidade lospacientes con trisola esperanza ria ha aumentado devida promedio esde 47 alos ia esperanza ma21. Acfualmente (por encima delos25 aosen 1983). Aunqueel cariotipoy los signosclnicosde la trisoma21 se poco de la basemolecular hacedcadas, sesabe conocendesde camesta situacin debera de Down.Sinembargo, del sndrome la secuencia compleya que seha completado biar rpidamente, aproximadata del cromosoma2lhumanoy sehan encontrado De forma interesante, mente 300 genesen estecromosoma. delos queseha dicho queparticivariosgruposde genes existen impliPor ejemplo, hay 16 genes pan en la mismava bioigica. provariosde los cuales en la va mitocondrialde energa, cados influyen en ia estructuradel sistemanervioso babiemente del y un grupo que estimplicadoen el metabolismo central,

grupos cadauno de estos cmo serelaciona folato.No seconoce clarosi la con el sndromede Down. Hastahacepoco,no estaba ciertosgenes debidoa copiaextradel cromosoma2l bloquea sobreexanormales, o causa de retroalimentacin mecanismos crticos.Nuevosestudiossugierenque existe presinde genes del cromognica positivaglobalde la expresin una regulacin en el sndromede Downs2. soma21 en el cerebroen desarrollo junto con modelos de Down en ratode sndrome Estos estudios, frede estaenfermedad en ia comprensin nes,auguranavances y todavacompleja. cuente

Otrastrisomas
que afectana los cromoSehan descritootrastrisomasdiversas, de Edwards) 8, 9, 13,18y 22.5lola trisoma18(sndrome somas frecuentes y la trisoma i 3 (sndromede Patau)son lo bastante en la Figuaqu.Como seaprecia para merecer sercomentadas y clnicas cariotpicas con ra 5-28,compartenvariascaractersticas sedeben a no forma,la mayora deIoscasos la trisoma21. De esta de una copia disluncin meiticay por lo tanto son portadores de Down, se 18o 13.Como en el sndrome extradel cromosoma con la edadmaternaavanha observado tambin una asociacin de la trisoma2 1,lasmalformacioa diferencia zada. Sin embargo, Como consecuencia, y diseminadas. nesson mucho msgraves msalldel primer ao devida. raramente nios sobreviven estos o meses. La mayoramuerenen lasprimerassemanas

ge es nticas CAPTUL 5O @, Enfermedad

179

Retraso mental Abundante piel en el cuello

Pliegues epicnticos y perfilfacial plano Surco stmtesco

TRISOMA21: SNDROMEDE DOWN lncidencia:1 de cada 700 nacimientos Cariotioos: Tipo trisoma21: 47,XX,+21 Tipo translocacin:46,XX,de(14;21)(q10;q10), +21 Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +21

Defectos cardacos congnitos

Estenosis intestinal

Hernia umbilical Predisposicin a leucemia promimente Occipucio Retraso mental Hipotona Micrognatia

Espacioentreel primer y el segundodedos del pie

baja de las orejas lmplantacin Cuellocorlo Superposicin de los dedos de la mano Defectos cardacos congnitos renales Malformaciones

TRISOMIA18: SINDROMEDE EDWARDS Incidencia: 1 de cada 8.000 nacimientos

Cariotipos: Tipotrisoma 18: Tipomosaico:

47,XX, +18 46,XX/47,XX, +18

Abduccinde la cadera limitada

Microftalma Polidactilia

Microcefalia y retrasomental

Labio leporino y fisurapalatina

Pie en mecedora

Defectos cardacos Hernia umbilical

Defectosrenales

TRISOMA13: SNDROMEDE PATAU Incidencia: 1 en 15.000nacimientos Cariotipos: Tipo trisoma 13: 47,XX, +13 Tipo translocacin: 46,XX, +13,der(13;1aXq10;q10) Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +13

Pie en mecedora

FIGURA 5-28 Signosclnicosy cariotiposde algunastrisomasautosmicas.

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eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD similaresde los autosetoleran mucho mejor que desequilibrios que son peculiaEn gran parte,estosedebea dos factores somas. (l) la lyonizacin o inactivacin sexuales: resde los cromosomas cantidadde un cromosomaXy (2) la modesta de todosexcepto Y. Comentamos material genticoque contieneel cromosoma estosdatosbrevementeparaayrdar a entenderlos trastornosde sexuales. los cromosomas sealla inactivacindel cromosomaX, lo En 1961,Lyon5s que habitualmente seconocecomo hiptesisde Lyon.Afirma que (1) sIo uno de los cromosomas X es activo genticamente, (2) el otro cromosoma X, ya seade origen materno 0 paterno, y sevuelve inactivo,(3) Ia inactivauna heteropicnosis experimenta producedeforma aleaX maternoo paternose cin delcromosoma hacia del blastocisto aproximadamente toria entretodaslasclulas del mismo el da 16 de la vida embrionqria,yG) la inactivacin derivadas de cadaclula en todaslasclulns X Dersiste cromosoma precursora.De estaforma,la gran mayorade mujeresnormales de clulas, y tienen dos poblaciones son en realidadmosaicos X maternoinactivadoy otra con el crouna con el cromosoma En estosebasala explicacin de mosomaX paternoinactivado. activos por qu lashembrastienenla misma dotacinde genes X inacX quelos varones. El cromosoma ligadosal cromosoma tivo sepuedever en el ncleo en interfasecomo una pequea masateida de oscuroen contactocon la membrananucleary X. La base moledeBarr o cromatino conocidacomocorpsculo del cromosoma X tan sloha empezado cular de la inactivacin denominadoXlsf, a ser comprendida.Implica un gen especial cuyo producto esun RNA no codificadorque esretenidoen el ncleo,donde ncubrenal cromosomaX inactivo e inicia un procesode silenciadognicopor modificacin de la cromatina y inactivado en el cromosometilacin del DNA. El aleloXist est qA .. ma ^ actlvo"". del cromosoAunque inicialmentesecreaque todoslos genes estudiosmoleculares ma X inactivo estaban<desconectados>, que muchosgenes a la inactihan revelado escapan msrecientes sugierenqtue el2lo/o vacin del cromosomaX. Estudiosrecientes a la en Xp, y un nmero menor (3%) en Xq, escapan de los genes inactivacindel cromosomaX. Al menosalgunosde estosgenes X son importantesparael en amboscromosomas que seexpresan crecimientoy el desarrollonormales.Estateora estsustentada con monosomadel cromosomaX por el hechode que pacientes y gona(sndromede Turner: 45,X) tienen anomalas somticas ligadosal cromosoSi una dotacin nica de genes dalesgraves. negativos en no cabraesperar efectos ma X fueransuficientes, Adems,aunqueun cromosomaX estinactivado estoscasos. selecdurantela embriognesis, esreactivado en todaslasclulas tivamenteen ovogonioantesde la primera divisin meitica.Por X para una amboscromosomas lo tanto, pareceque senecesitan normal. ovognesis Y, esbien conocidoque estecroal cromosoma Con respecto y suficientepara el desarrollodel varn. mosomaesnecesario X, b presencia de del nmerode cromosomas Independientemente el sexo masculino.El genque determina un nicocromosomaY dicta el desarrollotesticular (Sry. gende la regin determinante Y) seha localizadoen el brazo corto del sexoen el cromosoma tiempo seconsiderque era el nico gen distal.Durantebastante recientes Y. Sin embargo, estudios importanteen el cromosoma sobreel cromosomaY han proporcionadouna rica coleccinde masculien la regin denominada<especfica familiasgnicas especficos testiSecreeque todos ellosson genes na Y> o MSY57. Con estosdatosrevicularesimplicadosen la espermatognesis. samosalgunossignosque son comunesa todaslasenfermedades sexuales: de los cromosomas

Sndrome de delecin del cromosoma22q11.2 un El sndromede deleci! del cromosoma22qll.2 comprende quederivande una delecin pequea de de enfermedades espectro es la banda lI.2 delbrczolargo del cromosoma2253.Blsndrome frecuente y seproduceen hasta1 de cada4.000nacimienbastante por alto debido a sussignosclnicosvariatos,pero suelepasarse haycardiopatas congnitas, anomalas delpaladar, Entrestos bles. y grados variables de inmudismorfiafacial,retrasodel desarrollo Anteriormente, estos sigT e hipocalcemia. de clulas nodeficiencia representativos de dos enfermedades nos clnicosseconsideraban -sndrome deDiGeorge Los y sndromevelocardiofacial-. difercntes tmica,que con sndromede DiGeorgetienenhipoplasia pacientes de clulas T (Captulo6), hipoplasia da lugar a inmunodeficiencia que causa hipocalcemia, una seriede malformaciones paratiroidea faciales leves. que afectanal tracto de saliday anomalas cardacas incluyen Lossignosclnicosdel llamadosndromevelocardiofacial dismorfia factal(nariz prominente,retrognatia),fisura palatina, Estudios y problemasde aprendizaje. cardiovasculares anomalas malformaciones indican que adems de las numerosas recientes del cromosopacientes con sndromede delecin estructurales,los elevado de enfermedama22qll.2tienen un riesgoespecialmente De y trastornosbipolares5a. como esquizofrenia despsiquitricas, el25o/o de los adultoscon hecho,seestimaque aproximadamenfe A la inversa, entre2y e\3o/o esquizofrenia. sndromepresentan este de inicio en la infanciasepuede los individuoscon esquizofrenia estos dela regin.Menosfrecuentemente, denencontrardeleciones Hastahacepocono se inmunodeficiencia. tienenadems pacientes clnicosde estas dosenferla superposicin delos signos reconoca (p. ej.,malformaciones dismorfologafacial); cardacas, medades de encona la superposicin clnicadespus sloseprestatencin aparentemente no relacionados se dos sndromes trar que estos citogentica similar. con una anomala asociaban clnicamente, de estecuadrosepuedesospechar El diagnstico mediantedeteccin de la delecin pero slo puedeestablecerse estemtodo, de FISH (ver Fig. 5-23).Empleando con sondas previamenel 90% de los casos diagnosticados aproximadamente los de DiGeorge y el60o/o de diagnosticados sndrome de como te presentan El una delecinde 22q11.2. sndromevelocardiofacial y sin cardacos conotruncales con defectos de los pacientes 30o/o de la otros signosde estesndrometambin muestrandeleciones mismaregincromosmica. El tamao La basemolecularde estesndromesedesconoce. grande (cercade es suficientemente de la regin delecionada La heterogeneicomo para incluir muchosgenes. 1,5megabases) dad clnica,con predominio de la inmunodeficienciaen algunos (sndrome y predominiode dismorfologay de DiGeorge) casos la variacardacas en otros,reflejaprobablemente malformaciones delecionado en esta bilidad enla posiciny el tamaodelsegmento candiaproximadamente 30 genes Sehan localizado regingnica. pero ninguno seha relacionado de datosen la regindelecionada, con la aparicindel sndromede DiGeorge. forma convincente han llevadoa sospechar de TBXI, un factor Estudiosrecientes precoztt. T-box queest implicadoen el desarrollo detranscripcin

ENJFERMDADES CITOGE|\TCAS &U AFHCTAAI .ei L0$ CR$M*SSMAS

sEX*"FAl-S
con cambioscariotpicos genticas asociadas Lasenfermedades sexuales son mucho ms frecuenque afectana los cromosomas Adems, con aberraciones autosmicas. tesquelasrelacionadas (exceso sexuales o prdida) de los cromosomas los desequilibrios

genticas CAPITUL0 5 S Enfermedades n En general, problemas causan crnicos sutiles relacionados con y Iafertilidad. el desarrollo sexual m Suelen y muchos serdifciles de diagnosticar en el nacimiento, por primera vezen eI momento sereconocen de Iapubertad. n En general, cuantomaylr eseI nmerode cromosomas X, tantoen el varncomoen la hembra, mayoresla probabilidadde retraso mental. lasenfermedades ms importantes Sedescriben brevemente derivadas de aberraciones de los cromosomas sexuales. Sndrome de Klinefelter El sndrome de Kinefelter sedefinemejor comoun hipogonadismo queocurre cuando existen doso mscromosomas Xy uno masculino Y. Es una de las formas ms frecuentes de o ms cromosomas gentica que afectaa los cromosomas sexuales y una enfermedad ms comunesde hipogonadismoen el varn. La de las causas incidenciade estecuadro esaproximadamente de I por cada500 recinnacidosvivos varoness8. Raramente sepuedediagnosticar porquela anomalatesticular antesde la pubertad,especialmente no seproduce antesdel principio de la pubertad.La mayorade los pacientes tienenun hbito corporal distintivo con un aumento de la longitud entre lasplantasde los piesy el pubis, que da Escaracterstico lugar a un aspecto de cuerpoelongado. tambin corporaleunucoide, con piernasanormalmente larun aspecto a menudo asociados con un gas;testculos atrficospequeos sexuales maspenepequeo, y falta de caractersticas secundarias culinascomo voz grave,barbay distribucin masculinadel vello pbico.Puedehaberginecomastia. El CI promedio esalgoms Este bajo de lo normal, pero el retrasomental espoco frecuente. patrn tpico no seve en todoslos casos, y a veces el nico hallazgo consistente Lascifrasde gonadotropinas esel hipogonadismo. plasmticas, la hormona foliculoestimulante, especialmente estn mientras que los valoresde testosterona siempreelevadas, estn reducidosde forma variable.Lascifrasolasmticas oromedio de por un mecnismo estn aumentadas todava desconoestradiol y testosterona cido. La proporcin entre estrgenos determinael gradode feminizacinen cadacasoindividual. El sndromede Klinefelter esla principal causa de espermatognesis reducidae infertilidad masculina.En algunospacientes, los tbulos testiculares estntotalmenteatrofiadosy sustituidos por tractoscolgenos hialinosrosados. En otros casos, los tbulos aDarentemente normalesseintercalancon tbulos atrficos.En todos los tbulos son primitivos y parecen aigu.rorpacientes que nuncadesaembrionarios,formadospor cordones de clulas madura.Las rrollan la luz ni muestranuna espermatognesis clulas de Leydigson prominentes,debido a la atrofiay el amontonamientode los tbulos. Los pacientescon sndromede Klinefelter tienen varios trastornos asociados como cncerde mama (20 veces msfrecuentes que en los varonesnormales),tumores de clulasgerminales y enfermedades extragonadales autoinmunescomo lupus eriterelacionadas matososistmico(presumiblemente con cifrasbajas y elevadas de testosterona de estrgeno). El patrn clsicodel sndromede Klinefelter seasociacon un Estadotacingentica cariotipo 47,XX{ (82% de los casos). deriva de una no disl'uncin durantelasdivisionesmeiticasen uno La no disprncinmaternaen la primera divisin de los padres. meitica da lugar a algo ms de la mitad de los casos. Lamayora restantes de los casos sedebea la no disyuncindurantela primera divisin meiticapaterna.No existeuna diferenciafenotpica entrelos que recibenel cromosomaX extrade su padrey los Sndrome de Turner

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que lo recibende su madre.La edadmaternaestaumentadaen los casos asociados con errores en la ovognesis. Adems de este cariotipo clsico, seha encontradoque aproximadamente el l5o/o con sndromede Klinefelter tienenuna seriede de los pacientes patronesen mosaicoy la mayorade ellos son 46,XY/47,XXY. yvariacionesde ste. Otros patronesson 47,XXY/48,XXXY Tambin sehan encontradoindividuos raroscon cariotipos48,XXXY o 49,XXXXY Estosindividuos polismicospara el cromosomaX fsicas, tienen anomalas como criptorquidia, hipospadias, hipoplasiamsgravede los testculos y cambiosesquelticos, como prognatismoy sinostosis radiocubital.

El sndrome de Turnersedebe a la monosoma completa 0 parcial principalmente por hipogonadisX y secaracteriza del cromosoma mo en mujeres fenotpicafe.Es la anomalams frecuentede los en mujeresy afectaaproximadamente cromosomas sexuales a1 de cada2.000 recinnacidos mujeres. de rutina sehan observado Con los mtodosde citogentica trestipos de anomalas cariotpicas en laspacientes con sndrome el57o/o han perdidotodo un crode Turner.Aproximadamenle mosomaX, 1oqueda lugar a un cariotipo 45,X.Del resto,cerca de parte (aproximadamente el l4o/o) tienenanomalas una tercera de los cromosomas X, y lasdosterceras partes(alreestructurales sonmosaicos. El efectoneto de lasanomalas dedorde un29o/o) una monosomaparcialdel cromosoma estructurales escausar X. lasanomalas En orden de frecuencia, eitructuralesdel cromosoma X incluyen:(1) delecin del brazocorto,lo que da lugar a la (q I 0); formacinde un isocromosoma delbrazolargo,46,X,i(X) (2) delecinde porcionesde los brazoscorto y largo,lo que da lugara la formacinde un cromosoma en anillo,46,X,r(X), y (3) delecionesde porciones del brazo corto o del brazo largo, 46X,del(Xq)o 46X,del(Xp).Los pacientes mosaicotienen una poblacin celular 45,X junto con uno o ms tipos celulares cariotpicamentenormales o anormales.Los siguientesson algunosejemplosde mujerescon sndromede Turner en mo(2) 45,X146,XY; (3) 45,X/47,XXX,o (4) saico:(l) 45,X146,XX; quela prevalencia 45,X/46,X,i(X)(qtO).Los estudios sugieren de mosaicismo en el sndromede Turner puedesermucho mayor que el 300/o medianteestudios detectado citogenticos convenciomssensibles, incluyendoFISH nales.Con el empleode tcnicas y reaccinen cadena de Ia polimerasa(PCR),y el anlisisde ms prede un tipo celular (p. ej.,sangreperfricay frbroblastos),la valenciade sndromede Turner en mosaicoaumentahastael 750/060.F,199o/o de lasconcepciones 45,X no sonviables, por lo que pacientes muchosautorescreenque no existen verdaderos snAunqueestacuestinsiguesiendo drome de Turner no mosaicos. objetode discusin, esimportantetener en cuentala heterogeneidad cariotpicaasociada con el sndromede Turner porque es responsable significativas de variaciones en el fenotipo.En las pacientes que son realmente 45,X,o en aquellas cuyaproporcin de clulas 45,X eselevada,los cambiosfenotpicossonmsgraves que en aquellas otrasquetienenun mosaicismo fcilmentedetectable.Estasltimas puedentener un aspectocasinormal y pueprimaria. De forma similar, den presentarse slo con amenorrea pacientes que tienen una poblacinque contieneel croaquellas mosomaY (p. ej.,cariotipo 45,X146,).|.Y) puedenpresentar riesgo un tumor gonadal(gonadoblastoma). de desarrollar Laspacientes ms gravemente afectadas suelenpresentarse durantela pocadelactantecon edema(debidoa estasis linftica) del dorso de las manosy los piesy a veces edema de la nuca.Esto ltimo serelacionacon una dilatacinimportante de los conduc-

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general Patologa | @-i' UNIDAD moleculardel sndromede Turnerno estcomLa patogenia perolos estudios han empezado a arrojar pletamente explicada, cromosomas X luzut. antes, ambos alguna Comoseha comentado y sonesenciales parael desarrosonactivos durantela ovognesis fetalnormal,los Duranteel desarrollo llo normal de los ovarios. Los ovocitosdesaovarioscontienenhasta7 millonesde ovocitos. parecen gradualmente de forma que en la menarquiasuscifras y en el momentode la reducidas tan sloa 400.000, han quedado En el sndrome menopausia slo quedanmenos de 10.000. de Turner los ovarios fetalesse desarrollannormalmente en pero la ausencia del segundo cromosoma X la embriognesis, de los ovocitos,que escompleta da lugar a una prdidaacelerada nlamenopausia hacialos 2 aos.Por lo tanto,en cierto sentido, queIa menarquia,y los ovariosquedanreducitienelugarantes sin vulosni folcuios(cintillas dos a bandasfibrosasatrficas, Laspacientes con sndrome de Turnertambinpresenovricas). (no gonadales), por lo que sededuce que tan otrasanomalas algunosgenes del crecimientoy el desarrollonormalesde los tejiX. Entre debenresidirtambinen el cromosoma dos somticos implicados en el fenotipoTurnerestel gende homeoios genes steesuno de los de la tallabaja (SHOX) enXp22.33. secuencia X genes quepermanecen activos en amboscromosomas diversos y tiene un homlogoen el brazo corto del cromosoma Y. La de estegenda lugar a talla baja.De hecho,en el haploinsuficiencia contallabajasedetectan deleciones delosniosnormales 2 a\5o/o otrosgenes candiEn la Figura5-30semuestran de1 genSHOX'z. datoscuyaprdida esprobableque contribuyaal sndromede Turner.La funcin de muchosde ellossiguesiendodesconocida.

tos linfticos, que da lugar al denominado higroma qustico (Captulo10).Cuandoestas el edema se lactantes sedesarrollan, palmeado y laxitud peraunquea menudo dejaun cuello resuelve, de la piel de la parteposteriordel cuello.La cardiopata sistente coartacinartica tambinesfrecuente, especialmente congnita cardiovasculapreductaly vlvulaaortabicspide.Lasanomalas msimportantede la mayormortalidad aislada resson la causa en lasniascon sndromede Tirrner. y la mujer Los principalessignosclnicosen la adolescente adultasemuestranen la Figura5-29.8n la pubertadno sedesagenitales sexuales secundarios.Los son infanrrollan Ioscaracteres y hay escaso veliopbimamario esinadecuado tiles,el desarrollo pacientes suelesernormal, pero sehan co.El nivel mental de estas de la informacin defectos sutilesen el procesamiento observado en la Paraestablecer ei diagnstico no verbalvisual-espacial. importante Ia talla baja (raramenmujer adultaesespecialmente a.El sndrome deTury la amenorre te msde 150cm de estatura) primaria, msimportante de amenorrea aislada ner esla causa partede los casos. aproximadamente una tercera representando el Por motivos que no estndel todo claros,aproximadamente presentan dirigidoscontra autoanticuerpos de laspacientes 50o/o presentan un y msdela mitad de estos casos tiroides, la glndula Igualmente misteriosa es manifiesto. hipotiroidismo clnicamente y resistencia a la glucosa, obesidad a Ia de intolerancia la presencia Esta1timaesimporinsulinaen una minora de laspacientes. que tanteporque el tratamientocon hormona del crecimiento, la resistencia a Ia pacientes, empeora emplearse en estas suele insulina.

lmplantacin del pelo posterior baja Cuelloalado

| 4ild

uaja

DE TURNER SINDROME lncidencia:1 de cada 3.000 nacimientos Cariotipos: 45,X Clsico: Segundo cromosomaX 46,X,i(Xq) defectivo: 46,XXq46,XXp46,X,rffi Tipo mosaico: 45,X/46,XX

Trax ancho y pezones separaoos

Coartacin de la aoda

Cbito valgo

Cintillasovricas, infertilidad, amenofrea

Nevuspigmentado

Linfedema perifrico at nacer FIGURA 5-29 Signosclnicosy cariotiposdel sndromede Turner.

genticas 5 $ Enfermedades CAPTUL0

Fenotipo .Estatura, J -a anomalas esquelticas, deficienciasneurocognitivas X Gen (candidato) SHOX
p!

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I gonaOal, tatto Estatura, l signosfsicosmenores I

I

(E|FIAX, ZFX, USPqX, DBX, UTX, SMCX)

L
-J viabilidad

(RPS4n

tl F"rr" so""d"r--l

t
FIGURA 5-30 Regiones crticas en el sndromede Turnery genes (candidatos).SHOX, gen corto de homeosecuencia; EIF1AX, factor ZFX,zinc fingerX (factorde transcripde iniciacineucariota1A'. cinl; USP9X,homlogo del gen de Drosophilaimplicado en la oognesis;DBX,polipptido dead box3,X, un gen de la espermatognesis; UTX, gen repetidotetratricopptidode transcripcin ubicua,cromosomaX; SMCX, homlogo del antgenomasculino RPS4X, isoformade la protenaribosmica54 HY codificadoenY:. implicadaen el desarrollolinftico.(Cortesa del Dr.Andrew Zinn, MedicalSchool,Dallas, TX.) Universityof TexasSouthwestern Si se necesitan algunos genesligados al cromosoma X en dotacin diploide para el desarrollo somtico normal, por qu los varones se desarrollan normalmente slo con una copia del cromosomax? Esta aparente paradoja se ha resuelto con il descubrimiento de genes en el cromosoma Y que son homlogos a los genes ligados al cromosoma X que escapan de su inactivacin.

Hermafroditismo y seudohermafroditismo El problemade la ambigedad sexual essumamente complejoy limitadas; paraconocer aqusloesposiblehacerobservaciones hay que referirse No sorms detalles a textosespecializados63. orendera los estudiantes de medicina oue el sexode un indiviuo sepuededefinir a variosniveles. EI sexo gentico estdeterminado por la presencia o ausencia de un cromosomaY. No X existan,un nico cromosomaY importa cuntoscromosomas rige el desarrollo testiculary el sexogentico masculino. Lasgnaindiferenciadas de los embriones masculinos y dasinicialmente inherentea feminizarse, femeninos tienenuna tendencia a menos que estn influenciadas por los factores masculinizantes depenEl sexo gonadalse dientesdel cromosomaY. basaen lascaractersEl sexo ticashistolgicas de lasgnadas. canaliculardepende dela presencia de derivadosde los conductosde Mller o de Wolff. El o genital,sebasaen el aspectode los genitales sexo fenotpico, La ambigedad sexualexistesiempreque hayaun desaexternos. cuerdoentrelos diversos criteriosde determinacindel sexo. El trminohermafrodita verdadero implica Iapresencia de tejido Por eI contrario,un seudohermafrodita repreovricoy testicular. sentauna discordancia entreeIsexo y el sexo gonadal(es fenotpico decir,un seudohermafrodita femeninotieneovarioscon genitales

masculinotienetejimasculinos; un seudohermafrodita externos de tipo femenino). do testicularcon genitales quesuponela presencia Elhermafroditismo verdadero, de tejido raro. En esun cuadroextremadamente ovricoy tejido testicular, un testculoen un lado y un ovario en el otro, algunoscasos existe puedehabertejidosovricoytesticumientrasque en otros casos, lar combinados, lo que se denomina lvltestes.El cariotipo es 46,XX en el 50% de los pacientes; del resto,la mayorason mosaiSloraramente la constitucin coscon un cariotipo 46,XXl46,KY. La presencia de testculos implica que los cromosmicaes46,XY. materialdel croque tienenun cariotipo46,XXpodranposeer que dirige la diferenciacin el gen SRY, mosomaY, en concreto, molecularha revelado la expresin De hecho,el anlisis testicular. de los hermafroditasverdaderos del gen SRYen los ovotestes 46,XX,lo que indica un quimerismo crptico localizadoen las una translocacin deY a un autosomaon. gnadas o posiblemente es mucho menoscomplejo6s. El seudohermafroditismo femenfuo El sexogenticoen todos los casos esXX, y el desarrollode las (ovarios)y los genitales internosesnormal.Slolos genignadas virilizados.La basedel seudotalesexternos son ambiguos o estn e inaprohermafroditismo femenino esuna exposicinexcesiva piadaa esteroides andrognicos duranteuna etapaprecozde la gestacin. Estosesteroides derivanhabitualnentede lasglindulas por una hiperplasia fetales afectadas suprarrenal suprarrenales que setransmitecomo un rasgoautosmicorecesivo. congnita, En estos casos existen defectos biosintticos en Iava del cortisol,lo que secundariamente da lugar a una sntesis excesiva de esteroides por la corteza suprarrenal fetal (Captulo24). andrognicos masculino representa el ms compleEl seudohermafroditismo jo de todoslos trastornosde la diferenciacin sexual. Estosindiviun cromosoma Y por 1otanto,susgnadas son duosposeen pero los conductos genitales o los geniexclusivamente testculos, estnincompletamente diferenciados con el fenotitalesexternos po masculino.Susgenitales externosson ambiguoso complemasculino es tamente femeninos.El seudohermafroditismo heterogneo y tiene multiples causas. Escomn extremadamente a todasla virilizacin defectuosa del embrin masculino,lo que genticamente a defectos determinados en la sntesueledeberse La forma ms o a ambas cosas. siso la accinde los andrgenos frecuente, denominadasndrome de insensibilidad completa a los (feminizacintesticular), sedebea mutacionesen el andrgenos Estegenest localizado gendel receptorde andrgeno66. en Xq1 1hereda de forma recesiva Xq12,y por lo tanto, estaenfermedad se ligadaal cromosomaX.

monognicas Enfermedades noclsica conherencia

Cadavezseha hechoms evidentecue la transmisin de determ no sigue losprincipios minadas enfermedade so n o g n i i a s Estegrupo de enfermedades mendelianos clsicos. sepuedeclasificar en cuatro categoras. r Enfermedades por mutaciones causadas con repeticinde triolete. n Enfermedades causadas por mutacionesen los genes mitocondriales. n Enfermedades con la impronta genmica. asociadas x Enfermedades gonadal. asociadas con mosaicismo los signosclnicos y moleculares A continuacin sedescriben queson ejemplode patroenfermedades monognicas de algunas nesno clsicos deherencia.

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general UNIDAD | Patologa

embargo, stas y otrasanomalas fisicasdescritas en estaenfermey, en algunoscasos, dad no existen siempre son bastante sutiles. puededetectar El nicosignodistintivoquese aI menos en el90o/o de pospuberales losvarones consndrome del cromosoma X frgil esla delcromosomaXfrgil eselprototipodeenfermedades El sndrome . macroorquidia6e plr una largasecuencia en lasqueIa mutacinsecaracteriza de ligadasal cromosoAl igual que en todaslas enfermedades repeticin de tresnuclelidos61 .Aunque la secuencia nucletida ma X, el sndrome del cromosomaX frgil afectaa los varones. que experimenta amplificacindifiere aproximadaespecfica genealgicos el anlisis devariosrboles revela alguSin embargo, incluidasen estegrupo, en la mayora menteen 20 enfermedades nos patronesde transmisinno tpicamenteasociados con otras lassecuencias afectadas compartenlos nucletidos de los casos recesivas ligadas X (Fig.5-32).Entre enfermedades al cromosoma guanina(G) y citosina(C). En el comentarioque sigue,considestosestnlos siguientes: ramoslos signosclnicosy el patrn de herenciadel sndromedel por la lesinmolecularcausal. cromosomaX frgil, seguidos Las , Varones portadores:, aproximadamente el2jo/ode los varones de estegrupo setratan ms adelante, otras enfermedades en este por anlisis del rbol genealgico ypor pruede los que sesabe captuloy en otraspartesdel libro. que sonportadoresde la mutacin del cromobasmoleculares de I por 1.550 paralos varonesafectados y Con una frecuencia normales. Los somaX frgil,son clnicay citogenticamente 1 por 8.000paralashembrasafectadas, el sndrome delcromosoma varonesportadorestransmitenel rasgoa travsde todassus gentica causa X frgil esIa segunda msfrecuente de retrasl menhijas (fenotpicamente normales)a susnietosafectos, por lo del sndromede Down. Es una enfermedadligada al tal, despus que sedenomnanyarones trqnsmisores. X caracterizadapor una anomalacitogentica inducromosoma 7 Mujeresafectadas: apromadamenteel 50% de las mujeres cible en el cromosomaX y una mutacin inusual en el gen del (esdecir,con retrasomental),un portadorasestnafectadas (FMR-/). La alteracincitogentica se retrasomental familiar-l nmero mucho mayor al de otras enfermedades recesivas ligaobservacomo una discontinuidad en la tincin o una constricdasal cromosomaX. X cuandosecultivanlasclucin delbrazolargo del cromosoma Riesgo de efectos el riesgodepende de la posicin fenotpicos; que el cromosoma las en un medio deficitario en folato. Parece Por ejemplo,Ioshermadel individuo en el rbol genealgico. est<roto>en estelugar,por 1o que se denominapunto frgil nos de varones transmisores tienen un riesgodel9o/o de pre(Fig 5-31).Hay que destacar que sehan encontrado otros,de que retraso mental, mientras los nietos de los varones sentar hechoalrededorde 80,(puntos frgileso en el genomahumanouu. paratienenun riesgodel 400/o. Estose denomina transmisores Muchos,como el que seencuentraen el sndromedel cromosomaX doja deSherman. frgil,sonsensibles al folato,mientrasqueotrosnecesitan condicio- Anticipacirz: serefierea Ia observacin de que los signosclniLa importancia dela mayoradelos puntos nesde culvo diferentes. cosdel sndromedel cromosomaXfrgil empeoranen cada frgiles esdesconocida. generacin, como si la mutacin sevolviera cadavezmsnociva un varn a susnietosy a susbiznietos. cuandosetransmitedesde mantuvieron perplejosa los genetisEstospatronesinusuales moleculares han empezado tas duranteaos,pero los estudios finalmentea desentraar la complejidadde estaenfermedadto'tt. El primer adelantoimportante seprodujo cuandolos estudios de ligamientolocalizaronla mutacin responsable de estaenfermeanormal.En esta dad en Xq27.3,en la regincitogenticamente por mltiples regin se encuentrael gen FMR-l , caracterizado nucleotdica repeticiones de la secuencia CGG en su regin no traducida 5'. En la poblacin normal, el nmero de repeticiones entre10y 55 (promedio29).La presencia de CGGespequeo, de sntomasclnicosy un punto frgil detectable citogenticamente parecerelacionadocon la extensinde la amplificacinde las repeticiones de CGG.De estaforma,los varones transmisores y lasmujeresportadorasnormalestienen entre 55 y 200repeticionesde CGG. Lasexpansiones de estetamao sedenominan prea el contrario,los individuos afectados tienen una mutaciones.Por grandede la regin repetida(de expansinextraordinariamente que se observa FIGURA 5-31 X frgil. comounadiscontinuidad 200 a 4.000repeticiones, o mutaciones completas). Secreeque las (Cortesa de la Dra.Patricia Howard-Peebles, en latincin. Univer- mutacionescompletassurgenpor amplificacinposterior de las Southwestern Medical Dallas, TX.) sityof Texas Center, repeticiones de CGG observadas en laspremutaciones. La forma esbastante peculiar. Losvarones como seproduceesteproceso portadorestransmitenlas repeticiones a su progeniecon pequecuandola En el sndromedel cromosomaX frgil los varonesafectados os cambiosen el nmero de lasmismas.Sin embargo, premutacinestransmitida por una mujer portadora,existeuna tienen retraso mental,conun CI entre 20y 60.Expresan un fenoelevada probabilidadde amplificacinespectacular de lasrepetique incluye una caralargaconuna mantipo fsicocaracterstico retrasomental en la mayorparte (macrocionesde CGG,1oque ocasiona orejas evertidas grandesytestculos grandes dbulagrande, varonesy en el 50o/o de los descendientes de los descendientes hiperextensibles, el arcopalatinoalte orquidia).Lasafiiculaciones queduranteelproceso mujeres.Por 10tanto, p arece de ovognesis, y el prolapso de la vlvula mitral que se aprecianen algunos perono de espermatognesis,lns premutaciones sepuedenconvertir oacientessimulan una enfermedaddel teiido conectivo.Sin

MUTACCINES CON REPETICIN &T TRIPLET {gNf}ROMH DEL EROMGSOMA X FRGL}

*g_t*l

ge es nticas 50S E n f e r m e d a d CAPTUL

VARONPORTADOR MUJERPORTADORA

185

CromosomasXFenotipo

Premutacin Normal

Normal Normal MUJERPORTADORA NO RELACIONADO

PORTADORA MUJER . , ' 0n 0 n \

\nn l \{.! ul-l

XCromosomas Fenotipo Normal Normal Normal/premutacin Normal Normal Normal Normal/premutacin Normal

/ v1v1\

X Cromosomas

Mutacin completa Afectado

Fenotipo

Normal/ mutacincomPleta 50% de mujeres a menudo afectadas, de forma leve

Normal

ffi)
Normal

Normal

todos los hijos son normalesy todas las hijas son FIGURA5-32 rbol genealgicode X frgil. Observeque en la primera generacin s e e x p a n d eh a s t am u t a c i nc o m p l e t a ;d e e s t af o r m a , e n l a p o r t a d o r a sD . u r a n t el a o o g e s i s e n I a m u j e r p o r t a d o r a ,l a p r e m u t a c i n . i n e m b a r g o ,s l o e l 5 0 % d e l a s generacin t o d o i l o s v a r o n e sq u e h e r e d a ne l X c o n l a m u t a c i nc o m p l e t ae s t na f e c t a d o sS siguiente Departmentof y slo de forma leve. (Cortesa de la Dra. Nancy Schneider, 6-u"r".que heredanla mutacincompletaestn afectadas, TX.) Dallas, MedicalCenter, Universityof TexasSouthwestern Pathology,

del triplete.Esto de la repeticin por amplificacin en mutaciones esdecir,la probabilidadde retraexplicala paradojade Sherman; so mental esmucho mayor en los nietosque en los hermanosde porque en los nietos existeel riesgo los varonestransmisores de heredaruna premutacinde susabuelosamplificadaa una <mutacincompleta>en los r'ulosde susmadres.En comparaaunqueestn transmisores, de los varones cin,los hermanos tienenmenospro<ms altos> en el rbol genealgico, situados Estos detalles una mutacincompleta. de presentar babilidades de la satisfactoria tambinofrecenuna explicacin moleculares clnicos por los genetistas anticipacin-un fenmenoobservado hastaque seidentimoleculares pero no credopor los genetistas ficaron las mutacionescon repeticinde tripletes-. No estclaro por qu el 50% de lasmujerescon la mutacin completaestnclclnicaen lasafectadas Presumiblemente, afectadas. nicamente (esdecir,hay una fremente existeuna lyonizacindesfavorable cuenciamayor de clulasen las que el cromosomaX que es est activo). dela mutacin portador La basemoleculardel retrasomentaly otrasmanifestaciones relacionada con peroest aclarada, no ha sidototalmente somticas la ordidade funcin de la protenadel retrasomentalfamiliar (Fi\4RP). el gen FMR-1 anteriormente, Como seha comentado de CGG en su reginno normal contienehasta46 repeticiones del trinucletidoen el gen traducida5'. Cuandolasrepeticiones las 230,eI DNA de toda la aproximadamente FMR-l superan metilado.La metilacin regin 5' del genquedaanormalmente haciaatrs en la reginpromotoradelgen,lo tambinseextiende de FMR-I.Secreequela transcripcional queda lugara supresin los cambiosfenotpicos. de FMRP causa resultante ausencia

de amplia expresin, La FMRP esuna protenacitoplasmtica los dosrganosms muy abundanteen el cerebroy los testculos, La funcin de la FMRP en el cereen estaenfermedad. afectados Segnlo que secreeactuala explicarseT2. bro estempezando desde el la FMRPestransportada mente,dentrode lasneuronas hastael ncleo,dondeseune a un complejoRNPm, citoplasma (Fig.5-33).Desde aqu de RNA y protenas especficos transcritos al interior del axny a lasdendritas, son llevados los complejos esdonde el complejoFMRPEn lassinapsis cercade las sinapsis. de Ia un papelclaveen la regulacin desempear RNPm parece o inhibe Si la FMRP favorece traduccinde RNAm especficos. la traduccinno esttotalmenteclaro,y quiz ocurren ambas de estaregude RNA. Esla ausencia especficas cosas con especies lacin mediadapor la FMRP la que interfierecon la transmisin retrasomental. sinpticay finalmentecausa de un cariotipo anormaldio lugar a Ia Aunquela demostracin identificacin de esta enfermedad,el diagnsticobasadoen el mtodo de eleccinpara el diagnstico. la PCResactualmente blotsepuedehacerla distincin entre Con el anlisispor Southern Adems, prenatal y posnatalmente. y mutaciones premutaciones sino tambin estatcnicano estil slo con finesdiagnsticos, msadelante. tcnicas sedescriben gentico. Estas parael consejo Otras enfermedades con repetcones de nucletidos inestables de de lasrepeticiones en 1991de la expansin El descubrimiento X frgil del cromosoma del sndrome causa como trinucletidos humana.Desdeentonces fue un punto de inflexin en la gentica

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eneral t @ P a t o l o gg a UNIDAD

Ribosomas

Protenas axonales

FIGURA 5-33 Modelo de la accin de la protena del retraso mental )n l a s n e u r o n a s . familia( r F M R Pe (Adaptado deHinP, Warren ST:New insights i n t of r a g i l e - X syndrome: f r o mm o l e c u l e s neurobehavior. to Trends Biochem S c i2 8 : 1 5 2 . 2 0 0 3 . ) nesafectan a la funcin gnicapor una expansin de lasrepeticiones. Porencimadeun determinado nivellasexpansiones alteran la funcingnica devariasformas, quesecomentan despus. = La tendenciaa la expansindependemucho del sexodel progenitor En el sndrome transmisor. delcromosoma X frgil, la expansin seproducedurantela ovognesis, mientrasque en la enfermedad de Huntingtontienelugar durantela espermatosnesis.

el origende alrededor seha asociado de 20 enfermedades humanas(Tabla 5-9) con un tipo similarde mutacin",y la cifra sigue Algunosprincipiosgenerales que seaplicana estas aumentando. e n f e r m e d a ds eo snl o ss i g u i e n t e s : * Lasmutaciones causales seasocian con la exoansin de un quegeneralmente tramo de nucletidos compartn los nucletidosG y C. En todoslos casos, el DNA esinestable, y lasmutacio-

por repeticin de trinucletidos TABLA 5-9 Resumende enfermedades

Enfermedad Expansiones que afectan a regiones no codificantes X frgil Sndrome de Friedreich Ataxia Distrofia miotnica que afectan Expansiones a regiones codificantes mrscular Atro+,a espirobulba. AB (enfermedad de Kennedy) Enfermedad de Huntington HD ia dentatorrubralDRPLA Atrof (sndrome palidoluisiana de HawRiver) Ataria espr ocerebelosa tipo1 SCA! Ataxia espinocerebelosa tipo2 SCA2 (MJDI) Atax.a espr ocerebelosa tipo3 SCAS (enf ermedad de MachadoJoseph) Ataxia esoinocerebelosa tioo6 SCA6 Ataxia espinocerebelosa tipo7 SCAT xq13-21 4p16.3 12p13.31 6p23 12q24.1 14q32.1 19p13 3p12-13 (AR) Receptor de andrgeno Huntingtina Atrofina-1 Ataxina-1 Ataxina-2 Ataxina-3 CAG CAG CAG 9-36 6-35 6-35 38-62 36-121 49-BB FMBI(FRAXA) X25 DMPK Xq27.3 9q13-21 .1 19q13 Protena FMR-1 iFMRP) Frataxina Proteincinasa de la distrofia miotnica iDMPK) Gen Locus Protena Repeticin Normal Enfermedad

cGG GAA
CTG

6-53 1-34
5-37

60-200 {pre); > 230{completo) 34-80 > 100 ipre); (completo) 50 (miles)

cAG cAG cAG

CAG CAG

6-44 15-31 12-40

4-18

39-82 36-63 55-84

11 a1

Subunidad c,adelcanal del calcio dependiente delvoltaje Ataxina-7

4-35

37-306

genticas 5 @ Enfermedades CAPTUL0 r Desdeel punto de vista del mecanismo, se lasmutaciones puedendividir en dos grupos.En el primer grupo de enfermedades, cuyosejemplosson el sndromedel cromosomaX frgil seprode lasrepeticiones y la distrofiamiotnica,la expansin mientrasqueen otrasenferno codificadoras, duceen regiones de Huntington, la expansin como la enfermedad medades, (Fig.5-34). tienelugaren los exones * Los mecanismos patognicos que subyacen en las enfermecodifique afectan a regiones por mutaciones causadas dades en regiones de los que suceden parecen serdiferentes cadoras de Lasprimerassuelenincluir repeticiones no codificadoras. CAG que codificantractosde poliglutaminaen lasprotenas poliglutamina, se Estas<enfermedades correspondientes. que apaprogresiva, p or una neurodegeneracin caracterizan en personas de medianaedad.Lasexpansiorecetpicamente nespoliglutaminadan lugar a un aumentotxico de la funcin, dondela protenaanormal interfierecon la funcin de Ia seagregan en el protenanormaltn.Lasprotenasanormales Por el contrario,cuandolas ncleoy dan lugar a inclusiones. las mutacioafectan a regionesno codificadoras, expansiones son del tipo de prdidade funcin,porquela nesresultantes sntesis de protenasestinhibida (p. ej.,FMRP).Tpicamente, Finalmente, afectana muchossistemas. enfermedades estas secaracno codiflcadoras muchostrastornoscon repeticiones de tamaointermedio, terizanpor un conjunto de expansiones en que seexpanden a mutacionescompletas o premutaciones> germinales. lasclulas

187

gg\ L&s GHruHS trEUT,&#*zuFS gwqrtr*ruffi EALFs *Pihr$e #prce {ruHryffi

g"Hffi *#YAmA tr Lgffi ffi3 localizados en cromosoestn mayorade los genes La inmensa masen el ncleocelular.La herenciamendelianaseaplicaa estos que se mitocondriales, variosgenes existen genes. Sin embargo, . [Jn signonico del heredande una forma bastantediferenteTs a materna.EstapeculiaDNA mitocondrial (DNAmt) essu herenci ridad sedebeal hechode que los vuloscontienenmitocondrias mientrasque los espermatodentro de su abundantecitoplasma, pocas mitocondrias, o ninguna.Por lo tanto,la zoides contienen del vulo. dotacin de DNAmt del cigoto derivacompletamente De estaforma,lasmadrestransmitenel DNAmt a toda su descenlashijas,perono los hijos, y mujeres; sin embargo, varones dencia, a su progenie(Fig. 5-35). transmitenel DNA posteriormente mitocondrialT6'77. Sonlos a la herencia Hay otrosdatosqueseaplican siguientes: * El DNAmt humano contiene 24 de los cuales son 37 genes, paralatraduccindel DNAmt y 13 codificansubnecesarios El DNAmt respiratoria. de la cadena de lasenzimas unidades codifica enzimasimplicadasen la fosforilacin oxidativa,por genes susefecque afectan a estos ejercen lo quelasmutaciones en los rganosmsdependientes tos nocivosprincipalmente estnel sistema de dicha fosforilacinoxidativa.Entre stos el msculo cardaco, nerviosocentral,el msculo esqueltico, y losriones. el higado

Promotor

Expansiones Secuencias Enfermedad 12 nucletidos Epilepsiamioclnica Triplete Triplete GAA Ataxia de Friedreich Triplete Enfermedad de Huntington Triplete CTG Distrofia miotnica

^^^^^^^^^^^^ UUUUUUUUUUUU

^^^ VUU

Sndrome del cromosomaX froil

por mutacionespor repetcin de nucausadas afectada en algunasenfermedades FIGURA 5-34 Lugaresde expansiny la secuencia *Aunque no es exactamente por repeticin la epilepsia mioclnica de trinucletidos, una enfermedad RNT,regin no traducida. cletidos. El segmentoexpandidoesten la reginprodel DNA hereditaria. progresiva como otrasde estegrupo, por una expansin estcausada, motora del gen.

de Leber,una enfermedadcausadapor mutacindel DNA mitoconptica hereditaria de la neuropata FIGURA 5-35 rbol genealgico manidrial.Observeque toda la progeniede un varn afectadoes normal,pero todos los nios,varoneso hembras,de la mujer afectada fiestanla enfermedad.

188

eneral UNIDAD | f $ P a t o l o gg ia en la misma regincromosmica derivadade susmadres. Los pacientescon sndromede Angelman tambin tienen retraso mental, pero ademspresentanmarcha atxica,convulsiones y risainapropiada. Debido a la risay la ataxiaselesha llamadotamfelices>82. bin <marionetas Una comDaracin entreestos dossndromes demuestraclaramentelos efectosdel origenparental sobrela funcin gnica. La basemolecularde estos dossndromes sepuedeentenderen el contextode Ia impronta (Fig.5-36).Secreeque un gen o un grupo de genes en el cromosoma 15maternoestn improntados (y por lo tanto silenciados), con lo queel nico(s)alelo(s) funcional(es)es(son) el(los)que procede(n)del cromosoma paterno. Cuandostos sepierdena consecuencia de una delecin, el paciente presenta un sndromede Prader-Willi.Por el contrario,un gen diferentequetambinselocalizaen la mismaregindel cromosoma 15estimprontado en el cromosomapaterno.Sloel alelode estegen derivadode la madre estactivo normalmente.La delegenmaternoen el cromosoma15da lugar al sndrome cin de este de Angelman.Losestudios moleculares de pacientes citogenticamentenormales con sndromede Prader-Willi(esdecir,losqueno presentan delecin)han revelado que en la mayorade estos casos amboscromosomas15 estructuralmente normalesderivande la madre.La herenciade amboscromosomas del mismo par de uno solo de los padressedenominadisomauniparental.El efectoneto esel mismo (esdecit el pacienteno tiene un grupo funcional de genes de los cromosomas 15paternosfno improntados]). El sndrome deAngelman,como cabraesperapuededeberse tambin a disomauniparentaldel cromosoma15paterno. La base bioqumicade la improntatdava no estclara.Se sabeque la metilacin del DNA afecfa a la expresingnica en muchoscasos, la impronta seasocia con patronesdiferenciales de metilacindel DNA. Otros mecanismos son la desacetilacin y la metilacin de la histonaH4. Independientemente del mecanismo, secreeque el marcadode los cromosomas maternosy paternos tienelugar durantela gametognesis y, por lo tanto,parece que desdeel momento de la concepcinalgunoscromosomas recuerdande dndevienen. La basemolecularde estos dos trastornos de la impronta est siendodesvelada actualmente. En el sndromedeAngelman, el gen afectado esuna ubicuitina proten-ligasa quedesempea un papel en la va proteolticade la ubicuitina-proteosoma. El gen,denominado UBE3A,se localizaen la regin 15q12, estimprontado en el cromosoma paternoy seexpresa a partir del alelomaternoprincipalmenteen regiones especficas del cerebro normal. La impronta esespecfica del tejido ya que UBE3Ase expresa a partir de ambos alelos en la mayorade los tejidos. Aproximadamente en el 100/o de Ios casosel sndrome de Angelman se produce,no debido a impronta sino debidoa una mutacinpuntual en el alelomaterno, lo queestablece un lazofirme entreelgenUBE3Ayel sndrome de Angelman.A diferenciadel sndromede Angelman,no se ha implicado ningn gen nico con el sndromede Prader-Willi.En cambio,secreequeintervienenuna seriedegenes localizados en el (queestn intervalo15q11.2-13 improntados en el cromosoma maternoy seexpresan a partir del cromosomapaterno).Estos genes estnsiendoactualmente caracterizados. La importancia de la impronta no selimita a enfermedades cromosmicasraras. Hasta la fecha, se ha demostrado que 30 genes humanostienenuna expresin improntada. Losefectos de origenparental sehan identificado en una serie de enfermedadeshereditarias, como la enfermedad de Huntingtony la distrofia miotnicay en la gnesis de tumores83. Como secomenta en el Captulo7, muchoscnceres surgenpor la prdidade ambas copiasde los denominados genes supresores tumorales. Esto

* Cadamitocondria contienemilesde molculas de DNAmty, mutaciones tpicamente, nocivasdel DNAmt afectan a algunos genes,aunque no a todos. Por lo tanto, los tejidos por supuesto, todos los individuos puedenposeerDNAmt de tipo y mutante,una situacindenominadaheteroplasmia.Es salvaje evidenteque debeexistir una cantidadmnima de DNAmt mutante dentro de una clulao tejido antesde que la disfuncin oxidativacause una enfermedad. Estosedenomina<efecto umbral>.No resultasorprendente que el umbral sealcance ms fcilmenteen los tejidos metablicamente activoscitados antes78. G Durante Ia divisin celular,lasmitocondriasy su DNA se distribuyende forma aleatoriaa lasclulas hijas.De estaforma, cuandouna clulaque contieneDNAmt normal y mutante se divide,la proporcin de DNAmt normal y mutanteen lasclulashijas esextremadamente variable.Por lo tanto,la expresin que sedebena mutacionesen el DNAmt de las enfermedades variable. esbastante Lasenfermedades asociadas con herenciamitocondrial son rarasy, como seha comentadoanteriormente, muchasde ellas al sistema neuromuscular. La neuropataptica hereditaafectan ria de Leberesun prototipo de estos trastornos. Sedescribe breEsuna enfermedad neurodegenerativa vemente. que semanifiesta como una prdidaprogresiva de la visin central.La afectacin visual seobservapor primera vez entrelos 15 y los 35 aosde edady da lugar,con el tiempo,a ceguera. En algunas familiasse y han encontrado tambin defectosde conduccin cardiaca neurolgicas manifestaciones menorestt.

F F,4 F3F#r& * # ru*="iE *

todosnosotros Como esbien conocido, heredamos doscopias de homlogospaternos cadagen,incluidosen cromosomas y maternos.En generalseconsidera que no existeuna diferenciafuncioderivados nal entrelos genes de la madreo del padre.Estudios han puestoen telade juicio esteconcepto, recientes y existe evidenciacreciente de que,al menoscon respecto a algunos genes, existendiferenciasfuncionalesentre el gen paterno y el gen materno.Estasdiferencias sedebena un procesoepigentico, denominadoimpronta.En la mayorade los casos, la impronta inactivaselectiyamente el alelomaternl 0 paterno.De estaforma, la improntamaterna serefiereal silenciamiento transcripcional del alelomaterno,mientrasquela improntapaterrua suponi queel alelo paterno estinactivado.La impronta sucede en el vulo antes de la fertilizacin, o el espermatozoide, y despus setransmite de forma estable a todaslasclulas somticas a travsde la mitoComo sueleocurrir en medicina,la impronta genmica sisto. se ilustra mejor teniendo en cuentados enfermedades genticas poco frecuentes: el sndromede Prader-Williy el sndromede Angelman. Sndrome de Prader-Willi y sndrome de Angelman El sndrome dePrader-Willise caracferizapor retrasomental,talla obesidad, manos baja,hipotona, y piespequeos, e hipogonadismo. En el 65 al 70o/o de los casos sepuededetectar una delecin de la bandaq12 en el brazolargodel cromosoma intersticial 15, 3)ut.Resulta del(15) (q 11.2q1 llamativ o queen todos los caso s la afectaaI cromlslma 15 derivadodelpadre.Al contrario delecin que en el sndromede Prader-Willi,los pacientes con el sndrome de Angelman,fenotpicamente diferente,nacencon una delecin

genticas 5 ff Enfermedades CAPTUL0

189

MATERNO PATERNO (M) (P)

Gen(es) improntado de Prader-Willi I Gen de Angelman 7 activo (UBE3A)

# ffi
+
It

lltl
tJ

de Prader-Willi Gen(es) activo(s) Gen improntado de Angelman

(uBE3A)

Delecin cromosomamaterno

Delecinen cromosomapaterno

(M)

(P)

ta
1 ! Gen UBE3Ainactivo
Gen(es) activo(s) de Prader-Willi

\
Genles)de Prader-Willi ! improntado(s) V Gen UBE3Aactivo

_ .
{ Lugarde la delecin

Lugarde la delecin F

DE ANGELMAN SINDROME

SINDROME DE PRADER-WILLI

y Angelman. FIGURA5-36 Representacin esquemtica de los sndromesde Prader-Willi

puede ocurrir por inactivacin mutacional de ambos alelos por prdidafuncionalde la copiade un gen o alternativamente por silenciamiento por metilacin transcripcional delDNAypor inactivacinde la otra copiapor una mutacin.

Diagnstico molecular
Lasaplicaciones mdicas de la tecnologa del DNA recombinante han alcanzado la mayorade edad.Con la finaIzacndelproyecto del genomahumano,lassondas de DNA puedenserpoderosas herramientaspara el diagnsticode las enfermedades humanas, tanto genticas como adquiridas.Las tcnicasde diagnstico molecularhan encontradoaplicacinprcticamente en todaslas reas de la medicina.Entre ellasseincluyenlassiguientes: * Deteccinde mutacionesheredadas que seencuentrantras la aparicinde enfermedades genticas prenatales o despus del nacimiento. * Deteccinde mutacionesadquiridasque subyacen en la aparicinde neoplasias. * Diagnsticoexactoy clasificacin de neoplasias, especialmentelasque seoriginan en el sistema hematopoytico. * Diagnsticode enfermedades infecciosas, incluyendo la por VIH. enfermedad # Determinacin de la relaciny la identidaden trasplantes, pruebas y medicinaforense. de paternidad Adems, los usosfuturos del diagnstico molecularincluirn la deteccin de polimorfismosque influyenen la susceptibilidad a enfermedades, como ocurre,por ejemplo,en el cncerde pulmn. Como secomentaen el Captulo 15,algunospolimorfismos P-450predisponenal cncerde del sistemade la monooxigenasa pulmn inducido por el tabaco. En relacincon estoseencuentra el campode la farmacogenmica, en el que determinados polimorfismos rigen la susceptibilidad a las acciones y los efectos De hecho,secreeque con el anlisis secundarios de los frmacos. los perfilesgenticos de alta capacidad completos de los indivi-

rdE *se#ffi f,wB# ffi#FJe*L

Seha comentadoantesque en todaslas enfermedades autosmicasdominantesalgunospacientes no tienen padresafectados. En pacientes, estos la enfermedad sedebea una nuevamutacinen el r.ulo o el espermatozoide a partr de los cualesderivan;por lo tanto,sushermanosno estnafectados ni tienenriesgoaumentado de presentar la enfermedad. Sin embargo, no siempreocurre esto.En algunasenfermedades autosmicas dominantes,por ejemplola osteognesis imperfecta,padresfenotpicamente normalestienenms de un hijo afectado. Estoviola claramente las leyesde la herenciamendeliana.Los estudiosindican que el mosaicismogonadal puede ser responsable de estosrboles genealgicos8a. El mosaicismo gonadalsedebea una mutacin que ocurre tras la formacin del cigoto duranteel desarrolloprecoz (embrionario).Si la mutacin afectaslo a clulas destinadas los gametos a formar lasgnadas, sonportadoresde la mutacin, pero lasclulas somticas del individuo son completamente normales.Sedice que esteindividuo muestratn mosaicismo de la lneagerminalo gonadal. Un padrefenotpicamente normal que tiene un mosaicismode la lnea germinal puedetransmitir la mutacin que causala enfermedada su descendiente a travsde un gametomutante.Lasclulas de los gametos del progenitorson portadorasde la mutacin,por lo que existeuna claraposibilidad de que ms de un hijo de esteprogenitor estafectado. Obviamente,la probabilidadde que ocurra estodepende de la proporgerminales portadoras cin de clulas de la mutacin.

190

general | ffi' Patologa UNIDAD t Essorprendentemente La cantidadde DNA necesasensible. de hibridacinmolecular con tcnicas riaparu el diagnstico Adeclulas. fcilmenteapartir de 100.000 puedeobtenerse ms,el empleode la PCRpermite multiplicar varios millones el DNA o el RNA, haciendoposiblesu usocon tan slo de veces mnimasde san100clulas o incluso 1 solaclula.Cantidades puedenaportarsuficiente seca gre completao inclusosangre DNA parala amplificacincon PCR. t Laspruebas de un producen el DNA no dependen basadas cluto gnicoque puedeserproducido slo en determinadas (p. ej.,el cerebro) de un gen o dela expresin lasespecializadas todaslas que puedetenerlugar tardeen la vida. Prcticamente contienenel del organismode un individuo afectado clulas esportadora mismo DNA, por lo que cadaclulaposcigtica del genmutante. parael diagEstosdos datostienen importantesimplicaciones genticas, nstico prenatalde enfermedades Porquesepuede a partir de unos pocos de clulas obtenerun nmero suficiente mililitros de lquido amniticoo de una biopsiade vellosidades a cabode forma precozen el primer que puedellevarse coriales trimestre del embarazo. de las parael diagnstico diferentes Existendosplanteamientos monognicasmediante tecnologa con DNA enfermedades y deteccin indidirectade mutaciones deteccin recombinante: con un (gen en ligamientodel gen de la enfermedad rectabasada inocuo. marcador>

de todaslas presintomtico duospuedenpermitir el diagnstico genticas y el riesgo de enfermedades posiblesenfermedades ha generado Estapoderosa capacidad inducidasambientalmente. de la confidenmucha preocupacinacerca comprensiblemente cialidady el empleotico de la informacin gentica8s. lasaplicaciones revisamos brevemente En la prxima seccin y su relacin con las de las tcnicasmoleculares diagnsticas genticas. enfermedades

deenfermedades $iagnstice
$e$tea$
requiereel examen genticas El diagnsticode lasenfermedades (esdecir,cromosomas y genes). Por lo tanto, del materialgentico y anlisis anlisis citogentico seempleandosmtodosgenerales: precisael cariotipado. citogentico molecular.El anrlisis prenataldeberealizarse en todaslas cromosmico El anlisis con riesgode tener una progeniecitogenticamente pacientes mediante obtenidas anormal.Sepuedellevar a caboen clulas del cordn coriales o sangre biopsiadevellosidades amniocentesis, importantessonlassiguientes: umbilical.Algunasindicaciones x Edadmaterna avarzada (> 34 aos)debido al mayor riesgo de trisomas. * Uno de los padresesun portador de una translocacin recrobertsoniana o inversin(en translocacin proca equilibrada, puedenresultardesequilibrados los gametos casos estos por Io cromosmicas). tieneriesgode enfermedades tanto,la progenie * Uno de los padres ha tenido un hijo anteriorcon una anomalacromosmica. il Uno de los padresesun portador de una enfermedad gentica ligadaal cromosomaX (paradeterminarel sexofetal). posnatalsuele realizarse en linfocitosde cromosmico El anlisis son lassiguientes: perifrica.Lasindicaciones sangre il Anomalascongnitas mltiples. r Retraso mental inexplicadoo retrasodel desarrollo. n Sospecha de aneuploida(p. ej., signosde sndrome de Down). (p.ej., sndromede tr Sospecha desequilibrado de autosoma Prader-Willi). (p. ej.,sndromede * Sospecha cromosmica de anomala Turner). c Sospecha de sndromede cromosomaX frgil. x Infertilidad (para descartaruna anomalacromosmica sexual). tE Abortos espontneos mltiples (para descartarque los hay equilibrada; de una translocacin padres seanportadores padres). queestudiar a ambos por cambios genticas estncausadas Muchasenfermedades mediante sutilesen genesaisladosque no pueden detectarse el diagnstico de enfermedades Tradicionalmente cariotipado. ha dependidode la identificacin de productos monognicas (p.ej.,hemoglobina mutantes) o de o enzimas anormales gnicos clnicos,como anemiao retrasomental (p. ej.,fenilcesusefectos a nivel esposibleidentificarmutaciones tonuria).Actualmente del DNA y ofrecerel diagnsticognicode variasenfermedades El empleode la tecnologadel DNA recombinante mendelianas. hereditarias tienevariasvende enfermedades parael diagnstico otrastcnicas: tajaspropiassobre

N*EET* GNEE BFGru#SEEC*

al ha llamado apropiadamente McKusick,un eminentegenetista, del genoma diagnsticognico directo la biopsiadiagnstica de la deteccinde un cambio humano.Estediagnsticodepende cualitativo importante en el DNA. Existenvarios mtodosde por en el anlisis gnicodirecto,casitodosbasados diagnstico del DNA a PCR,lo que suponeuna amplificacinexponencial de materialal principio. Si se cantidades partir de pequeas empleaRNA como sustrato,se transcribeprimero de forma seamplificacon PCR.Este inversapara obtenerDNAc y despus como RT-PCR. de forma abreviada mtodo sueleescribirse r Una tcnica mutaciones sebasaen el hechode que algunas alteran o destruyendeterminadoslugaresde restriccin en el DNA; estoocurre en el genque codificael factorV.Estaprote(Captulo4), y na estimplicadaen la va de la coagulacin la causa msfregen factorV es que al del afecta mutacin una El exn 10 a trombosis. hereditaria cuentede predisposicin tienen doslugaresde del gendel factor V y el intrn adyacente Mnll. Una mutacinde G a A dentrodel exndesrestriccin detectar el Mnll (Fig.5-37).Para truye uno de los doslugares gen mutante sediseandosprimersque seunen a los extreDNA polimenormal.Empleando mos 3' y 5' de la secuencia y cicladotrmico, seamplifica enormemente rasasadecuadas el DNA entrelosprimers,produciendo millones de copiasdel mismo. El DNA normal amplificadoy el DNA del paciente el condiciones, con la enzimaMnl1. En estas son digeridos DNA normal da lugar a tres fragmentos(con longitudesde por y 163pares de bases); de bases 37 pares de bases, 67 parcs produca dos paciente da lugar slo DNA del el el contrario, y un tos,un fragmentoanormalque tiene200 paresde bases fragmento normal que tiene una longitud de 67 pares de fcilmente de DNA puedensepararse Estos fragmentos bases. y despus se en gende poliacrilamida medianteelectroforesis

genticas CAPTUL0 5 @ Enfermedades

LugaresMnll

191

5'

+>
Primer de PCR

LugaresMnll
g

5
67 bp=_

e
Mutante

Mutante

Y
200bp
Heterocigoto 200 163t -

Primer de PCR

3'

t-t

67 37

tt
H

gnicodirecto:deteccin FIGURA 5-37 Diagnstico por reaccin de la mutacindel factorV de la coagulacin medianteanlisis en caoena de la polimerasa(PCR). Una sustitucinG - A en un exn destruyeuno de los dos lugaresde restriccin Mnl1. Por lo tanto, el alelo mutanteda lugar a dos fragmentos.en vez de tres, en el anlisispor PCR.

visualizan trastincin con bromuro de etidioybajo luz ultravioleta. = Lasmutaciones que afectana la longitud del DNA (p. ej., deleciones o expansiones) sepuedendetectar tambinmediante anlisis por PCR.Como seha comentadoantes, variasenfermedades, como el sndromedel cromosoma X frgil,seasocian con repeticiones de trinucletidos. La Figura5-38muestra cmo se puede usar el anlisispor PCR para detectaresta mutacin. Seemplean dosprimersque flanqueanla regin afecfada por lasrepeticiones de trinucletidospara amplificar lassecuencias intermedias. Existengrandes diferencias en el nmerode repeticiones, por lo quelostamaos delosproductos de Ia PCRobtenidos a partir del DNA de individuosnormales, o los quetienenla premutacin,sonbastante diferentes. Estas diferencias de tamaosedetectan por migracin diferencial de los productosdel DNA amplificadoen un gel.Actualmentela mutacin completano sepuededetectarmediante anlisispor PCR porque el segmentode DNA afectadoes demasiado grandepara la PCRconvencional. En estos casos se realizaun anlisispor Southern blot delDNA genmico. x Sedisponede una seriede tecnologas basadas en la PCR queempleanindicadores de fluorforo paradetectar la presencia o Ia ausencia de mutaciones<entiempo real>(es decir, durante la fase exponencial dela amplificacin delDNA).Esro ha reducido de forma importante el tiempo necesarioparala deteccinde la mutacin al eliminar lasetapas de digestinde la restricciny de electroforesis empleadas en las pruebas de PCR convencional. lJn ejemplo de anlisisde mutacin de alto rendimiento(high-througftput) esla tecnologa de sealizacinmolecular.Lasbalizasmoleculares son sondas oligonucletidasfluorescentes en forma de horquilla que emiten fluorescencia sloen hibridacin con lassecuencias diana (DNA de tipo salvaje). En presencia de un desajuste nucletidoa causa de mutaciones, el apareamiento efectivono seproduce ni hay fluorescencia.

Resinrepetid" o"?3ii?J"""?rr|
CGG Normal Premutacin del gen FMR-1

comDleta Lugaresde reconocimiento EcoR I

[*Tiil

WW

=a+
+ Prmers + de PCR

Sonda 'dA&

Normal PremutacinMutacin Normal PremutacinMutacin completa completa Southern blot PCR

FfGURA 5-38 Aplicacindiagnstica del anlisispor PCRy Southern blot en el sndrome del cromosoma X frgil. Con la PCRlas diferencias en el tamao de la repeticin CGG entre normal y prem u t a c i nd a n l u g a r a p r o d u c t o s d e t a m a o sy m o v i l i d a d e s diferentes.Con una mutacincompletala regin entre los primerses demasiadogrande para ser amplificadapor la PCRconvencional. En el anf i s i s p o r S o u t h e r nb / o f e l D N A e s c o r t a d op o r e n z i m a s que flanquean la regin repetidaCGG,y despusse detectacon q u e s e u n e a l a p a r t ea f e c t a d a un DNAcomplementario del gen. En los varonesnormalesse observauna pequeabanda nica,en los varonescon premutacin se observauna bandade oeso moley e n l o s q u e t i e n e n l a m u t a c i nc o m p l e t as e c u l a rm s e l e v a d o , apreciauna banda muy grande (generalmente difusa).

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general I 6 Patologa UNIDAD fragmento entre individuos que sedebea polimorfismos en la de DNA. secuencia Con estainformacinpodemoscomentarcmo sepueden de genes. La Figura5-39ilususarlos RFLPen la localizacin En esteejemplode una de RFLP. tra el principio del anlisis recesiva, ambospadres sonportadoautosmica enfermedad son portadores y los nios son normales, resheterocigotos el cromosoEn el ejemploque semuestra, o estnafectados. separados por de restriccin, ma normal (A) tienedoslugares portador gen B, que es del que el cromosoma kb, mientras 7,6 de DNA que mutante,tiene un polimorfismode la secuencia adicional(terde un lugarde restriccin da lugara la creacin que el lugar de restricObserve cero)parala misma enzima. no seha producidopor mutacin,sino a partir cin adicional de un polimorfismoqueha ocurrido de forma natural.Cuando el DNA de un individuo como stees digerido con una y seaade una sondacon un apropiada enzimade restriccin fragmentode DNA clonadoque sehibrida con un tramo de norde restriccin, el cromosoma entrelos lugares secuencias mal da lugar a una banda de 7,6 kb, mientras que el otro cromosoma (que es portador del gen mutante) produceuna de 6,8 kb. De estaforma, con el anlisis bandamspequea, dosbandas. Medianteestatclof,seobservan por Southern nica sepuedendistinguirlos miembrosde la familia que han normalesde los que son heteheredado amboscromosomas La PCRseguida parael genmutante. u homocigotos rocigotos y electroapropiada con la enzimade restriccin de digestin RFLPsi tambinparadetectar en gelsepuedeemplear foresis el DNA diana es de un tamao que sepuedeamplificar con PCR convencional. * Polimorfismosde longitud: el DNA humano contiene repetitivascortas de DNA no codificador.El secuencias que afectaa estas secuencias vara nmero de repeticiones por 1oquelos polientreindividuosdiferentes, enormemente tilespara el sonbastante morfismosde longitud resultantes anlisisde ligamiento.Estospolimorfismos suelensubdivimicrosatlite y repetisu longitud en repeticiones dirsesegn

q *i?U fl.b i ffi# # Y'# ; #* #: EE *TS T ** :.F * g.d,4 i&F.#ie$..#.*gg#ls.4-E{j51FtqlF;flij? gnicodirectoesposibleslo si el genmutantey su El diagnstico y clonados, y seconocen homlogonormal han sido identificados En un grannmerode enfermedades nucletidas. sussecuencias frecuentes, incluyendo algunasque son relativamente genticas, gnica. Por lo la secuencia no sedisponede la informacinsobre alternativasparalocalizar el tanto, hay que emplear estrategias genticos en su ligamiento a marcadores gen mutante basndose hay que determinarsi un feto o un miemEn esencia, detectables. han heredado la(s) misma(s) bro de la familia determinados que un miembrode la relevante(s) cromosmica(s) regin(es) Por lo tanto, el xito de estaestrateafectado. familia previamente para diferenciarel cromosomaque es de la capacidad gia depende portador de la mutacinde su homlogonormal.Estoseconsivariaciones o polimorfismos de las secuencias gue aprovechando polimorfismosse del DNA que ocurrende forma normal.Estos polimorfismos generales: en dos categoras pueden agr:upar de longitud. de lugary polimorfismos "* Lospolimorfismos de lugar tambin sedenominanpolimor(RFLP).El exadel de restriccin de longitud fragmento fismos muestravariaciocualesquiera men del DNA de dospersonas a de DNA queafectan aproximadamente nesen lassecuencias La un nucletidode cadatramo de 200 a 500 paresde bases. no variaciones tienelugar en regiones mayorpartede estas del DNA por 1otanto, son fenotpicamente codificadoras en pares de bases estos cambios aislados sin embargo, silentes; para las puedeneliminar o crearsitiosde reconocimiento enzimasde restriccin,1oque alterala longitud de los fragcon deterdespus de la digestin mentosde DNA producidos Empleandosondas de DNA de restriccin. minadasenzimas que sehibridan con secuencias vecinas a los lugaapropiadas respolimrficos,esposibledetectarfragmentosde DNA de por Southern blot.En medianteanlisis longitudesdiferentes resumen,RFIP serefierea la variacinen la longitud de un

0,8kb

*l *

6,8kb Genmarcador

Gen mutante

Gen marcador 7,6 kb AB Anlisispor Southern blot Padre (portador) AB

Gen normal

Madre (portadora) BB BB AA

AB

Afectado Afectado Normal Portadora Alelo normal Alelo mutante 7,6 kb 6,8 kb 7 , 6k b 6 , 8k b

FIGURA 5-39 llustracin esquemticade los principios en los que del polimorfiss e b a s ae l a n l i s i s del fragmento mo de la lo,ngitud en el diagnsticode de restriccin genticas. enfermedades

ge es nticas CAPITUL 50@ E n f e r m e d a d cionesminisatlite. Lasrepeticiones microsatlite suelenser inferioresa 1 kb y se caracterizan por un tamao de repeticin de 2 a 6 pares de bases. En comparacin, lasrepeticiones minisatlite sonmslargas(l a 3 kb), y el fragmentorepetido suele tenerentre l5 y 70 paresde bases. Esimportantedestacar que el nmero de repeticiones, tanto en microsatlite como en minisatlite, es extremadamente variableen una poblacindeterminada por lo tanto, estos tramos de DNA sepuedenusarde forma bastante efectiva paradiferenciar los (Fig.5-aOA). cromosomas La Figura5-408 muestracmo se puedenusarlos polimorfismosmicrosatlite paralocalizar la herenciade la enfermedad renalpoliqustica(ERP)autosmica dominante. En este caso, el aleloC, queproduceun producto de PCRmslargo que los alelos A o B, esportador del gen relacionado con la enfermedad. Por lo tanto,todoslos individuosportadores del aleloC estnafectados. Los microhan asumidogranimportanciaen losestudios satlite de ligamiento y de estaforma en el desarrollo del mapadel genoma humano.Actualmente, el ligamientoa todoslos cromosomas humanossepuedeidentificarmediantepolimorfismosde microsatlitedo. Los polimorfismosde un solo nucletido(SNP) son una forma de polimorsmo de lugar.Como seha comentado antes, los SNP son las formas ms frecuentes de polimorfismosen el humano.Seencuentran genoma en todo el genoma(p. ej.,en intronesy secuencias reguladoras). LosSNPsirvencomo exones, fsicas marcas dentro del genomay como marcadores genticos de padresa hijos.Debido a su cuyatransmisinpuedeseguirse prevalencia en el genomahumanoy a su estabilidad, los SNPse puedenemplearen el anlisis de ligamientopara identificar haplotiposasociados a enfermedades, dandolugar al descubrimiento ylocalizacinde genes. En la ltima dcada los SNPse han convertido en el marcadorgentico de eleccin parael estugenticos poblacionales dio de rasgos complejos. Los estudios han encontrado asociaciones entreSNPespecficos y enfermedadesmultifactorialescomo la hipertensin,la cardiopata o la diaPor ejemplo, polimorfismosdentro del gen betes. determinados seasocian deIangiotensingeno con variaciones en laspresiones arteriales en reposoy una predisposicin a la hipertensin.Se estconsiderando establecer el mapa de todos ios SNP en el

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la posibleconstruccin genoma humano,lo que facilitara de <chipsde SNP>para la rcalizacindelperfrl de riesgogenticode los individuos. En los estudiosde ligamiento no seidentifica el propio gen mutante,por lo que existenciertasIimitacionesque se citan a continuacin: l Parael diagnstico hay que disponerdel estudiode varios miembrosrelevantes de la familia. Por ejemplo,en el casode recesiva, una enfermedad autosmica es necesaria una muestra de DNA de un nio previamenteafectadopara determinarel patrn de polimorfismo que seasocia con el genotipohomocigoto. 2. Los miembros clavede la familia debenserheterocigotos parael polimorfismo(esdecir, losdoscromosomas homlopor el lugarpolimrfico).Slo gosdebenserdiferenciables puedehaberdosvariantes en los lugares de restriccin(es decir,presencia o ausencia del lugar de restriccin), lo que resulta seruna limitacinimportantede los RFLP. Lospolimorfismos de microsatlitetienen mltiples alelos por lo tanto,muchasmsprobabilidades de heterocigosidad. Esto esmucho ms til que el polimorfismo del lugar de restriccin. normal de materialcromosmico 3. El intercambio entrecromosomas homlogos(recombinacin) durantela gametognesis puededar lugar a <separacin> del genmutantedel patrn de polimorfismo con el que seha coheredado previamente.Estopuedecausar una prediccingentica errnea posterior.Obviamente, en un embarazo cuantoms cerca estel ligamientomenor es el grado de recombinacin y menorel riesgode una pruebafalsa. El diagnstico molecularpor anlisis de ligamientoha sido til antenatalo presintomticode enfermedades en el diagnstico como la de Huntington, la fibrosisqusticay la ERPdel adulto.En general, cuandoseidentificay seclonaun gen de una enfermegnicodirecto esel mtodo de eleccin. dad,el diagnstico Sin por variasmutaciones embargo, si la enfermedad estcausada diferentes en un gendeterminado(p. ej.,fibrilina-1;ver previamente),el diagnstico gnicodirectono esposible y el anlisis de ligamientosiguesiendoel mtodo preferido.

A
cAcAcAcAcA
AleloA

Pnmers de PCR cA

AB

AB

---+ A"loe

cAcAcAcAcAcAcAcAcAcA

<**

**-+" CACACACACACACACACACACACA

<**

cl=J

Gen de la ERP

lF"l-F"l-h"l-H ol_$ ol;J [*J LJ

cl-tr

FIGURA 5-40 Diagramaesquemtico de los polimorfismosde DNA derivadosde un nmero variablede repeticiones CA. Los tres alelos producenproductosde PCRde tamaos diferentes, lo que identificasus orgenesen cromosomasdeterminados. En el ejemplo que se (ERP) muestra,el alelo C est ligado a una mutacinresponsable de la enfermedadrenalpoliqustica autosmicadominante.En un rbol genealgico hipotticose ilustrala aplicacin de esto para detectarla progenieportadoradel gen de la enfermedad.

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