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Cellule staminali 200 tipi di cellule specializzate derivano tutte da ununica cellula lo zigote prodotto dalla fusione di una

cellula uovo e di uno spermatozoo. Grazie a questa fusione questa unica cellula pu generare un intero organismo e attraverso diversi stadi di sviluppo si arriva alla formazione di un embrione di sei settimane. Esistono cellule staminali embrionali con diversa capacit proliferativa e differenziativa ed esistono cellule staminali che permangono nellorganismo adulto. Le cellule staminali che rimangono nellorganismo adulto servono per la riparazione tissutale e il rinnovamento. Esse rimangono quiescenti e intervengono per la riparazione. Esistono cellule staminali indifferenziate che generano cellule identiche a se stesse e cellule differenziate. Attraverso la divisione scelgono quale deve andare incontro a differenziamento. Questa propriet della cellula staminale del self renewal: autorinnovamento. Una cellula rimane staminale laltra va incontro a differenziamento. importante perch il numero di cellule staminali deve rimanere costante. Le cellule con contenuto staminale maggiore sono nella prima fase dellembriogenesi. Esse si originano dallo zigote. Sono totipotenti: generano tutte le cellule dellorganismo animale, la placenta e gli annessi embrionali oltre che lorganismo. Sono dotate della maggiore capacit staminale assoluta. La staminalit delle cellule diminuisce con lo sviluppo. Le cellule nel nostro organismo adulto hanno potenziale staminale minore delle cellule embrionali. Durante lo stadio di blastocisti ci sono cellule staminali pluripotenti che generano tutte le cellule animali dellorganismo ma che non possono pi produrre gli annessi embrionali. In un individuo adulto le cellule staminali sono multipotenti, sono in numero molto limitato e hanno la propriet del self renewal attraverso cui riproducono cellule di un determinato tessuto. In ogni tessuto abbiamo cellule staminali che sono in grado di rigenerare cellule di quel determinato tessuto. La caratteristica questa divisione asimmetrica: una cellula rimane staminale, laltra va incontro a differenziamento. Per capire come quale cellula deve andare incontro a differenziamento: La proteina numb una proteina che si accumula prima della divisione in una porzione specifica, la porzione posteriore della cellula staminale. Solo una delle due cellule figlie la riceve ed destinata a rimanere staminale. Laltra va incontro a differenziamento. Durante la divisione avviene quindi una ripartizione ineguale di proteina. Una propriet della cellula quella che ha dei meccanismi per prevedere gli sbagli. Ci devono essere proteine che in mancanza di numb vicariano la sua assenza. La cellula progenitore quella che va incontro a un destino di differenziamento. una cellula che pu dividersi molto rapidamente un numero limitato di volte ma destinata a differenziarsi. La cellula staminale si divide un numero illimitato di volte ma lo fa poche volte, perch deve costituire una riserva, si trova spesso in G2 fase quiescente. Le cellule progenitrice sono cellule staminali che maturano in cellule terminalmente differenziate. Si creano man mano cellule sempre pi differenziate, fino a cellule differenziate terminalmente che non si dividono pi e sono deputate a determinate funzioni. Nel tessuto nervoso c una cellula staminale che si divide un numero limitato di volte per generare una cellula progenitore e poi studier il destino di differenziamento. Tali cellule sono destinate a differenziare e si riproducono un numero determinato di volte. Il numero di cellule staminali adulte basso e regolato. Le cellule staminali oltre a dividersi in maniera asimmetrica possono dividersi anche in modo simmetrico: in caso di danno tissutale si pu avere una temporanea amplificazione del pool di staminali. Per un determinato periodo generano solo cellule progenitori per produrre cellule che rinnovino il tessuto. Il pool di staminali si divide in maniera simmetrica producendo due cellule che vanno incontro a differenziamento.

Le cellule staminali embrionali vengono estratte dagli embrioni durante la fecondazione artificiale perch si creano ovociti fecondati sovrannumerari. Ci sono cellule staminali totipotenti cio con pi capacit staminale che possono essere estratte e conservate in N liquido. Tali cellule uovo fertilizzate vengono coltivate fino allo stadio di blastocisti che contiene cellule staminali embrionali. Possono essere coltivate in vitro fornendo un substrato. Noi possiamo farlo solo con gli animali. Quando vengono reimpiantate in una blastocisti, dopo averle fatte crescere in vitro, mantengono la capacit staminale. Non perdono quindi la capacit staminale se vengono coltivate. Possono inoltre essere ingegnerizzate e servono per rigenerare i tessuti di pazienti che hanno subito grossi danni. In Italia si fatto un referendum che ha ottenuto come risultato la possibilit di usare solo le cellule staminali adulte e non le cellule staminali embrionali. Si usano soprattutto le cellule epiteliali. Attraverso la stimolazione con particolari fattori di crescita es. acido retinoico o con insulina, o con lormone tiroideo le cellule staminali embrionali possono differenziare. Se le trattiamo con lacido retinoico possono differenziare in neuroni se le trattiamo con altri fattori stimolanti il differenziamento in senso immunitario abbiamo macrofagi, o con altri fattori ancora abbiamo oligodendrociti, astrociti. Cos le cellule staminali embrionali possono essere indotte da fattori specifici. Le possibili applicazioni delle cellule staminali: Riguardo alle cellule staminali embrionali isolate non possiamo fare niente. Se noi potessimo introdurre in un cuore infartuato cellule staminali embrionali potremmo rigenerare il tessuto. Le cellule progenitore sono nelle prime fasi del differenziamento. Non facile usare cellule differenziate umane. Le cellule terminalmente differenziate non si riproducono pi. A volte limpianto e la rigenerazione dei tessuti con cellule staminali ha portato alla generazione di tumori perch vengono impiantate nellorganismo cellule con potenziale proliferativo enorme. Se io per differenziare devo avere una stimolazione con fattori di crescita allora vero anche il contrario? Da cellula differenziata a cellula somatica. Se le cellule somatiche trattate con 4 fattori: KLF4, SOS2 e altri due fattori possono ritornare staminali. Se fornite contemporaneamente ai fibroblasti possono tornare ad essere staminali. Se reimpiatate nei topi possono essere causa di insorgenza di tumori. Le cellule staminali adulte sono multipotenti ed indifferenziate. Hanno la capacit di autorinnovarsi e differenziarsi, sono molto scarse e si trovano in diversi tessuti ed organi in specifiche aree. Queste aree in cui sono contenute sono nicchie delle cellule staminali, cio cellule che circondano le staminali che regolano le loro propriet funzionali. Esse sono dotate di notevole plasticit. Le cellule ematopoietiche nel midollo osseo sono quelle che sono state scoperte per prime. Possono dare origine a tutte le componenti del nostro sistema immunitario. In seguito ad iniezioni nel topo nel midollo osseo si visto che era in grado di rigenerare il sistema immunitario. Servono per curare alcune neoplasie immunologiche. Tra le cellule staminali adulti troviamo cellule mesenchimali che possono dare origine a un osteoblasto o osteocita condroblasto o condrocita. In caso di un danno tissutale le cellule devono essere rinnovate. Solo i danni gravi non vengono riparati. Nel caso di riparazione sono le cellule staminali che riparano il tessuto. Quando devono riparare un tessuto vanno incontro a divisione simmetrica: entrambe le cellule diventano differenziate. In questo modo creano pi cellule di quel tessuto. In condizioni normali questo avviene di rado e la divisione sempre asimmetrica. La divisione asimmetrica serve per lomeostasi tissutale. Lespressione genica diversa nelle cellule staminali, in quelle differenziate e in quelle terminalmente differenziate. Vi unespressione genica diversa in ogni stato differenziativo. Se ho una lesione grave perdo un po di staminali perch ho una divisione simmetrica e viene per in compenso rinnovato il tessuto. La riattivazione della capacit proliferativa in senso simmetrico leccezione, non la regola.

Esistono cellule mesenchimali, cellule staminali neurali diverse a seconda del tipo di zona del cervello, muscolari, dellintestino, dellepidermide, della cornea etc che possono riparare i danni. La capacit di riparazione dipende dallentit del danno. Si pensa che se non controllate le cellule staminali diano origine a tumori. Anche nelle ghiandole mammarie ci sono cellule staminali. Ognuna di queste cellule pu essere distinta attraverso marcatori di superficie che indicano se staminale o meno e se va incontro a self renewel. Vi sono marcatori diversi nelle cellule progenitrici e nelle cellule differenziate a seconda dello stadio differenziativo e in tessuti diversi. La comprensione della gerarchia cellulare un prerequisito per capire la cellula tumorale. Anche le cellule staminali della ghiandola mammaria hanno la propriet del self-renewel. molto importante stabilire la gerarchia di staminalit nelle cellule di un tessuto per capire la cellula che d origine a un determinato tumore. Come ci sono le cellule staminali normali ci sono anche cellule staminali tumorali. Una cellula normale deve subire una serie di mutazioni per essere tumorale. Il cancro una malattia genetica multifattoriale, una cellula mutata in maniera multipla diventa trasformata. La mutazione pu avvenire direttamente nelle cellula staminale. La mutazione deve interessare gli oncogeni e gli oncosoppressori. Una cellula mutata trasforma i protocongeni in oncogeni e stimola la proliferazione. Prolifera e genera delle masse. La mutazione che determina la trasformazione pu avvenire direttamente nella cellula staminale che da origine al tumore. Non solo la mutazione nella cellula staminale che determina il cancro ma anche la mutazione nelle cellule progenitori mutazione che le rende pi staminali e quindi pi capaci di proliferare. Tutte le cellule progenitori, staminali possono subire queste mutazioni e possono contribuire a fare cellule staminali tumorali. Tutte queste cellule possibili di un determinato tessuto che possono dare origine al cancro determinano leterogeneit del cancro. Queste cellule staminali tumorali sono dovute a una serie di mutazioni nelle cellule dei tessuti e danno la pi alta probabilit di cancro. A seconda della cellula che subisce la mutazione il cancro generato avr caratteristiche diverse. A questo proposito ci sono 7 sottotipi di carcinoma. Le nicchie che proteggono il tessuto cambiano con il cambiamento della staminalit della cellula, si adattano al tipo di cellula. Queste cellule staminali si pensa siano causa di una resistenza alla radioterapia e chemioterapia. E difficile liberarsi di queste cellule staminali perch hanno la propriet del self renewel. Le terapia agiscono bene sulle cellule del tessuto proliferanti ma non sulle cellule del tessuto di origine. Bisogna cercare di eliminare le cellule staminali tumorali. La cellula staminale pu essere bersaglio di una mutazione. Si generano diversi tipi di tumori da una cellula progenitore e da una cellula staminale. Queste cellule possono non essere sensibili alla stessa terapia. Non ci si spiegava coma mai alcuni tumori reagiscono meglio di altri alle terapie. Forse non rispondono perch non sono trattati in maniera specifica per abbattere quel tipo di cellule. I tumori possono crescere come massa allinterno di un tessuto e possono rimanere localizzati allinterno di un tessuto. Alcune cellule possono uscire dal tessuto vanno nel circolo ematico colonizzano un altro tessuto molto distante dal tumore primario. Le cellule tumorali epiteliali per migrare nel tessuto devono fare un epitelium mesenchimal transition. La cellula epiteliale fa adesione cellula- cellula e cellula matrice, ci sono proteine che regolano questa adesione. Le integrine mediano ladesione tra cellula e matrice. Le caderine mediano ladesione tra cellula cellula. Le caderine sono molecole transmembrana che con la porzione extracellulare contattano laltra caderina. Con laltra cellula formano un omodimero la cui adesione mediata da contatti con il calcio. Se una cellula deve migrare deve extravasare deve acquisire una capacit migratoria che impedita se le cellule rimangono adese tra di loro. Essa deve passare da cellula epiteliale a cellula mesenchimale con proteine di adesione totalmente diverse. Deve cambiare le adesioni tra cellula e cellula ci sono altre molecole di adesione che caratterizzano ladesione delle cellule in questo stato. Le cellule mesenchimali

sono dotate di tantissima capacit migratoria. Solo cos possono passare nel circolo sanguigno e poi dare origine a metastasi. Parto come cellula epiteliale tumorale. Per poter migrare in un altro tessuto devo fare transizione epitelio mesenchima. Quando mi trovo nel circolo sanguigno posso rimanere mesenchimale? No devo ricostruire i contatti con la matrice e con le cellule. Se devo proliferare cos tanto posso acquisire capacit staminali. Se devo fare una grossa massa di tessuto posso acquisire capacit staminale in seguito alla transizione epitelio mesenchima. Le cellule staminali se sono le pi resistenti, anche le metastasi sono resistenti. Si devono somministrare combinazioni di farmaci che lavorino sia sul tumore primario sia sulla cellula metastatica in quanto possono non essere sensibili alla stessa terapia. Le cellule tumorali che hanno fatto transizione epitelio mesenchima quando ritornano in un organo hanno acquisito capacit staminale. Si pensa che le cellule staminali siano causa di fenomeni di resistenza alla chemio e alla radioterapia. Le terapie infatti agiscono molto bene sulle cellule differenziate di un tessuto ma non sulle cellule staminali del tumore. La maggior parte dei tumori soliti di tipo epiteliale.