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27.02.2012 Prof. Colantuoni

Immaginiamo di entrare in un laboratorio virtuale e studiare una cellula. Le cellule che sono studiate tra le cellule viventi la cellula animale. Lassone di calamaro una delle cellule pi grosse che si possa incontrare in natura. Ora la siologia una scienza sperimentale ed legata allo studio e allosservazione dellanimale in toto. quindi lanimale in toto ci serve come studio sperimentale di molte osservazioni scientiche. Immaginiamo di isolare lassone di calamaro (una delle cellule pi grandi che sono state studiate per quel che riguarda lo studio del potenziale di riposo). Lassone una cellula con un corpo che si prolunga al cilindrasse. Isoliamo questa cellula in vitro e possiamo ricorrere a un galvanometro, con due elettrodi. Se inggiamo la punta di un elettrodo nel soma del neurone e lltro elettrodo lo teniamo al di fuori dellassone nel liquido extracellulare, misuriamo la differenza di carica tra linterno della cellule e lesterno,noi notiamo che le cellule sono caricate negativamente. Cio le cariche negative prevalgono allinterno delle cellule. questa osservazione se la effettuiamo su tutte le altre cellule dellorganismo vivente si ha la stessa risposta: tutte le cellule sono caricate negativamente rispetto allesterno. In termini scientici questa differenza di potenziale la chiamiamo potenziale di riposo. Il potenziale di riposo pertanto la differenza di cariche che esiste in condizioni di riposo tra linterno della cellula e lesterno. Il problema che si posto per decenni stato quello di capire perch capita una cosa del genere e quali sono i meccanismi che sono alla base di questa differenza di potenziale. In una prima approssimazione si pensato di considerare la membrana cellulare come una membrana semipermeabile. Quindi osserveremo allinterno di essa dei pori piccoli che fanno passare acqua e ioni e di fatto non fanno passare macromolecole. Quindi assumiamo questa membrana cellulare come il divisorio tra due compartimenti: un compartimento intracellulare e un compartimento extracellulare. INTRA [KCl] K+ 3 mEq/L Cl- 3 mEq/L EXTRA [KCl] K+ 9 mEq/L Cl- 9 mEq/L

Se abbiamo una concentrazione di KCl nei due compartimenti si determina un passaggio di ioni potassio in rapporto alla concentrazione del potassio stesso. Attraverso la membrana possono passare ioni no a quando non si raggiunge un equilibrio. Lequilibrio sar dato al punto quando il K nel compartimento intra pari al K nel compartimento extra e quindi abbiamo lo spostamento di ioni da destra a sinistra e da sinistra a destra no a quando raggiungeremo un punto di equilibrio che consiste alla parit di concentrazione tra destra e sinistra. Allequilibrio il K nel compartimento intra diventa 6 mEq e nel compartimento extra diventa 6 mEq. questo equilibrio di Donnald ci permette di affrontare in modello semplicato quello che era il problema della distribuzione di ioni a cavallo della membrana cellulare. Il problema si complica quando nel compartimento intra oltre agli ioni K facciamo entrare anche una macromolecola. Come si cambia la situazione? Gli aminoacidi hanno dei gruppi caratteristici COOH che pu disgregarsi in soluzione come gruppo negativo oppure come grppo positivo.

Allora in soluzione una macromolecola come si ritrova? Dipende dalle condizioni attuali della soluzione (dal pH e dal pKa ovvero il pH al quale questa molecola dissociata in maniera uguale sia come acido che come base). Nelle cellule dellorganismo vivente il pH tale che le molecole proteiche si dissociano in soluzione prevalentemente sottoforma di anioni cio si caricano negativamente. Quindi il COO- caratterizza la maggioranza di gruppi. Quindi una molecola pu essere denita come una molecola anionica, un anione proteico. Se noi allinterno della cellula poniamo un anione proteico cosa succede sulla distribuzione di macromolecole e di ioni diffusibili(in questo caso Na e K)? Immaginiamo che: INTRA mEq/L A- 5 mEq/L K+ 5 EXTRA ! K+ 10 mEq/L Cl- 10 mEq/L

Lanione proteico troppo grosso per passare attraverso la membrana e quindi immobilizzato nel compartimento intracellulare. Quello che pu passare da un compartimento allaltro sono gli ioni diffusibili, in questo caso il NaCl e KCl. Il potassio si sposta da una zona a concentrazione maggiore a una zona di concentrazione minore e chiaramente il cloro alla stessa maniera. Allequilibrio nel compartimento intracellulare compare anche il cloro. Nel compartimento extracellulare quindi sia K che Cl diventeranno 6 mEq/L. Gli ioni diffusibili si distribuiscono in modo da avere rapporti specici. Lespressione che utilizziamo per lequilibrio di Donnald il prodotto della concentrazione di ioni diffusibili nel compartimento INTRA pari al prodotto della concentrazione di ioni diffusibili nel compartimento EXTRA. [K+i]x [Cl-i]=[K+e]x[Cl- e] Questa equazione ci dice che se noi abbiamo una membrana cellulare semipermeabile,la presenza di anioni proteici induce una distribuzione asimmetrica del potassio e ci signica che dalla parte dellanione il potassio pi concentrato che dalla parte dove lanione non presente. La sola presenza dellanione proteico non diffusibile determina una distribuzione differente del potassio ai due lati della membrana. Quali sono le concentrazioni di potassio allinterno delle nostre cellule e quale nel liquido extracellulare? Il potassio intracellulare 140-145 mEq/L (una grande quantit se la paragoniamo a quella che la concentrazione extracellulare 4-5 mEq/L). la concentrazione intracellulare del potassio perci enormemente pi alta della concentrazione dello stesso ione nel liquido extracellulare. Questa differenza dovuta al fatto che le nostre cellule sono ricche di anioni proteici che sono poi gli anioni che costituiscono il citoscheletro della cellula. Perci se il K il pi rappresentato nelle cellule,il Na il pi rappresentato nel mezzo extracellulare. Il sodio intracellulare oscilla tra i 10 e i 30 mEq/L.il sodio extracellulare invece 140-145 mEq/L ed esattamente simmetrica a quella che la concentrazione del potassio intracellulare. Sulla base di queste osservazioni sullorganismo vivente il potassio prevalentemente considerato lo ione intracellulare mentre il sodio quello prevalentemente extracellulare. Se c questa distribuzione asimmetrica del potassio come nasce il potenziale negativo in condizioni di riposo? Se metto un elettrodo allinterno del neurone vedr che la carica 70 mV pi negativo rispetto allesterno,lesterno 0 poi in maniera standardizzata riteniamo che lesterno di una cellula vivente sia positiva.

Come nasce la differenza di carica tra linterno e lesterno della cellula? Il potassio tende ad uscire dalla cellula perch spinto allesterno dalla sua concentrazione molto elevata. Man mano che il potassio esce, gli anioni proteici tenderebbero a seguirlo e in realt non possono uscire. Quindi in una cellula passano circa 150 ioni K che si portano allesterno della cellula per determinare un aumento di cariche negative. Il passaggio di potassio allesterno lascia non bilanciato(maschera) gli anioni proteici allinterno della cellula. Il potenziale nasce da questa facilit del passaggio allesterno degli ioni potassio che determina una negativit allinterno della cellula caricato a sua volta da anioni. perci il potenziale della cellula strettamente connesso alla fuoriuscita del potassio dallinterno verso lesterno della cellula. Una membrana semipermeabile di per s pu determinare differenze di concentrazione e differenze di cariche tra i due compartimenti. La nostra membrana cellulare per non una membrana semipermeabile ma metabolicamente attiva! Allinterno di questa struttura abbiamo attivit importanti mediate dallattivit ATPasica della pompa Na-K. Quindi qual il ruolo degli ioni Na? Il sodio tende ad entrare nelle cellule per una volta che entrato viene estruso(cacciato via) dalla cellula secondo un meccanismo attivo Na-K ATPasi dipendente. Questa ATPasi riversa due ioni sodio che entrano nella cellula e cattura due ioni potassio (3 ioni di sodio portati fuori e 2 ioni potassio sono riportati allinterno della cellula). Perci la membrana metabolicamente attiva in quanto utilizza meccanismi enzimatici e che consuma energia sotto forma di ATP. Qual il signicato di questa ATPasi dipendenza? Il Na uno ione con la caratteristica di avere unatmosfera dacqua che lo circonda essendo un potentissimo agente osmotico. Lo ione sodio pertanto pi piccolo di diametro rispetto allo ione potassio, ha una ricca atmosfera di idratazione anche quando entra allinterno della cellula. Perci lingresso di Na+ spinto dalle concentrazione che ci sono allinterno e allesterno della cellula ostacolato proprio dallidratazione dello ione. La forza osmotica di concentrazione molto elevata! Il rigonamento della cellula dovuto allentrata del sodio ci provoca una perturbazione importante della cellula che cerca quindi di preservarsi. Pu essere un esempio il globulo rosso. Il globulo rosso maturo invecchia quando lATPasi di membrana non impedisce pi la fuoriuscita degli ioni potassio. Perci le nostre cellule sono selettivamente permeabile agli ioni e lo ione potassio in particolare fondamentale per stabilire il potenziale di riposo delle nostre cellule.

Abbiamo parlato di forza osmotica (gradiente osmotico o di concentrazione) denito come la forza che sposta gli ioni potassio fuori dalla cellula. Ma come abbiamo detto non c un grande trasferimento di cariche negative allesterno della cellula. La differenza di carica netta quindi dipende dal fatto che il potassio esce facilmente dlla cellula e si accumula al di fuori. A cavallo della membrana quindi si trovano forze che possono anche contrapporsi tra loro. In una cellula esistono due tipi di forze: forze elettriche e forze di concentrazione(ovvero le forze che riguardano lo spostamento di ioni sodio e potassio). Ci che tiene fuori il sodio la membrana che attiva dal punto di vista biologico e presenta alcuni meccanismi come lATPasi. Il poco sodio che entra viene viene perci estruso attraverso le pompe Na-K. In condizioni di riposo una membrana non lascia passare gli ioni Na il cui passaggio allinterno della cellula signica ingresso di acqua allinterno della cellula. Quindi regoliamo il volume attraverso il ltro che una cellula in grado di usare evitando lingresso del sodio. Quando consideriamo i fenomeni elettrici cardiaci vediamo che ci sono delle cellule eccitabili. Le cellule eccitabili appartengono a speciche categorie ,a tessuti speciali (nervoso,cardiaco ecc). Se stimoliamo queste cellule queste rispondono cambiando il proprio potenziale di riposo. Immaginiamo di avere il nostro assone di calamaro, mettiamo un elettrodo dentro ed un altro elettrodo fuori e registriamo il potenziale di riposo(-70mV). Con un altro elettrodo di grandezza della punta di un m attraverso cui faccio passare una corrente elettrica (stimolante) vicino alla membrana cellulare e faccio cos passare u impulso di corrente. Il neurone risponde attraverso linversione del potenziale di riposo. Questo un potenziale che dura 3 o 4 millisecondi ottenendo cos una risposta. Quando faccio passare la corrente si determina una stimolazione della membrana cellulare che determina a sua volta unapertura di tutti i canali della cellula:si inibisce la permeabilit della cellula e quindi anche la funzionalit della pompa NaK. Lapertura di tutti i canali signica che apriamo tutte le porte della membrana e perci dobbiamo tenere presente tutte le differenze delle cariche che ci sono tra linterno e lesterno della cellula. Il nostro assone stimolato apre tutti i canali e il sodio che pi concentrato alingresso si spinge allinterno della cellula secondo gradiente di concentrazione. Subito dopo sussiste la forza osmotica di concentrazione. Perci mi aspetto una rapida entrata di ioni sodio e il potenziale di membrana aumenta da un valore di -60 -70 rapidamente a un valore positivo. Sono gli ioni sodio che aumentano le cariche positive della cellula. Il meccanismo rapidissimo: salgo e subito dopo scendo in circa 5 millisecondi. Quando il sodio entrato (a potenziale +30) il sodio avr difcolt ad entrare ulteriormente. Il potassio concentrato nella cellula attratto da un gradiente elettronegativo ed perci trattenuto dallenergia intracellulare. Quando sono aperti i canali, le forze osmotiche portano fuori il potassio che perci fuoriesce rapidamente. Il potassio uscente in concentrazioni tali da ripristinare rapidamente il potenziale iniziale di riposo. Ci aspettiamo che la risposta di una cellula eccitabile sia caratterizzata perci da una fase di salita e da una fase di discesa. Qual il meccanismo? La fase di salita, quando stimoliamo, denita DEPOLARIZZAZIONE (da un potenziale di -70 si arriva ad un potenziale di +30). Questa fase seguita da unulteriore fase di ritorno denita RIPOLARIZZAZIONE (ripristino il potenziale ad un potenziale di riposo). Il potenziale di azione rappresenta la risposta che una cellula eccitabile oppone ad una stimolazione. La caduta del potenziale un valore inferiore a quello di riposo. Questa caduta, in termini elettrosiologici, denita

IPERPOLARIZZAZIONE che dipende dal fatto che stanno uscendo maggiori quantit di cariche dalla cellula. Ci sono altri diversi modi pr stimolare una cellula (termicamente, chimicamente o meccanicamente) il dato di fatto che quando vado a stimolare una cellula ottengo una risposta oppure non la ottengo. Questa la cosiddetta LEGGE DEL TUTTO O NULLA. Se la mia stimolazione non energeticamente sufciente ad aprire i canali in maniera adeguata non avr una risposta. Tale energia sar perci detta SOGLIA LIMINALE o SOGLIA DI STIMOLAZIONE, cio lenergia necessaria per ottenere una risposta dalla cellula. Fino ad ora abbiamo parlato di permeabilit della membrana, ovvero il passaggio di ioni in entrambi i sensi, per stiamo ragionando di movimenti ionici che sono molto specici. Introduciamo perci il concetto di CONDUTTANZA che un tipo di permeabilit pi ristretta e mi riferisco perci alla permeabilit in un solo senso: il passaggio di corrente in un solo senso. Conduttanza si pu scrivere con G ma alcuni utilizzano anche g. La conduttanza in ingresso di ioni sodio sar GNa e la conduttanza in uscita di ioni potassio sar gK. Cosi noi possiamo studiare di ogni ione i ussi in ingresso e i ussi in uscita. Laumento di GNa aumenta le cariche positive nella cellula. Quando il potenziale +30 gK facilita il trasferimento di cariche positive fuori dalla cellula. Laumento di conduttanza in eccesso del potassio pu determinare una fuoriuscita superiore di cariche determinando iperpolarizzazione che lo stato immediatamente successivo alla ripolarizzazione nel senso che le forze elettriche di concentrazione fanno uscire pi potassio di quanto dovrebbe. Lingresso di sodio avviene attraverso il canale di ioni sodio che un canale interno perch ha due porte. In condizioni di riposo il canale ha una chiusura a 3 mandate (PORTA 3M) la porta metabolica del canale del sodio. Questa porta metabolica si apre quando siamo a -70 e arriva la stimolazione esterna che apre la porta e aumenta la GNa in ingresso. Quando apro, il sodio dallesterno si precipita allinterno. Arrivati al valore di +30 +40 il sodio si blocca perch si chiude laltra porta presente allinterno del canale e che prende il nome di PORTA H. Questa porta la chiamiamo di INATTIVAZIONE ed quella che noi chiudiamo a potenziale +30. A questo punto il potassio passa attraverso il suo canale e la fuoriuscita riporta il potenziale a -70. Questo potenziale fa si che si chiuda la PORTA H e si riapre la PORTA 3M. La porta H si riaprir di nuovo solo quando il potenziale si riporta ai valori di riposo. Quando consideriamo il sodio consideriamo invece canali VOLTAGGIO-DIPENDENTI e che perci dipendono dalla stimolazione. Il potenziale di azione di una bra nervosa pu essere condotta, ovvero il potenziale di azione non rimane in un punto ma viene condotto a tutta la cellula attraverso lassone e al bottone sinaptico per poi arrivare ad unaltra cellula adiacente. Il trasferimento di potenziale lo chiamiamo CONDUZIONE DELLIMPULSO ELETTRICO. Se ho stimolato lassone di calamaro, che ha la mielina ad un certo livello, linterno diventa positivo (+30) e lesterno negativo. Questo punto in cui avvenuta la stimolazione sar il punto iniziale da cui poi si propaga il potenziale di azione. Infatti il sodio quando entra si concentra nella zona di stimolazione al di sotto della membrana di azione. Il sodio dalla zona a concentrazione maggiore passa alla zona a concentrazione minore provocando un abbassamento delle cariche negative anche afanco, sia a destra che a sinistra, facendo variare il potenziale che a questo punto sar arrivato a -50. Quando arriva a -50 si dice che la membrana diventa permeabile agli ioni sodio.

Abbiamo detto che tutte le cellule normalmente sono dotate di un potenziale di riposo, cio sono caricate negativamente. Questa carica negativa deriva dal fatto che il K in grado di fuoriuscire attraverso la membrana cellulare e vi un contemporaneo passaggio di cariche positive. Quindi ci troveremo una cellula con una quantit maggiore di cariche negative. Perci il K lo ione che determina il potenziale di membrana a riposo. Abbiamo poi diviso le cellule del nostro organismo in cellule eccitabili e in cellule non eccitabili. Le cellule eccitabili sono quelle cellule che sono capaci di rispondere ad una stimolazione esterna la quale pu essere prodotta in varia maniera. Possiamo ad esempio utilizzare un elettrodo stimolante e facciamo passare la corrente che in grado di stimolare una risposta. La risposta di queste cellule alla stimolazione lo chiamiamo POTENZIALE DAZIONE che in pratica uninversione del potenziale di riposo. In che consiste questa inversione? Consiste nel fatto che il potenziale (-60 -70) presente nel neurone di calamaro che una delle cellule pi grandi che possiamo studiare nel nostro laboratorio di siologia, il potenziale passa ad un valore di +30. Questa inversione di potenziale la chiamiamo fase della POLARIZZAZIONE! Il potenziale che si inverte il segno della nostra stimolazione che ha aperto i canali di membrana, le porte che sono presenti nella membrana cellulare. Questa apertura dei canali comporta che la membrana della cellula soggetta a due forze: la forza elettrica e la forza di concentrazione. La forza di concentrazione dovuta alla differenza tra concentrazione di Na allinterno della cellula e concentrazione di Na allesterno della cellula. Infatti il Na molto pi concentrato allesterno della cellula. lo ione caratterizzante lambiente extracellulare. E quindi lingresso di questo ione in grado di aumentare il numero delle cariche positive della membrana cellulare e quindi il potenziale di membrana. Linversione di potenziale un battito molto rapido, dura allincirca 5 millisecondi. [ a questo punto il prof. ha completamente spiegato di nuovo quello dei giorni prima,ovvero la curva di potenziale e ha anche fatto gli stessi esempi fatti il primo giorno per quanto riguarda lequilibrio delle concentrazioni ioniche di K e Na allinterno e allesterno della cellula e lequazione che la governa, potenziale soglia ecc. in pratica le identiche cose dei giorni precedenti]. Nel momento in cui il sodio attraversa i canali aperti e entra allinterno della cellula, questa quantit di sodio tende a spostarsi sia verso destra che verso sinistra. Quindi stimolo la membrana cellulare, il sodio entra, si accumula al di sotto dellassone e si porta rapidamente a destra e a sinistra, perch a destra e a sinistra? Perch l c meno quantit di sodio. Quindi c un movimento in ingresso e poi una distribuzione a destra e a sinistra del punto di stimolazione. Questo sodio che entra e si porta a destra e a sinistra del punto stimolato riduce le cariche negative sia a destra che a sinistra. Perci le cariche negative vicine al punto stimolato diventano di meno. Il potenziale qui, da -70 diventa 50, quindi un valore meno negativo. Nel momento in cui ho questo passaggio di sodio, ottengo un abbassamento del potenziale critico perch quando il potenziale di membrana raggiunge il valore -50, raggiunge quello che noi deniamo potenziale soglia. Il potenziale soglia signica che queste membrane a -50 diventano rapidamente permeabili agli ioni sodio. quindi il sodio dallesterno entra nellassone attraverso la membrana cellulare. Nel momento in cui stimolo un punto della membrana cellulare,quel punto diventa il punto da cui dipende tutta la depolarizzazione della la membrana cellulare. Il trasferimento dal punto di stimolazione a tutta la membrana cellulare noi lo deniamo CONDUZIONE DELLIMPULSO ELETTRICO. E da quel punto la depolarizzazione interesser tutta la membrana cellulare.

Sappiamo che una membrana semipermeabile una membrana in grado di far passare molecole dacqua e piccoli ioni,ma non le macromolecole, quelli che noi abbiamo chiamato anioni proteici. E abbiamo detto che le cariche negative sono le principali costituenti della cellula e della membrana cellulare. Abbiamo inoltre detto che il prodotto delle concentrazioni degli ioni diffusibili allinterno della membrana cellulare pari al prodotto delle concentrazioni degli ioni diffusibili allesterno della membrana. Questa la prima espressione quantitativa che possiamo utilizzare. Ci siamo detti che il potenziale di riposo dipende del K. Questa semplice osservazione sperimentale noi la possiamo esprimere anche con unequazione. Il calcolo del potenziale che esiste a cavallo di una membrana cellulare dipende dal prodotto della differenza di concentrazione intra ed extra cellulare del potassio. Questa espressione denita LEGGE DI NERNST. Questa equazione ci fa considerare che il potenziale che esiste a cavallo di una membrana cellulare dipende da una costante la quale in relazione a 4 parametri: E= RT/z F R lavete trovata in sica, la costante dei gas T la temperatura assoluta z sarebbe la carica dello ione che stiamo considerando, la valenza. Nel caso del K 1. Potete sostituire lintera equazione ma non ci interessa. Poi rapportiamo la differenza di concentrazione tra linterno e lesterno: E = RT/z In [K+e] [K+i] Questa equazione di Nernst ci dice che in termini quantitativi possiamo rapportare la differenza di potenziale a cavallo di una membrana che intorno a -90 nelle cellule muscolari cardiache. Questo signica che il rapporto tra il K tra linterno e lesterno della membrana che spezza in maniera quantitativa lequilibrio. Prendiamo un animale da esperimento, lo anestetizziamo:gli facciamo uniniezione intraperitoneale di una sostanza anestetizzante e dopo gli apriamo il torace e prendiamo il cuoricino che pulsa. Poi con una cordicina recidiamo tutto quello che la connessione vasale con lorganismo. Mettiamo poi questo cuoricino in un bakerino. Quando metto nel bakerino questo cuoricino continua a pulsare. Questo ci dice una cosa fondamentale: lattivit del cuore determinata da caratteristiche intrinseche del cuore stesso. Quindi le cellule sono in grado di stabilire e di determinare i fenomeni di pulsazione del cuore. Per quale motivo questo cuore si contrae e si rilascia? Perch ci sono delle cellule che hanno la capacit di sviluppare un potenziale dazione che viene poi trasferito a tutte le cellule degli atri, queste cellule depolarizzate quando poi sono stimolate dal potenziale dazione riescono a contrarsi e a rilasciarsi. Quindi le capacit meccaniche del cuore dipendono da caratteristiche intrinseche al cuore stesso. Non abbiamo bisogno di impulsi nervosi, di potenziali nervosi cerebrali che arrivano al cuore. Lattivit cardiaca dipende dalla capacit che hanno le cellule del cuore deputate a generare il potenziale dazione. Nel cuore c il cosiddetto SISTEMA SPECIFICO DEL CUORE formato da cellule speciali che non sono vere e proprie cellule muscolari perch in realt hanno scarse molecole proteiche e contrattili. queste cellule per sono capaci di sviluppare un potenziale dazione. Queste cellule speciali che noi chiamiamo cellule tessuto-speciche cardiaco, sono raggruppate in nodi. Il nodo seno atriale il principale raggruppamento di cellule capaci di sviluppare un potenziale dazione. quello che noi chiamiamo in termini cardiologici e siologici PACE-MAKER. il nodo seno atriale come sapete localizzato nellatrio di destra allimbocco delle due vene cave(superiore e inferiore). costituito da poche decine di migliaia di cellule, e

queste cellule che costituiscono il nodo sono denite CELLULE P (pace maker) e CELLULE T (di transizione). Le cellule P sono pi interne, pi centrali;le cellule T sono pi periferiche. Per insieme i due tipi di cellule costituiscono un nodo SA. Questo nodo SA il nodo in grado di sviluppare il potenziale dazione senza bisogno di nessuna stimolazione esterna. Poi esiste laltro sistema di cellule che rappresentato dal nodo atrio ventricolare. Il nodo AV hala forma di mazza da hockey sul prato. Abbiamo la testa da una parte e il manico inclinato rispetto ad esso. Questa struttura linizio di quello chiamiamo SISTEMA DI CONDUZIONE DELLIMPULSO CARDIACO, il cosiddetto FASCIO DI HIS. Quindi: 1. Nodo AV 2. Fascio di His che si divide nella branca di destra e branca di sinistra. La distribuzione del fascio di His avviene al di sotto dellendocardio con una struttura molto ramicata delle bre del Punrkinje. Il nostro problema quello di capire perch le cellule pace maker sono in grado di generare il potenziale dazione.

Perch le cellule pace maker sono in grado di generare un potenziale dazione? Le cellule del tessuto specico del cuore contribuiscono al sistema di conduzione nodale del cuore contribuiscono al sistema di conduzione nodale del cuore. La prima parte del fascio di His prima di dividersi ha ancora la capacit di generare un potenziale dazione: AUTOECCITAZIONE. Il nodo SA ha cellule P con un potenziale dazione di -65 mV, ovvero un po meno negativo delle altre cellule. Questo potenziale dipende dal fatto che le cellule hanno molti pi cationi rappresentati da Na e Ca. Il potenziale non costante nel tempo, appena raggiunge il potenziale di riposo a -65 mV,comincia a cambiare diventando sempre meno negativo. Questo passaggio dovuto alla corrente di Na+ e qualche ione K+che la CORRENTE CATIONICA MISTA. Questo ingresso sposta il potenziale a -50 ,-55 e questa corrente cationica mista denita CORRENTE FUNNY indicata con If anche se inizialmente era indicata con Ih ovvero la corrente di iperpolarizzazione. A questo punto si apre una seconda serie di canali che permettono lingresso di ioni calcio. Questi canali sono detti TRANSITORI e il calcio che entra aumenta le cariche positive. Spostano il potenziale a -40 che sar il valore critico da cui parte il potenziale dazione vero e proprio. Perci due correnti si susseguono: If e I ca. a potenziale 40 c unaumentata permeabilit di Ca che passeranno attraverso CANALI A LUNGO TEMPO DI APERTURA (LONG LAST). Questi sono deniti CANALI L. quindi la corrente Ica rappresentata da corrente del Ca che passano attraverso i canali L. I canali L e P sono detti HIGH VOLTAGE CHANNELS. Essi fanno passare molti ioni calcio no a raggiungere un valore positivo anche se non estremamente grande: +10 mV. Il potenziale non costante da -40 a +10 noi abbiamo una salita rapida del potenziale. Lentrata di calcio diventa proibitiva perch c il gradiente elettrico che si oppone allingresso la forza elettrica viene a mancare e quindi il calcio non entra pi, si chiudono i canali per il calcio e comincia la fuoriuscita del potassio. La fuoriuscita del potassio permette un ritorno del potenziale ai valori di riposo. La ripolarizzazione delle cellule pace maker certamente dovuta al potassio. I canali del potassio vanno divisi in due grosse famiglie: - voltaggio dipendenti: Kv o Kq - voltaggio indipendenti: Kir (inward rectier) in cui inward signica verso linterno. La famiglia di canali voltaggio dipendenti sono quelli presenti nelle cellule pacemaker perch permettono il passaggio del potassio allinterno della cellula che quindi ripolarizzano. Il dato interessante che ci troviamo di fronte a canali che si succedono nella loro apertura. Ma ovviamente questa distinzione solo a livelli didattico. Ma la domanda : soltanto la corrente funny in grado di governare questa fase di ripolarizzazione? Risposta:magari! Molte sono responsabili della ripolarizzazione tra cui la corrente OPIE che uno studioso africano che era un po scettico nel dire che la corrente funny fosse la sola a provocare il fenomeno. In realt Opie ha ipotizzato che ci potesse essere qualche altra cosa. Egli ha ipotizzato che accanto a questa corrente funny potesse esserci unaltra corrente: CORRENTE BACKGROUND (Ib). Questa corrente capace di fare entrare in prevalenza ioni Na+ e che questa maggiore permeabilit delle cellule le rende pronta a sviluppare un potenziale dazione. La corrente funny dovuta allattivazione di canali che non vengono deniti canali funny ma canali che si aprono nella fase delliperpolarizzazione. Questi canali vengono attivati da nucleotidi ciclici. Che ci sia la corrente background o che ci sia la corrente funny o che ci sia solo la corrente funny c da ricordare che le cellule sono particolarmente sensibili al Na che entra e che attiva la prima fase del potenziale dazione. Il potenziale di questa prima fase da -55 a -40 noi lo chiamiamo POTENZIALE INSTABILE o FASE PREPOTENZIALE che in realt non allo stesso livello in tutte le cellule. Nelle cellule pacemaker il potenziale non rimane sempre lo stesso livello ma varia no a un valore di -40 che poi viene trasferito a tutto il miocardio ventricolare.

Il potenziale che si sviluppa come messaggio elettrico del nodo SA emerge come unonda concentrica che poi invade tutto latrio perch si dirige a tutto latrio e di conseguenza si dirige al nodo AV. Il nodo AV ha la forma che assomiglia a una mazza da hockey sul prato ed in realt formata da diverse parti: ha una parte che guarda latrio (AN), il nucleo centrale (N) costituito dalle cellule pacemaker e poi c la parte che guarda il fascio di His (NH). Quindi lemergenza del potenziale dazione riguarda tutto latrio e converge nel nodo SA. In realt le cellule miocardiche hanno dei fascetti a bassa resistenza e che permettono di passare il potenziale dallinterno verso lesterno (dal nodo SA al nodo AV). Questi fascetti ne sono e (anteriore, medio e posteriore oppure dal nome dei loro scopritori: 1. FASCIO DI BACHMAN 2. FASCIO DI WUENKEBAK 3. FASCIO DI THOREL Questi tre fascetti sono brocellule con bassa resistenza elettrica e quindi rappresentano delle vie preferenziali per il passaggio di ioni. La corsa del potenziale dazione attraverso il nodo AV si distribuisce al fascio di His. Il fascio di His unico allinizio ma poi si ripartisce nelle branche destra e sinistra e abbiamo detto che le bre terminali del fascio di His sono dette bre del Punrkinje che hanno distribuzione prevalentemente sottoendocardica. Questa distribuzione sottoendocardica signica che la prima parte del nodo AV viene ripolarizzata a partire dallendocardio verso lepicardio. Quindi il usso di corrente ionica che arriva con il livello del pacemaker cardiaco arriva al miocardio atriale e al miocardio ventricolare. Questo trasferimento avviene attraverso il fascio di His e la branca di destra e di sinistra sono ramicate al di sotto dellendocardio. Immaginiamo che il nostro cuoricino che ci stato donato volontariamente dal nostro animaletto da laboratorio e utilizziamo un elettrodo che ci permette di coagulare le cellule, di dobbiamo centrare il nodo SA distruggendolo. A questo punto il cuore continua a pulsare oppure si blocca? Il cuore continua a pulsare ma pulsa con una frequenza minore. Perci la cosa interessante che dal momento in cui noi distruggiamo il nodo SA comincia a funzionare il nodo AV come pacemaker principale,la parte N, la parte centrale del nodo AV che fatto da cellule pacemaker le quali sono in grado di sviluppare un potenziale dazione che ha frequenza pi bassa di quella che stabilita dal nodo SA. Questo avviene nel cuore di ratto. Nelluomo se si considera la frequenza di scarico del nodo SA circa 80-90 bpm. Se si distrugge il nodo SA, sar il nodo AV a stabilire il battito che in questo caso sar 50-55 bpm. Se un secondo elettrodo distrugge il nodo AV il battito sar assicurato dalle cellule presenti allinizio del fascio di His che provocano una frequenza di 30-40 bpm. Quindi le ultime cellule che hanno la funzione di determinare il battito sono quelle presenti nel fascio di His prima che poi questo si divide nella branca di destra e di sinistra.

La via della propagazione dello stimolo : NSA--->NAV---->fascio di His Se inattivato il NSA, entra in gioco il NAV. Se distruggiamo il NAV la funzione di pacemaker data dalla parte iniziale del Fascio di His. Si parla di pacemaker ectopici; sindrome di Adams-Stokes NSA: 60-70 battiti/minuti NAV: 40-50 battiti/minuti Fascio di His: 30-40 battiti/minuti In condizioni normali dalla branca di destra e sinistra non insorge nessuno stimolo.
La branca di destra non in grado di far insorgere potenziale di azione.

Nel caso di lesione di Fascio di His, la branca attiva depolarizzer anche la porzione della branca non attiva. La depolarizzazione del tipo cellula-cellula. Il potenziale di riposo di una cellula miocardica molto pi negativo di una cellula pacemaker (-90) 300 millisecondi. Il potenziale nel miocardio origina dal NSA. Viene inibita la pompa Na-K; quando arriva l'impulso si aprono i canali del sodio. Fase 0 (-90---> +30): Fase di depolarizzazione (upstroke). Apre tutti i canali ma soprattuto la porta M del SODIO. Si ha inversione del potenziale. La fase di ripolarizzazione comprende la fase 1,2,3. Fase 1 (+30--->+10): la porta H si chiude. Si chiude la pompa del Na+ (la conduttanza del Na si annulla). Fase 2: fase PLATEAU in cui i potenziali sono vicini allo zero (+ 10---> -10) Il potassio fuoriesce dalle cellule attraverso canali che in un primo momento sono voltaggio dipendenti che danno origine a correnti in uscita (deniti "transitori in uscita": transient outward KTO1) e in un secondo momento da canali voltaggio indipendenti. Fuoriesce il potassio attraverso canali voltaggio dipendenti che sono di tre tipi: 1. KUR (ultra-rapid) 2. KR (rapid): chiamati anche hERG (omologo del gene ERG di Drosophila). Se ridotti viene prolungata la durata del potenziale dazione. 3. KS (slow): deattivati lentamente durante la ripolarizzazione. Se la fase diastolica breve entrano subito in gioco. Ma mentre il potassio esce entra il Ca (indice di corrente depolarizzante) attraverso canali Long Lasting. Il calcio lo ione che accoppia fenomeni elettrici e fenomeni meccanici (contrazione del muscolo cardiaco). Il calcio si lega alla troponina C che innesca una variazione conformazionale nella troponina che induce una variazione nella tropomiosina la quale permette lo scorrimento dell'actina sulla miosina.Ma il calcio non sufciente e quindi abbiamo il fenomeno CICR "rilascio del calcio indotto dal calcio". (Ryr2)

Fase 3 (ripolarizzazione nale): il calcio non entra ed esce il potassio attraverso canali KSed anche attraverso KIR (inward rectier) i quali vengono attivati intorno a -40 mV (che verr poi riportato a -90); essi sono VOLTAGGIO INDIPENDENTI in quanto si aprono per facilitare il riequilibrio delle cariche ai due lati della cellula.

Fase 4 (fase di riposo-diastolica) (restitutio in integrum: ripristino condizioni iniziali): vengono riprese le funzioni sospese quando abbiamo stimolato la membrana. Viene rimossa l'inibizione alla pompa Na-K; il sodio viene allontanato ed il K rientra.Si chiude la porta M, si apre la porta H del canale del Na.

FAMIGLIE DI CANALI: 0. canali KTO (fase 1): Appartengono alla famiglia dei canali del K a 6 domini trasmembrana; appartengono alla famiglia SHAKER. Questi sono anche deniti lenti (KTO1slow). Se mutati abbiamo la sindrome di Brugada: aumento dellintensit di queste correnti, plateau pi basso e ripolarizzazione pi precoce--->Aritmie. 1. famiglia SHAL che comprende: (fase 1) A. KTO1, fast B. KTO1, fast La corrente ITO1 usa 3 canali, ma non l'unico canale che va da +30 a +10. ITO1 si trova insieme a ITO2. La corrente ITO2 non legata al potassio ma al Cloro che dall'esterno entra nella cellula. Il cloro un anione; dunque mentre il potassio esce e riduce le cariche positive, entrano anche le negative. Il cuore innervato dal parasimpatico (nervo vago) e da nervi simpatici. L'aumento di cloro indica che la fase 1 si accorcia, riduciamo il potenziale facendo entrare cloro. 2. Famiglia KVLQT1 (fase 2) Danno un contributo durante la fase di plateau; questi sono mutati nella sindrome del QT lungo.Canale del K voltaggio dipendente. 3. Famiglia EAG (ether a go-go) (fase 2) movimenti delle zampette dei Moscerini anestetizzati con l'etere. Coinvolti nel normale funzionamento dei canali del K voltaggio dipendenti. Comprende 3 sottofamiglie: EAG, ELK e ERG. 4. Canali a sette domini transmembrana (fase 2) Ci sono canali per il K a 7 domini attivati dal calcio; sono ad alta conduttanza. 5. Canali KIR (fase 3) (che sono anche deniti K1). Essi sono voltaggio indipendenti, sono a due domini transmembrana e danno origine a canaliKIR 2.1 A; KIR 2.2B. Essi si attivano a -40. Questi canali sono sensibili all'acetilcolina che secreta tra l'altro dal nervo vago; altri canali sono sensibili all'ATP. I canali del K ATP dipendenti sono implicati nel miocardio ischemico. 6. Canali a 2 pori [KV] (fase 3)(1.1; 2.1; 3.1; 5.1; 9.1; 10.1; 13.1; 17.1) [1,2,3,5,9,10,13,17] Sono deniti twin: i due pori sono accoppiati. Questa famiglia di canali appartiene alla famiglia dei canali voltaggio INDIPENDENTI. Questi canali a 2 pori contribuiscono all'ultima fase della ripolarizzazione. Il calcio che entra nella fase di plateau responsabile della contrazione. Entra dall'esterno e si lega a un recettore sensibile alla rianodina (Ryr2) e questo fa uscire il calcio dal reticolo. Il fenomeno detto "calcio indotto da calcio".

Il calcio si lega alla troponina che cambia conformazione, si lega alla tropomiosina che stimola lo scivolamento dell'actina su miosina. Il calcio pu anche regolare il rilasciamento (effetto LUSITROPO: il calcio che ha determinato la contrazione anche in grado di facilitare il rilasciamento, cio il recupero del calcio nel RE). Sulla membrana del RE vi un'ATPasi calcio dipendente chiamata SERCA. Questa molecola inibita dal fosfolambano che pu essere fosforilato da una chinasi. Il fosfolambano si aggrega in pentameri quando fosforilato, e in questa conformazione non pu pi inibire SERCA e recuperare calcio. La PKA fosforila sia il fosfolambano che la subunit I della troponina; questo facilita il rilascio dei ponti trasversi tra actina e miosina.

Meccanismo del rilascio del calcio indotto dal calcio. Il sistema cardiocircolatorio da un punto di vista sico una pompa con dei condotti. Tutti i fenomeni elettrici sono la premessa per la capacit contrattile del cuore. La trasformazione del fenomeno elettrico in meccanico avviene grazie al calcio. Il calcio si lega la troponina e questo calcio in grado di regolare il rilasciamento muscolare. I lamenti sottili sono formati da actina la quale da monomero si organizza in doppia la incrociata. La troponina formata da 3 subunit: C: subunit che lega il calcio I: inibitoria T: da il segnale alla tropomiosina. Quando il calcio entra nella cellula esso non entra in quantit sufciente. Dunque viene anche rilasciato dal RE il quale un serbatoio di calcio. Il calcio entra e quando raggiunge il RE trova Ryr2, recettore sensibile alla rianodina. Il calcio che si lega a Ryr2 fa uscire altro calcio che a questo punto si lega alla troponina C. La contrazione delle cellule miocardiche determina l'accorciamento del sarcomero che comporta una contrazione delle brocellule muscolari con una riduzione del volume ventricolare ed il sangue viene cos pompato in circolo. La contrazione dei sarcomeri alla base della sistole isotropica . Il calcio verr poi rimosso dal citoplasma da un'ATPasi che facilita il trasporto del calcio dal citoplasma al reticolo. Questa pompa detta SERCA ed inibita dal fosfolambano, il quale, quando fosforilato, viene inattivato. 1. Il calcio attiva una calmodulina che fosforila il fosfolambano. Il fosfolambano costituito da 5 monomeri ("canne di bamb"), i monomeri diventano un pentamero quando fosforilati. Quando si formano pentameri, la SERCA comincia a funzionare in quanto il fosfolambano di fatto inibito. 2. La fosforilazione data anche dalla PKA che fosforila una chinasi che fosforila il fosfolambano. La PKA pu inoltre fosforilare la subunit I della troponina (inibitoria). Quando fosforilata vi una facilitazione nel rilasciamento muscolare. Ci che caratterizza le cellule nodali non tanto il fatto che sono lente, quanto pi il fatto che hanno un POTENZIALE INSTABILE. Hanno un pre-potenziale, dove con prepotenziale si intende il passaggio da -65 a 40mV. I canali che danno origine alla corrente funny sono deniti HCN (Hyperpolarizationcyclic-nucleotide), quando il potenziale a -65 si attivano. Questi canali sono stimolati a funzionare da cAMP e cGMP, dunque sono attivati da iperpolarizzazione e nucleotidi ciclici. Sono canali che permettono l'ingresso della corrente cationica mista (Ca,Na e K). Contemporaneo ingresso di Na+ e uscita di K+

Le cellule nodali (pacemaker) hanno la caratteristica di usare Na SOLO nella prima fase del pre-potenziale (nella fase di potenziale instabile abbiamo ingresso di Na), dopodich ci che caratterizza la cellula nodale (rispetto alla cellula miocardica ventricolare) il fatto che il potenziale dazione non dipende tanto dal Na, come le cellule miocardiche ventricolari, ma nelle cellule nodali il Ca lo ione

fondamentale che fa arrivare il potenziale alla punta.

Le propriet delle cellule miocardiche sono 4: Batmotropismo: eccitabilit delle cellule miocardiche, a dire il vero autobatmotropa (si autoeccita) che dipende dalla frequenza di scarica. Dromotropismo: capacit di condurre l'impulso elettrico. La cellula nodale del NSA si depolarizza a -70 Cronotropismo: frequenza cardiaca. NSA 70 battiti/minuti Inotropismo: forza con cui la cellula si contrae. Il batmotropismo si accompagna ad una tale inuenza del cronotropismo che da un forte inotropismo. Il cuore innervato dal sistema nervoso autonomo che si compone di due sezioni: -Nervoso parasimpatico: Rappresentato dai nuclei del nervo VAGO che si trovano nel bulbo ponte. Questo innerva il NSA (dx) e NAV (sx). Il nervo vago libera acetilcolina. Le cellule pacemaker hanno un canale per l'acetilcolina denito MUSCARINICO (metabolotropico) (M2). 1. Il recettore muscarinico attiva una proteina G inibitoria (GTPasi) che inibisce ladenilato ciclasi e quindi riduce i livelli di cAMP; non vengono stimolati i canali HCN (responsabili della corrente funny) e quindi vi una riduzione di ioni K+ ed il NSA si sposta pi lentamente dal suo potenziale di riposo al valore soglia (si allunga il pre-potenziale). 2. Il nervo vago libera acetilcolina, che si lega al suo recettore muscarinico delle cellule nodali, e la subunit della proteina G inibitoria agisce su canali del potassio consentendo lapertura di canali del potassio voltaggio-indipendenti. Aumenta cos la conduttanza in uscita del potassio con conseguente iperpolarizzazione cio una pi lenta salita del potenziale dal valore di riposo a quello soglia che stabilisce la frequenza di scarica del NSA (aumenta la negativit intracellulare). In queste condizioni la cellula impiega pi tempo per raggiungere il potenziale di -40mV (valore al quale si scatena la depolarizzazione).

La stimolazione del vago 1. batmotropa negativa: cellula meno eccitabile, ci mette pi tempo per sviluppare un potenziale dazione 2. dromotropa negativa: lacetilcolina aumentando la fuoriuscita di K rende le cellule meno eccitabili e quindi rallenta la velocit di conduzione; 3. cronotropa negativa: si riduce la frequenza cardiaca e si ha brachicardia;

4. inotropa positiva, riducendosi il cAMP ci dovrebbe esserci una minor forza


contrattile, ma questa riduzione viene BILANCIATA dalleffetto Starling. Cio se si rallenta la frequenza cardiaca il ventricolo ha pi tempo per riempirsi e accumula un volume maggiore di sangue, questo per la legge di Otto Frank-Ernest Starling (vi una contrazione ventricolare pi forte). Legge di Starling: Aumentando il volume telediasticolo (volume di sangue del cuore alla ne della diastole) questo determina un aumento della forza contrattile. Gli atleti riescono ad avere una frequenza cardiaca pi bassa che si accompagna ad un aumento della forza contrattile (si pompa una quantit di sangue maggiore). Bartoli (ciclista) aveva una frequenza
prima di partire di 30-40 e arrivava a 70-75

[lezione dell8 marzo]

Se stimolo il vago di destra (per trovarlo ricordiamo che si trova di anco la carotide) la frequenza si riduce progressivamente e possiamo arrivare alla condizione di bloccare il pacemaker del NSA. Ma questo effetto lo si pu sfuggire (escape del vago): il cuore sfugge al vago. Questo indica che la frequenza che viene ridotta riparte nonostante la stimolazione vagale. Quando c lescape? Quando ad esempio una persona sviene per la vista del sangue (esempio di ipertono vagale): questi soggetti aumentano la loro scarica vagale, la frequenza diminuisce di modo che la pressione pu abbassarsi e la pressione di perfusione dei centri cerebrali si riduce con una riduzione di afusso ai centri nervosi (e quindi c perdita momentanea di coscienza). Il soggetto a terra per protetto, in quanto quando a terra la pressione di perfusione a livello cerebrale migliora (non c pi la gravit che si oppone allirrorazione cerebrale) e il soggetto disteso riprende le funzioni di coscienza. Stare distesi quindi importante. Lipotimia: perdita di coscienza parziale dovuta ad un calo pressorio. La prima cosa si stende il soggetto in posizione orizzontale e si alzano le gambe per far arrivare pi sangue al cuore ed il cuore pu inviare maggior sangue al cervello. Sincope: perdita di coscienza -Nervoso ortosimpatico: Causa tutte risposte positive

Possibili domande desame: 1. Preparato cuore-polmone e Legge di Starling 2. Potenziale miocardio ventricolare 3. Potenziale miocardico nodale 4. Microcircolo

-Nervoso simpatico: Causa tutte risposte positive Arrivano vari gangli e mandano nervi allatrio e al ventricolo. Il ventricolo intensamente innervato dal simpatico. Il simpatico quando stimolato libera la noradrenalina che ha la funzione di stimolare i recettori adrenergici (1, 2, 3). Quando la noradrenalina arriva sui 2 abbiamo leffetto (opposto) sul cAMP in quanto viene attivata una G proteina stimolante, con un aumento di cAMP. Il cAMP che aumenta responsabile di: PKA: che fosforila i canali del calcio ed i canali HCN (aumento di corrente funny, aumento dellingresso di calcio). Questo porta ad una velocizzazione del passaggio da -65 a -40. Raggiungo cos pi facilmente il potenziale soglia da cui parte il potenziale dazione attraverso lapertura dei canali long lasting. Il calcio aumenta nel citoplasma (si ha ulteriore liberazione dal reticolo sarcoplasmatico) ed abbiamo maggior forza contrattile. Stimolo il metabolismo (che usa cAMP) e la quantit di ioni calcio che entrano nella cellula. Vi un'aumentata eccitabilit e frequenza cardiaca. Effetti del simpatico: Batmotropa positiva; Cronotropa positiva; Dromotropo positivo: L'aumento della frequenza si accompagna ad un aumento della velocit di conduzione; Inotropo positiva: data dalla stimolazione del metabolismo intracellulare e lafusso di Ca. Se stimolo il simpatico l'effetto cronotropo positivo (nellunit di tempo avr pi potenziale d'azione e quindi pi contrazione e rilasciamento). Se stimolo la frequenza cardiaca devo ottenere che nell'unit di tempo avvengano pi potenziali dazione (pi depolarizzazione e ripolarizzazione e quindi pi contrazione e rilasciamento; in pratica devo velocizzare tutte le fasi della contrazione). Come fa il simpatico a velocizzare tutte le fasi? Per Effetto lusitropo!: cAMP attiva PKA che oltre a fosforilare i canali e quindi aumentare il calcio, fosforila il fosfolambano; il calcio aumentato stimola la calmodulina e la chinasi calmodulina

dipendente e quindi la fosforilazione del fosfolambano aumenta la velocit di captazione del calcio dal reticolo sarcoplasmatico. Stimolando il simpatico aumentiamo la velocit di salita del potenziale, aumentiamo la forza contrattile e al tempo stesso aumentiamo le velocit di captazione di Ca nel reticolo. Il simpatico ha un effetto di aumentare lentrata del cloro (corrente ITO2) aumentando le velocit di ripolarizzazione. Nella fase 1 di ripolarizzazione vi una corrente ITO1 dovuta al potassio che esce e una corrente ITO2 dovuta al cloro che entra; il cloro che entra aumenta in maniera notevole quando stimoliamo il sistema nervo simpatico.

I tubuli T sono a contatto con le cisterne. Il tubulo T ha canali per il calcio (canali alla diidropiridina, voltaggio dipendenti) quando si aprono consentono il passaggio del calcio dall'esterno della cellula per gradiente elettrochimico. il potenziale d'azione che fa aprire questi canali. La concentrazione di calcio per bassa. Questi canali fanno aprire canali sulla membrana del RE (canali della rianodina). Attraverso i canali passa altro calcio dal RE al citoplasma. Il processo nisce quando la concentrazione del calcio diminuisce. Il calcio rientra sia nel RE essendo legato alla calsequestrina sia perch altre pompe lo portano fuori. I canali del calcio Si riconoscono 4 domini che si aggregano tra di loro e formano un poro: all'interno di questi domini, 6 segmenti attraversano la membrana e questi segmenti sono collegati ad altri segmenti da catene polipeptidiche sia all'interno che all'esterno della cellula. Sono attivati dal voltaggio. Hanno la particolarit di essere regolati dalla concentrazione di calcio. La classicazione dei canali del calcio complessa: ci interessano i canali HVA High Voltage Activated (sono di tipo L N P Q R). In questa classe ci sono i canali sensibili alla diidropiridina.La classe che si trova nel cuore quella di tipo L. Questi canali hanno: alta soglia di attivazione (potenziale intorno a -20 e -10); canali L sono quelli detti Long lasting sono il tipo pi diffuso presenti nel reticolo del muscolo scheletrico e cuore; Sono bloccati dalle diidropiridine e fungono da sensori del voltaggio: essi attivano altri canali del calcio (rianodina); hanno una lenta inattivazione e sono Ca dipendenti

I canali T (transient) sono detti LVA: rapida inattivazione; bassa soglia di attivazione attorno ai -70mV (Low Voltage Activated) sono bloccati dall'amiloride li si ritrovano nel tessuto di conduzione

Sequenza di eventi Potenziale di azione---> apertura canali voltaggio dipendenti del calcio posti nei tubuli T---> recettori della diidrossipiridina---> il calcio aumenta---> ulteriore depolarizzazione---> legame con la troponina C---> ulteriore rilascio da parte del RE (rilasciamento di calcio indotto da calcio).

Nella fase di rilasciamento (diastole): Attivazione della pompa del Ca (ATPasi) sul RE Pompa del Calcio (ATPasi) sulla membrana cellulare Scambiatore Na/Ca nella membrana cellulare. Preleva calcio dalla cellula e lo porta all'esterno, e ingloba ioni Na; lo scambiatore quindi elettrogenico. La pompa del Ca SERCA ha un dominio che attraversa la membrana e ci sono i siti di legame per il calcio; per ogni ATP dissociate si legano 2 ioni Ca. il dominio citoplasmatico ha siti per ATP e per il P. Il calcio si lega al glutammato (amminoacido con valenza negativa) e questo legame determina lattivazione della pompa con la scissione dell'ATP e il fosforo che si libera si lega allacido aspartico. Trasposto di calcio all'interno del reticolo; in questa conformazione la pompa ha bassa carica energetica e diminuisce l'afnit per il calcio, il quale si lega alla calsequestrina. La regolazione della pompa del calcio SERCA data dal: Fosfolambano: Piccola proteina di 52 aa nella sua forma non fosforilata interagisce con la SERCA2. Linterazione con il fosfolambano, riduce lafnit della SERCA per il Ca2+ riducendone di conseguenza la capacit di trasporto nel lume dellER/SR. La fosforilazione del fosfolambano ne modica linterazione con la SERCA con conseguente inibizione delleffetto inibitorio. 1.Presenta due domini: Un dominio citoplasmatico, idrolico e con carica positiva che rappresentato dalla sequenza amminoacidico da 7-16; questo dominio si lega al residuo 351 dellaspartato (che ha una carica negativa); 2. Domini idrofobici transmembrana: dati dalla sequenza amminoacidica 31-52. Il fosfolambano viene fosforilato (fosfo-fosfolambano): Da PKA (sulla serina 16) o Da una chinasi calmodulina-dipendente sulla treonina 17 Da PKC sulla serina 10. Questa fosforilazion neutralizza la carica positiva del dominio 7-16 e impedisce il legame con l'aspartato.Il fosfolambano si stacca cos dallAtpasi.
La regolazione della forza di contrazione a differenza del muscolo scheletrico avviene in base alla concentrazione di calcio che viene liberato. Nel muscolo scheletrico laumento della forza di contrazione si ha in quanto viene coinvolto il motoneurone.Quando si attiva il motoneurone si attivano tutte le bre muscolari collegate. La forza sviluppata sar proporzionale alla grandezza dellunit motoria Regolazione da parte degli ormoni:
Adrenalina---> cAMP-->PKA---> fosforo sui canali del calcio---> promuovono ingresso di calcio---> liberazione di calcio dai depositi---> (effetto inotropo positivo)

Fosforilazione del FL--->Aumento dellATPasi del RE---> Rimozione del calcio dal sarcoplasma---> Fine contrazione In un secondo momento vi sar un secondo processo: PKA---> Fosfatasi---> defosforilazione del FL---> inibizione della SERCA (ci sono 3 tipi di SERCA; nel cuore SERCA2)

Sarcolipina: proteina di 31aa presenta alta omologia con il fosfolambano ed interagisce con la SERCA con il suo dominio citosolico. La sarcolipina potrebbe agire attraverso il fosfolambano (impedirebbe la pentamerizzazione del fosfolambano, vi una superinibizione della SERCA2). La sarcolipina agirebbe solo a livello atriale ed coinvolta quando vi stimolazione dei recettori beta.

Meccanica cardiaca: Dal punto di vista meccanico si considera una singola bra cardiaca o il comportamento del cuore in toto. Le propriet di pompa dipendono oltre che dalla geometria anche dal muscolo cardiaco. Come viene studiato il muscolo)? Il muscolo da una parte collegato al trasduttore di tensione (apparecchio che misura la forza del muscolo) e dall'altra parte a una leva isotonica (la quale consente la variazione di lunghezza del muscolo); dall'altra parte della leva vi sono dei pesi. Vi un peso a cui il muscolo sottoposto prima della contrazione (stimolazione): Pre-carico: peso applicato alla leva che allunga il muscolo. Vi un altro peso dopo che inizia la contrazione (post-carico): variando il post-carico vediamo la forza sviluppata quando il muscolo sottoposto a un peso maggiore. Si possono creare condizioni diverse: Contrazione ISOTONICA: il peso pu essere sollevato dal muscolo e il peso minore della forza che pu sviluppare il muscolo e il muscolo solleva il peso. Vi variazione di lunghezza ma senza variazione di tensione; Contrazione ISOMETRICA: se il peso maggiore e supera la capacit del muscolo di andare in tensione avviene una contrazione del muscolo ma non c sollevamento del peso. Il muscolo si contrae ma non riesce a sollevare il peso, e non vi laccorciamento del muscolo. Com possibile che vi sia una contrazione senza accorciamento? Si ipotizza un modello di muscolo dove vi lelementro contrattile (la bra muscolare) il e in serie vi sono elementi elastici; si ipotizza anche bre in parallelo al muscolo, (in realt questi elementi elastici sono rappresentati in vivo dal legame tra actina e miosina, gli elementi che circondano il muscolo no ai tendini). Secondo questo modello, la contrazione avviene rapidamente ma non si manifesta sottoforma di una variazione di lunghezza in quanto ci che succede l'allungamento dellelemento elastico. Se il peso non eccessivo (e quindi pu essere sollevato dal muscolo), l'accorciamento visibile. La presenza dell'elemento elastico non ci consente di studiare il comportamento dellelemento contrattile, in quanto questo assorbe energia. Muscolo cardiaco in condizioni passive: relazione tra lunghezza del muscolo e resistenza esercitata dal muscolo T= L/F. Quando un elemento elastico perfettamente elastico questa relazione lineare e il rapporto una retta con una certa pendenza.

Nel cuore in toto non vi rapporto lineare e si ha andamento esponenziale e si studia la C= V/P (compliance= complaiens---> verso dell'elasticit); pressione allinterno del ventricolo e quale variazione di volume determina la variazione di pressione. Questa parametro non studia lelasticit (forza che si oppone alla distensione), ma la DISTENSIBILIT (inverso dellelasticit); un aumento di compliance indica che il tessuto facilmente distensibile, una riduzione indica che il tessuto pi rigido (richiede una forza maggiore per essere disteso) Nel caso del muscolo scheletrico la tensione sviluppata bassa---> il muscolo scheletrico cede facilmente (ha una bassa tensione di riposo). Il muscolo cardiaco si lascia distendere con difcolt. un meccansimo di protezione da un eccessiva dilatazione cardiaca. Nel muscolo cardiaco si pu regolare lo sviluppo di forza attraverso una variazione di lunghezza, modicando massima tensione; aumentano il volume del (meccanismo di Frank-Starling: relazione tra lunghezza e tensione). Quando varia la lunghezza si perde o migliora il rapporto tra actina e miosina. Dal punto di vista passivo il comportamento dettato dalla titina che collega le strie Z con la miosina e la mantiene in asse; la titina regola anche la quantit di calcio che viene rilasciato e quindi l'inotropismo. Nel muscolo scheletrico sulla titina vi sono due domini: uno IG e l'altro PEVK (prolina, glutammato, valina, lisina). Il dominio IG si lascia distendere molto facilmente; la maggior rigidit del muscolo cardiaco dato dal dominio NB2 che un dominio rigido; quindi serve forza per poterlo distendere. Nel muscolo cardiaco vi prima linteressamento del dominio IG---> PEVK---> NB2. Lo sviluppo di forza in condizioni isometriche. Il muscolo pu essere stimolato da: Scossa semplice (twic): possiamo stimolare il muscolo con frequenze pi alte. Le varie scosse semplici si possono sommare tra loro. Posso sommare le varie contrazioni (il processo si chiama tetano completo).(ultimi 2 minuti)

Il muscolo cardiaco diventa eccitabile quando di nuovo nella fase di riposo. Non possibile sommare le contrazioni. Se il muscolo cardiaco potesse essere tetanizzato la sua funzione di pompa verrebbe ad essere annullata. La contrazione isometrica: Possiamo indurre twic (scossa semplice) oppure il tetano: quando induciamo il tetano nella muscolatura scheletrica osserviamo che lo sviluppo di tensione molto pi elevato e il massimo del picco lo si raggiunge ad una lunghezza della bra che pi bassa del twic. Nel modello usato abbiamo le proteine contrattili e in serie sono stati posti elementi elastici; quando si contraggono le proteine contrattili viene coinvolto anche lelemento elastico; quando c lelemento elastico abbiamo uno spostamento dello sviluppo di tensione in quanto l'elemento elastico assorbe energia; se voglio considerare la forza del solo elemento contrattile bisogna che elimino leffetto dellelemento elastico disposto in serie. Quando eliminiamo l'elemento elastico in serie il picco di tensione si raggiunge molto rapidamente, non c una fase di ascesa ma si raggiunge rapidamente un plateau anche di maggior intensit; la curva in cui sono stati eliminati gli elementi elastici chiamata dello stato attivo. Si studia applicando uno stiramento rapido dopo aver stimolato il muscolo e appena inizia la contrazione abbiamo uno stiramento molto rapido, in questo modo distendiamo lelemento elastico e la tensione che si sviluppa imputata al solo elemento contrattile. La lunghezza della tensione pu dar luogo a 3 casi: Allungamento eccessivo---> la tensione che si sviluppa maggiore alla tensione sviluppata dallelemento contrattile, per cui quando rilasciamo, la tensione complessiva scende La tensione poca: il muscolo si contrae Allungamento che coincide con lo sviluppo di tensione esercitato del muscolo. Intensit dello stato attivo (??) Ci possono essere parametri che modicano lo sviluppo di forza: una relazione lunghezza-tensione che da luogoa una curva. La lunghezza Lmax del muscolo scheletrico 2,1 2,2 micron, a questo livello si ha il massimo sviluppo; se il sarcomero minore si ha un declino della capacit di sviluppare forza. Nel muscolo scheletrico che la lunghezza a cui si raggiunge il massimo sviluppo di forza e la lunghezza di riposo del muscolo coincidono, per cui questo meccanismo presente nel muscolo scheletrico ma non ha gli stessi effetti del muscolo cardiaco; in questultimo Lmax e Lriposo non coincidono. L di riposo pi bassa della Lmax. Si dice che il muscolo cardiaco lavora sulla branca ascendente e difcilmente si trova sulla branca discendente a meno che non ci siano condizioni patologiche (eccessiva dilatazione).

Differenze muscolo cardiaco/muscolo scheletrico: Il muscolo cardiaco non pu lavorare con un tetano Quando applichiamo uno stiramento rapido alla bra cardiaca, l'andamento temporale della curva uguale a quello che si sviluppa quando non applichiamo lo stiramento.La contrazione quindi non dipende dagli elementi elastici, vi una parziale o totale indipendenza dellostato attivo dagli elementi elastici. Nel caso del muscolo scheletrico la curva passiva bassa, la curva attiva e la tensione totale data dalla somma algebrica delle tensioni totale. La tensione attiva si iscrive sulla tensione passiva. Nel caso del muscolo scheletrico, la tensione passiva corrisponde alla lunghezza normale del sarcomero (=0); essendoci una tensione di riposo elevata, la curva della tensione totale sviluppata dal muscolo cardiaco molto pi ripida e raggiunge una forza ed intensit maggiore. Per il muscolo scheletricola tensione totale uguale alla somma di tensione attiva e tensione passiva; la tensione passiva 0, la lunghezza di riposo corrisponde alla lunghezza in cui si raggiunge il picco di tensione. Nel muscolo cardiaco abbiamo una tensione passiva maggiore; le due tensioni di riposo non coincidono e questo dimostra che il cuore lavora sempre sulla parte ascendente della curva ed possibile regolare la forza di contrazione cardiaca attraverso il meccanismo lunghezza-tensione. Maggiore lallungamento, maggiore la forza di contrazione. Questo effetto ci sar anche nel cuore in situ. Il preparato dello stiramento rapido da le informazioni sullo sviluppo temporale della tensione ma non dice niente su cosa sucede riguardo laccorciamento nel caso di contrazione isotonica. La contrazione isotonica: Nel caso della contrazione isotonica ci interessa sapere con quale velocit si accorcia l'elemento contrattile. Quando lelemento contrattile si accorcia si ha sempre prima lo stiramento dellelemento elastico e poi laccorciamento. Per studiare l'accorciamento si utilizza un altro preparato chiamato del rilasciamento rapido. Prima induciamo una contrazione isometrica, poi il muscolo viene fatto rilasciare e abbiamo che la curva cade rapidamente e pi lentamente possiamo seguire laccorciamento dellelemento contrattile. Quando aumenta il carico a cui sottoposto il muscolo: la forza di contrazione pi elevata (deve essere superato un certo carico), la velocit di accorciamento (tangente alle varie curve) diminuisce, aumenta la potenza no ad un picco aumenta il lavoro compiuto (F x S) Possiamo mettere su un graco la forza sviluppata con la velocit di accorciamento; man mano che aumenta il carico la velocit di accorciamento diminuisce sempre di pi no ad arrivare a un valore di carico per cui il carico non pu essere pi sollevato. (velocit di accorciamento uguale a 0). Man mano che il carico diminuisce la velocit di accorciamento cresce sempre di pi e pu essere immaginato per estrapolazione sullasse delle ordinate un carico 0 (condizione ideale) in cui la curva converge sullasse delle ordinate in un punto chiamato Vmax.

La Vmax indipendente dalla relazione lunghezza-tensione; ed un indice di inotropismo, in quanto ci da informazione sullaccorciamento effettivo in assenza di variazioni della lunghezza di tensione. Varia la forza sviluppata ma Vmax la stessa. La Vmax viene descritta dallequazione di Hill. Quando vi sono modicazioni dell'inotropismo cambia ovviamente Vmax. Quali sono i fattori che aumentano la forza di contrazione nel muscolo scheletrico e cardiaco? Nel caso dello scheletrico vi la capacit di sommare eventi contrattili, meccanismo assente nel muscolo cardiaco e non pu andare incontro a tetano. La capacit di variare il numero di unit motorie attive. Questo il meccanismo principale del muscolo scheletrico: l'aumento della frequenza di stimolazione determina il coinvolgimento di motoneuroni pi grandi i quali formano unit motorie pi ampie. Coinvolgiamo cos diversi tipi di unit motorie e si raggiunge il massimo della contrazione. Questo meccanismo assente nel cuore in quanto esso non ha unit motorie ma rappresenta un sincizio (la stimolazione di una cellula coinvolge tutto lorgano). Modicazioni lunghezza-tensione. Questo presente nel muscolo scheletrico ma poich coincidono lunghezza di riposo e lunghezza di picco, nel muscolo scheletrico ha uno scarso ruolo e pu essere variato solo a livello articolare. Il rapporto lunghezza-tensione funzionale soprattutto a livello cardiaco. La capacit di modicare la contrattilit presente in entrambi i tipi di muscolo, ma ha un ruolo minore nel muscolo scheletrico, mentre ha un ruolo notevole nel muscolo cardiaco, perch nel muscolo cardiaco la liberazione di calcio graduale; mentre nel muscolo scheletrico la quantit di calcio che dal reticolo va nel sarcoplasma saturante per i siti della troponina, nel muscolo cardiaco la troponina viene saturata solo quando si libera ulteriore calcio dal reticolo.

Quando ci riferiamo al cuore in situ, ci riferiamo al cuore che funziona come pompa. Vi uno sviluppo di forza rappresentato dalle pressioni, Vi una variazione di lunghezza iniziale rappresentata dal volume telediastolico; questa corrispondenza non tuttavia perfetta: una variazione del volume telediastolico non legata alla lunghezza delle bre, ma, data la disposizione in parte circolare e in parte trasversale della muscolatura cardiaca, quando si ha ha rilasciamento o contrazione si ha un riassetto della geometria ventricolare ma non si hanno variazioni di volume. Invece del precarico (forza a cui sottoposta la bra a riposo) si ha la pressione telediastolica Il postcarico (nel muscolo rappresentato dal carico che doveva vincere per accorciarsi) rappresentato dalla pressione dellaorta. Preparato cuore-polmone Vi un ventricolo sx (sx in quanto le pressioni qui sono maggiori) che riceve sangue dall'atrio. La quantit di sangue che arriva allatrio e al ventricolo sinistro dipende da una vaschetta in cui viene versato sangue che connessa all'atrio attraverso dei tubi. La quantit di sangue nella vaschetta determina un maggior ritorno di sangue all'altrio. Il ventricolo sinistro attraverso un sistema di tubicini immette la quantit di sangue che viene espulso. Le resistenze possono essere variate o allungando il tubo oppure attraverso un morsetto che spinge il carico del tubicino (quindi vi una maggiore resistenza e maggiore pressione). Questo tubo porta ad unaltra vaschetta di raccolta e questa quantit di sangue raccolta nella vaschetta in un minuto rappresenta la GITTATA CARDIACA. Il tubicino che collega le vaschette rappresenta il ritorno venoso e quindi il pre-carico a cui viene sottoposto inizialmente il cuore. Quando aumenta il precarico, aumenta la quantit di liquido al VS, quindi il VS sottoposto a un maggior volume di sangue e si dilata (aumenta il volume telediastolico, nella vaschetta dove raccogliamo la gittata cardiaca e senza modicare le resistenze in uscita dal ventricolo sinistro la quantit di sangue che si raccoglie maggiore: vi un aumento della quantit di sangue che arriva al ventricolo e il ventricolo espellequesta quantit di sangue. In conclusione abbiamo un aumento della GITTATA SISTOLICA (maggior rifornimento degli organi periferici). Quando variamo il post-carico (ipertensione): il cuore incontra una maggiore resistenza; nella gittata sistolica vi una riduzione del volume di sangue che esce dal ventricolo sinistro. Questaumentata quantit di sangue determina una DILATAZIONE. La contrazione successiva sar pi forte: viene espulsa con maggior forza la quantit di sangue allinterno del ventricolo, viene superata laumentata resistenza mantenendo la gittata cardiaca (non incrementando la gittata cardiaca); questa viene semplicemente riportata ai valori precedenti laumento di tensione. Il lavoro del cuore in questo caso non si traduce in un aumento del usso in periferia, ma si traduce semplicemente nella capacit di superare laumentata pressione allinterno dei vasi.

Legge del cuore: [entro certi limiti siologici, maggiore il volume del cuore, pi grande lenergia della
sua contrazione e linsieme dei cambiamenti chimici ad ogni contrazione. La legge del cuore cos la stessa di quella che regola tutti i tessuti muscolari e cio che lenergia della contrazione, comunque misurata, funzione della lunghezza della bra muscolare]

Man mano che aumenta il volume telediastolico, la forza di contrazione aumenta no ad un determinato valore dopodich declina. Nell'ambito di valori siologici, il rapporto tra aumento del volume telediastolico e forza di contrazione positivo; le variazioni del volume telediastolico dipendono dalla quantit di sangue che torna al cuore oltre che dalle sue propriet contrattili. Quando varia la lunghezza (varia quindi la forza di contrazione) varia anche la quantit di calcio presente nel muscolo cardiaco [cosa non vera nel muscolo scheletrico]. Rapporto tra tensione e pressione [legge di Laplace]: La forza di contrazione sviluppata dal cuore si manifesta sottoforma di pressione, quando il muscolo comincia a contrarsi si trova in una cavit chiusa (sono chiuse le valvole atrioventricolari e le valvole semilunari) e l'effetto della contrazione quello di far crescere rapidamente la pressione allinterno del ventricolo. La pressione la forza che si manifestata nel ventricolo. Ma a determinare la pressione nel ventricolo vi anche la tensione sulla parete del ventricolo (tensione passiva). Il rapporto tra tensione passiva e pressione regolata dalla legge di Laplace La tensione una forza tangenziale alla supercie; La pressione una forza perpendicolare. La tensione uguale alla pressione (P) moltiplicato per Raggio/2. La pressione 2t/f. Questo vale quando trascuriamo lo spessore della parete. Nel caso del cuore non lo possiamo fare, bisogna tenerne conto e la legge di Laplace diventa: Pressione uguale a 2t/r. Conseguenze della legge di Laplace: Quando abbiamo la sistole, il cuore si contrae, viene portato in una fase di contrazione isometrica, la pressione superiore a quella dellaorta; si aprono le valvole aortiche e semilunari, il sangue fuorisce dal ventricolo sinistro e passa nellaorta. Il volume di sangue nel ventricolo si riduce e inizia la fase di contrazione isotonica (la forza sviluppata costante e si ha accorciamento delle bre; in realt questo non accade perch la pressione continua a crescere nel ventricolo anche durante la contrazione isotonica, in cui c un volume di sangue che fuoriesce, dovrebbe diminuire ed invece continua ad aumentare e questa fase la si chiama auxotonica) L'aumento di pressione non dovuto ad un aumento della forza di contrazione attiva, ma legata alle propriet della legge di Laplace: diminuisce R (raggio) e aumenta lo spessore nella fase di sistola. Questa legge spiega 2 condizioni patologiche: dilatazione ventricolare e laumento di spessore. Dilatazione ventricolare: L'aumento del raggio porta ad un aumento della tensione passiva (condizione di svantaggio meccanico); l'aumento di spessore riduce la tensione sulla parete (vantaggio meccanico) anche se a lungo andare pu portare a problemi (ipertroa)

Ciclo cardiaco (cap.45) fase di sistola auxotonica---> diminuzione del volume di ventricolo e si ha uno svuotamento del ventricolo. Il usso di sangue che esce dal si mantiene nch esiste un gradiente di pressione tra interno del ventricolo e grandi vasi. Questo gradiente mantenuto anche dopo che cominciata la fase di efusso del ventricolo in quanto si ha una riduzione del volume. Laumento della pressione legato al fatto che si modica la geometria del ventricolo. Laumento di pressione nel ventrico non dovuta alla contrazione ma per la diminuzione del raggio. La dilatazione ventricolare non vantaggiosa sul piano meccanico la forza di contrazione aumenta. Assottigliamento parete del ventricolo ed aumento del raggio. Il lavoro del cuore aumenta per mantenere pressione. Basato sulla legge di Laplace. Ipertroa ventricolare. La tensione di parete si distribuisce sui sarcomeri, distribuzione della tensione e diminuisce il carico sulle bre. L'ipertroa (maggior numero di sarcomeri) pone il cuore in subischemia Quindi dilatazione ventricolare Trapianto non pu essere condensata. Quando arriva un'eccessiva quantit al cuore. Aumento di spessore; l'ipertensione La legge di Frank-Starling quantit di sangue che ritorna al cuore e la forza di contrazione; quando aumenta Dipende anche dalla compliance (complaince ridotta); distensione del ventricolo. La relazione usata Eccessiva dilatazione--> ridotta espulsione del ciore---> aumento del precarico----> ulteriore dilatazione Protezione 2) la sistole atriale cade suvito prima della sostole ventricolare quimdi in fase telediastolica: la contrZione atriale aumenta il volume in fase telediastolica w quindi aumenta la doeza della successiva contrazione ventricolare L'abolizione della sistole atriale (brillazione atriale) quindi si accompagna ad una ridotta performance ventricolare. In condizione di riposo non grave. Il vero problema coagulo (13) 3) Legge di Frank e pareggiamneto della gittata nei due ventricoli. Non ci possono essere dispersioni. Per un breve tempo 500.000 ml Al cuore torna pi sangue, il meccanismo: aumenta ritorno venoso--Le gittate dei ventricoli in rapporto costante

Ciclo cardiaco A) fase di sistole: Sistole isovolumetrica: non varia il volume. Il ventricolo una cavit chiusa; la pressione sale per la legge di Laplace (cambia raggio e spessore del cuore). sangue torna indietro; chiusura delle valvole semilunari che si gonano e si chiudono e Sistole isotonica (auxtonica): eiezione massima, usso di sangue rapido. Si aprono a) efusso pressorio b) efusso lento B) fase di diastole Rilasciamento isovolumetrico: caduta di pressione nel ventricolo Rilasciamento isotonico: Presistole: sistole atriale Eventi del ciclo cardiaco. tabella del ciclo cardiaco Woggers Il ciclo cardiaco: 800 millisecondi Diastole 0.50 secondi Presistole: 0.11 secondi Sistole 0.30 secondi I rapporti cambiano quando varia la frequenza. La sistole si sviluppa sempre nello stesso modo. Aorta: 120-80; alta anche in diastola. La pressione media l'integrale del ciclo (pi spostata verso i valori diastolici) P. Min Polmonare: 25-9 Gittata sistolica: volume di sangue che durante la contrazione che viene espulsa 70 mL. una frazione Frazione di eiezione: 60% del volume telediastolico. Usati per misurare l'efcienza contrattile del cuore; 55-60%. insufcienza cardiaca Gittata cardiaca: prodotto della gittata sistolica x la frequenza cardiaca Lavoro cardiaco: Lavoro dinamico= pressione x volume (pressione ventricolo x gittata sistolico. Legata ad una variazione di volume; l'unico lavoro vero dal punto di vista sico Lavoro statico: (chimico, Accellerazione costante)...contrazione isometrica 75-80%. Inuisce sul consumo totale di energia Lavoro cinetico: 1/2 per massa di sangue velocit del sanfue al quadrato. Vale circa il 5%. Emergia totale: lavoro statico + lavoro dinamico. Valutato dal consumo di O2 del cuore.

Lavoro dinamico o esterno Dipende da differenza di volume (data da pressione telediastolica - la pressione telesistolico) tutti i fattori che inuenzano il lavoro TDV: inuenzato da ritorno venoso (precarico), stato di rilasciamento del ventricolo (xomo,kaxnce TSV: Gittata sistolica Clmtrattilit e postcarico (resistenza periferica) Il lavoro statico: attivazione costante o indice tensione-tempo (dipende da Laplace) InuenzatlAumenta per: Aumento di RPT Aumento del tempo di sistole T= P x R/2d Dilatazione ventricolare

Possibili domande: Legge del cuore di Starling Potenziali elettrici Microcircolo ECG

Ogni volta che avvengono spostamenti di sangue dallatrio al ventricolo ci sono delle vibrazioni che possiamo auscultare: sono i toni cardiaci. Quindi i toni cardiaci sono vibrazioni udibili a livello cardiaco(se sono registrati abbiamo un fonocardiogramma).Questi toni sono connessi a tutte le fasi del ciclo cardiaco. Abbiamo 4 toni cardiaci ma possiamo apprezzare solo primo e secondo tono in condizioni siologiche, se si ascoltano terzo e quarto chiaro che la situazione patologica. Per studiare i toni cardiaci possiamo mettere un catetere nella carotide e spingerlo no allaorta (polso carotideo): variazioni di pressioni nella carotide. Il polso carotideo corrisponde alle variazioni di pressione dell'aorta e quindi del ventricolo. Primo tono (tono sistolico, 0,15secondi, 25-45Hz): Fase di sistole isovolumetrica: Nel momento in cui il ventricolo si riempito di sangue e i lembi valvolari della mitrale galleggiano sul sangue che riempie il ventricolo parte la sistole isovolumetrica. Aumenta la pressione del ventricolo che supera quella dellatrio; questo porta ad una chiusura delle valvole atrioventricolari (tricuspide e mitrale); questa chiusura delle due valvole impedisce il reusso del sangue verso l'atrio 1. La chiusura delle valvole prima mitrale e poi tricuspide si accompagna a vibrazioni che costituiscono la prima componente del primo tono cardiaco. Alla ne della sistole isovolumetrica, la pressione del ventricolo maggiore di quella dellaorta e questo comporta lapertura della valvola semilunare aortica e polmonare. La sistole isovolumetrica si accompagna ad un mantenimento di volume; cambia la forma non il volume. Alcune bre si accorciano, altre no, non c' accorciamento generale delle bre cardiache. Nel momento in cui metto in tensione la parete, questa come se premesse sul suo contenuto e vi una vibrazione dovuta al fatto che il sangue nel ventricolo come se venisse shakerato (70 frullati al minuto). 2. La vibrazione dovuta al sangue che chiuso nel ventricolo (perch subisce questinnalzamente pressorio) costituisce la seconda componente del primo tono.
Chiusura valvole mitrale e tricuspide---> Aumento della pressione intraventricolare--->vibrazione del sangue sulla parete---> apertura (dovuta al fatto che la pressione nel ventricolo supera quella presente in aorta e nellarteria polmonare) valvola semilunare aortica e polmonare.

In aorta la pressione diastolica 80 mmHg, nellarteria polmonare di poco superiore ai 10. Si ha quindi una prima apertura della semilunare di destra in quanto raggiungiamo pi facilmente 10-12 mmHg che 80; al contrario si apre prima laortica e poi la polmonare Lapertura della valvola permette al sangue sotto pressione che dal ventricolo va nellaorta e nella polmonare di dirigersi sulla parete dell'aorta e sulla parete della polmonare. Lapertura della valvola ed il otto di sangue che batte sullaorta e sulla polmonare costituisce il Click di eiezione sistolica---> apertura delle valvole semilunari aortica e polmonare. Queste vibrazioni costituiscono la terza componentedel primo tono cardiaco. 3.La terza serie di vibrazioni dovuta all'apertura delle semilunari aortiche e polmonari e al sangueche batte sulla parete. All'inizio della sistole isotonica la pressione nel ventricolo aumentato al di sopra di aorta e arteria polmonare ed apriamo quelle valvole e immettiamo sangue in aorta e nellarteria polmonare. (VS/aorta: 120 mmHg; VD/polmonare: 25-30 mmHg; vi un rapporto di 1/4) L'asimmetria pressoria fu descritta per primo da Leonardo da Vinci. Il ventricolo di destra ha uno spessore che circa 1/3 di quello sinistro ed meno attrezzato per sviluppare pressione. Il secondo tono (tono diastolico, inizio della diastole; 0,12secondi, 50Hz): Interviene alla ne della sistole isotonica. Nella sistole isotonica il ventricolo si svuota. La pressione nel ventricolo si riduce progressivamente man mano che il sangue dal ventricolo passa in aorta; la pressione in aorta maggiore della pressione del VS e la pressione della polmonare maggiore di quella del VD.Il sangue tende a reuire verso il ventricolo; questo ritorno impedito dal fatto che scorrendo sulla parete dellaorta il sangue riempie i nidi di rondine chiudendo cos l'ostio valvolare. Nel momento in cui chiudiamo la valvola semilunare facciamo vibrare le valvole e il sangue che riempie i nidi di rondine. Abbiamo due componenti del secondo tono: 1. una componente data dalla chiusura della valvola aortica e alla chiusura della valvola polmonare che viene ritardata dal fatto che sono ridotte le resistenze nel circolo polmonare. Con la chiusura delle valvole semilunari comincia la diastole isovolumetrica (fase in cui le bre perdono tensione senza allungarsi): la pressione dei ventricoli cala rapidamente al di sotto della pressione dell'atrio. La pressione dell'atrio supera la pressione del ventricolo e si aprono le valvole tricuspide e mitrale. La seconda componente del secondo tono rappresentata dallo schiocco dato dallapertura della mitrale e della tricuspide.
Si chiude prima la valvola aorticarispetto alla polmonare. Si apre prima la mitrale rispetto alla tricuspide.

Nella fase diastolica intervengono altri 2 toni che non sono auscultabili siologicamente. Abbiamo aperto mitrale e tricuspide e nella diastole isotonica il sangue passa dallatrio al ventricolo per differenza di pressione; circa l80% del sangue passa in questa fase. Dall'atrio al ventricolo vi un usso di sangue che batte contro la parete del ventricolo che si era accorciata; quindi il sangue batte sulla parete ela parete si distende; risultato: liberazione di sangue. Questo porta ad una serie di vibrazioni che non riescono a raggiungere la sensibilit dellorecchio umano. Terzo tono: dovuto al usso di sangue che dallatrio va nel ventricolo, nel momento in cui c il massimo usso dallatrio a ventricolo. Questa la fase della diastole isotonica, con il passaggio rapido di sangue dallatrio al ventricolo. Alla ne della fase iniziale vi la diastasi in cui passa solo il 5% di sangue, si pensa che in questa fase atrio e ventricolo costituiscano una singola cavit; il sangue arriva dalle vene polmonari (sx) o dalle vene cave (dx). Il terzo tono compare nel cuore insufciente (dovuto ad una sepsi grave) e si ha il cosiddetto ritmo digaloppo: (invece di pump-ta, abbiamo ta-ta-t [terzina con accento sullultima nota]. Ha tre tempi (che sono rispettivamente primo, secondo e terzo tono) e sta a signicare una particolare vibrazione del ventricolo, quando il sangue dallatrio passa nel ventricolo nella fase del riempimento diastolico abbiamo un aumento dellintensit delle vibrazioni che costituisca appunto il terzo tono. Quarto tono: A questa fase succede la fase della sistole atriale; la muscolatura atriale si contrae sul suo contenuto. La sistole atriale completa il riempimento del ventricolo in quanto in questa fase passa lultimo 15% di sangue; latrio spinge gli ultimi 10ml di sangue. Queste vibrazioni danno origine al quarto tono cardiaco. Il quarto tono del tipo ta-ta-ta-t [quartina accentata sullultima]: fase terminale. Polso carotideo (curva pag 149): La carotide unarteria connessa all'aorta e tutti i fenomeni che avvengono in aorta vengono trasmessi nella carotide. Se mettiamo un catetere in carotide collegato a un trasduttore di pressione ottengo la curva verde. C una pressione intorno agli 80 mmHg e quando si apre la valvola semilunare il usso entra in aorta e quindi in carotide. Durante la diastole si apre la valvola aortica, il usso di sangue innalza la pressione arteriosa e si ha linnalzamento pressorio in fase sistolica. Questonda detta anacrota. La pressione in aorta poi si abbassa, man mano che la pressione nel ventricolo si abbassa, vi un'incisura dicrota: questa incisura la osserviamo nel polso carotideo [la curva si abbassa, si innalza e poi ridiscende] La caduta pressoria (onda catacrota) dovuta al fatto che il ventricolo si sta svuotando e man mano che il ventricolo si svuota la pressione si abbassa; la pressione in aorta diventa maggiore di quella del ventricolo. Ma vi un riusso di sangue verso il ventricolo, il sangue che torna verso il ventricolo distende i nidi di rondine li apre, chiude la valvola batte sulla valvola e torna in avanti. Il ritorno in avanti alza la pressione sia in aorta sia in carotide. Il rimbalzo della pressione che prima scende poi risale dovuto al fatto che il sangue rimbalza sulle semilunari e torna in avanti. L'incisura dicrota indica che funziona il sistema delle valvole semilunari.L'incisura indica che il sangue rimbalza sulle

semilunari e ritorna in avanti (questo signica che comprime la parete e vi un rimbalzo della pressione no a che il sangue procede in periferia e la pressione nell'aorta come nella carotide si abbassa). La pressione nell'aorta non cala mai a 0 ma in diastola sempre intorno ai 90. Perch in DIASTOLE la pressione in aorta 80 mmHg e nel ventricolo di sinistra scende no allo 0? Durante la sistole la pressione intornoa 120 la pressione in diastole 80; nel ventricolo si abbassa di pi. Perch succede questo? Effetto windkessel! [188] Quando immettiamo sangue nell'aorta, all'apertura delle semilunari, il sangue entra in aorta (click sistolico), spinge sulla parete e quindi distende e dilata l'aorta; vi un fenomenodi distensione aortica facilitato dal fatto che la parete dellaorta una struttura elastica. Quando distendo l'aorta trasformo energia di pressione in energia elastica. Man mano che il usso di sangue si abbassa avviene che le bre elastiche messe in tensione ritornano su se stesse, vi questo fenomeno di distensione e ritorno elastico nellaorta. Questo rappresenta una sorta di mantice che permette allaorta di accogliere sangue il sangue e poi di tornare su s stessa; questo ritorno elastico dellaorta su se stessa indica che quando da una posizione di maggiore distensione passo a una di minore distensione come se comprimessi il sangue contenuto in aorta. Vi un fenomeno di distensione-compressione e questo determina una trasformazione dellenergia elastica in energia di pressione. Laorta incamera energia nella fase di sistole e la ricede al sangue nella fase di diastole; questa espansione e ritorno dellaorta determina una compressione del sangue contenuto in aorta che aumenta la pressione nella diastole. Nella fase di diastole quindi non vi caduta di pressione intorno a 10 come nel ventricolo, ma questo ritorno elastico mantiene alta la pressione in aorta e questa pressione alta in aorta facilita il deusso di sangue verso la periferia. L effetto detto windkessel; gli americani lo deniscono Camera di compensazione, perch i siologi e i cardiologi prendono a modello le autobotti dei pompieri americani. Il pompiere preme sulla leva e il otto di acqua che arriva sullincendio continuo. Abbiamo salita e discesa della leva di compressione mentre il usso resta costante. Quando passo da un'attivit cardiaca intermittente (il ventricolo si svuota e si riempie, si svuota e si riempie) mi aspetto che in periferia il usso sia intermittente (arriva con la sistole e si blocca con la diastole) Se controlliamo in periferia il usso non intermittente ma costante (continuo). Leffetto importante dellelasticit dato dal fatto che l'aorta costituisce il serbatoio di energia di pressione (attraverso la trasformazione di energia elastica in energia di pressione e viceversa). Laorta rappresenta lo snodo importante che attraverso questa distensione e ritorno elastico facilita il mantenimento di una pressione elevata in aorta anche nella fase di diastole di modo che il usso dallaorta nei vasi periferici sia costante anche durante la fase della diastole. Quindi sebbene la pompa premente e aspirante lavora immettendo

sangue e riempiendosi (attivit pulsatile: il usso aumenta e si riduce) il usso costante in periferia grazie alle propriet elastiche dellaorta. Effetto windkessel: Sfruttiamo le capacit elastiche dellaorta per assicurare una progressione continua di sangue dai vasi ai tessuti sia in sistole che nella diastole. Lelasticit fondamentale per trasformare il usso intermittente (dovuta allattivit pulsatile) in una continua perfusione dei tessuti periferici.

Polso venoso giugulare: Se inseriamo il catetere nella giugulare possiamo rilevare le variazioni pressorie della giugulare (che connessa alla cava superiore) vedendo quindi cosa accade nell'atrio.

ONDA A: Dovuta alla sistole atriale.La contrazione dellatrio che avviene sul sangue che riempie per lultimo 15% il ventricolo comporta un aumento pressorio dellatrio. ONDA C:Una volta che l'atrio si contratto, si chiude la valvola atrioventricolare e comincia la fase della sistole isovolumetrica. Nella sistole isovolumetrica la pressione nel ventricolo comincia a salire rapidamente; la valvola atrioventricolare si chiude e viene spinta in atrio perch la pressione dentro il ventricolo si innalza in maniera rapida. In gergo si dice che vi un'erniazione: la valvola protrude in atrio, questa protrusione determina un innalzamento della pressione dell'atrio. Questa onda C pu essere dovuta anche al fatto che vi uninterfereza della carotide sulla giugulare. Collasso sistolico ventricolare (lettera x): durante la sistole isotonica vi una riduzione di pressione nell'atrio. Il collasso sistolico nell'atrio avviene perch quando il ventricolo si contrae la base e l'apice del ventricolo tendono ad avvicinarsi perch le bre ventricolari si accorciano e abbiamo una riduzione del volume ventricolare, ma l'avvicinamento della base allapice comporta uno stiramento della muscolatura atriale verso il basso. Quando il ventricolo si contrae nella fase di sistole isotonica il movimento a organetto del ventricolo tira gi la parete atriale e aumentando il volume atriale, si abbassa la pressione atriale. Questa pressione che si abbassa facilita il ritorno venoso al cuore. ONDA V: Dopo il collasso sistolico abbiamo un innalzamento della pressione in atrio perch arriva sangue spinto dal gradiente pressorio. Dal collasso sistolico si passa allonda V. Questonda indica che l'aumento del volume atriale (a cui corrisoponde il collasso sistolico) permette che il sangue dalle vene cave entri in atrio e quindi la pressione nellatrio si innalza. Collasso diastolico ventricolare (lettera y): Comincia quindi la diastole isovolumetrica la quale indica che la pressione in atrio maggiore del ventricolo; la valvola atrioventricolare si apre e il sangue dall'atrio passa nel ventricolo. Questonda indica che la valvola atrioventricolare aperta e il sangue dallatrio passa nel ventricolo destro. Abbiamo quindi onde negative ogni volta che la pressione si abbassa e onde positive ogni volta che la pressione si innalza. Quando c la contrazione atriale, la pressione si innalza in quanto spingo sia verso il basso (non c valvola sulla vena cava), la contrazione atriale fa sentire i suoi effetti sia sul sangue che dallatrio va al ventricolo (aumenta la pressione del sangue nellatrio e nella giugulare).

Base del cuore: Cercine broso che divide l'atrio dal ventricolo su cui sono impiantate le valvole. Nella contrazione il ventricolo si riduce per accorciamento delle bre miocardiche e la base tenta di avvicinarsi allapice. Se abbasso la base, aumento il volume atriale. Il volume atriale ridotto in sistole rispetto a quello della diastole. Quando latrio si riempe e la pressione intraventricolare si abbassa viene aperta la tricuspide e il sangue passa dallatrio al ventricolo ma il volume atriale ridotto. Il ventricolo nella fase di riempimento isotonico il volume aumenta perch il usso di sangue stende le brocellule muscolari ventricolari. Laumento del volume ventricolare oltre che al rilasciamento delle bre dato anche dal usso di sangue che distende le bre ventricolari. Quando il ventricolo si riempie, nella contrazione isotonica il ventricolo si contrae e si riduce il volume; questo volume ridotto rimane uguale nella fase della diastole isovolumetrica (le brtocellule non sono pi in tensione, ma si rilasciano): questo porta ad una caduta di pressione, ma il volume non aumenta. Quando la valvola atrioventricolare si apre, il sangue dallatrio passa nel ventricolo, il otto di sangue (determina il terzo tono) sbatte sulla parete e allunga le brocellule. Questo otto di sangue facilita la distensione della parete ventricolare per accogliere il sangue che dallatrio deve passare nel ventricolo.

Leggi dell'emodinamica: Il sistema cardiovascolare un sistema idraulico ("La caldaia il cuore, i termosifoni sono gli organi"). Vi una pompa centrale che va nei vasi periferici. In realt vi sono 2 pompe (ventricolo destro e sinistro) collegate in serie. Quando consideriamo un sistema in serie la quantit di sangue che immette in circolo la pompa di dx deve essere pari alla quantit di sangue che immette la pompa di sx. La gittata cardiaca di 5 litri indica che nello stesso minuto il ventricolo di sinistra immette in circolo 5 litri di sangue, a destra il ventricolo di destra immette in circolo 5 litri di sangue. Il VS ha una gittata pari a quella del ventricolo di destra in quanto vi un bilanciamento tra le due gittate. Se uno dei due ventricoli riduce la sua attivit la condizione patologica in quanto accumuliamo sangue nel distretto dove il ventricolo ha maggior forza. Insufcienza acuta del ventricolo di sx (infarto del miocardico): dal punto di vista emodinamico ecco quello che succede: il VS si svuota e immettte in circolo invece di 70ml (gittata sistolica intorno a 70ml per gittata sistolica) 40ml, il VD pompa sempre 70ml: dopo qualche minuto il polmone si riempie di sangue che fa aumentare la pressione dei capillari polmonari e pu portare alledema polmonare. Ledema polmonare rappresenta quindi laccumulo di sangue nel piccolo circolo, la pressione del sangue nei capillari aumenta, la pressione idrostatica nel circolo polmonare 8-10 mmHg; se arriva a 30 mmHg supera la pressione oncotica (pressione che esercitano le proteine plasmatiche). La pressione idrostatica superando la pressione oncotica, fa si che si perda liquido negli alveoli polmonari che diventano ripieni di essudato.

Edema polmonare: condizione siopatologica in cui la pressione idrostatica, superando la pressione oncotica, rende permeabile i capillari polmonari che si svuotano, riempiono gli alvevoli, il soggetto muore perch vi insufciente ossigenazione. In un circolo in cui consideriamo due pompe collegate in serie, la gittata della pompa di destra deve essere uguale a quella di sinistra.

Costanza della portata: quanto sangue esce dal ventricolo di sinistra tanto sangue arriva allatrio di destra.
Grande circolo:Da sinistra a destra Piccolo circolo: Da destra a sinistra Si dice che la supercie dei capillari pari a un campo di calcio. Quanto sangue parte dal ventricolo sinistro tanto sangue deve arrivare all'atrio di destra. Se nell'unit di tempo deve passare la stessa quantit di sangue, cambia in maniera drammatica nelle diverse parti la velocit del sangue. In un minuto deve passare lo stesso sangue in aorta, nelle vene cave e nei capillari. Se larea di sezione aumenta, si riduce la velocit. La prima conseguenza della costanza della portata che la velocit nei diversi distretti varia: massima nell'aorta (40 cm/s), progressivamente si riduce a livello capillare e venulare dove abbiamo una velocit che circa 0,02 cm/s. Quando il sangue arriva verso il cuore, nelle vene si riduce la sezione e aumenta la velocit che quasi la met di quella in aorta. Se misuriamo la pressione in aorta oscilla tra un valore massimo di 120 mmHg e un minimo di 80 mmHg. La pressione si mantiene alta nella maggior parte del circolo arterioso; la pressione si riduce nella zona chiamata microcircolo. Le arteriole, i capillari e le venule costituiscono la sezione del circolo dove il sangue incontra la maggiore resistenza, perch la pressione che il sangue conserva per effetto dellattivit cardiaca viene spesa per vincere la resistenza per entrare a livello capillare. La resistenza periferica rappresentata dalle arteriole che regolano il usso di sangue che arriva a livello capillare. Landamento pressorio subisce un forte calo. La massima caduta pressoria avviene all'ingresso del sistema capillare (arteriole muscolari).

Platone pensava che il fegato fosse la sorgente della vita in quanto costruisce il sangue. Il sangue attraverso le vene cave raggiunge il cuore di destra. Impostazione Galenica:Il sangue prodotto dal fegato arriva al cuore entra attraverso le cave, a destra ha un setto poroso attraverso questi passa a sinistra e attraverso laorta distribuisce a tutti gli organi il sangue. Questo sangue viene bruciato poi dagli organi. 1628: Matteo Rialdo Colombo identic il piccolo circolo: il ventricolo di destra immette sangue nei polmoni e dai polmoni fuorisce altro sangue. Fabrizio di Acquapendente (quello che scoprir la borsa di Fabrizio negli uccelli da cui derivano i linfociti B) succede a Matteo Rialdo Colombo e scopre le valvole venose. Harvey scrive lExercitatio anatomica de motu cordis introducendo il concetto di circolazione. Il sangue parte dal cuore e tornare al cuore; ma qui manca ancora il concetto di capillare. Egli ipotizza che vi siano opercola a livello periferico attraverso cui il sangue dalla sezione arteriosa passa alla sezione venosa. Levenoic vede per primo i capillari nella coda di un girino di rana al microscopio. La prima osservazione dei capillari glomerulari fu invece compiuta da Malpighi (prof. di Anatomia a Pisa) che scopre il corpuscolo del Malpighi.

Q= P/R: la legge di Ohm che si applica a un circulo elettrico e la possiamo trasferire nel campo dei uidi, allinterno di un sistema di tubi rigidi. Poisseille studiava il usso di sangue nei tubi rigidi e non ci riesce per le conoscenze del tempo; ogni volta che provava a far scorrere sangue questo coagulava e non cera possibilit di studiare il usso di sangue. Poiseille si accinse a studiare il usso di acqua e la sua legge deriva dalla legge di Ohm. La legge di Ohm indica che lintensit di una corrente elettrica dipende dalla differenza di potenziale e dalla resistenza che il circuito offre al passaggio di corrente. Invece di parlare di intensit di corrente parliamo di usso (Q): la quantit di acqua che passa nel tubo direttamente proporzionale alla differenza di pressione ai due capi del tubo e dipende dalla resistenza che il tubo offre al passaggio del uido. I parametri che caratterizzano la resistenza in un sistema di tubi rigidi: R= (8/) x () x (l/r4) La resistenza dipende da 4 parametri: 1. Maggiore la lunghezza del tubo, maggiore sar la resistenza; 2. inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio (se aumento di poco il raggio, diminuisce la resistenza e quindi aumenta di molto il usso); 3. Fattore geometrico: 8/ deriva dal fatto che stiamo considerando un tubo rigido che ha sezione circolare 4. Viscosit Viscosit Fu denita da Newton leck (?) lack cio mancanza di scorrevolezza tra le lamine di un uido. Se sostuitamo R nell'equazione precedente abbiamo la legge di Poiseille

Q= ( P r4) /(8 l).


Il usso di acqua che passa nel condotto: dipende dalla costante 8/ dovuta alla sezione circolare; direttamente proporzionale alla differenza pressoria (maggiore la differenza di pressione ai due capi, maggiore sar il usso); dalla quarta potenza del raggio (se aumento di poco il raggio, aumenta di molto il usso) inversamente proporzionale alla viscosit. Il rapporto tra questi fattori li trasferiamo da un sistema di vasi rigidi al sistema cardiovascolare. Ma Il raggio dei condotti un diametro variabile, la resistenza in tutto il sistema cardiovascolare non costante La lunghezza dei vasi la possiamo considerare costante (nell'anziano vi una tortuosit del vaso in quanto vi sono placche di aterosclerosi, i vasi quindi possono indurirsi e allungarsi).

L'acqua un liquido newtoniano cio un liquido che scorre con moto laminare. Lacqua di un ume che scorre pu essere immaginata come tante lamine che scorrono le une sulle altre: le lamine nel liquido newtoniano si formano perch le molecole di acqua scorrono le une sulle altre. La viscosit lattrito che uno strato incontra con lo strato soprastante e sottostante. Viscosit: Mancanza di scorrevolezza tra le lamine che costituiscono un uido, in quanto le molecole si urtano tra di loro e impediscono lo scorrimento del uido; una propriet intrinseca. Esso rappresenta il colore del liquido; ogni liquido ha una sua caratteristica viscosit. L'acqua del ume viene spinta al mare da una forza che applicata in maniera tangenziale alla supercie liquida. La forza applicata in maniera tangenziale al liquido chimata sforzo da taglio (shear stress); rappresenta la mano che trasporta lacqua. Questa forza non perpendicolare (come la pressione), ma applicata tangenzialmente sulla supercie. Questa uguale a = F/A: indica la forza che applichiamo TANGENZIALMENTE sulla supercie. Lo shear stress implicato nella genesi dellossido nitrico da parte delle cellule endoteliari L'altro parametro lo shear rate: un rapporto tra le velocit di 2 lamine (du) e la loro distanza. Ci informa sulle differenze di velocit tra gli strati. Esso indica una maggiore o minore resistenza al usso. Esso uguale a = du/dr. Combinando questi due parametri otteniamo indicazioni sul comportamento viscoso; difatti la viscosit che data da = /. Se applicando la stessa forza sulla supercie liquida e la differenza di velocit tra le lamine minore mi aspetto una maggiore viscosit Se considero un ume, il moto laminare: immagino che le molecole dacqua scorrano le une sulle altre e questo determina uno sfregamento tra una lamina e laltra. Quindi parlare di moto laminare, indica parlare di un liquido il quale scorre secondo lamine. Quando passiamo dall'acqua al sangue, questultimo non ha un moto laminare. Il sangue una sospensione di cellule nel plasma (in cui ci sono proteine), il sangue un liquido non newtoniano (in quanto costituito da cellule sospese nel plasma) ma nei grandi vasi si comporta come liquido newtoniano. Quando parliamo di usso di sangue allinterno dellaorta non possiamo immaginare di avere una supercie libera su cui applichiamo la forza tangenziale. La distribuzione delle velocit del usso di sangue allinterno di un vaso una distribuzione PARABOLICA delle velocit: Quando consideriamo il usso nellaorta, le lamine centrali (parte pi interna del sangue nellaorta) hanno una velocit maggiore rispetto alle lamine pi laterali. Man mano che ci avviciniamo alla parete dei vasi, la velocit si abbassa: possiamo immaginare che ci sia uno strato che bagni la parete senza muoversi. Le velocit vanno dalla parete al centro del vaso e dal centro del vaso alla parete.

Se nel sistema cardiovascolare abbiamo questa distribuzione parabolica delle velocit, come si formano le lamine nel sangue? Esse sono costuite da plasma e globuli rossi principalmente; nei grandi vasi i globuli rossi hanno una distribuzione assiale, i globuli rossi si distribuiscono su lamine che sono al centro dei vasi. Il comportamento viscoso del sangue nei vasi possibile perch la viscosit ematica facilitata dalla distribuzione assiale degli eritrociti. I globuli rossi quando sono sottoposti a un movimento si allungano secondo il loro asse maggiore; questo allungamento permette una distribuzione al centro dei vasi (assiale). Le emazie sono al centro del vaso e si dispongono come se fossero tante lamine le une sulle altre. Il comportamento viscoso ematico che consideriamo newtoniano nei grandi vasi dipende dal fatto che le emazie si distribuiscono secondo lamine che scorrono le une sulle altre. Quando applichiamo la legge di Poiseille allacqua abbiamo valore (espresso in Poise). Posso calcolare la viscositattraverso la legge di Poiselle; se voglio studiare la viscosit del sangue lo posso fare (sebbene questo non sia newtoniano) ottenendo la viscosit apparente del sangue. La viscosit dipende quindi dal numero di cellule e dallematocrito (rapporto cellule e plasma) Se misuro la viscosit del sangue e la esprimo in un graco, mentre la viscosit del plasma costante, la viscosit ematica cambia in base al numero di cellule contenute allinterno; quando aumento lematocrito aumento la quantit di globuli presenti nel plasma. Iniezione di DOPA negli atleti: si iniettano eritropoietina, aumenta il numero di globuli rossi e quindi la quantit di ossigeno ai muscoli. Gli atleti sono considerati non dopati al di sotto del 50%. La notte il ciclista dorme con un ago che quando lematocrito sale il ciclista pratica attivit sica (favorisco lazione emocateretica della milza) facendo scendere lematocrito. Di fatto accade che lematocrito innalza la viscosit e i soggetti sono a rischio di infarto. Quando passiamo dalla viscosit nei grandi vasi alla viscosit dei capillari, la viscosit del sangue nei capillari NON di tipo newtoniano, perch non abbiamo lamine che scorrono le une sulle altre; i globuli rossi passano difatti in la indiana. Il globulo rosso un ellissoide e ha 2 diametri, il globulo rosso si dispone lungo il diametro maggiore e rotola su stesso; il rotolamento chiamato a cingolo di carro armato (in inglese tank traling). Un capillare ha un raggio di 4-5 micron e il globulo rosso non centra ed entra entra per il diametro minore rotolandosi su stesso.

Kant: considera l'uomo come ne e non come mezzo (per fare soldi)

1. Legge di Poiseille e sue implicazioni: Nel momento in cui applichiamo questa legge ricavata in modello semplicato, ci sono evidenti implicazioni, queste riguardano il fatto che in generale il sangue che attraversa i vasi non un liquido newtoniano; quando consideriamo lo scorrimento del sangue nei vasi ci troviamo di fronte a un liquido strano in quanto le cellule si oppongono al usso.Questa opposizione al usso denita viscosit. Nei grandi vasi gli eritrociti hanno la capacit di disporsi in maniera assiale; queste cellule si allungano secondo il loro asse maggiore e scorrono le une sulle altre. Il comportamento viscoso del sangue nei grandi vasi di tipo newtoniano. Il comportamento viscoso dipende quindi dal numero degli eritrociti presenti nel sangue. All'aumentare del numero degli eritrociti aumentano le cellule che si devono disporre su le parallele, maggiore sar la difcolt di una lamina sull'altra, maggiore sar la viscosit. Se usiamo un viscosimetro: doppio: due cilindri e il sangue si mette nellintercapedine, si fa muovere uno dei due cilindri e in base alla viscosit il cilindro trover difcolt a muoversi. La difcolt che incontra misura la viscosit. a capillare: tempo che il sangue ci mette il capillare sottostante; Con il sistema dei due cilindri possiamo dare una velocit e calcolarci lo shear stress. (Il cilindro che si muove rappresenta lo shear stress). caratteristico di un liquido non newtoniano ridurre la viscosit all'aumentaredello sforzo da taglio. Mentre la viscosit del plasma (liquido newtoniano) costante all'aumentare dello sforzo da taglio, i liquidi non newtoniani quanto pi aumento lo sforzo da taglio tanto pi diminuisce la viscosit. Lo shear stress aumentando, determina una diminuzione della viscosit; come se allineasse pi rapidamente le cellule e la viscosit si abbassa (Nei liquidi newtoniani la velocit resta costante.) All'aumentare degli eritrociti (ematocrito) aumenta la viscosit. Uno dei fattori fondamentali per lematocrito dato dalle proteine nel sangue; tra le proteine di maggior rilievo vi il brinogeno che facilita l'adesione ("azzecca") dei globuli rossi. Quando i globuli si agganciano gli uni sugli altri vi sono duetti che si possono allungare; quando i globuli si allungano costituscono il rouleaux. All'aumentare della velocit di usso i rouleaux si riducono di lunghezza e i globuli rossi si dividono gli uni dagli altri; nel nostro circolo ematico vi pu essere la formazione di rouleaux quando si abbassa la velocit di scorrimento di sangue (Fig. 47.30). Ogni volta che il usso si abbassa vi la possibilit di rouleaux e vi unocclusione a livello capillare. Le condizioni patologiche che si accompagnano a una riduzione di usso si accompagnano alla formazione di rouleaux e questi rouleau hanno una correlazione positiva con aumentate quantit di brinogeno.

Quindi per la formazione la formazione di rouleax favorita da: Riduzione della velocit di usso Enormi quantit di brinogeno (aumenta nelle condizioni inammatorie) Aumento di ematocrito. Quando abbiamo un ematocrito di 40% questo denito ematocrito centrale, cio il valore nell'aorta, nei pre-capillari l'ematocrito si riduce a 16-20%, in questa zona come se avessimo una scrematura del plasma. Questa riduzione dellematocrito al ridursi del diametro delle arterie stato studiato da Fareus [ IMPORTANTE]: leffetto Fareus la riduzione dei globuli rossi (dellematocrito) man mano che le arteriole si riducono di diametro, questo accade in quanto vi il plasma-skinning (scrematura del plasma). In altre parole, la disposizione assiale delle emazie determina che la maggioranza dei globuli resti nelle arteriole madri rispetto alle arteriole glie, per cui scendendo di diametro nei vasi pi piccoli avremo che la percentuale dei globuli si riduce. (Fig. 47.30b) Fig: 47.29; effetto Fareus-Lindqvist (lindquist): quando il diametro dei vasi diventa 500 micron la viscosit relativa nei vasi si riduce (in quanto vi una riduzione dellematocrito) no a raggiungere un picco minimo intorno ai 7 micron. Questo diametro proprio delle arteriole terminali da cui spiccano i capillari. Fino alle arteriole da cui spiccano i capillari si ha una riduzione della viscosit relativa del sangue rispetto a quello del plasma, la viscosit si abbassa in quanto si riduce l'ematocrito. A 7-8 micrometri la viscosit si innalza perch si passa nei capillari, nei capillari il liquido di tipo non newtoniano e quindi vi un innalzameto della viscosit in quanto il globulo rosso deve passare in la indiana. Il passaggio attraverso i capillari implica un aumento della viscosit. Quando il globulo entra nel capillare esso deve rotolare su se stesso e questo indica che la membrana e il contenuto del globulo rosso debba essere deformabile. Nell'anemia falciforme, l'emoglobina S in condizioni di ipossia precipita e da globuli rossi a lune di falce; quando il globulo si irrigidisce non riesce a passare e si ha ischemia o infarto degli organi in quanto non c' perfusione capillare. Difatti il globulo deformandosi occlude il capillare e non c possibiit d scambio di ossigeno e gas; abbiamo riduzione dellossigeno che arriva no all'ischemia. La deformabilit degli eritrociti facilitata dal pH 7,35-7,40 (leggermente alclino). In condizioni siopatologiche nel microcircolo gli organi sono interessati da fenomeni inammatori e stenosi arteriosa, con conseguente riduzione di usso. In quel caso il metabolismo cellulare pu formare acido lattico (anaerobico) il quale abbassa il pH. Se questo si abbassa al di sotto di 7 aumenta notevolmente la resistenza interna delle emazie; il globulo rosso meno deformabile.In condizioni di acidosi relativa si ha aumento della viscosit perch il globulo meno deformabile. A livello capillare la viscosit dipende dalla deformabilit degli eritrociti.

2. Principio di Bernoulli (nato in Olanda, professore a Basilea):

E= P + v2/2 + gh
Viene anche denito teorema delle tre altezze. Il nostro organismo sottoposto alla gravit, e quindi anche il liquido che scorre nei vasi inuenzato dalla gravit. La forza che da propulsione al sangue rappresentata dalla contrazione cardiaca e la forza a destra ridotta rispetto alla forza di sinistra, il VD un ventricolo a volume che immette 70ml di sangue con una pressione massima tra 25-30 mmHg; il VS immette sangue nellaortoa con una pressione max. 120 mmHg. 1. Se vogliamo considerare l'energia totale del sistema, la prima energia rappresentata dalla pressione che il sangue quando dal ventricolo va ai vasi. Il primo fattore da considerare P che deriva dal fatto che il cuoresi contrae e imprime pressione al sangue. 2. La seconda energia: se spingo con forza il sangue nell'aorta, qui il sangue comincia a muoversi. Questo implica che una parte dell'energia che il ventricolo imprime al sangue la posso calcolare come energia cinematica (energia che il sangue presenta quando corre nei vasi). La seconda altezza (forza) energia cinetica del sangue l'energia che il sangue riceve dallattivit di moto del cuore. Questa energia in rapporto alla velocit del sangue (quindi la velocit la seconda componente dell'energia del sistema e lenergia totale proporzionale alla velocit al quadrato.) (densit costante) che pu essere considerata costante.

3. Se sono steso su un lettino la terza componente trascurabile. Se sono in piedi la gravit ha effetti importanti (West: variazioni della gravit sul circolo polmonare). Se sono in piedi il sangue deve salire al cervello o scendere alladdome. Quando il sangue deve salire al di sopra del cuore deve vincere la forza di gravit; quando deve scendere facilitato dalla forza gravitazionale.L'energia totale del sistema lenergia che deve tener conto anche degli effetti gravitazionali sul nostro sistema cardiovascolare. Quando devo irrorare il cervello devo tener conto della lunghezza dei vasi dal cuore al cervello.
[giardino zoologico con Montagnani :D]

La giraffa sviluppa una pressione di 300 mmHg, per assicurare una corretta irrorazione della struttura encefalica. [Lintelligenza per i greci varia in base allaltezza]. Quando consideriamo l'espressione di Bernoulli, lenergia totale del sistema dipende da HG (il nostro punto di osservazione rispetto al cuore); bisogna considerare il punto dove consideriamo l'energia. Al di sopra del cuore dobbiamo spendere una pressione x per vincere la colonna idrostatica che batte sul cuore. Quando consideriamo la perfusione degli arti inferiori, la colonna idrostatica come se aumentasse la pressione di perfusione degli arti inferiori.

Unarteria della gamba ha una pressione maggiore dellaorta perch la colonna gravitazionale aumenta la pressione di perfusione dei vasi dellarto inferiore. Condensazione di 2 leggi: Poiseille afferma che il usso di sangue in un tubo rigido dipende dalla differenza di pressione tra i capi di un tubo rigido; se vogliamo applicare al sistema cardiovascolare la legge di Poiselle e tener conto del principio di Bernoulli, perche il sangue da sinistra arriva all'atrio di destra? Accade perch nel ventricolo sx l'energia totale di sistema maggiore dellenergia totale di sistema che troviamo nell'atrio di destra; il trasferimento di sangue da sinistra a destra non solo in rapporto alle differenze di pressione ma in rapporto a tutte le differenze di energie che il sangue ha nell'aorta e nella vena cava. L'attivit di pompa si riduce nella capacit del cuore di imprimere con la sua attivit contrattile energia a sufcienza perch il sangue sia trasferita dalla cavit sx all'atrio di destra. Lenergia totale di sistema la forza propulsiva che permette al sangue di passare. Se prendiamo un tubo rigido di vetro (gura 43.7) e mettiamo dei capillari che ci permettono di misurare laltezza e la pressione che il sangue esercita su un tubo rigido. Questa pressione transmurale (pressione che il sangue esercita perpendicolarmente sulla parete dellaorta). La sezione del tubo prima si riduce e poi si allarga nuovamente. Per la costanza della portata il sangue che passa nella sezione A uguale al sangue che B che uguale a quella che passa in C. Dunque, se si restringe il lume del vaso, la pressione transmurale si riduce dove si riduce il diametro e aumenta quando aumenta il diametro. Se si riduce la pressione (B), la pressione nella parte ristretta viene usata per aumentare la velocit di usso. Dunque una ristrettezza del vaso determina una velocit aumentata nel punto di stenosi. Ogni volta che vi una stenosi vi un aumento della velocit del usso. Normalmente nei vasi il usso laminare, il usso da laminare pu diventare turbolento. Quando ci sono stenosi, se aumenta la velocit oltre un certo limite possiamo abbiamo un passaggio da usso laminare a usso turbolento. Vi un numero che viene calcolato chiamato di Reynolds un numero calcolato empiricamente. Quando supera 2000 pi facile che si determini il usso turbolento (non c pi distribuzione parabolica), in quanto la velocit eccessiva e non permette la straticazione del globulo. Quando abbiamo una stenosi otteniamo una trasformazione di energia da pressoria a cinetica. Quando il usso si riduce aumenta la pressione sulla parete permette al sangue di scorrere nei vasi e questa energia pu essere trasformata in energia cinetica.

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Pressione differenziale o pressione pulsatoria: La differenza tra pressione massima e minima. Pressione media: un valore integrale dell'area diastolica; pi spostata verso la pressione minima. Empiricamente data da: Pressione minima + 1/3 della pressione differenziale. GITTATA CARDIACA: GC: GS x FC. La si calcola usando il principio di Fick. Secondo questo principio la gittata cardiaca data da consumo di O2 (ml/min) -----------------------------------------differenza di O2 venoso e arterioso (ml O2/100 ml di sangue) Esempio: Consumo di O2= 250 ml/min Consumo di O2 arterioso= 0.20 ml/ml di sangue= 20 ml/100 ml Consumo di O2 venoso= 15 ml/100ml Estrazione di O2: 20-15=5ml 5:100=250:GC GC= 100 x 250/5= 5000 ml= 5 litri La frequenza cardiaca regolata soprattutto a livello nervoso vegetativo; in pi vi pu essere leffetto delladrenalina e dalla noradrenalina.

Regolazione della gittata cardiaca:

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La gittata sistolica regolata dalla variazione della forza di contrazione che pu attraverso o attraverso unamplicazione della contrattilit (propriet intrinseca) o attraverso una regolazione eterometrica (variazione lunghezza-tensione). Il ritorno venoso lelemento principale su cui viene regolata la gittata sistolica. Vi un punto di contatto tra la regolazione della frequenza cardiaca e la regolazione della gittata sistolica: quando la frequenza cardiaca di per s determina anche un aumento della contrattilit, in quanto durante l'aumento della frequenza vi un aumento del rilascio di calcio e quindi una maggiore contrattilit. Quando la variazione basata sulla modicazione della lunghezza della bra (maggiore il ritorno venoso, maggiore la distensione delle bre e maggiore la contrazione) la regolazione sar eterometrica; quando invece indipendente da questa detta regolazione omeometrica. La regolazione eterometrico si basa sul precarico (ritorno venoso). Una variazione del precarico determina prima una piccola di pressione e poi un innalzamento. Vi un valore oltre il quale il cuore non riesce a pompare pi sangue. Vi sono vari fattori che determinano un aumento del volume telediastolico: Inotropismo dellatrio Volemia Tono venomotre Pompa muscolare Pompa toracica Altri fattori che determinano una diminuzione del VTD: Ortostatismo Aumento della pressione intrapericardica Diminuzione compliance vascolare Inoltre con laumento della pressione arteriosa la gittata cardiaca non si modica no a 100-140 mmHg: laumento della forza di contrazione riesce a mantenere, nonostante unaumentata resistenza periferica, un volume di eiezione. (?????????????)

Gli effetti di emisisione nel sangue nel circolo diverso: il ritorno venoso inuenzato anche da meccanismi che sono propri del sistema venoso. Quando viene messo sangue nel sistema arterioso la compliance bassa, le resistenze periferiche sono basse; quando viene immesso sangue nel circolo arterioso la pressione cresce in quanto il sistema venoso poco distensibile. Quando entra il sangue nel sistema arterioso questo si trasforma in un aumento di pressione che serve a vincere le resistenze. Il circolo venoso ha resistenze basse e pareti ad alta distensibilit, il sangue presente nel circolo venoso

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determina basse pressioni e la differenza di tono venoso legata alla piccola differenza di pressione che esiste tra circolo venoso periferico e atrio destro. Attraverso questa piccola differenza 5litri di sangue posono tornare al cuore. Quando aumenta il volume di sangue nel circolo venoso vi una piccola variazione di pressione e cedimento maggiore delle pareti (aumenta la capacit del circolo venoso). I 5 litri di sangue vengono accumulati soprattutto nel circolo venoso. Questo evidente quando eliminiamo la pompa cardiaca: non abbiamo un volume di sangue che si distribuisce nel circolo venoso. La piccola differenza di pressione vi una maggiore quantit di sangue. Se eliminiamo la pompa, il sangue non si distribuisce uniformemente. Il sangue si distribuisce secondo un grandiente; vi un equilibrio a 7mmHg (pressione media di riempimento). Il ritorno venoso dipende da: RV= (Pmr- Pad)/Rv La pressione nellatrio destro determina la differenza di pressione tra cuore e periferia. La pressione media di rimpimento riette il grado di riempimento del sistema e corrisponde alla pressione venosa periferica. Il ritorno venoso inoltre dipende dalle resistenze al ritorno venoso. Se la pressione venosa rimane costante e R aumenta----> RV diminuisce R diminuisce---->RV aumenta

A una pressione di 2 mmHg si ha un ritorno di 5 litri; se diminuisce la pressione, la curva si sposta a sinistra e aumenta il ritorno venoso; se la PVC diventa negativa il ritorno venoso si ferma; non aumenta ulteriormente in quanto le vene possono collabire. La pressione di riempimento quella che datermina il ritorno venoso. Dipende da: Volume di sangue nelle vene Capacit del letto venoso Compliance venose La pressione bassa dellatrio destro data dalla gittata cardiaca Il ritorno venoso favorito dal tono ortosimpatico e dalla pressione esterna sulle vene. Il ritorno venoso un fattore di grande importanza nella regolazione della contrattilit perch il ritorno venoso determina lo stiramento delle bre attivando cos il meccanismo di Frank-Starling: aumento della forza di contrazione per aumento della lunghezza iniziale delle bre. Pompa premente (vis a tergo) e resistenza vascolare: data dalla differenza di pressione tra arterie e vene, generata dalla pompa cardiaca che una pompa premente Pompa muscolare (contrazione dei muscoli scheletrici): la contrazione dei muscoli, specialmente delle gambe, spreme il sangue dei capillari nelle vene pi grosse; questa direzione favorita dalla minore resistenza che offrono le vene e dalla presenza di valvole nelle vene degli arti che impediscono il usso in senso opposto. Pompa aspirante (vis a fronte)

Cap.20 Guyton

pressione nellatrio destro: lo stiramento verso il basso del setto A-V ed il conseguente allargamento degli atri e delle grosse vene richiama sangue durante la sistole, mentre durante la diastole il sangue richiamato dallabbassamento della pressione negli atri in seguito allapertura delle valvole A-V ed allo svuotamento del sangue nei ventricoli. Pompa respiratoria o pompa toraco-addominale: convergono due meccanismi: la diminuzione della pressione intratoracica nellinspirazione laumento della pressione endoaddominale che spreme il sangue dalladdome al torace. Durante lespirazione questi due fattori si invertono ed il usso di sangue al cuore si riduce: nei grandi sforzi espiratori la conseguente riduzione della gittata cardiaca pu anche provocare lipotimia Punto di equilibrio del sistema circolatorio.

Capitolo 18 Guyton

Mentre le bre del sistema ortosimpatico si distribuiscono ad atrio e ventricolo, il sistema parasimpatico che nasce dal vago si distribuisce solo agli atri. Il tono vagale di origine riessa in quanto al centro cardioinibitore giungono impulsi dai pressocettori anche quando la pressione arteriosa normale. Inoltre stimolato dallacetilcolina. Recettori che intervengono nella regolazione della frequenza cardiaca e nella forza di contrazione: A. RECETTORI DI ALTA PRESSIONE (BAROCETTORI): Recettori AORTICI: Sono pressocettori, cio recettori che rispondono a variazioni di pressione allinterno del vaso. I recettori aortici arrivano al vago tramite il nucleo depressore poi va nel ganglio nodoso e poi raggiungono i centri bulbo-pontini sul nucleo del tratto solitario. Parete dellarco aortico--->n. depressore---->ganglio nodoso---> nucleo del tratto solitario Recettori CAROTIDEI: Si trovano nelle pareti dei seni carotidei (alla biforcazione della carotide). Questi recettori vanno nel nucleo del seno di Hering poi nel ganglio petroso, attraversano il nervo glossofaringeo ed inne giungono nel nucleo del tratto solitario Parete seni carotidei---> n. del seno di Hering----> ganglio petroso---> nervo glossofaringeo---> nucleo del tratto solitario Questi primi 2 tipi di recettori sono in connessione con i centri cardioinibitore e cardioaccelleratore-vasomotore bulbari. La risposta dei barocettori allaumento di pressione arteriosa : Aumento di pressione--->Stiramento (deformazione meccanica delle pareti vasali)-->stimolazione dei barocettori--->nuclei del tratto superiore. A questo punto si ha 1. Stimolazione del centro cardioinibitore (nucleo ambiguo e dorsale del vago) e conseguente bradicardia per stimolazione vagale 2. Inibizione del centro vasomotore con conseguente riduzione del tono simpatico vasocostrittore; si ha quindi vasodilatazione e riduzione della pressione Se invece la pressione diminuisce (ipotensione) la risposta nale consiste in tachicardia e vasocostrizione con conseguente aumento della pressione arteriosa In conclusione la funzione dei barocettori tamponare le variazioni rapide della pressione arteriosa con meccanismi riessi a feedback negativo

Capitolo 18 Guyton

Si misura inoltre il GUADAGNO dei barocettori: questo di circa -2. Vi sono 2 denizioni di guadagno: 1. Il guadagno il rapporto tra la correzione effettuata dal sistema di controllo e lerrore che rimane dopo la correzione. Esempio: Trasfusione di un grande volume di sangue in un soggetto in cui sia stato eliminato il sistema dei barocettori: la pressione auenta da 100 (set point) a 175 mmHg Se la stessa quantit viene iniettata in un soggetto provvisto di barocettori avremo che la pressione aumenta da 100 a 125 mmHg. Vi quindi una correzione di -50 mmHg con un errore residuo dopo la correzione di 25. Correzione/Errore = -50/25 = -2 2. Rapporto tra lo scostamento del set point dopo lintervento del sistema di controllo e lo scostamento dal set point prima dellintervento del sistema di controllo: Guadagno deltaU/deltaI [deltaU uscita dal sistema di controllo; deltaI lingresso al sistema di controllo]; 25/75= 0.33

B. RECETTORI DI BASSA PRESSIONE Recettori CARDIACI: Sono divisi in 3 gruppi. 1. Recettori veno-atriali: sono situati nelle pareti atriali vicino allo sbocco delle grandi vene (vene cave allatrio destro e vene polmonari nellatrio sinistro): proiettano sui nuclei cardiovassali bulbari (specialmente nucleo del tratto solitario). Sono quindi recettori situati nella parte basse della circolazione cio in zone a bassa pressione. Questi sono di due tipi: di tipo A (stimolati dalla contrazione atriale) e quelli di tipo B (stimolati dal ritorno venoso, sono chiamati VOLOCETTORI). Se questi recettori vengono stimolati provocano: provocano tachicardia per stimolazione dellortosimpatico che agisce sul nodo senoatriale (riesso di Bainbridge) (B) vasodilatazione ed aumento del usso ematico renale per riduzione dellattivit dellortosimpatico sui vasi renali inibizione della liberazione di ormone antidiuretico (ADH) cui consegue aumento della diuresi. (B) stimolazione della secrezione di ANP conseguente al ritorno venoso al cuore (peptide natriuretico atriale) con conseguente vasodilatazione e riduzione del volume circolante

Capitolo 18 Guyton

In realt, laumento venoso segnala un aumento di liquidi extracellulari e ANP riduce i liquidi extracellulare 2. recettori distribuiti diffusamente nel cuore ma soprattutto nel ventricolo sinistro; proiettano agli stessi centri bulbari 3. recettori diffusi nel cuore ma che proiettano al midollo spinale tramite i nervi simpatici Recettori POLMONARI. CENTRI CARDIOREGOLATORI: 1. Centro cardioacceleratore spinale: colonne laterali T1- T8 ed sotto il controllo dei centri bulbari (superiori) 2. Centri bulbopontini. Il nucleo dove arrivano le informazioni dato dal nucleo del tratto solitario; questo in collegamento con nucleo dorsale del vago e nucleo ambiguo (centro cardioinibitore parasimpatico) e con i nuclei bulbopontini ventrolaterali che sono in rapporto con un nucleo caudale (centro cardioacceleratore) e con un nucleo rostrale (centro vasomotore). Tra i due nuclei vi un meccanismo di inibizione rappresentato dal GABA 3. Centri soprabulbari: vari centri rispondono alle emozioni, dolore, rabbia, temperature. giscono tramite i centri bulbari. Le regioni interessate sono lipotalamo, la corteccia motoria e premotoria e frontale.

Riesso di Francis Arthur Bainbridge, 1915. Linfusione endovenosa di sangue fa aumentare la frequenza cardiaca, in quanto vengono stimolati i recettori B atriali (volocettori) stimolati da un aumento del ritorno venoso e dalla pressione atriale dovuti allinfusione. Quindi: stimolazione dei recettori B atriali--->stimolazione dei centri cardiaci bulbari--->attivazione del simpatico--->tachicardia Il riesso di Bainbridge contribuisce ad espellere leccesso di sangue in caso di aumentato ritorno venoso.

RESPIRATORIO

Capitolo 18 Guyton

Abbiamo 2 tipi di respirazione: 1. Fase di scambio o respirazione esterna: Assunzione di O2 ed eliminazione do CO 2. Fase di respirazione cellulare o interna (ossidazione): utilizzazione di O2 e produzione di CO2 3 grosse aree: ventilazione polmonare ed alveolare (meccanica respiratoria) Scambio gassoso a livello polmonare (ossigeno e CO2) Trasporto dei gas nel sangue (diffusione e scambio) Scambio gassoso a livello tissutale Controllo dell'attivit respiratorio. Le vie aeree si suddividono e subiscono 24 diramazioni. Il diametro diminuisce ma la sezione trasversa aumenta. Vi sono vie di conduzione e zone di scambio. Funzione delle vie di conduzione: 1. Funzione di ripartizione dell'aria 2. Funzione di condizionamento dell'aria umidicazione: Laria che entra nelle vie aeree viene umidicata. Il vapore acqueo, alla temperatura corporea, esercita una pressione parziale di 47 mmHg. Poich la P totale sempre 760 mmHg, la pressione parziale degli altri gas diminuisce (740-47= 713) riscaldamento: termoregolazione:L'evaporazione riguarda il sudore (580 cal per ogni l d'acqua). In alcune specie animali questo il principale meccanismo di regolazione della temperatura. 3. Funzione di difesa: muco, ciglia.

Riesso della tosse:


Stimoli tattili o chimici Via afferente: Vago Centro di integrazione: a livello bulbare. La risposta del riesso consiste nellintrppolare 2.5L di aria nei polmoni per chiusura dellepiglottide e corde vocali. Segue la contrazione dei muscoli espiratori e di conseguenza aumenta la pressione transpolmonare (100 mmHg). Si ha poi unapertura improvvisa delle corde vocali e dellepiglottide e laria viene espulsa alla velocit di 120-160 km/h.

Riesso dello starnuto


Riesso simile a quello della tosse ma riguarda il naso Stimolo viene dai recettori nasali, le vie afferenti dal trigemino.

Capitolo 18 Guyton

La risposta simile a quella della tosse solo che il velo pendulo si abbassa e laria passa per il naso

La gabbia toracica espansa o ristretta dai muscoli che la circondano; chiusa dallo sterno, posteriormente si attacca alla colonna vertebrale, in basso chiuso dal Diaframma (Muscolo inspiratorio) che quando si contrae si abbassa e allarga la cavit toracica in senso verticale. Muscoli intercostali esterni che hanno punto di inserzione sul margine inferiore della costa, in basso si attaccano sul margine superiore. Sono bre oblique proiettate in avanti. Quando il muscolo si contrae viene sollevata la costa inferiore. Leffetto di questi due muscoli quello di allargare la gabbia toracica. Muscoli inspiratori che intevengono in caso di inspirazione forzata: Scaleni e sternocleidomastoideo. Nellespirazione i muscoli intervengono in uno sforzo espiratorio forzato, in quanto normalmente, non richiede un consumo energetico, ma solo la liberazione di energia che si accumulata durante linspirazione. Quando la gabbia toracica si allarga, si crea un gradiente per cui l'aria passa dall'esterno all'interno. Si ha una ventilazione di 500 ml, di cui solo 350 ml arrivano agli alveoli, i rimanenti sono nelle vie aeree. La cavit pleurica una sottilissima cavit (10 micron) con un liquido. Complessivamente in Un uomo di 70 kg la quantit di liquido di 14 ml con un turnover di 0.2 ml/kg/ora. I liquidi nella cavit pleurica hanno una conduzione simile al plasma e hanno proteine (1 grammo/100 ml).Il liquido pleurico si forma (pressione idrostatica e colloido-osmotica legata alle proteine verso il plasma) dai capillari sottoparietali, passa nellinterstizio e attraversa la membrana della pleura parietale. Il riassorbimento avviene per l'80% attraverso stomi sottoparietali e solo per il 20% attraverso la circolazione capillare dellinterstizio polmonare. La pressione nel capillare di 17mmHg; la pressione idrostatica nell'interstizio -2; la forza idrostatica che tende a spingere il liquido di 19mmHg. La pressione colloido-osmotica nel capillare 25 mmHg (pressione dovuta alle proteine nel plasma) e nell'interstizio di 12 mmHg; queste due forze si oppongono tra di loro. Vi un coefciente di riessione detto sigma(indica qual la forza reale esercitata dalle proteine). Se il coefciente uguale a 1 signica la riessione totale, le proteine non attraversano, se uguale a 0 le proteine passano liberamente nella membrana del capillare e la pressione colloidosmotica viene annullata. Applicando la legge di Starling vi una spinta di 7.3 mmHg; prevale la pressione idrostatica.

Lattivit dei linfatici rappresenta un fattore di sicurezza per la formazione dei liquidi; la capacit di drenaggio dei linfatici pu aumentare anche di 20-30 volte. Non capace di impedire condizione patologica (nella pleurite il liquido pu aumentare anche di 200-300 volte). Funzioni del liquido pleurico: 1. effetto lubricante: facilita lo scorrimento delle due pleure durante gli spostamenti della gabbia toracica; favorito dalla presenza sulle due superci (pleura parietale e pleura viscerale) di una sostanza tensioattiva le cui cariche negative che guardano il cavo pleurico si respingono tra di loro, mentre le cariche positive guardano l'endotelio. 2. Accoppiamento meccanico tra la pleura viscerale e quella parietale: Nel cavo pleurico vi una pressione negativa rispetto alla pressione atmosferica (intorno a 3-4 mmHg) che si accentua durante linspirazione e pu diventare positiva durante lespirazione. La pressione pleurica viene mantenuta negativa dal riassorbimento esercitato dai linfatici. Questa pressione dovuta a due forze che si oppongono tra loro: il polmone che tende a ritrarsi verso l'ilo per le sue forze elastiche e la gabbia toracica che tende a espandersi (condizione di riposo). Se si inietta aria nel cavo pleurico e si tende a staccare le 2 pleure si ha una condizione patologica chiamata pneumotorace: entra aria la gabbia toracica si espande e il polmone si ritrae e non si espande. Durante linspirazione la pressione alveolare diminuisce di 1 mmHg; la pressione nelle pleure passa da -3 a -5-6 mmHg; il volume spostato circa 500 ml. Tutte le pressioni sono pressioni transmurali ed importante la differenza di pressione tra interno del polmone e cavo pleurico, se consideriamo tutto il sistema consideriamo la pressione tra interno ed esterno. VALORI PRESSORI: PRESSIONE INTRAPLEURICA [cavit pleurica rispetto alla pressione atmosferica] Inspirazione tranquilla: -4 -5 mmHg Inspirazione forzata: -30 mmHg Espirazione tranquilla: -1-2 mmHg Espirazione forzata: 5-10 mmHg PRESSIONE ALVEOLARE Inspirazione tranquilla -1 -2 mmHg Espirazione tranquilla 1, 2 mmHg Quando parliamo di volume ci riferiamo ad un parametro, quando parliamo di capacit ci riferiamo alla somma di pi volumi. Per la rilevazione delle capacit polmonari il metodo pi usato quello della spirometria. Consiste in un cilindro, con un intercapedine piena dacqua, vi poi un altro cilindro capovolto, al centro del

cilindro e della campana vi aria che pu diminuire attraverso la respirazione di un soggetto che respira attraverso un boccaglio. Quando c uninspirazione viene sottratta aria alla campana che si abbassa, quando c espirazione viene immessa aria nella campana. Le oscillazioni inspiratorie sono rivolte verso lalto le espiratorie verso il basso. Con questo strumento possiamo registrare le varie fasi del respiro. In Inspirazione particolare possiamo misurare: VC = Volume corrente: Volume inspirato ed espirato in condizioni normali (500 ml) VRI = Volume di riserva inspiratoria: volume massimo che pu essere inspirato oltre uninspirazione normale (3000 ml) VRE = Volume di riserva espiratoria: volume massimo che pu essere espirato oltre unespirazione normale (1100 ml) VR = Volume residuo: volume che rimane nel polmone alla fine di unespirazione massima (1200 ml) CFR = Capacit funzionale residua: volume presente nei polmoni alla fine di unespirazione normale (VRE+VR) CI = Capacit inspiratoria: volume massimo che pu essere inspirato a partire dalla fine di unespirazione normale (VC+VRI) CPT = Capacit polmonare totale: volume presente nei polmoni alla fine di uninspirazione massima (CV + VR) CV = Capacit vitale: volume massimo che pu essere inspirato ed espirato (VC+VRI+VRE) (4,5 L)

CFR VC VRI
Espirazione

VR
CFRVRE

Interpretazione dello spirogramma:

Volume di riserva inspiratoria Volume corrente Capacit polmonare totale Fine normale espirazione Volume di riserva espiratoria

Capacit inspiratoria Capacit vitale

Capacit Funzionale residua

Volume residuo

Ventilazione polmonare totale 6L/min che otteniamo moltiplicando frequenza respiratoria [12] per il volume corrente [500] Ventilazione alveolare totale 4.2 L/min [ricorda che 150 ml rimangono nelle vie di conduzione e costituiscono uno spazio morto]. Se consideriamo la quota che va a ventilare dobbiamo sottrarre i 100 ml per ogni atto respiratorio e quindi dobbiamo moltiplicare 350 ml [quota alveoli] x la frequenza respiratoria. Ventilazione massima volontaria (aumento frequenza respiratoria, aumento volumi): 125-170 L La frequenza respiratoria intorno a 12-13-14 [wiki: 16-20] atti respiratori al minuto Spazio morto: 150 ml Volume di spazio morto: 150 x Frequenza respiratoria Volume espiratorio forzato: variazione di volume in un secondo (parametro che misura con quanta velocit si riesce ad espellere aria); questindice importante in caso di ostruzione e per sindromi in cui vi unalterazione del parenchima polmonare (componente elastica). Si compie uninspirazione forzata (100% della capacit vitale) e in un secondo si misura il salto. Abbiamo lo spazio morto Anatomico: insieme delle vie di conduzione che non partecipano agli scambi. Pu riguardare anche gli alveoli in condizioni patologiche. Fisiologico: Somma di vie di conduzione e alveoli SLIDE: Ci sono 350 ml di aria che vanno nei polmoni e 150 ml rimangono nello spazio morto. Nella successiva inspirazione (500 ml) la prima parte dellaria passa nello spazio morto occupato dallaria della precedente inspirazione. Laria che raccogliamo un misto di questi 2 tipi di aria. Nella successiva espirazione nello spazio morto ci sono 150 ml di aria stagnante. La prima aria che espiriamo quella della precedente espirazione.

TIPI DI RESPIRAZIONE:
Nome Eupnea Iperpnea Iperventilazione Denizione Normale respirazione a riposo Aumento frequenza e/o volume in risposta ad un aumento del metabolismo Aumento frequenza e/o volume senza aumento del metabolismo Esercizio sico Emozione; gonare un palloncino Asma Ansimare Situazion i

Ipoventilazione Tachipnea Polipnea

Diminuzione ventilazione polmonare Respirazione rapida; aumento della frequenza, diminuzione della profondit Aumento frequenza ma senza il coinvolgimento dei volumi; riguarda le prime vie respiratorie ed usata nella regolazione della temperatura corporea Respirazione difcoltosa; fame daria Rallentamento (nei soggetti ipotiroidei in cui associata a bradicardia) Interruzione della respirazione. Lapneusi invece un rallentamento della respirazione in inspirazione (sono intervallate da espirazioni). respirazione in posizione orizzontale Ipossia ed ipercapnia

Dispnea Bradipnea Apnea Ortopnea Asssia

Patologia

La ventilazione ha un effetto sulla pressione partziale dell O2 e della CO2. Quando un soggetto in iperventilazione vi un aumento della pressione parziale di ossigeno che passa da 97-98 mmHg a 120 mmHg; ecco perch gli sportivi iperventilano prima di immergersi. Con liperventilazione dimiusce la pressione parziale di CO2; uno dei meccanismi attraverso cui regoliamo la respirazione attraverso la regolazione della quantit di Co2 emessa. Non si pu scendere al di sotto di 25 mmHg di concentrazione della CO2. PRESSIONI NELLA RESPIRAZIONE (tutte transmurali)
Pressione Alveolare o intrapolmonare Intrapleurica del sistema respiratorio Transpolmonare Transtoracica Abbreviazione Palv Ppl Psr Pp Pt Psr= Palv- Patm [0] Pp= Palv- Ppl
POSITIVA

Uguale a Palv= Pp + Pt

Descrizione

Pressione del sistema in toto Forza di retrazione elastica del polmone

Pt= Ppl- Patm

Fisiologia del circolo capillare Senza offesa nei confronti delle altre strutture anatomiche coinvolte, possiamo affermare che l'intero sistema cardiovascolare esiste con il solo scopo di servire i capillari. E' a questo livello, infatti, che avvengono i gi accennati scambi di nutrienti, ormoni, anticorpi, gas e tutto quanto veicolato dalla corrente ematica. Le cellule, d'altra parte, dipendono strettamente dalla capacit dei capillari di apportare tutti gli elementi necessari al loro metabolismo, allontanando nel contempo i riuti che le avvelenerebbero. Ma cosa regola questo passaggio? Gli scambi di sostanze dai capillari alle cellule possono essere essenzialmente di tre tipi. A) Il primo rappresentato dalla diffusione. Tipica dei gas, riette il movimento netto di molecole dal punto a maggiore concentrazione verso quello a concentrazione minore; tale usso continua no a quando le molecole non si sono distribuite uniformemente in ogni parte dello spazio disponibile. La maggioranza degli scambi tra plasma e liquido interstiziale avviene per diffusione semplice, che interessa sostanze come ioni, molecole a basso P.M. amminoacidi, glucosio, metaboliti, gas ecc.; tuttavia non ltrano molecole di peso molecolare superiore ai 60kD, come le grandi proteine e gli elementi corpuscolati del sangue (globuli bianchi, rossi ecc.). In particolare, le sostanze liposolubili passano attraverso le membrane plasmatiche e lo scambio limitato dalla velocit del usso sanguigno; quelle idrosolubili, invece, passano attraverso piccoli pori ed il loro usso regolato dall'ampiezza di questi pori e dal raggio della molecola considerata. Il meccanismo della diffusione diviene meno efciente in presenza di edema, perch l'elevata quantit di liquido interstiziale aumenta la distanza tra i tessuti ed il capillare. B) Un secondo tipo di scambio dato dal sistema ltrazione-riassorbimento, che noto anche come usso di massa - regola soprattutto il passaggio di uidi. Se la direzione del usso orientata verso l'esterno dei capillari si parla di ltrazione, mentre quando diretta verso l'interno si parla di assorbimento. La regolazione di questo usso dipende da tre fattori: la pressione idraulica o idrostatica, la pressione oncotica o colloido-osmotica e la permeabilit della parete capillare. -Poche righe fa abbiamo ricordato che la pressione idrostatica all'estremit arteriosa del capillare si aggira intorno ai 35 mm Hg, mentre quella all'estremit venosa circa la met. Tali valori riettono la pressione laterale esercitata dal usso ematico, che tende a spingere fuori il liquido attraverso le pareti del capillare stesso. Al contrario, la pressione idrostatica esercitata dal liquido interstiziale (stimabile in 2 mm Hg), favorisce il percorso contrario, premendo contro le pareti del capillare e favorendo l'ingresso dei liquidi al suo interno. -Il secondo fattore, la pressione oncotica, strettamente dipendente dalla concentrazione di proteine nei due compartimenti. Questi, infatti, hanno una composizione molto simile, eccetto per le proteine plasmatiche, che risultano quasi assenti nel liquido interstiziale. La pressione oncotica rappresenta quella forza che regola il passaggio di acqua per diffusione semplice dal compartimento "proteicamente" meno concentrato a quello pi concentrato, attraverso una

membrana semipermeabile ad essi interposta (che si lascia attraversare dall'acqua ma non dai protidi in essa presenti) e data, in questo caso, dalle pareti capillari. La pressione oncotica esercitata dalle proteine presenti nel sangue pari a 26 mm Hg, mentre nel liquido interstiziale pressoch trascurabile.

-Il terzo ed ultimo fattore rappresentato dalla conduttanza idraulica, che esprime la permeabilit all'acqua della parete capillare. Tale grandezza varia in relazione alle caratteristiche morfologiche dei capillari ( ad esempio maggiore in quelli fenestrati, tipici del rene). Questi tre elementi si articolano nella legge di Starling: gli scambi capillari dipendono da una costante di conduttanza idraulica moltiplicata per la differenza tra il gradiente di pressione idrostatica ed il gradiente di pressione colloidosmotica. LEGGE DI STARLING Jv = Kf [(Pc - Pi)- (ppc-ppi)] dove Jv = movimento del liquido (ml/min) Kf= conduttanza idraulica o coefciente di ltrazione (ml/minmmHg) Pc= pressione idrostatica del capillare (mmHg) Pi= pressione idrostatica interstiziale (mmHg) = coefciente di riessione ppc= pressione oncotica del capillare (mmHg) ppi= pressione oncotica interstiziale (mmHg) Se Pc -Pi uguale a ppc-ppi lo scambio capillare uguale a zero e quindi non avviene. Se Pc -Pi maggiore a ppc-ppi lo scambio capillare procede verso l'esterno ed avviene la ltrazione. Se Pc -Pi inferiore a ppc-ppi lo scambio capillare procede verso l'interno ed avviene il riassorbimento. All'estremit arteriosa del capillare avremmo una pressione netta di ltrazione pari a:

[(35-(-2)] - (25-0) tale pressione determina l'uscita dei liquidi e = 12 mm Hg dei metaboliti presenti nel sangue (avviene la filtrazione)
Lungo il passaggio nei capillari la velocit e la pressione idraulica si riducono a causa dell'attrito. Le pressioni oncotiche tendono a rimanere uguali, tranne nel caso in cui le pareti capillari siano abbastanza permeabili alle proteine di basso peso molecolare. Tale caratteristica ha ripercussioni importanti, poich diminuisce la pressione oncotica capillare, aumentando quella interstiziale. Per tenere conto

di tale possibilit, la legge di Laplace stata corretta inserendo il cosiddetto coefciente di riessione (), per cui: Jv= Kf [(Pc - Pi)- (ppc-ppi)]. Il coefciente di riessione varia da 0 (parete capillare del tutto permeabile alle proteine) ad 1 (parete capillare impermeabile alle proteine). All'estremit venosa del capillare avremmo una pressione netta di ltrazione pari a:

[(15-(-2)] - (25-0) tale pressione determina l'ingresso dei liquidi = -8 mm Hg e dei metaboliti cellulari nel sangue (avviene il riassorbimento).
NOTA BENE: la minore pressione di riassorbimento compensata dalla maggiore permeabilit del capillare al capo venoso; nonostante ci, il volume ltrato comunque maggiore rispetto a quello riassorbito. Infatti, solo il 90% del volume ltrato all'estremit arteriosa riassorbito a quella venosa; il rimanente 10% (circa 2 l/d) viene recuperato dal sistema linfatico, che impedisce la formazione di edemi riversandolo nel circolo sanguigno. I valori pressori riportati negli esempi sono indicativi e non sono rare eccezioni. I capillari che costituiscono i glomeruli dei nefroni renali, per esempio, tendono a ltrare lungo tutta la propria lunghezza, mentre alcuni capillari presenti a livello della mucosa intestinale assorbono solamente, raccogliendo sostanze nutritive e liquidi. C) Il terzo meccanismo detto transcitosi ed deputato al trasporto di alcune molecole di alto peso molecolare, come certe proteine che, dopo essere state inglobate in vescicole per endocitosi, attraversano l'epitelio e sono liberate nel liquido interstiziale per esocitosi.

La compliance il rapporto tra una variazione di volume per variazione di pressione. Unalta compliance indica che il tessuto cedevole, una bassa compliance indica che ha una maggior resistenza. Quando parliamo di variazioni di pressioni dobbiamo specicare il tipo di pressione che vogliamo prendere in esame. Le compliance possono essere sommate. Abbiamo varie resistenze meccaniche alla respirazione: 1. Resistenze elastiche (statiche e dinamiche: bisogna tener conto anche delle altre resistenze che intervengono [viscose]) 2. Resistenze non elastiche (dinamiche) 3. Resistenze viscose (resistenze al usso) 4. Resistenze inerziali (resistenze allaccelerazione dei tessuti) Resistenze elastiche statiche: dipendono dallentit della deformazione che il corpo subisce e non risentono della velocit e dellaccelerazione con cui la deformazione avviene [in assenza di usso, in pratica inspiriamo e non espiriamo] Resistenze viscose e inerziali: si manifestano solo durante le fasi dinamiche della deformazione; sono proporzionali a velocit e accelerazione del movimento Nel caso del polmone isolato, possiamo insufare con acqua e con aria. 1. Per distendere con aria il polmone occorre una notevole variazione di pressione; allinizio vi una basa compliance, raggiunto un certo volume la compliance aumenta.
Liquido-liquido Liquido-aria+surf Liquido-aria-surf

2. Nel caso dellacqua la compliance molto alta. Quando insufiamo con acqua eliminiamo linterfaccia tra aria e acqua, gli alveoli sono bagnati; eliminiamo di fatto una forza di tensione superciale. Il comportamento elastico del polmone dipende da: 1. Componente elastica: del tessuto polmonare formato da bre di elastina 2. Componente collagene: meno distensibile 3. Tensione superciale: fattore pi importante che si genera nellalveolo per lesistenza dellinterfaccia aria-liquido. Regolata dalla legge di Laplace, la pressione in una bolla gassosa uguale a 2T/R [2=sfera liquida, T= tensione r= raggio]: quando gli alveoli sono pi piccoli, la pressione allinterno di quegli alveoli a parit di tensione aumenta. Poich gli alveoli sono collegati tra loro, soprattutto durante la fase espiratoria, la pressione negli alveoli pi piccoli tende a spingere aria verso gli alveoli pi grandi; avremo delle aree svuotate di aria e aree estremamente espanse in cui viene alterata la funzione di scambio. La forza di scambio alta e questo viene regolato da un fattore tensioattivo che abbassa la tensione superciale. Il fattore tensioattivo determina una stabilizzazione della pressione negli alveoli; il tensioattivo

maggiormente concentrato negli alveoli pi piccoli e la concentrazione del tensioattivo aumenta nelle fasi espiratorie. Il surfattante un fosfolipide: Dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) prodotto dai pneumociti di II tipo. Si dispone sulla supercie alveolare con la parte polare, idrola, immersa nella fase liquida e la parte non polare, idrofoba, rivolta verso la fase gassosa. Le molecole di tensioattivo sono compresse durante la deazione polmonare ed espanse durante linsufazione. ll ricambio delle molecole di surfattante favorito dallespansione polmonare. In assenza del tensioattivo, le forze da vincere per lespansione del polmone sono molto alte. Il surfattante si forma tra il IV-VII mese di gravidanza; una sua mancanza causa il distress respiratorio del neonato. Nelladulto la formazione del surfattante ridotta dallipossia. La sua mancanza causa la sindrome da distress respiratorio delladulto. La stabilit alveolare garantita da: Tensioattivo polmonare (Surfattante)che riduce la tensione superciale. Inoltre vi il fenomeno dellinterdipendenza alveolare: Quando un alveolo tende a collassare, viene sorretto dalla forza di retrazione elastica degli alveoli vicini. Il surfattante riduce la tensione superciale, quindi: Aumenta la compliance polmonare Impedisce latelettasia [collasso degli alveoli] a bassi volumi Mantiene la stabilit alveolare e quindi impedisce ledema polmonare Misura della compliance in vivo si misura con le curve a rilasciamento. Il soggetto, in posizione supina ha un manometro collegato e a glottide chiusa la pressione alveolare risente sia della pressione trans-polmonare che trans-toracica. La pressione in bocca uguale alla pressione alveolare. Variando la pressione, possiamo costruire una curva della compliance. Questa curva detta a rilasciamento perch bisogna rilasciare i muscoli inspiratori, se questo non avviene la componente elastica toracica viene esclusa. Il soggetto inspira od espira, a naso chiuso,un dato volume da o in uno spirometro. Raggiunto il volume, si interrompe la comunicazione con lo spirometro, si chiede al soggetto di rilassare la muscolatura respiratoria e si misura, con un manometro alla bocca, la pressione delle vie aeree, che in condizioni statiche uguale alla pressione intrapolmonare. La compliance nel sistema toracopolmonare data dalla somma della compliance del polmone e quella del torace. Siccome il sistema in serie la compliance totale data dallinverso delle singole compliance.

100

P+T P T Equilibrio per il torace

80

Capacit vitale %

60

La pendenza delle curve di rilasciamento, cio il rapporto: V/P esprime la COMPLIANCE del sistema.
CFR

40

20

Equilibrio per il polmone volume residuo

Il polmone e il torace sono sistemi disposti in serie quindi:

-20 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40

1/Ct-p = 1/Ct + 1/Cp

P transmurale (cmH2O) Pe-Patm

1/Ct-p = 1/200 ml/cmH2O + 1/200 ml/cmH2O = Ct-p = 100ml/cmH2O

La pressione transpolmonare data dalla differenza della pressione alveolare sottratta alla pressione pleurica (negativa). La pressione alveolare quando non c usso e la glottide aperta, la pressione alveolare uguale a quella atmosferica; non c gradiente, la pressione alveolare sar uguale a 0. Per misurare la pressione transpolmonare bisogna eliminare gli effetti delle componenti elastiche della gabbia toracica; la muscolatura deve essere contratta. Poich la pressione alveolare uguale a 0. VEDI LIBRO/slides per le curve P-T; P e T A livello della capacit funzionale residua si ha la massima compliance e man mano si riduce. La pressione transmurale sempre positiva; quanto pi aumenta il volume tanto pi aumenta la pressione. In condizioni statiche la pressione transtoracica uguale alla pressione allinterno delle pleure. La pressione transpolmonare non ha effetto sulla pressione pleurica in quanto compensata dalla pressione degli alveoli; la pressione nella gabbia toracica manifestata sulla pressione pleurica in quanto la gabbia toracica in condizioni di rilassamento. Curva del solo torace: raggiunge un equilibrio a un valore intorno al 60% della capacit vitale. La curva negativa quando c lespansione del polmone e la compliance ridotta a valori vicino al volume residuo. La gabbia toracica in condizioni normali tenderebbe ad espandersi.

La compliance dipende dal volume; c una bassa compliance per bassi volumi; poi la compliance diventa maggiore.

Compliance dinamica Flusso e relazione usso-volume, sia una variazione della resistenza in condizioni normali. In condizioni normali possiamo approssimare la relazione VP_V a una retta perch a respirazione tranquilla la componente elastica diventa quasi lineare. Quando aumentiamo lattivit respiratoria a volume maggiore vi sono altre forme di resistenza e quindi occorre una maggiore pressione per conseguire un determinato volume. Nelle fasi statiche e alla ne le curve coincidono perch siamo in una condizione statica. Con laumentare ancora di pi dellattivit vi un ulteriore aumento delle forze elastiche Flusso uguale alla deltaP/R Le resistenze sono determinate da: Disposizioni in serie o in parallelo Tipo di usso: dipende dalle condizioni. Pu essere laminare (vie aeree inferiori) o turbolento (trachea) a seconda del numero di Reynolds. Se il moto turbolento dobbiamo impiegare una pressione maggiore perch il rapporto non lineare. Per mantenere lo stesso usso bisogna mantenere una pressione maggiore. Il numero di Reynolds dato da r x v x d/ densit Densit del gas Calibro dei dotti: considerando il singolo dotto la resistenza funzione del raggio del dotto; nei dotti maggiori la resistenza minore e c un rapporto tra raggio e usso che di quarta potenza. Se il usso di tipo laminare pu valere la legge di Poiselle. Aumentando la sezione la velocit diminuisce (aumenta la sezione) e le resistenze diminuiscono. Fattori che modicano il calibro dei dotti: SNV: vago---> costrizione; simpatico--->dilatazione Sostanze chimiche: Adrenalina---> dilatazione prostaglandina, istamina--->costrizione fumo--->broncocostrizione Meccanica respiratoria

Legge di Dalton La pressione parziale esercitata da un gas in una miscela gassosa direttamente proporzionale alla sua concentrazione percentuale nella miscela stessa. Legge di Boyle: (P x V= K) La P alveolare si modica in conseguenza di cambiamenti del volume polmonare. Inspirazione (ingresso aria): volume polmone ! P alveolare Espirazione (uscita aria): volume polmone ! P alveolare Legge di Henry: La quantit di gas che si scioglie in un liquido direttamente proporzionale alla sua pressione parziale ed al coefciente di solubilit in quel liquido.

1. Legge di Dalton: La pressione esercitata da un gas in una miscela gassosa detta pressione parziale ed uguale alla pressione totale x la frazione che esso rappresenta allinterno della quantit totale della miscela. PPgas= Ptot x Fgas 2. prima e seconda Legge di Fick: il tempo per andare da A a B uguale al quadrato della distanza tra A e B. 3. Legge di Henry: La quantit di gas che si scioglie in un liquido direttamente proporzionale alla sua pressione parziale ed al coefciente di solubilit in quel liquido [Gas disciolto]= PP x S [coefciente di solubilit]. La CO2 20 volte pi diffusibile dell'ossigeno, piccole pressioni parziali trasferiscono grandi quantit. L'ispessimento della membrana alveolocapillare pu provocare asssia. Vi una pressione nel capillare di 10 e una pressione nel tessuto di -10; vi una spinta di liquido dallinterno del capillare nellinterstizio di 20 mmHg; a questa si pone la pressione colloidosmotica che di 25 mmHg nel sangue e nellinterstizio polmonare abbiam una presione di 18; la differenza 7. 0,8 x 7 ci da la pressione colloidosmotica di 5,6. Si forma liquido sotto una spinta di 14 mmHg Coefciente di riessione: quantit di proteine che possono attraversare la membrana porosa. Se la riessione 1 vi una riessione totale, esercita tutta la forza senza modicazione. Se sigma 0 tutte le proteine passano no ad annullare il gradiente colloidosmotica. Il coefciente dipende da diametro del soluto e raggio del poro. Quando il raggio del soluto uguale al raggio del poro non passa pi niente. Quando il raggio molto pi piccolo vi una riduzione del gradiente colloidosmotico. I linfatici hanno valvole semilunari e la forza con cui asportano liquido che si forma elevato. Possono aumentare anche di 20 volte. Condizioni che alterano i parametri del usso diffusivo: 1) aumento del gradiente pressorio idrostatico: A. Per aumento di pressione idrostatica nel capillare B. Accentuazione della negativit interstiziale per aumento delle delle forze di trazione parenchimale. La negativit dipende da forze che agiscono sullinterstizio, le forze sono sia di trazione polmonare [distensione eccessiva del polmone]. La negativit si pu accentuare quando aumenta la tensione superciale che tende a ridurre il volume degli alveoli. Aumento della forza di tensione supericiale a livello alveolare (neonato prematura)

2) reclutamento capillare con aumento della supercie di ltrazione(Kf): dipende da A.Permittivit idraulica: capacit con cui la membrana si lascia attraversare B.Ampiezza della supercie C.Cariche elettriche delle molecole che attraversano 3) aumento di Lp e/o riduzione del coefciente sigma Condizioni che impediscono ??: 1)Lp siologicamente modesta grazie ai proteoglicani della membrana basale che sono idratati ci costituisce un fattore di limitazione della permeabilit della membrana 2)Efcace azione drenante dei linfatici 3)Fattore di sicurezza tissituale legato al tessuto interstiziale. Bassa compliance della matrice extracellulare (elevata elastanza) per cui l'accumulo anche di piccole quantit di liquido fa aumentare la Pi annullando il gradiente di ltrazione.

Calcolo delle frazioni alveolari dei gas: Ossigeno

Quoziente respiratorio: rapporto tra formazione di anidride carbonica/consumo di ossigeno. In condizioni siologiche 0,8, pu salire oltre 1 se c' una dieta proteica. Fattori limitanti il trasferimento dei gas: Caratteristiche del gas (p.m., solubilit) Caratteristiche del tessuto (supercie, spessore) Gradiente di pressione parziale Reazioni tra gas ed elementi del sangue (presenza di Hb):
L'ossido di carbonio si lega avidamente a Hb Il protossido di azoto (N2O) semplicemente si scioglie [gas a perfusione].

Gradienti ventilatori: La ventilazione e la perfusione non sono distribuite uniformente: Gli alveoli dellapice sono parzialmente distesi e la resistenza che si oppone ad un ulteriore distensione maggiore; il polmone stira gli elementi dellapice, stira la pleura e la pressione pleurica allapice pi negativa. Vi un gradiente ventilatorio crescente dallapice alla base. Riguardo il sangue, dobbiamo considerare la gravit (fattore idrostatico), le basi sono al di sotto del cuore; trovandosi in vasi estensibili risentono delle pressioni esterne; le pressioni transmurali dipende dalla pressione esterna. Apice: Palv > Pa > Pv Centro: Pa > Palv >Pv Base: Pa > Pv > Palv Il rapporto ventilazione/perfusione diminuisce dallapice alla base
Figura 39.11 Guyton

MICROCIRCOLO Il microcircolo quella parte del circolo periferico che inizia dalle arteriole (100 m). Consideriamo le arterie che si ramicano in senso terminale prima di dare origine ai capillari. Il microcircolo muscolo-cutaneo parliamo di quel circolo che comprende le arterie che spiccano dai capillari, i capillari e le venule post-capillari. Vi sono varie versione del microcircolo: Uno fu presentano nel 1934 da B. Zweifach [Zoaifac]. Il circolo periferico stato studiato anche da August Krogh che vinse il Nobel per i suoi studi tra il 1920-1928. Famoso il cilindro di Krogh che era un modello sperimentale per spiegare come l'ossigeno arriva ai tessuti. Studiando la vasodilatazione nellorecchio del coniglio, immagin che nellesercizio sico del muscolo il microcircolo riconosca un meccanismo di reclutamento (recruitment) dei capillari. In America vi furono 3 studiosi che si interessano dellorganizzazione del circolo periferico: Saddison: anatomico e siologico i coniugi Klark: si interessano di studiare il microcircolo nellorecchio del coniglio [camera con tessuto cicatriziale]. Zweifach studia il mesentere di rana nel 1934 e pubblica lo schema del microcircolo. Come si studia il mesentere di rana? L'uretano viene usato come anestetico. Si anestetizza cos la ranocchia, si taglia l'addome in posizione laterale e si vede il microcircolo nel mesentere. Zweifach osserva che l'arteriola che arriva nel mesentera a un certo momento comincia a spiccare in maniera collaterale i capillari. Larteriola dotata di muscolo liscio larteriola ad un certo momento spicca nel capillare e la quantit di muscolatura liscia diventa sempre pi rara e man mano che si stringono i capillari il muscolo liscio scompare. Zweifach chiama Canale preferenziale o metarteriola unarteriola che perde progressivamente le cellule muscolari liscie e al tempo stesso sviluppa come vasi collaterali questi sistemi di vasi capillari i quali rientrano nel canale preferenziale che perde il tessuto mucolare liscio e accoglie i capillari che si sono formati sul versante arterioso e quando i canalirientrano nel canale preferenziale a un certo momento compare il muscolo liscio con la venula muscolare. Zweifach osserva unorganizzazione peculiare che si organizzava su un vaso chiamato metarteriola. L'osservazione iniziale di Zweifach condotta sul mesentere di rana danno una prima idea del microcircolo basata sulla metarteriola. Questo osservazioni vengono confermate sul mesentere di ratto.

Nelluomo esiste la metarteriola? Il discorso che Zweifach fa si riferisce al mesentere ma nel tessuto muscolare questorganizzazione non presente. Un'altra studiosa americana (Wiedeman [widman]) ricostruisce gli artefatti storici in An Introduction to Microcirculation: viene fuori che lipotesi nasce sul mesentere e viene trasferita in maniera inopportuna sul muscolo. L'organizzazione del microcircolo in altri tessuti non impermeata sullametarteriola. Wiedeman fa un secondo schema del circolo periferico nella sacca buccale del criceto. Se si anestetizza un criceto (l'assorbimento dell'uretano pi lento): si anastetizza con pentobarbital che lo si inietta nel peritoneo; se l'anestetico va nel peritoneo e non nellansa intestinale in 5-10 minuti si addormenta. Nella sacca buccale si pu osservare tutto il microcircolo: le arteriole del microcircolo sono denite in rapporto al loro diametro. Dallarteriola pi grossa si svincola unarteriola pi piccola [small artery] e dalla small artery spicca unaltra arteriola che larteriola pi piccola da cui originano i capillari. Lo schema totalmente diverso. I capillari spiccano dall'arteriola terminale; larteriola terminale ha la sua muscolatura liscia che presente allinizio dei capillari. Zweifach ipotizzava invece che nella metarteriola quando ci troviamo nella condizione di formazione dei capillari, intorno al capillare esiste un cercine muscolare che venne denito sntere pre-capillare. Lo sntere pre-capillare quindi la cellula muscolare che sta allorigine del capillare e quando la muscolatura liscia si contrae pu chiudere lafusso di sangue e riduce la quantit di sangue che passa nel capillare. Lo sntere pre-capillare nasce su questa impostazione generale di Zweifach. Lo sntere pre-capillare rientra in quella struttura che quando si contrae larteriola terminale si chiude l'accesso ai capillari che nascono da questa arteriola. Il microcircolo dell'uomo si organizza pi come la sacca buccale del criceto [organizzazione terminale]. Arteriola terminale in cardiologia: arteriola che spicca capillari che irrorano quel pezzo di tessuto che non irrorato da altri capillari che nascono da altre arteriole. Arteriola terminale in siologia: arteriola che spicca dai capillari e non necessariamente quel tessuto non pu essere servito da capillari circostanti. Abbiamo 3 tipi diversi di capillari a seconda dei tipi di tessuti [202]: Capillari pontini: lamina basale continua su cui poggiano le cellule endoteliali che sono giustapposte le une alle altre; Capillari fenestrati: La distanza delle cellule endoteliali aumenta, vi sono "pori" attraverso le cellule endoteliali e qui possono passare molecole grosse. Il tipico epitelio fenestrato il glomerulo renale. L'alluminio la molecola limite che passa attraverso il glomerulo [valore limite= 69 kDa]; Capillari discontinui [sinusoidi]: hanno una membrana basale discontinua. Questi capillari si trovano nel fegato, nel midollo osseo, nella milza. Osserviamo il passaggio di cellule attraverso la parete di questi capillari. La discontinuit permette il passaggio di globuli rossi.

Perch sono importanti i capillari? La pompa cardiaca avvia il sangue attraverso i condotti che vanno a nire a livello capillare. Le funzioni del microcircolo sono: Funzione di trasportare acqua e nutrienti la rimozione di CO2[scambi gassosi] Nel microcircolo, riusciamo a far passare sostanze dai capillari agli interstizi e viceversa. Le tonache nelle arterie sono: media, avventizia ed endotelio. Quando la struttura diventa pi semplice con un singolo strato di cellule endoteliali che si giustappangono con una membrana basale pi semplice il passaggio di sostanze dallinterno allesterno. Gli scambi a livello capillare possono avvenire per due meccanismi: Diffusione: un meccanismo complicato in quanto favorisce lo scambio secondo gradienti di concentrazioni. Le sostanze passano dallinterno allesterno con grande facilit e velocit; i fenomeni diffusivi sono neutralizzati tra loro (quanto entra tanto esce). Pi che basarsi su questo meccanismo che risponde ad una differenza di concentrazione, a livello capillare abbiamo passaggio di sostanze attraverso il meccansimo della ltrazione. Filtrazione 2 FORMULE 206 Lp= costante che riguarda la conduttivit idraulica = coefciente di riessione. Sono le forze che fanno formare il liquido interstiziale. Quali sono le forze che fanno formare il liquido interstiziale? 1. Pressione idrostatica del capillare (Pc)= Pressione che il sangue esercita sulla parete, cio la forza che esercita perpendicolarmente sulla parete del vaso. 2. Pressione idrostaticainterstiziale: 3. Pressione oncotica nel capillare: Pressione osmotica che le proteine plasmatiche esercitano. Le proteine plasmatiche orientano intorno a s una ricca atmosfera dacqua; le albumine [molecole pi numerose] organizzano unatmosfera dacqua; questa forza attrattiva costituisce la pressione oncotica. Questa pressione oncotica simile in tutti i distretti dellorganismo ed fondamentale perch allinterno del capillare rappresenta la forza che si oppone al passaggio allesterno dei soluti 4. Pressione oncotica dellinterstizio. Dal gioco di queste pressioni otteniamo la forza ltrante, cio la forza che fa uscire i soluti dal capillare allinterstizio.

47.6: Larteriola che si dirama quella in rosso; da questa arteriola spicca un solo capillare che da origine al meccanismo di ltrazione capillare. Il capillare entra nel sistema venoso e si svuota nella venula. Delle 4 pressioni 2 pressioni in prima battuta le possiamo considerare trascurabili (pressione oncotica interstiziale e interstiziale idrostatatica). Di fatto consideriamo solo pressione idrostatica e pressione oncotica del CAPILLARE. Se immaginiamo di studiare la pressione dellarteriola che da origine a questo capillare e immaginiamo di studiare la pressione di unarteriola sottocutanea in un soggetto che ha la mano allaltezza del cuore (senza colonne idrostatiche); se metto una pipetta nellarteriola vedo che ho una pressione di 32 mmHg [pressione idrostatica del capillare]; la pressione oncotica invece 25 mmHg. Abbiamo una pressione che spinge fuori acqua e soluti [pressione idrostatica, 32 mmHg] laltra che tira dentro acqua che 25 mmHg. A livello del versante arterioso capillare abbiamo una pressione ltrante di 7 mmHg. Questa pressione fa formare 24 litri di liquido interstiziale. Man mano che attraversiamo il capillare il liquido invece di perderlo verso lesterno, siccome la pressione oncotica diventa 25 mmHg mentre la pressione idrostatica si abbassa. Man mano che la pressione oncotica prevale su quella idrostatica quella che era una forza che spingeva verso lesterno diventa una forza diretta verso linterno del capillare. Quando a met la pressione idrostatica diventa 15, cominciamo a tirare dentro acqua. La pressione idrostatica si riduce a 10-15 mmHg. La pressione oncotica prevale su quella idrostatica e il liquido interstiziale rientra nel capillare. Rientrano 22 litri e quindi sul versante arterioso abbiamo 24 litri di liquido interstiziale, su quello venoso ne assorbiamo 22. Restano 2 litri che vanno a formare la linfa. La linfa il liquido che non viene riassorbito. SCAMBI GASSOSI: O2 e CO2 si muovono per differenza di pressione. A livello arterioso abbiamo una pressione tra 90 e 100 mmHg; nelle arteriole pi grosse permettono gi uno scambio gassoso; vi un fenomeno diffusivo che riguarda lossigeno. Si stabilisce un gradiente che di 60 mmHg. Linterstizio si carica di CO2 [la pressione interstiziale oscilla tra 48 e 46 mmHg] all'interno del capillare abbiamo una pressione di 40 mmHg di CO2 e quindi la CO2 dall'esterno entra nel capillare.

Il sistema microvascolare permette la formazione del liquido interstiziale; fondamentale per assicurare alle cellule larrivo di glucusio e per l'apporto d'ossigeno. La formazione di liquido interstiziale implica la presenza di zone dove possono avvenire gli scambi. Attraverso la parete del capillare [che un ltro] facciamo passare molecole piccole. Questo passaggio di piccole molecole pu avvenire per: Diffussione Filtrazione: stata studiata da Starling che identica 4 pressioni fondamentali: 1. Pressione idrostatica capillare: 32 mmHg 2. Pressione oncotica capillare: 25 mmHg Quando abbiamo una pressione idrostatica a livello della mano portata a livello del cuore, la pressione nel versante arterioso intorno a 32 mmHg. La forza ltrante [quella che spinge fuori liquido e soluti], alla pressione che spinge fuori si oppone la pressione oncotica (pressione delle proteine del sangue; pressione che attrae lacqua che svolgono le molecole proteiche. Lalbumina attrae lacqua perch si circonda di una ricca atmosfera) 32-25= 7 mmHg che permettono il passaggio di sostanza allesterno; man mano che scendiamo lungo il capillare, la pressione idrostatica si abbassa e aumenta lattrazione delle proteine sullacqua per cui abbiamo che la pressione oncotica prevale sulla pressione idrostatica. Ci sono altre 2 pressioni interstiziali: 3. Idrostatica: una pressione positiva o negativa? Negli anni 60 un autore americano (Guyton) si pose il problema di studiare la pressione interstiziale nel sottocutaneo di ratto. Impiant sferette cave che davano origine a un tessuto cicatriziale. I ratti hanno una cute spessa, si impiantano le sfere e nella sfera cava si formava tessuto cicatriziale. Guyton faceva arrivare nella cute una pipetta che era collegata ad un manometro e si misurava la pressione nelle sferette cave. Trovava nella sferetta una pressione negativa. (-2, -3, -4). La pressione interstiziale si oppone o facilita il liquido dal capillare allinterstizio? Se la pressione allesterno del capillare inferiore alla pressione atmosferica, faciliterebbe il passaggio di liquido dal capillare allinterstizio. In pratica abbiamo una forza aspirante a livello capillare che facilita la formazione di liquido nellinterstizio. A San Diego negli anni 80 cera un siologo che studi la pressione nel sottocutaneo del serpente ed era sempre -2, -4. Quindi secondo Guyton quando applichiamo la legge di Starling dobbiamo considerare che la pressione interstiziale sia una pressione negativa. Wideraim [ha studiato anche l'attivit del muscolo venoso liscio nell'ala di un pipistrello] le vene del pipistrello sono dotate di muscolo liscio che si contrae ritmicamente; le vene del pipistrello sono in grado di facilitare il ritorno venoso al cuore perch sono dotate di questa attivit contrattile, questa capacit stata osservata dapprima nel 1872. Nel 1955 Wideraim Il muscolo liscio delle arteriole capace di contrarsi; nellala di pipistrello le vene sono capace di contrarsi e di rilasciarsi. La domanda di Widereim : la pressione negativa data dal fatto che veramente esiste una pressione negativa? Secondo Guyton la pressione era negativa per forze tangenziali tra le cellule interstiziali. La negativit della pressione non pu essere data dal fatto che linterstizio va incontro a un fenomeno di cicatrizzazione in cui molecole libere alterano la

pressione oncotica? Le pressioni che registra Guyton siamo sicuri che non sono date da proteine nellinterstizio che attirano acqua? Sono intervenute altre osservazioni: quando osserviamo il muscolo liscio delle arterie questo pu contrarsi e rilasciarsi in rapporto a una serie di stimolazioni. Il muscolo liscio arteriolare non ha mai un tono costante; il tono del muscolo liscio vascolare a livello delle arteriole precapillari continuamente cambia. Le arteriole vanno incontro a fenomeni di contrazione e rilasciamento ritmiche. Krogh (1920) immaginava che ogni capillare potesse essere dotato di uno sntere precapillare. Se partiamo dal presupposto che il muscolo liscio arteriolare in grado di contrarsi e rilasciarsi, il problema di Krogh c questo sntere come si collega alla regolazione del usso capillare? Krogh ha studiato l'iperemia [aumento di usso ematico] nel muscolo che lavora. Krogh ha studiato laumento di usso nellorecchio del coniglio, in vari tessuti. Il tessuto che Krogh ha studiato di pi il muscolo scheletrico. La maggioranza dellorganismo rappresentato dai muscoli che rappresentano la massa magra (massa che ha la maggior capacit). Quando consideriamo il usso ematico nel muscolo a riposo relativamente basso, se consideriamo il usso quando il muscolo si muove [nel gastrocnemio che corre] laumento del usso notevole. Krogh immaginava che nel muscolo a riposo in tutti i capillari presenti pochi fossero perfusi e gli altri fossero non perfusi. Condizione di riposo 100 capillari di cui solo 10 sono perfusi, gli altri 90 non sono perfusi. Man mano che il muscolo comincia a lavorare, gli snteri precapillari secondo Krogh cominciavano ad aprirsi nch al massimo dell'attivit contrattile. Lapertura di tutti i capillari si otteneva quando il muscolo era al massimo della sua attivit contrattile. Secondo Krogh il usso aumenta perch c un recruitment (apertura degli snteri precapillari e laumento del passaggio di sangue attraverso questi capillari). Nel momento in cui abbiamo attivit muscolare sostenuta abbiamo unapertura degli snteri precapillari. Se immaginiamo nello schema della Wideman abbiamo le ramicazioni terminali. Se tutte le arterie sono dotate di muscolatura con tono variabile [le arterie hanno un muscolo arterioso che si contrae ritmicamente, il movimento di variazione di diametro pu comportare il fatto che quando larteria si costringe il usso nei capillari si riduce, quando larteria si dilata, il usso nei capillari aumenta). Se partiamo dal presupposto che il muscolo liscio arteriolare dotato di questa capacit intrinseca questattivit chiamata vasomotilit (vasomotion) regola il usso a livello capillare. Se introduciamo questo discorso dinamico, il discorso sugli snteri pre-capillari diventa meno plausibile. Se tutto il muscolo si contrae e si rilascia, non ipotizzabile che una singola bra si contrae o si rilascia indipendentemente dalle altre. Il muscolo liscio arteriolare si contrae e si rilascia ritmicamente e questa contrazionerilasciamento il maggior fattore di regolazione a livello capillare.

Parliamo di arteriole pre-capillari ma molto pi complicato parlare di singolo sntere capillare. Quando larteriola si contrae, l'arteria occlude il lume, se l'arteria terminale si costringe il usso nel capillare si ferma. Quando larteria si dilata il usso diminuisce. Siamo di fronte ad una struttura muscolare che determina una continua variazione del diametro arterioso e queste variazione di diametro arterioso si accompagnano a delle variazioni del usso capillare. Il muscolo liscio arteriolare ogni volta che la pressione aumenta viene stirato e questo stiramento oppone con la contrazione. Siamo di fronte ad una struttura dinamica. La risposta che otteniamo detta risposta miogenica. Le cellule si contraggono ogni volta che sono distese. La muscolatura contrattile cardiaca aumenta la sua lunghezza e quanto pi il volume telediastolico aumenta maggiore la forza contrattile. Siamo di fronte a strutture muscolari che rispondono alla stessa maniera. Quando aumenta la pressione nel vaso il vaso tende ad aumentare il suo diametro e la risposta miogenica indica che le cellule si contraggono. Vi una variazione di diametro in rapporto al usso. Le variazioni di pressione nei vasi determina una stimolazione nella muscolatura liscia delle arteriole. Il muscolo liscio si contrae durante la distensione. La capacit miogenica sta alla base della capacit delle arteriole di variare in continuazione il loro diametro. La variazione del diametro (vasomotilit) si accompagna ad una ne regolazione della quantit di sangue che entra nei capillari. Massima dilatazione, massima vasocostrizione= se occludo il vaso, il usso a livello capillare si ferma. Se dilato il vaso il usso a livello capillare aumenta. le arteriole si contraggono e si rilasciano; molecole proteiche che costituiscono quest'intreccio. Se immaginiamo che il muscolo liscio non sia costantemente contratto o rilascio ma vari di tono da un punto di vista meccanico questo importante. Se le arteriole si contraggono e si rilasciano da un punto di vista meccanico questo indica che abbiamo una struttura interstiziale complessa dove vi sono molecole proteiche che costituiscono questintreccio di trama proteica. Se immaginiamo che il muscolo liscio non sia costantemente contratto o rilasciato ma continuamente vari il suo tono (cambia il diametro delle arterie) questo da un punto di vista meccanico implica che in questo tessuto interstiziale dove ci sono queste molecole proteiche dove troviamo un determinato numero di cellule; questa citoarchitettonica complicata signica che quando larteria si dilata il tessuto interstiziale viene stressato. La pressione interstiziale tende ad aumentare. Quando larteria si contrae lo stress meccanico sullinterstizio si riduce e quindi la pressione interstiziale non un unicum continuo ma che pu variare in rapporto alla condizione di vasomotilit del muscolo arterioso. Quando il muscolo si contrae la pressione nellinterstizio si abbassa; quando il muscolo si rilascia, laumento del usso e laumentare del diametro dei vasi pu comprimere o aumentare la pressione sullinterstizio e sulle varie componenti. La pressione interstiziale una condizione dinamica in cui abbiamo una variazione di questi motori tempo-dipendenti. Quando consideriamo lequazione di Starling, la variabile pressione interstiziale una variabile che va interpretata, non la possiamo denire in maniera univoca la pressione interstiziale perch la pressione interstiziale negativa riconosce unandamento tempodipendente che dipende dalla condizione del muscolo liscio a livello arteriolare. 4. Oncotica: ridotissima.

Le pressioni che si bilanciano sono quindi la pressione idrostatica e la pressione oncotica. La pressione idrostatica la pressione che il sangue esercita sulla parete vasale, la pressione oncotica la pressione delle proteine plasmatiche che restano nel capillare. A queste due pressioni si accompagnano una pressione idrostatica interstiziale e una pressione oncotica interstiziale. La pressione idrostatica interstiziale la consideriamo in maniera dinamica, nel senso che se teniamo conto della contrazione e del rilasciamento delle brocellule muscolari: quando c dilatazione, il vaso si riempie di sangue, la struttura interstiziale stressata quando c contrazione, lo stress meccanico viene ridotto.

Il concetto della contrattilit Se un arteriola terminale chiude a 0 (il diametro scende no a 0) larteria apre e chiude. Se immaginiamo che l'arteria chiude, il usso nel capillare si arresta. Questo comporta una caratteristica variazione; quando costringo a 0 l'arteria, il usso di sangue nel capillare si ferma. Quando si chiude l'arteria il usso si arresta e la pressione idrostatica cade, sul versante arterioso non c' forza sufciente per formare liquido interstiziale (forza ltrante), la pressione oncotica prevale su quella idrostatica lungo tutta la lunghezza del capillare. Quando la pressione idrostatica si abbassa, la pressione oncotica prevale lungo tutto il capillare e questultimo funge da elemento assorbente. Quando riapro l'arteria il diametro da 0 passa a 15 m [208], in quanto il usso diventa massivo (la pressione aumenta) e lungo tutto il capillare probabile che la pressione superi la pressione oncotica. Le variazioni tempo-dipendenti del diametro comportano che i capillari fungano da elementi ltranti nella fase di dilatazione o di elementi assorbenti nella fase della contrazione del muscolo liscio. Quando dilato ho un aumento del usso nei capillari, quando costringo riduco il usso no a fermare il usso nei capillari. Le variazioni tempo-dipendenti del diametro vasale si accompagnano a una variazione tempo-dipendente delle capacit ltranti e assorbenti dei capillari che derivano dalle arteriole che vanno incontro a cicli di chiusura ed apertura. Abbiamo una struttura dinamica [muscolo liscio arteriolare] che gioca un ruolo fondamentale nel regolare il usso ematico nei capillari. I principali meccanismi usati per controllare il usso a livello capillare sono: Quando consideriamo la struttura del microcircolo dobbiamo tener conto del fatto che nelle arteriole che consideriamo la capacit contrattile dovuta Se studiamo dove nascono le onde di contrazione e rilasciamento si osserva che ci sono dei branching (ramicazioni) da cui partono le onde di contrazione e rilasciamento. A livello delle diramazioni dalle arterie principali (arterie pi piccole) abbiamo un sistema di cellule muscolari che hanno una notevole quantit di canali per il calcio Long-lasting. Le cellule muscolari ai branching sono capaci di contrarsi e rilasciarsi in maniera ritmica.

Esperimento di Brian Duling: Se isoliamo un'arteriola da 30 m della sacca buccale del criceto, se facciamo passare liquido di perfusione sotto pressione nellarteriola isolata, l'arteriola comincia a contrarsi in vitro. Siamo di fronte a strutture muscolari le quali sono capaci di contrarsi e rilasciarsi; questa caratteristica dovuta al fatto che nelle cellule muscolari c un rilascio (burst) di calcio dal RE, rilascio che tempo-dipendente nel citoplasma. Questo rilascio determina la contrazione della cellula muscolare liscia. Queste caratteristiche delle cellule muscolari liscie nei vasi somiglia alle caratteristiche che si ritrovano nelle cellule muscolari intestinali. Nel muscolo vascolare liscio vi sono punti specici sulle ramicazioni terminali dove possiamo osservare la contrazione che parte dallorigine dellarteria. Siamo di fronte a cellule muscolari che sono capaci di contrarsi e rilasciarsi ritmicamente. Le variazioni di contrazione e rilasciamento hanno frequenze dipendenti dalla lunghezza dei vasi: maggiore il diametro, pi lenta la frequenza. Nei vasi pi grossi la contrazione intorno ai 2-4 cicli/min con una frequenza intorno ai 0.3, 0.4 Hz. Sulle arteriole pi piccole (terminali) pi piccolo il vaso maggiore la frequenza. [frequenze tra i 6 e 10 cicli al minuto che in questo range uguale a 0.1 Hz]. La frequenza di 0.1 Hertz interessante in quanto questa frequenza viene denita frequenza simpatica. L'ECG ci permette di registrare i fenomeni elettrici che avvengono a livello cardiaco. I fenomeni elettrici sono le depolarizzazioni e ripolarizzazioni. Tutti i fenomeni elettrici precedono i fenomeni meccanici La depolarizzazione ventricolare da origine al complesso QRS che formato da onda Q, onda R e onda S [onda negativa, onda positiva, onda negativa]. Quella che ci interessa londa R positiva. Posso misurare la distanza tra onda R-R. Se misuro questo distanza e lo faccio per 256 volte ho una registrazione del tempo che intercorre tra una R e unaltra R. Questa distanza non mai costante ma disegna una curva che ha 6 picchi/minuto. Il cuore nel soggetto normale ha una frequenza che impercettibilmente varia. Questa caratteristica dovuta al fatto che sul cuore (NSA) abbiamo l'inuenza dei nervi simpatici. L'attivit elettrica del NSA inuenzata dalla scarica simpatica. La contrazione delle cellule muscolari liscie nel microcircolo: la frequenza di contrazione e rilasciamento intorno a 0.1 Hertz; questa frequenza di scarica che cambia nel tempo nel cuore dovuta al simpatico, ma a cosa dovuta nel muscolo liscio? Questa variazione del diametro dovuta a 3 momenti fondamentali: 1.Teoria miogenica: il muscolo liscio arteriolare nel momento in cui viene stirato [la pressione nel vaso aumenta] in grado di contrarsi. Questa caratteristica contrazione si accompagna al fatto che le cellule una volta che consideriamo unarteriola isolata sono in grado di contrarsi e rilasciarsi. Quando parliamo di teoria miogenica ci riferiamo a queste caratteristiche del muscolo liscio arteriolare il quale in grado di contrarsi e rilasciarsi. Contraendosi e rilasciandosi fa variare il diametro delle arteriole e quindi fa variare il usso di sangue attraverso i capillari.

2. Teoria nervosa: I vasi sono densamente innervati da bre simpatiche. Immaginiamo che tutte le arteriole periferiche sono densamente innervate dai nervi simpatici che sono regolati da un centro vasomotore che si trova a livello bulbo-pontino. A livello bulbo-pontino vi sono cellule che inuenzano la costrizione muscolare, renale la costrizione e intestinale. Il centro vasomotore [simpatico] scarica e libera noradrenalina sui vasi e determina la contrazione del muscolo liscio vascolare. La vasodilatazione si accompagna ad una riduzione della scarica simpatica. Se inibiamo questo sistema, la noradrenalina a livello periferico non si libera, larteria non contratta si rilascia. Possiamo avere maggiore o minore contrazione del muscolo liscio arterioso quando il centro vaso motore scarica di pi o di meno. La teoria nervosa ci dice che il usso capillare dipende molto dal grado di rilascio di noradrenalina: maggiore il rilascio, maggiore la contrazione, maggiore sar la resistenza al usso. [Esame universitario: pallore e rossore. Vi una costrizione generale delle arteriole periferiche per cui il usso a livello capillare diventa minimo innalzando la resistenza periferica] Un sorriso fa abbassare la pressione tra i 10 i 20 e i 30 mmHg. 3. Ipotesi metabolico-umorale: Vi sono sostanze che si formano nei tessuti, quando il tessuto comincia a lavorare. [Corsa per prendere il treno]: le cellule muscolari richiedono pi ossigeno. Vi un momento dove lenergia si abbassa e si formano sostanze in loco: si ha formazione di ATP : vasodilatatore periferico acido lattico: con conseguente abbassamento del pH e quindi vasodilatazione aumento della CO2 in rapporto all'aumentato catabolismo delle sostanze energetiche. Questa pu essere idratata con formazione di H2Co3 con conseguente liberazione di H+ La formazione di queste sostanze pu determinare una vasodilatazione del muscolo liscio. ENDOTELIO: Lendotelio in passato veniva considerato una specie di piastrelle che tappezzavano i vasi. Lendotelio lo possiamo denire come una fucina metabolica a livello vasale. Esperimento del 1980 di Furchgott [studioso di arterie nel sistema circolatorio]: Se cimentiamo acetilcolina su unarteriola pressurizzata [arteria dove facciamo passare liquido di perfusione] larteria si dilata. Furgot denuda l'arteria dell'endotelio facendo passare un getto d'aria a pressione attraverso una pipetta. Facendo questa operazione si asporta via l'endotelio. Se facciamo arrivare acetilcolina senza lendotelio l'arteria si costringe.

1. Quindi a livello dell'endotelio, l'arteriola libera EDRF (endothelium-Derived relaxing factor) che vasodilatante. Lacetilcolina si lega sulla cellula endoteliale e la cellula endoteliale produce una sostanza vasodilatante. EDRF una sostanza che si libera quando lacetilcolina arriva sulle cellule endoteliali. La cellula endoteliale quindi partecipa alla regolazione della dilatazione del muscolo liscio. Questa sostanza stata identicata come ossido nitrico (NO) o monossido d'azoto che si libera quando lacetilcolina raggiunge il suo recettore. L'NO che si libera dalla cellula endoteliale passa nella cellula muscolare; trova una GC solubile che determina la formazione di cGMP che riduce le concentrazioni di calcio facendo rilasciare la cellula. Se invece facciamo arrivare sull'arteria bradichinina questa dilata l'arteria. 2. Sappiamo che NO viene prodotto dall NO sintasi; a livello endoteliale detta eNOS. Se usiamo una sostanza che inibisce lattivit di eNOS [molecola modicata dellarginina]; l'ossido nitrico agisce sull'arginina e libera NO. Posso usare un'arginina che blocca la formazione di ossido nitrico. Metto la sostanza che inibisce eNOS, faccio arrivare bradichinina sullarteriola e l'arteria si dilata. In presenza di inibitore dellNO, la bradichinina in grado di dilatare larteria. Si ipotizzato che oltre a formare ossido nitrico, l'arteria forma anche EDHF (endotheliumderived hyperpolarizing factor). In alcuni distretti vascolari [Grifth ha trovato che nellorecchio del coniglio il fattore iperpolarizzante rappresentato dal cAMP] In altri distretti si pensa o che venga formato una sostanza che prodotta dal citocromo P450 e potrebbe essere una sostanza simile alle prostaglandine, oppure altri pensano che questa sostanza possa essere rappresentata dal peptide natriuretico C. Il peptide natriuretico atriale stato isolato 30 anni fa. Questo formato a livello cerebrale e cardiaco (a livello atriale). Il PNA ha una funzione interessante: facilita l'esecrezione di una maggiore quantit di sodio. Questi 3 peptidi (A, B, C) si caratterizzano in quanto il C si lega al muscolo liscio e determina vasodilatazione. Il peptide C a livello periferico pu essere il fattore iperpolarizzante prodotto a livello periferico? 3. Lendotelio produce inoltre anche prostaglandine, in particolare produce la prostaglandina I (detta anche prostaciclina) una sostanza che vasodilata e come lNO riduce l'adesione dei leucociti e l'adesione piastrinica alle pareti vasali. 4. Lendotelio produce anche sostanze che si oppongono alla vasodilatazione (vasocostrittrice) Famiglia dei trombossani: facilita ladesione piastrinica.

Soggetti affetti da diabete mellito hanno una capacit vasodilatante ridotta nelle arterie periferiche. Le arteriole in condizioni normali si dilatano, se lanimale diabetico da almeno 3 mesi larteria ostruita. Le condizioni generali delle cellule endoteliali sono una manifestazione di unalterazione che pu complicare tutto lassetto cardiovascolare. Liperglicemia si accompagna ad una turba del metabolismo endoteliale il quale non pi in grado di formare sostanze vasodilatanti [ come se denudassimo le arterie].

SECREZIONE E ASSORBIMENTO DEL DIGERENTE


[qualsiasi cosa chieda, per Belore importante introdurre il concetto di omeostasi cellulare]

Omeostasi cellulare: matenimento del mezzo interno Temperatura Osmolarit Pressione sanguigna Volume pH Un introito energetico dell'uno per cento in pi rispetto al consumo determinerebbe un aumento di circa 30 chili in 30 anni Oltre ad assorbire, il sistema digerente importante anche perch si integra con il resto dellorganismo per regolare la fame e la saziet. Il peso corporeo regolato in maniera simile ai meccanismi che controllano i livelli di glucosio? Dall'apparato digerente partono segnali che arrivano a livello del nucleo arcuato dell'ipotalamo. I segnali sono di tipo meccanico ed ormonale: 1. Lo stomaco pu arrivare no a 1500 ml; una delle caratteristiche dello stomaco quella di distendersi e i meccanocettori stimolati inviano segnali afferenti al livello del nucleo arcuato o a livello del tratto solitario. 2. Quando il chimo passa nell'intestino, questultimo non ha la capacit di distendersi. Il chimo dallo stomaco viene spinto nel duodeno a otti. Inoltre lorgano adiposo oltre ad essere deposito di trigliceridi produce ormoni [leptina, ormone prevalentemente prodotto dagli adipociti bianchi e stimola meccanismi di saziet; la grelina stimola la fame] e citochine. I segnali che provengono dal tessuto adiposo si integrano con gli altri segnali dal digerente. Gli ormoni vanno a regolare anche il metabolismo [secrezione di insulina, glucagone]. GLP1 [glucagone peptide simile], GIP [polipeptide insulinotropo glucosio sensibile]: questi regolano la secrezione di ormoni che regolano il metabolismo. Sulla membrana di queste cellule endocrine; l'intestino e lo stomaco sentono dolce e amaro. Sulle cellule endocrine dello stomaco e dell'intestino vi sono recettori. Ancor prima dell'arrivo del glucosio vi una reazione metabolica.

Una cellula gustativa e una cellula endocrina del tratto gastrointestinale sono simili in quanto sulla membrana di queste cellule endocrine ci sono recettori gustativi. Intestino e stomaco sentono il dolce e salato e sulle cellule endocrine del digerente ci sono gli stessi recettori e il meccanismo dazione dei recettori lo stesso. Dalla cellula endocrina si libera GLP1, quindi ancor prima che il nutriente giunge nel sangue ancor prima fa scattare un meccanismo che libera il peptide.

Lapparato digerente quindi sente ci che mangiamo e fa scattare segnali ormonali. L'anandamide (che deriva dal sanscrito ananda, beatitudine interiore) un endocannabinoide endogeno che modula il food intake, la cannabis un oressizante che stimola la fame sia perch ci sono recettori a livello intestinale e a livello gustativa; quindi il sistema digerente INTEGRATO; gli stessi ormoni agiscono a vari livelli. SAZIAZIONE E SAZIET SAZIAZIONE: sono tutti quei processi che provocano linterruzione del pasto (segnali nervosi ed umorali che partono dallo stomaco e dallintestino in risposta a stimoli meccanici e chimici derivanti dallingestione del cibo). SAZIET: sono quegli eventi post prandiali che inuenzano la durata dellintervallo tra un pasto e laltro e che pertanto ne condizionano la frequenza Il sistema nervoso enterico fa la digestione e lassorbimento e quindi il sistema nervoso centrale pu essere impegnato in altro. Se non ci fosse il sistema nervoso enterico che regola i meccanismi digestivi, perderemmo energie solo per digerire. Sistema nervoso enterico: vi sono moltissimi neuroni organizzati in plessi; denito "piccolo cervello". I neuroni del sistema enterico hanno sinapsi col sistema nervoso autonomo. Stipsi: si consiglia di mangiare pi bra. La bra indigeribile e stimola meccanicamente la parete intestinale [distensione] e la risposta motoria sar maggiore. Recettori al di fuori dell'apparato digerente [olfatto, vista] stimolano l'attivit di secrezione del digerente. Esistono mediatori comuni tra SNE e SNC che non sono n adrenergici n colinergici: Serotonina: in alcuni casi nel trattamento di colite si danno anti-serotoninergici. Il trattamento sintomatologico trattato come si trattano disturbi quali la depressione (??) VIP NO

Centro integrativo: Il sistema nervoso enterico elabora i segnali dell'apparato digerente allo stesso modo di come il dentrale controlla il midollo. Il sistema digerente rappresenta il contatto tra organismo e mondo esterno; a livello dellapparato digerente vi il GALT: sistema linfatico associato allintestino. L80% dei linfociti qui in quanto ingeriamo microrganismi ed elementi tossici (diossina).

COMPONENTI DELLA BARRIERA INTESTINALE


COMPONENTI NON IMMUNOLOGICHE COMPONENTI IMMUNOLOGICHE

1) LOCALI (GALT) linfociti intraepiteliali aggregati sottomucosi placche di Peyer linfonodi mesenterici IgA secretorie 2) SISTEMICI linfociti circolanti cellule Kupfer epatiche

BARRIERA INTESTINALE

1) MECCANICI tight-junction turnover cellulare rapido motilit intestinale 2) CHIMICI acidit gastrica lattoferrina secrezione muco sali biliari 3) FLORA BATTERICA microorganismi aerobi e anerobi

La lattoferrina presente nella saliva ed secreta a livello intestinale. La lattoferrina chela il ferro. Questo un oligoelemento usato anche dei batteri; chelando il ferro impedische che questo venga usato dai batteri.

[SECREZIONE SALIVARE, FORMAZIONE DEL BOLO] Il bolo attraverso movimenti peristaltici arriva a livello gastrico. Lunica funzione essenziale [dove per essenziale si intende il fatto che solo lo stomaco lo fa] dello stomaco la produzione del fattore intrinseco, essenziale per l'assorbimento della vitamina B12, la quale stata legata dalla saliva dall APTOCORRINA; laptocorrina lega la B12 e impedisce che sia inattivata dallestrema acidit dello stomaco. Quando il chimo passa nel duodeno si avr il legame della B12 con il fattore intrinseco prodotto a livello gastrico. Il legame vit- B12--fattore intrinseco avviene a livello duodenale, in quanto gli enzimi pancreatici prodotti a livello duodenale scindono il legame tra aptocorrina e vit. B12 e sar legata dal fattore intrinseco e questo complesso verr attivamente assorbito a livello del tratto distale dellileo. Se manca il fattore intrinseco la vit. B12 deve essere somministrata soltanto per via parenterale in quanto per os mancando il fattore intrinseco la vit. B12 non pu essere assorbita.

Funzioni dello stomaco: 1. Secrezione di succo gastrico e di HCl 2. Conversione del pepsinogeno in pepsina; questo enzima inizia la digestione delle proteine 3. Funzione di distensione 4. Secrezione di muco e bicarbonato che proteggono lo stomaco

La mucosa gastrica formata da fossette dove si aprono 5 ghiandole. Struttura citologica delle ghiandole

gastrina

Le cellule sopracitate producono delle secrezioni

La lipasi esiste sia a livello salivare (dove inizia la digestione dei lipidi) sia gastrico; cos come esiste alfa-amilasi salivare (che inizia la digestione dellamido) Il pH salivare spostato verso l'alcanit, il succo gastrico acido. La lipasi linguale e quella gastrica lavorano a un pH intorno a 4-5. L'-amilasi salivare riesce a svolgere la sua azione a livello gastrico nonostante il pH diverso perch il bolo nello stomaco viene straticato. Fin quando l'HCl attraverso i rimescolamenti gastrici riesce a penetrare nel bolo alimentare, la parte interna continua a mantenere il pH salivare neutro e quindi l -amilasi salivare continua a svolgere la sua funzione. La straticazione fa si che n quando il succo gastrico non penetri in tutte le parti del bolo, allinterno del bolo il pH neutro. Afnch si abbia la digestione dei lipidi necessario che i lipidi siano emulsionati. Se si mette in una provetta acqua e olio le 2 fasi sono separate. Se aggiungiamo per lecitina di sodio (la quale crea emulsione chimica) la gocciolina viene nemente dispersa. A livello del cavo orale e gastrico l'emulsione meccanica attraverso la masticazione e rimescolamento gastrico. Quando il chimo arriva a livello del duodeno questo non pu avere movimenti di mescolamento e dunque a questo livello l'emulsione dei grassi sar chimica. Lipasi gastrica e linguale iniziano lemulsione dei grassi ingeriti con la dieta. Pepsinogeni a livello gastrico sono endopeptidasi; cio cominciano a rompere il legame peptidico all'interno. Hanno un range di pH da 1,8 a 3,5. L'attivazione del pepsinogeno in pepsina avviene con l'acido cloridrico. Secrezione dell'HCl: Nella cellula parietale a riposo, abbiamo tubulovescicole che hanno pompe H-K; quando la cellula stimolata [da acetilcolina e istamina prodotta dalle cellule enterocromafni] le quali si inseriscono a livello del canalicolo centrale e inizia la secrezione di HCl. Regolazione della secrezione di HCl [50.00]: Si parte da CO2 che reagisce con acqua si forma acido carbonico, catalizzata dallanidrasi carbonica. L'H viene secreto attivamente scambiato con il potassio. Sulla membrana baso-laterale vi la pompa Na-K; per cui il potassio fuoriesce e viene ripompato allinterno dalla pompa Na-K. L'HCO3- viene scambiato a livello della membrana basolaterale con il Cloro che passa nel lume gastrico attraverso canali per il Cloro. LHCO3- forma la "marea montante dei bicarbonati" in fase post-prandiale, in quanto la

secrezione di HCl massima durante le fasi di digestione. Il sangue reuo dallo stomaco sar ricco di bicarbonati.

Come viene regolata la secrezione di HCl? HCl stimolato da: 1. Gastrina: stimola la secrezione di istamina a livello della cellula parietale. Usa la via della Fosfolipasi C. Prodotta dalle cellule G. 2. Istamina stimolata sia da gastrina che da mediatori liberati dal vago. Listamina agisce sullAdenilato ciclasi con aumento della secrezione. 3. Acetilcolina: Usa la via della Fosfolipasi C. La distensione dello stomaco deterimina il riesso vagale, con aumento dellacetilcolina. Il riesso corto, attraverso i neuroni sensitivi aumenta la distensione

FASI DELLA SECREZIONE GASTRICA Durante le fasi interprandiali, la secrezione gastrica non la stessa di quando mangiamo. Quando il chimo arriva nel duodeno la secrezione non pu essere la stessa di quando il chimo nello stomaco.

1. Fase cefalica [30% della secrezione]:


odore della pizza [recettori al di fuori del digerente]. A stomaco vuoto, a livello gastrico vi un piccolo pool molto acido nella porzione antrale. Gli stimoli arrivano ai centri della fame dellamigdala e allipotalamo. Attraverso i nuclei dorsali dei vaghi arrivano allo stomaco digerente e stimolano la secrezione [attraverso lacetilcolina vagale] e lacetilcolina aumenta la secrezione dellHCl. Preparazione ad accogliere il cibo. Esperimento di Pavlov: derivazione allesterno dellesofago, il cane mangia ma sebbene il cibo non arrivi nello stomaco, vi secrezione di HCl.

2. Fase gastrica [60% della secrezione]:


la pizza nello stomaco. A livello gastrico nelle fasi interdigestive vi un pool acido (pH intorno a 2) che determina inibizione della gastrina e stimolazione di somatostatina. Il pH acido viene neutralizzato quando il bolo arriva nello stomaco. importante che si neutralizzi il pool acido in quanto la liberazione della gastrina dovuta allAcH, ma ci sono meccanismi che bloccano la secrezione di gastrina. Se difatti non fosse inibita nelle fasi interdigestive, ci sarebbe una forte e continua quantit di secrezione di HCl. La secrezione di gastrina inibita dalla somatostatina (prodotta dalle cellule D quando c' molto HCl). In fase cefalica abbiamo ACH che 1. aumenta la secrezione di HCl e 2. andr ad inibire l'attivit delle cellule D. Lo stimolo che innescher i meccanismi di secreziome sar il bolo alimentare che neutralizza lacidit; quando il bolo arriva a livello gastrico e neutralizza l'acidit si pu avere secrezione di gastrina con blocco di quella di somatostatina. Si forma il succo gastrico con inizio delle digestioni, con lipasi, endopeptidasi. Il pH risale e si attiva la secrezione di somatostatina. La caffeina, gli amminoacidi aromatici, lalcool e sali di calcio vanno a stimolare direttamente le cellule G che rilasciano gastrina.

3. Fase intestinale [non pu accogliere tutto il contenuto gastrico]: La pizza nel duodeno. Quando il chimo nel duodeno dovr essere assorbito. Siccome lintestino non pu accogliere tutto il contenuto presente a livello gastrico, si dovr modicare la motilit, non ci possono essere movimenti propulsivi. Ci sono segnali ormonali che dall'intestino partono e modicano secrezione e motilit gastrica. CCK-PZ: prodotta a livello duodenale che stimola la secrezione enzimatica del pancreas, contrazione della colecisti, da meccanismi di saziazione e rallenta la motilit della secrezione gastrica Secretina: stimolata dallacidit del chimo. Il chimo arriva a livello del duodeno con pH 2; il chimo deve essere neutralizzato sia perch gli enzimi pancreatici lavorano a pH di 7, 7-5, sia perch il duodeno non ha la protezione di muco e bicarbonato a livello gastrico. L'acidit del chimo lo stimolo afnch si abbia secrezione dell'ormone. Determina unazione inibitoria sulla motilit e secrezione gastrica.

La barriera mucosale gastrica costuitita dallo strato di muco bicarbonato; tuttavia la barriera una struttura DINAMICA in quanto vi sono cellule mucose sottostanti che hanno un turnover estremamente elevato. Inoltre il usso ematico a livello della mucosa rimuove gli agenti tossici che sono penetrati. l'H pompato contro gradiente non deve tornare indietro: se penetrasse nelle cellule le danneggerebbe, infatti i FANS [farmaci antinammatori ad azione non steroidea] si associano a gastroprotettori [omeprazolo] in quanto proteggono la mucosa gastrica; difatti i FANS distruggono la mucosa gastrica e l'H pu entrare nelle cellule con danno cellulare. Fattori secreti dalle cellule gastriche: EGF [fattore di crescita epiteliale]: polipeptide di 64 amminoacidi secreto con la saliva. Agisce su un recettore della membrana basolaterale delle cellule del digerente. Agisce solo quando c' danno cellulare e ne aumentano la crescita. ORMONI DELL'APPARATO DIGERENTE Gastrina Grelina: prevalentemente prodotto dallo stomaco, implicata nella secrezione del somatotropo, un potente segnalatore di fame, i suoi effetti sono in parte mediati dall'NPY (wai), tende anche a far dimunire il dispendio calorico. prodotta in una forma 28aa acilata nel 20-30% dei casi, nel 70% desacilata. GRP: peptide che rilascia la gastrina Neuromedina: peptide di 10 amminoacidi GLP-1: deriva dal proglucagone. prodotto dalle cellule L del tratto distale del tenue e dal colon in risposta all'ingestione di grassi e carboidrati. Il recettore espresso nellintestino, nel pancreas, nel tronco dellencefalo, ipotalamo e nelle terminazioni delle bre afferenti vagali. Attraverso i movimenti peristaltici, il piloro viene disteso e questo chimo passa nel duodeno a otti. A livello duodenale deve continuare la digestione. Anche senza succo gastrico [la cui caratteristica ESSENZIALE lassorbimento della vit. B12), la digestione pu essere completa a livello duodenale in quanto il succo pancreatico e la bile contengono enzimi deputati alla digestione dellamido, dei grassi e delle proteine. A livello duodenale con la liberazione del succo pancreatico possiamo avere la digestione degli alimenti ingeriti.

Innalzando il pH del chimo fa agire gli enzimi che fanno parte del succo pancreatico (il cui pH neutro-alcalino non acido come quello dello stomaco). Questo pH oltre a neutralizzare lacidit del chimo, permette innalzando il pH di far agire gli enzimi che fanno parte del succo pancreatico. Quindi il pancreas deve secernere bicarbonato (1) per neutralizzare lacidit, (2) favorire lazione degli enzimi. La secrezione acquosa del pancreas Sempre isotonica con il plasma A bassa velocit di secrezione gli elettroliti pi rappresentati sono il sodio e il cloro Ad alta velocit sodio e bicarbonati La concentrazione del potassio indipendente dalla velocit di secrezione Regolazione della secrezione acquosa Lalterazione dei canali CFTR rende viscoso il secreto, sia a livello respiratorio che del digerente. Il muco denso ostruisce i bronchi. Il cloro pompato all'esterno. La membrana basolaterale pompa Sodio e Potassio; lanidride carbonica viene dal liquido interstiziale con una reazione con lacqua catalizzata da anidrasi carbonica. Si forma HCO3 e H+; lH+ scambiato con lo scambiatore del sodio; lHCO3 viene pompato a livello del lume nei dotti pancreatici scambiato con il cloro, il quale pompato allesterno dal canale CFTR. Questo canale attraverso questo canali vi un riassorbimento di sodio che viene scambiato e il sodio, il motivo per cui il muco denso nei soggetti affetti da brosi cistica. La negativit del lume attira sodio e acqua. Il motivo per cui il muco denso perch non entra acqua a compensare. Succo pancreatico formato da: Cationi Anioni Enzimi proteolitici: tripsinogeni, chimotripsinogeno, proelastasi, procarbossipeptidasi Alpha-amilasi Lipolitici-lipasi, procolipasi, profosfolipasi, colesteroloesterasi Tutti questi enzimi (ad eccezione di alpha amilasi e lipasi) sono prodotti in forma di pro-enzimi; sono attivati sottoforma di zimogeni; se questo non accade si ha pancreatite. Il tripsinogeno viene attivato a tripsina nel lume intestinale da enteropeptidasi. La tripsina innescher la conversione degli altri enzimi.

Le fasi di secrezione del succo pancreatico sono:

1. Fase cefalica 20%:


sentire odore, masticare, deglutire con liberazione di acetilcolina che stimola la motilit.

2. Fase gastrica 10%:


Dovuta alla distensione dello stomaco. Quando il chimo acido arriava nel duodeno contiene acido e parziali prodotti di digestione.

3. Fase intestinale 70%:


Quando il chimo acido arriva nel duodeno esso contiene acido e parziali prodotti di digestione [proteine e lipidi]. La qualit del chimo e la presenza di amminoacidi determinano la stimolazione di due ormoni: 1) secretina [prodotta dalle cellule S del duodeno] a livello delle cellule dei dotti stimola una secrezione pancreatica acquosa, ricca in bicarbonati, 2) CCK [colecistochinina-pancreozimina] [prodotta dalle cellule I presenti a livello duodenale]: stimolata dai lipidi e gli amminoacidi, 58 e 22 amminoacidi. Stimola aumento della secrezione delle cellule degli acidi [componente enzimatica del pancreas] e determina contrazione della colecisti con contemporanea immissione della bile nel duodeno. C' l'azione diretta dell'acetilcolina sulle cellule dei dotti per la componente acquosa e per gli acidi per un succo pancreatico ricco in enzimi. Attraverso tecniche immunoistochimiche sulle cellule degli acini si visto che non ci sono recettori per CCK e quindi la stimolazione della componente enzimatica da parte dellormone CCK sarebbe dovuto al vago. Ci sono recettori nelle bre afferenti vagali intestinali e recettori nel nucleo del tratto solitario [CCK implicata nei meccanismi di saziazione] su cui agisce CCK aumentando la secrezione di acetilcolina. L'azione di CCK mediata dall'acetilcolina in quanto vi sono recettori CCK sulle bre vagali; in quanto nell'uomo non sono stati evidenziati recettori sulle cellule acinali del pancreas. Questi 2 ormoni bloccano la motilit gastrica.

COMPOSIZIONE della BILE:


Prodotto di secrezione degli epatociti. Vi Acqua Acidi biliari primari Acidi biliari secondari Fosfolipidi Colesterolo Pigmenti biliari: prodotto dal catabolismo dellEME Ioni inorganici

ACIDI BILIARI:
Gli acidi si formano dal colesterolo. Vi un enzima limitante nella formazione degli acidi biliari: la 7a- idrossilasi. Senza acidi e sali biliari non si pu avere la digestione dei grassi. Gli acidi e i sali biliari vengono riassorbiti con dispendio energetico a livello del tratto distale dellileo; svolgono la loro funzione per tutto il tratto intestinale e vengono riassorbiti attivamente in quanto vi un pool di acidi biliari (2,5 g in totale); i sali biliari sono secreti in maniera direttamente proporzionale allabbondanza di grassi ingeriti con la dieta. Gli acidi biliari derivano tutti dal colesterolo e si distinguono per la loro funzionalit in: primari (acido chenodeossicolico e acido colico): li troviamo nella bile epatica secondari (acido 7-ossilitocolico, litocolico e deossicolico): si formano a livello intestinale per azione della ora batterica. terziari (acido ursodesossicolico e sulfolitocolico). Gli acidi biliari determinano l'emulsione chimica avendo loro il polo idrolo e polo idrofobo. Attraverso questa caratteristica disperdono le particelle di grasso emulsionate meccanicamente, disperdono a livello intestinale le gocce di grasso. Quando aumenta la secrezione degli acidi biliari e arriva alla concentrazione micellare critica [1,5 mM] i sali biliari si aggregano. Gli acidi biliari svolgono 2 funzioni: 1. Emulsione: dispersione di particelle di grasso con aspetto lattescente 2. Aggregazione dei prodotti di digestione dei grassi [monogliceridi, digliceridi, acidi grassi]. Quando la concentrazione degli acidi biliari arriva a 1,5 millimolare, gli acidi grassi si aggregano tra di loro e vi la formazione di micelle (composta da sali biliari, fosfolipidi, acidi grassi, colesterolo, mono e digliceridi). La micella molto pi piccola dellemulsione iniziale. Gli acidi biliari devono svolgere la loro funzione lungo tutto il tratto dellintestino [duodeno, digiuno e ileo]. ll pH degli acidi biliari non coniugati vicino la neutralit; la coniugazione con glicina o taurina rende solubili gli acidi biliari e si trovano sottoforma di coniugati (glicocolato e taurocolato di sodio e potassio) e si formano i sali biliari che hanno la propriet di avere una scarsa capacit di diffusione passiva.

Circolo enteroepatico dei sali biliari: I fosfolipidi nella bile sono insolubili in acqua e la presenza degli acidi biliari permette la loro solubilizzazione. 3 grammi possono circolare anche 6-8 volte (a seconda del pasto); la perdita attraverso le feci di 0.2-0.5 grammi/giorno; pi del 94% ritorna attraverso il sangue portale al fegato. Vi una quota riformata per rimpiazzare gli acidi persi con le feci. La colestiramina una resina a scambio anionico cloridrata, che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile escreto via feci. utilizzata come farmaco antiipercolesterolemico, perch evitando il riassorbimento enteroepatico degli acidi biliari permette la neosintesi degli stessi da parte degli epatociti. Si ha diminuzione netta di colesterolo ematico (precursore degli acidi biliari), delle LDL e delle -lipoproteine e, come effetto secondario, stipsi. Il nome commerciale Questran e la formula chimica C26 H53 N+ Cl-

Secrezione biliare totale: Risultante della secrezione epatocitaria e dei colangiociti. Abbiamo una doppia secrezione: 1. Epatociti 2. Cellule nei dotti dei colangiociti. L'ormone secretina aumenta la secrezione della bile prodotta a livello delle cellule dei colangiociti. La CCK aumenta la contrazione della colecisti e la immissione della bile nel duodeno. La colecisti pu siologicamente contenere 60 ml di bile, ma ne pu contenere molta di pi perch concentra questa bile determinando il riassorbimento di acqua e bicarbonati per cui capace di contenere pi bile. Limmissione delle bile nella colecisti avviene per stimolazione della CCK ma pu anche avvenire quando aumenta la pressione nel coledoco, si porta nello sntere di Oddi per un aumento della pressione della bile nella colecisti e questa bile indipendentemente dalla CCK viene immessa. Nei soggetti colecistectomizzati per una qualsiasi patologia, la bile anche se non viene raccolta nella colecisti asportata viene immessa automaticamente quando aumenta la pressione nel duodeno.

Secrezione intestinale:
Gli enzimi che ritroviamo a livello intestinale sono dovuti allo sfaldamento degli enterociti; le cellule essenziali per la nale digestione hanno un'emivita breve. Quando dopo 24-28h si sfalda la mucosa cadono nel lume intestinale e c' una grossa quantit di enzimi. Il 50% di proteine assorbite a livello intestinale sono di origine endogena. Nellintestino, troviamo A) Le ghiandole del Brunner [solo nel duodeno]: Producono muco e bicarbonato che pi che neutralizzare lacidit del chimo protegge la mucosa. Viene secreta mucina. Se alterata la sua produzione abbiamo patologie inammatorie. B) Cripte del Lieberkuhn: Vi sono: Cellule assorbenti: met superiore Cellule caliciformi: producono mucina Cellule rigenerative (staminali) Cellule DNES che producono ormoni paracrini ed endocrini Cellule di Paneth: si trovano nella parte inferiore e producono lisozima, fosfolipasi e defensine

Le cripte si trovano tra i villi intestinali che sono estroessioni digitiformi a dito di guanto che aumentano la supercie di assorbimento; sono presenti sull'intestino tenue. Lenterocita ha un orletto a spazzola sul lato della membrana che guarda il lume intestinale. La celiachia una malattia autoimmunitaria dove vi un'autoaggressione della mucosa intestinale. Afnch vi sia assorbimento necessario che determinate barriere siano superate. Le barriere in questione sono: 1. Strato acquoso stazionario tra lume e microvillo 2. Tight junctions 3. Glicocalice del microvillo 4. Membrana basale

C' una barriera all'assorbimento: le giunzioni serrate non sono mature nel neonato, allo svezzamento lalimentazione graduale per evitare lassorbimento di proteine che possono passare facendo comparire reazioni allergiche. DIGESTIONE dei CARBOIDRATI: I carboidrati che ingeriamo sono: Amido Grano, olio, vino: dieta mediterranea Enzimi sullorletto a spazzola: Lattasi lattosio (glucosio e galattosio ) Maltasi legame alfa 1,4 no a 9 residui Saccarasi saccarosio (glucosio e fruttosio ) Isomaltasi destrine alfa limite legame 1,6 Trealasi (zucchero nei funghi) - trealosio Il lattosio non c' nel parmigiano; i soggetti intolleranti al lattosio possono assumere quantit normali di parmigiano. Prodotti light: "si paga per non mangiare" Quando si formano i monosaccaridi, questi devono essere assorbiti in quanto sulla membrana basolaterale dellenterocita c la pompa Na-K che crea un gradiente (2 Na per 1 molecola di glucosio e galattosio che vengono estrusi dalla membrana basolaterale per la presenza di GLUT2). Il fruttosio lunico trasporto sodio-indipendente [GLUT5]. SGLT1: Glucosio e galattosio GLUT5: Fruttosio GLUT2: Glucosio, galattosio Fruttosio Il fruttosio viene dato ai soggetti diabetici perch arriva direttamente al fegato, non stimolando la secrezione di insulina. Ma il fruttosio a livello epatico verr trasformato in lipoproteine, aumentano i trigliceridi e si ha dislipidemia. REGOLAZIONE DEI PROCESSI DI TRASPORTO A breve termine: PKA e PKC Modiche dietetiche: con ingresso di glucosio nell'enterocita per diffusione facilitata per la presenza di GLUT2 sulla membrana microvillare. La qualit di quello che mangiamo inuenza lespressione dellespressione dei trasportatori GLUT. Se mangio disaccaridi o monosaccaridi immediatamente c una disponibilit. Se mangiamo carboidrati sottoforma di fruttosio [frutta e verdura] signica mangiare bra che rallenta l'assorbimento.

Nel diabete di tipo II vi pu essere linsorgenza di neuropatia diabetica con conseguente compromissione della formazione del trasportatore. La continua iperinsulinemia ha lo stesso effetto. Il sistema digerente lancia segnali attraverso le bre afferenti vagali e c una risposta che modula la risposta di questi trasportatori. DIGESTIONE DEI LIPIDI: I grassi ingeriti con la dieta corrispondono al 30% in una dieta equilibrata; prevalentemente ingeriamo: 1. Trigliceridi con acidi grassi saturi, poi ci sono i polinsaturi essenziali (linoleico). 2. La quantit di colesterolo in una dieta equilibrata di 300 mg; si parla di dieta ipocolesterolemica al di sotto di 200 mg. Lipasi linguale e lipasi gastrica: Iniziano a livello gastrico unattivita lipolitica del circa il 30%, sui lipidi presenti sotto forma di emulsione ottenuta dalla masticazione e dai movimenti gastrici. Importante nel neonato per lassunzione del latte. La lipasi linguale e gastrica lavorano a pH diverso della lipasi pancreatica (4- 4,5) e per agire sui lipidi non hanno bisogno della colipasi. Si ottengono prodotti di digestione [acidi grassi] che stimolano la secrezione della CCK. Possiamo dividere la digestione dei lipidi in 2 fasi: 1) I movimenti peristaltici dello stomaco e del duodeno agitando il chimo gastrico, contribuiscono a emulsionare i grassi che si disperdono in microgoccioline. Lemulsione viene stabilizzata a livello del duodeno ad opera della bile con i suoi sali biliari, si formano quindi delle micelle 2) La stabilizzazione delle goccioline di emulsione a livello duodenale ottenuta grazie al loro rivestimento da parte dei fosfolipidi e dagli acidi grassi liberati durante la lipolisi intragastrica e dai sali biliari. Gli enzimi coinvolti sono: Lipasi: Per poter agire, deve legarsi alla colipasi che non viene secreta come tale ma viene secreta come pro-colipasi e successivamente attivata dalla tripsina La fosfolipasi A2: la presenza dei fosfolipidi nel prodotto di secrezione degli epatociti importante in quanto anche i fosfolipidi sono sostanze anfotere e quindi anche loro emulsionano i grassi. In presenza di Sali biliari e ioni calcio digerisce i fosfolipidi sulla supercie della gocciolina di emulsione facilitando lesposizione del nucleo dei trigliceridi al contatto con il complesso colipasi-lipasi. Il sito dazione della lipasi idrofobico, per legarsi al trigliceride necessario esteriorizzare il trigliceride e quindi, agendo sui fosfolipidi che formano emulsione, la fosfolipasi A2 fa si che si possa avere il trigliceride sul lato esterno. Colesterolo esterasi: La colesterolo esterasi idrolizza anche trigliceridi,fosfolipidi ed esteri delle vitamine liposolubili. La colesterolo esterasi e la fosfolipasi agiscono sulla superficie delle goccioline emulsionate e vengono successivamente incorporate nelle micelle

Abbiamo: Pro-colipasi--->Colipasi--->legame con la lipasi. La colipasi si attacca al trigligeride nella regione del legame esterico e la lipasi alla colipasi con interazioni elettrostatiche. [enterostatina: pentapeptide staccato nellattivazione della colipasi dalla sua porzione amminoterminale (si staccano 5 amminoacidi: Valina-prolina-aspartato-prolina-arginina); ha azione modulatoria negativa a livello del SNC nellassunzione dei lipidi, coinvolto forse nel senso di saziet; Theeffectofenterostatininjectionintotheratlateralhypothalamicarea(LHA)onserotonin anddopaminereleasesinextracellularspacewasinvestigatedbyinvivomicrodialysistech nique; Miwako Koizumi 2001, Neuroscience] Afnch la lipasi agisca come enzima lipolitico sui trigliceridi necessario il legame con la colipasi e quindi lattivazione da procolipasi a colipasi. La colipasi "spiazza" gli acidi biliari dalla supercie della gocciolina di emulsione. I prodotti della lipolisi si distribuiscono fra la fase acquosa, la fase oleosa e quella intermedia per essere assorbiti a livello dei microvilli enterocitari

DIGESTIONE DELLE PROTEINE: Il 50% di proteine di origine endogena e devono essere riassorbite.
Dopo attivit sica non sono consigliabili bevande iperosmotiche per la reidratazione in quanto le membrane sono semipermeabile, con una bevanda iperosomotica viene richiamata acqua con vomito e diarrea.

Proteasi gastriche [Sono endopeptidasi]:


Pepsinogeni attivati in pepsine dallHCl Pepsina 1 e 2 pH (1,8-3,5) La quota di proteine in una dieta equilibrata il 10-15% del peso reale, cambia durante la vita in quanto i processi anabolici tendono a diminuire [nella persona adulta si considera 1g/Kg di peso corporeo; 72Kg= 72g di proteine]. Le proteine possono essere di origine animale o vegetale. Ci sono alimenti di origine vegetale ricchi di proteine (legumi). A livello duodenale arriva una miscela di amminoacidi neutri e basici e piccoli peptidi da 2 a 6 aa. Abbiamo delle peptidasi microvillari e dipeptidasi e tripeptidasi localizzate nel citoplasma, dunque ci sono trasportatori per gli amminoacidi.

Le peptidasi microvillari sono: 1.amino-oligopeptidasi 2.aminopeptidasi a 3.dipeptidasi I 4.dipeptidasi III 5.carbossipeptidasi p Le peptidasi citoplasmatiche sono: 1. DIPEPTIDASI 2. AMINO-TRIPEPTIDASI 3. PROLIN DIPEPTIDASI Distribuzione delle peptidasi:
Grandezza Dipeptidi Tripeptidi Tetrapeptidi Peptidi pi di 4aa Quota membrana 5-10% 10-60% 90% 98% Quota citoplasma 90% 30-60% 1-10%

i pi piccoli nel citoplasma, i pi grandi in membrana

Trasporto degli amminoacidi: Sulla membrana dellenterocita sul lato apicale abbiamo trasportatori di peptidi che sono idrogenodipendenti; mentre sulla baso laterale vi la pompa sodio-potassio che estrude il sodio allesterno. Lo scambio Na-H determina un lm con pH acido che favorisce il distacco dei prodotti di digestione dei grassi dalla micella allinterno dellenterocita. Il trasporto avviene per: Trasporto a9vo Diusione facilitata Diusione semplice Nel trasporto attraverso la membrana baso-laterale: 1) Tre sono sodio indipendenti: estrudono gli amminoacidi verso il sangue 2) Tre sono sodio dipendenti: trasportano amminoacidi dal sangue all'enterocita. Regolazione dellespressione dei trasportatori [assorbimento]: CCK e secretina incrementano l'assorbimento Somatostatina e VIP riducono l'assorbimento PKA e PKC inibisce hPept1 e una dieta ricca in proteine incrementa l'attivit di hPept1

Per lassorbimento della vit. B12 importante laptocorrina secreta a livello salivare; a livello gastrico lHCl libera la B12 e questa viene legata allaptocorrina gastrica. Il fattore intrinseco prodotto a livello gastrico lega la B12 a livello intestinale dove la B12 viene staccata in quanto laptocorrina viene digerita, si lega al fattore instrinseco e con un meccanismo attivo, assorbita a livello del tratto distale dellileo [dove tra laltro vengono riassorbiti i sali biliari].

LA PLICOMETRIA
La plicometria consiste nel misurare lo spessore del pannicolo adiposo sottocutaneo (misurando le pliche) nei diversi siti del corpo. Tale metodo consente di stimare la percentuale di massa grassa del corpo e la distribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo, tenendo conto dellipotesi che il 73% dei uidi corporei sono contenuti nella massa magra (modello bi-compartimentale, massa magra vs massa grassa). Le pliche (bicipitale, tricipitale, sottoscapolare e sovrailiaca) possono essere utilizzate: - Come tali per stabilire il grado di adiposit e magrezza - Unitamente alle circonferenze, per calcolare le aree muscolo adipose degli arti Dalla plica tricipitale e dalla circonferenza del braccio AMA (Arm Muscle Area) e AFA (Arm Fat Area) -Come indicatori del rischio di malattia (valore predittivo inferiore a quello delle circonferenze) -Allinterno di equazioni predittive della FM (EQ. DI DURNIN E WOMERSLEY) Si risale al valore di densit corporea utilizzando equazioni estremamente elaborate che cambiano in funzione del target di popolazione da esaminare. Come misurare : La misurazione viene ripetuta tre volte e poi si fa la media dei valori ottenuti. Per ogni rilevazione: sollevare tra pollice ed indice, nel punto specicato, una piega cutanea dell'altezza di almeno 2 cm ed applicarvi le branche del plicometro tenendole perpendicolari al piano cutaneo. Rilasciare la molla del plicometro lentamente, attendere tre secondi prima di rilevare la misurazione. Svantaggi e limiti della plicometria: Richiesta di una buona manualit delloperatore (precisa individuazione dei diversi punti di repere). Inapplicabilit sugli obesi e sugli anziani che hanno una non omogenea distribuzione del grasso sottocutaneo. Inapplicabilit su coloro che hanno il tessuto molto rilassato in alcuni punti. Impossibilit di valutare lacqua corporea totale. Il BMI (Body Mass Index), cio lindice di massa corporea si calcola cos : Disease Risk Relative to Normal BMI < 18.5 18.524.9 25.029.9 30.034.9 35.039.9 >40 Obesity Class Underweight Normal Overweight I II III Men < 102 cm Women < 88 cm -----------Increased High Very High Extremely High Men > 102 cm Women > 88 cm ----------High Very High Very High Extremely High Peso (Kg) Altezza (m2)

Il BMI per ha i suoi limiti: non discrimina tra massa grassa, massa magra e quantit di uidi corporei n d buone indicazioni sulla distribuzione della massa grassa.

La circonferenza addominale infatti ha un ruolo importante nel mantenimento dellequilibrio dello stato nutrizionale dellindividuo: il tessuto adiposo intra-addominale favorisce la formazione di placche nelle arterie e porta anche a uno squilibrio dei livelli ematici di glucosio e grassi, predisponendo il soggetto a patologie cardiovascolari e respiratorie, nonch al diabete. La misurazione della circonferenza addominale, di facile esecuzione, un ottimo indice della quantit di tessuto adiposo depositato in questa zona: per gli uomini il limite di 102 cm, per le donne 88 cm (misura presa poco al di sopra della cresta iliaca). Oltre tali limiti la circonferenza indica uno stato di eccessiva adiposit intra-addominale che pu essere risolta con un adeguati esercizio sico e dieta. MODELLO TRICOMPARTIMENTALE - Massa Grassa (FM) : Esprime tutto il grasso corporeo che va dal grasso essenziale al tessuto adiposo. - Massa Cellulare (BCM: Body Cell Mass) : "la massa cellulare una pura coltura di cellule viventi. E' quel componente della composizione corporea che contiene il tessuto ricco di potassio, che scambia l'ossigeno, che ossida il glucosio. - Tessuti Extra cellulari o Massa Extracellulare (ECM: Extra Cellular Mass) : I tessuti extra cellulari o Massa Extra Cellulare "includono il plasma, i uidi interstiziali, l'acqua transcellulare (uido cerebrospinale, uidi articolari), i tendini, il derma, il collagene, l'elastina e lo scheletro.

BIOIMPEDENZIOMETRIA
Rappresenta una metodica rapida, di facile esecuzione e non invasiva, indicata per una visione multicompartimentale della composizione corporea. La tecnica impedenziometrica misura limpedenza corporea, ovvero lattrito che il corpo oppone al passaggio di una corrente alternata (bassa intensit, circa 800 microampere e di frequenza elevata, 50 kHz). Tale corrente viene veicolata attraverso lacqua e le componenti elettrolitiche dei tessuti magri e quindi la forza che si oppone al passaggio della corrente inversamente proporzionale al volume di acqua corporea. I tessuti privi di grasso sono buoni conduttori, mentre il tessuto adiposo (e anche le ossa) offre resistenza alla conduzione elettrica in quanto poveri di uidi ed elettroliti (Resistenza, Rz). Per quanto concerne la Reattanza (XC), detta anche resistenza capacitiva, la forza che un condensatore oppone al passaggio di una corrente elettrica: le cellule possono essere considerate come dei condensatori, quindi la reattanza una misura indiretta delle membrane cellulari integre ed proporzionale alla massa cellulare corporea (BCM). Una corrente alternata, alle frequenze diagnostiche (da 5 kHz a 1 MHz), attraversando i materiali biologici incontra una opposizione misurabile come Impedenza (Z) e scomponibile in due componenti elettriche misurabili, Resistenza (R) e Reattanza (Xc). (IMPEDENZA Z = RESISTENZA R + REATTANZA Xc ) R (ohm) = determinata dalle soluzioni elettrolitiche intra ed extra cellulari Xc (ohm) = determinata dalle strutture citotissutali che si comportano come condensatori al passaggio della corrente

Limpedenziometro viene collegato al paziente tramite 4 elettrodi posizionati alla estremit delle gambe e delle braccia e tramite il passaggio della corrente rileva limpedenza del corpo. La bioimpedenza rappresentata dallopposizione di un conduttore biologico (il corpo umano) al passaggio di una corrente alternata. I tessuti biologici infatti possono fungere sia da conduttori, che da isolanti. Tutti i uidi e la massa muscolare sono buoni conduttori, mentre la massa grassa un pessimo conduttore ed offre unalta resistenza al passaggio dalla corrente. In tutti i misuratori di impedenza viene assunto a priori che lidratazione corrisponda al 73% della FFM. Quindi il test di bioimpedenza ha lo scopo di rilevare limpedenza del corpo umano al passaggio di corrente. Signicato dei vari parametri misurati. Limpedenza (Z) misura la capacit di un corpo di condurre la corrente. La resistenza (R) indica lattitudine di un materiale a opporre resistenza al passaggio delle cariche elettriche. Valori di resistenza pi alti indicano una maggiore presenza di massa magra. La reattanza (Xc) la parte immaginaria dellimpedenza ed causata dalla presenza di induttori e/ o condensatori nel circuito. Nel caso del corpo umano le membrane cellulari agiscono come condensatori. Langolo di fase non viene direttamente rilevato dallapparecchio, ma dato dallarcotangente del rapporto R/XC .Valori di angolo di fase bassi (<6) sono correlati a malnutrizione, mentre valori elevati (> 10) sono collegati a grandi masse cellulari, come nel caso di sportivi muscolosi. Interpretazione della BIA Dai valori di Resistenza e Reattanza, si risale al contenuto di acqua corporea, di massa magra, di massa grassa ed al metabolismo basale dellorganismo (Bia Convenzionale). Lacqua corporea totale (TBW) il contenuto idrico complessivo dellorganismo e pu essere suddivisa in acqua intracellulare (ICW) e acqua extracellulare (ECW). La massa magra (FFM) rappresenta la massa alipidica: uguale alla somma tra la massa cellulare (BCM) e la massa extracellulare (ECM). La BCM la componente metabolicamente attiva dellorganismo e comprende gli organi e la massa muscolare. La massa grassa (FM) composta da grasso essenziale ed eventuale tessuto adiposo in eccesso. Per metabolismo basale (BMR) sintende la quantit di energia (espressa in Kcal giornaliere) consumata da un individuo che si trovi in condizioni di massimo riposo sico e mentale; in queste condizioni lorganismo produce soltanto lenergia necessaria alle funzioni che servono per mantenerlo in vita, cio la respirazione, la circolazione ematica e i vari processi biochimici. Come si svloge la misura Tecnica tetrapolare mano-piede Con il soggetto in posizione orizzontale si applicano gli iniettori di corrente sulla mano destra e sul piede destro e a una distanza di 4 cm (in posizione prossimale rispetto alliniettore) si applicano i rispettivi sensori. Per luomo il valore della resistenza per essere ritenuto normale deve essere compreso tra 380 e 480 ohms, mentre per la donna deve essere compreso tra 480 e 580 ohms. La reattanza il 10-12 % della resistenza.

PA : PHASE ANGLE (ANGOLO DI FASE) Langolo di fase rappresenta la misura, espressa in gradi, della relazione tra resistenza e reattanza capacitiva. Un valore molto basso indica un sistema con membrane cellulari scarsamente integre (Una siffatta situazione spesso legata ad eccessiva attivit catabolica e trova riesso in una perdita di ICW a favore dell'ECW, quando non addirittura in una perdita di FFM e TBW), mentre un grado molto alto indica un sistema con membrane integre e una buona massacellulare. Il valore di questo parametro presenta una signicativa relazione con il sesso del soggetto analizzato, da ci deriva una discrepanza nel valore ideale, pari ad almeno 6 per gli uomini e ad almeno 5 per le donne. L'angolo di fase rappresenta un importante indice prognostico per monitorare la presenza e l'evoluzione dei processi inammatori cronici. Body Composition Con equazioni di regressione si stimano: Acqua Totale Corporea (TBW) (litri) Massa Magra (FFM) Massa Grassa (FM) Acqua Extracellulare (ECW) Acqua Intracellulare (ICW) Massa Cellulare (BCM)

Qualsiasi condizione associata a idratazione differente dal 73% introduce una distorsione nelle stime di questi compartimenti.

BIA VETTORIALE
Esiste unaltra metodica danalisi (BIA VETTORIALE) che sfrutta le misure bioelettriche di Resistenza e Reattanza, fornite dal bioipmedenziometro, divise per laltezza in metri del soggetto esaminato. I valori cos ottenuti, riportati rispettivamente sullasse delle ascisse e delle ordinate di un piano cartesiano (Grafo Resistenza - Reattanza o BIVA tolerance), consentono di tracciare un vettore e di poter in tal modo confrontare il soggetto con una popolazione sana di riferimento (Tali valori di riferimento considerati sono quelli calcolati dal Prof. Antonio Piccoli su una popolazione italiana con et compresa fra 15 e 85 anni). La popolazione sana di riferimento identicata da tre ellissi concentriche: in quella pi interna si colloca il 50% della popolazione generale e spostandoci verso lesterno si comprende il 75% e il 95%. La Bia vettoriale consente di interpretare con semplicit le variazioni di composizione corporea legate a disidratazione (allungamento del vettore) o a perdita/aumento di massa cellulare (spostamento trasversale del vettore). La forza di questo graco sta nel fatto che la resistenza e la reattanza sono collegate ad un parametro sso e costante, cio laltezza.

Esempio di interpretazione del grafo R-Xc : Supponiamo di aver effettuato lanalisi BIA in un soggetto e di aver ottenuto i seguenti valori bioimedenziometrici: Resistenza (R) = 451 Reattanza (Xc) = 63 I valori di Resistenza e di Reattanza, divisi per laltezza, permettono di identicare un punto, che rappresenta il vettore del soggetto misurato. Il vettore del soggetto cade nel settore in alto e sinistra rispetto allasse mediano maggiore delle ellissi: questo indica una buona condizione sica caratterizzata, dal punto di vista della composizione corporea, da tante cellule e tanta acqua intracellulare. Il nomogramma composto da 3 aree, denite elissi di condenza (50%), ellissi di tolleranza (75%) ed ellissi di anormalit (95%) ed in grado di evidenziare con ottima sensibilit e specicit il reale stato di idratazione in qualsiasi condizione clinica e indipendentemente dal peso corporeo. Il nomogramma suddiviso in 4 settori. Il vettore di un soggetto ben nutrito cade nei due settori a sinistra dellasse mediano, con aumento progressivo di angolo di fase. Il vettore di un soggetto malnutrito cade alla destra dellasse mediano: fuori dal settore in basso a destra cadono i vettori di soggetti cachettici, con riduzione progressiva del angolo di fase, fuori dal settore in alto a destra cadono i vettori lunghi dei soggetti anoressici con angolo di fase ridotto. Variazioni dellidratazione sono associate ad un accorciamento (iperidratazione) o un allungamento (disidratazione) del vettore di impedenza lungo lasse maggiore. Lo stato di idratazione di un soggetto si normalizza quando il vettore si avvicina al centro del grafo. LETTURA DEL GRAFO

Le variazioni di composizione corporea rilevabili sul grafo RXc sono associate a variazioni di idratazione tissutale (variazioni di impedenza). Il grafo RXc pu interpretare le variazioni di peso corporeo perch opera su grandezze elettriche indipendentemente dal peso del soggetto. Sono state identicate 6 regioni cardinali di distribuzione dei vettori e due direzioni principali di migrazione. Il grafo RXc in qualsiasi condizione clinica pu fornire una valutazione semiquantitativa dellidratazione su scala ordinale a 7 punti, basata sulle tre ellissi di probabilit e sui due versi dellasse maggiore. Livello 0 entro il 50% Livello 1 fra 50% e75% polo inferiore (livello +1) o superiore (livello -1) Livello 2 fra 75% e 95% polo inferiore (livello +2) o superiore (livello -2) Livello 3 fuori del 95% e 75% polo inferiore (livello +3) o superiore (livello -3) Nel grafo RXc di sinistra sono rappresentate le due direzioni e le sei regioni cardinali di composizione corporea. Lungo la direzione dellasse maggiore riportata anche la scala ordinale a 7 punti dellidratazione tissutale. Nel grafo RXc di destra sono riportate le due direzioni di migrazione su tutta la regione di interesse clinico.Variazioni dellidratazione senza alterazioni della struttura dei tessuti molli sono associate a un accorciamento (iperidratazione) o un allungamento (disidratazione) del vettore impedenza lungo lasse maggior e delle ellissi di tolleranza. Variazioni di quantit o struttura dei tessuti molli sono associate a migrazione lungo lasse minore delle ellissi, con distribuzione nella met sinistra dei vettori di soggetti con tessuti molli pi rappresentati rispetto ai soggetti con vettori della stessa lunghezza e distribuiti nella met destra delle ellissi. Nella met sinistra delle ellissi cadono i vettori dei soggetti meglio nutriti, rispetto ai soggetti con vettori della stessa lunghezza che cadono nella met destra delle ellissi.

ACCERTAMENTO BIOUMORALE Importanza del dosaggio dellalbumina per identicare la malnutrizione in atto (indice prognostico predittivo importante) non per valutare le modicazioni a breve termine dello stato nutrizionale. TRANSFERRINA e PREALBUMINA Per la breve emivita sono sensibili a modicazioni rapide dello stato di nutrizione.

CALORIMETRIA DIRETTA Si basa sul principio che tutta lenergia consumata dallorganismo per compiere un lavoro ceduta sotto forma di calore, per cui misurando le perdite totali di calore del corpo, che includono le perdite per evaporazione, per radiazione, per conduzione, per convezione, si pu risalire al consumo di energia. CALORIMETRIA INDIRETTA Si basa sul principio che lorganismo ricava lenergia mediante lossidoriduzione dei substrati energetici contenuti negli alimenti in reazioni stechiometricamente conosciute in cui si consuma ossigeno e si produce anidride carbonica in proporzione allenergia generata.

PRINCIPIO GENERALE DELLA CALORIMETRIA INDIRETTA LOSSIGENO assorbito, viene utilizzato dallorganismo per lo svolgimento dei processi ossidazione (combustione) dei substrati nutrizionali. Conoscendo il valore calorico di un litro di (V.C. O2) per ciascuno dei tre principi nutritivi energetici ed il consumo di ossigeno in determinato periodo di tempo, SI POTRANNO CALCOLARE LE QUANTIT DI CALORE E ENERGIA PRODOTTE NELLA MEDESIMA UNIT DI TEMPO. di O2 un DI

Il rapporto fra il VCO2 e VO2 (espressi in litri) viene utilizzato per il calcolo del QUOZIENTE RESPIRATORIO (Q.R.) specico per ciascun fattore nutritivo.

QUOZIENTE RESPIRATORIO QR = VOLUME CO2 PRODOTTO VOLUME O2 ASSORBITO QR GLUCIDI = 1 QR LIPIDI = 0.7

QR PROTIDI = 0.8

Il SNE (piccolo cervello) regola la motilit intestinale. Esistono aree pacemaker che attraverso giunzioni gap diffonde alla muscolatura liscia. La motilit regolata sia per via nervosa che umorale. La motilit intestinale dovuta a contrazioni e rilasciamenti della muscolatura liscia. Vi uno strato circolare interno e longitudinale esterno. Abbiamo cellule liscie nella muscularis mucosae, lattivit regolata sia per via nervosa che umorale

Principali pattern motori:


Motilit post-prandiale: 1. Peristalsi: assicurare la progressione del contenuto luminale in senso aborale; 2. Segmantazione ritmica: rimescolamento del contenuto luminale con succhi digestivi. Motilit interdigestiva: Complesso motorio migrante: insorge 2-3 ore dopo il pasto; parte dall'antro gastrico e prosegune nel tenue, ha la funzione di ripulire il tenue dai materiali digeriti. Controllo degli snteri tonicamente contratti per isolare i compartimenti e in seguiti a particolari stimoli enterici vengono rilasciati. 1) Il movimento peristaltico assicura la progressione del contenuto. Viene innescato da una distensione della parete ma anche da sostanze chimiche, consiste Segmento propulsivo [riduzione del diametro del lume, allungamento del tratto propulsivo]: Contrazione della muscolatura circolare a monte Rilasciamento della muscolatura longitudinale a valle Segmento recettivo [accorciamento della lunghezza del tratto e aumento del diametro]: Rilasciamento della muscolatura circolare Contrazione della muscolatura longitudinale La peristalsi si propaga come onda; il segmento recettivo diventa propulsivo e cos via. 2) Segmentazione ritmica: contrazioni ritmiche della muscolatura circolare che spingono il contenuto luminale sia a monte che a valle Snteri con muscolatura liscia: Sntere esofageo inferiore Sntere gastroduodenale Sntere di Oddi Sntere ileocecale Sntere anale interno Snteri con muscolatura striata, parzialmente sotto il controllo della volont Sntere esofageo superiore Sntere anale esterno

La contrazione della muscularis mucosa determina un accorciamento dei villi intestinali e questo porta a: Spremitura delle ghiandole nella mucosa Progressione delle sostanze assorbite lungo i vasi allinterno del villo intestinale Accorciamento dei villi intestinali; modula il grado di plicatura della mucosa Il SNE intrinseco alla muscolatura; formato da neuroni di tipo sensoriale che rilevano gli stimoli locali (provenienti dal lume intestinale) interneuroni: integrano i segnali neuroni efferenti: motoneuroni o secretomotori se regolano le ghiandole della mucosa intestinale. Il SNE non modula solo la motilit, ma anche la secrezione dando luogo a una risposta da parte del sistema digerente. Il numero dei neuroni del SNE pi o meno lo stesso del midollo spinale; esteso dallesofago allano. I neuroni del SNE sono organizzati in Plessi gangliari: aggregati di bre, i principali sono il plesso mienterico [tra circolare e longitudine], plesso sottomucoso che si trova nello strato sottomucoso Plessi agangliari: formati da bre nervose [sottosieroso, plesso muscolare profondo, plesso mucoso e plesso vascolare che modula il tono dei vasi]
MIENTERICO regolazione dellattivit contrattile Aumento del tono Aumento di intensit e frequenza delle contrazioni ritmiche Aumento della velocit delle onde peristaltiche Controllo degli snteri SOTTOMUCOSO controllo della parte interna Integrazione dei segnali sensoriali che controllano i processi secretivi e di assorbimento Abbondanza di neuroni sensitivi

Contrazione della sottomucosa attraverso unazione sulla muscularis mucosae

I neuroni del SNE si classicano con vari criteri


Criterio Morfologico Elettrosiologico Neurochimico
Classicazione Tipi 1-3 di Dogiel Tipi S e AH (after Hyperpolarazyng) Combinazione di neurotrasmettitori, neuromodulatori 1. Neuroni sensoriali 2. interneuroni 3. motoneuroni eccitatori e inibitori 4. neuroni secretomotori 5. neuroni vasomotori Note

Funzionale

A. Morfologico Tre tipi di Dogien con caratteristici alberi dendritici 1) Quelli di tipo 1 hanno prolungamenti corti e spessi. Hanno branche collaterali dirette alla muscolatura liscia; sono MOTONEURONI 2) Quelli di tipo 2 hanno un albero molto esteso. Hanno branche dendritiche che proiettano verso la sottomucosa e mucosa. SECRETOMOTORI e SENSITIVI B. Elettrosiologico:

1) AHP: i neuroni AHP sono anche detti anche IPAN


(intrinsec primary afferent neuron). Corrispondono ai neuroni di tipo 2 (sensoriali). Dal graco B si evidenzia che vi una fase di depolarizzazione rapida e una fase di ripolarizzazione bifasica; dal graco B si evidenzia liperpolarizzazione postuma; questi neuroni sono caratterizzati da uniperpolarizzazione che segue la fase del potenziale dazione che ha una durata superiore ai 5 secondi. Liperpolarizzazione postuma dovuta allaumento del calcio intracellulare; questo stato dimostrato con la tecnica del patch clamp [Si usa una micropipetta sulla membrana cellulare e si esercita una suzione e si ha ladesione della micropipetta sulla membrana. Nel microelettrodo possibile inserire le soluzioni che vogliamo, studiando cos la conduttanza dei canali ionici in quello spazio della membrana e cos studiare la modulazione di varie sostanze]. Usando chelanti del calcio, liperpolarizzazione postuma si annulla. In maniera particolare liperpolarizzazione postuma mediata da canali del K Ca-dipendenti. Laumento di conduttanza di potassio determina uno spostamento del valore di potenziale verso lequilibrio del potassio con conseguente iperpolarizzazione. I canali del K Cadipendenti sono modulati da fosforilazione da parte di PKA e PKC. Anche mediatori dellinammazione attraverso canali voltaggio dipendenti possono determinare una soppressione delliperpolarizzazione postuma il che signica aumento delleccitabilit,

con aumento di secrezione e motilit gastrointestinale. Questi neuroni sono sensibili alla distensione della parete e a stimoli di tipo chimico che agiscono sulla fase di iperpolarizzazione postuma, difatti sono sensibili alla 5-idrossitriptamina (serotonina); hanno recettori della serotonina del sottotipo 3 (5- HT3 receptors). Usando antagonisti della serotonina, la risposta nel 50-70% dei casi viene annullata. Quindi, la serotonina un mediatore della risposta agli stimoli locali; gli stimoli locali agiscono sulle cellule enterocromafni della mucosa, che rilasciano serotonina e la serotonina agisce sugli IPAN. In parte vi una risposta indotta dagli stimoli locali su IPAN, in parte mediata dalla serotonina rilasciata dalle cellule endocrine. La serotonina viene poi inattivata da (SLC6A4) SERT (trasportatore monoamminico che rimuove la serotonina dallo spazio sinaptico).
5-HTreleasedfromECcells(green)activatessubmucosalIPANs(pink)through5HT1Preceptors.5HTfromECcellsorintrinsicserotonergic neurons(notshown)alsoactivates5-HT4 receptors atIPANterminalstoincreasetheirsecretionofacetylcholineandCGRP (peptide correlato al gene della calcitonina).Theeffectof5 HT4receptorstimulationfacilitatesneurotransmissionandenablesexcitationtospreadwithinthesubmucosalplexustothemyenteric plexus(blue),whichcontainsthemicrocircuitsthatmediateperistalticreexes.5HTreleasedfromECcells(green)alsoactivatesextr insicsensoryneurons(purple) invagalanddorsalrootganglia,whichrelaynoxiousinformationtothecentralnervoussystem.FollowingitsactiononIPANsande xtrinsicsensory neurons,5-HTisinactivatedbySERT-mediateduptakeintomucosalenterocytes(red)

2) di tipo S: Sono essenzialmente interneuroni e motoneuroni. Il potenziale dazione non presenta iperpolarizzazione postuma. Sono caratterizzati da potenziali post-sinaptici eccitatori; questi tipo di neuroni ricevono numerosi contatti sinaptici di tipo eccitatorio e producono una gobba che precede il potenziale dazione; raggiunta la soglia parte poi il potenziale. Ricevono potenziali di tipo eccitatorio da neuroni sensoriali e poi producono una risposta in termini di potenziali d'azione. Stimoli in grado si indurre il riesso peristaltico: Distorsione meccanica della mucosa Distensione Composizione chimica del contenuto luminale (acidi grassi a corta catena, pH, acidi biliari, osmolarit) Nei primi esperimenti condotti o in vivo in pezzi di intestino rimossi condotti da Bayles e Starling la mucosa veniva mantenuta: non era chiaro se il riesso era innescato da stimoli meccanici della mucosa o se dalla distensione della parete; rimossa la mucosa, si capito che la peristalsi era provocata dalla distensione della parete.

La peristalsi non richiede innervazione estrinseca, anche se veniva denervato il tratto della muscolatura estrinseca, il riesso persisteva (era indotto da meccanismi locali del SNE)

Circuito fondamentale del riesso peristaltico Il circuito fondamentale del riesso peristaltico non l'unico responsabile della peristalsi. Il riesso indotto dalla stimolazione di un neurone sensoriale [IPAN], il neurone agisce sia a monte che a valle del punto di stimolazione. Ma: A monte vi il segmento propulsivo; abbiamo lattivazione di un interneurone inibitorio che agiscono su motoneuroni eccitatori che si trova sulla muscolatura longitudinale [con rilasciamento] e sulla muscolatura circolare [con contrazione]. A valle abbiamo il segmento recettivo. Il neurone sensoriale va ad agire su interneuroni di tipo eccitatorio che a sua volta agisce sul motoneurone eccitatorio della muscolatura longitudinale [che si contrae] e sul motoneurone circolare [che si rilascia]. Con questo circuito spieghiamo come lo stimolo in un punto produca un riesso eccitatorio a monte e inibitorio a valle. Esistono circuiti accessori: ad esempio un recettore sensoriale agisce direttamente sul motoneurone eccitatorio collegato con la muscolatura circolare; questo assicura lazione di pi circuiti integrati per il meccanismo della peristalsi. Nellileo di cavia sono stati studiati i vari tipi di neuroni: Motoneuroni: sia eccitatori sia inibitori; sono collocati nel plesso mienterico e hanno assoni che si portano sia alla muscolatura longitudinale sia alla circolare. A livello del plesso mucoso troviamo Neuroni motori secretori e vascolari: a livello del plesso sottomucoso; i prolungamenti terminano nella mucosa intestinale, modulano la secrezione delle ghiandole; i vasomotori regolano il tono vascolare. Interneuroni: Soprattutto nel plesso mienterico; collegano motoneuroni ascendenti e discendenti Neuroni IPAN: Oltre ai neuroni sensoriali intrinseci, abbiamo anche neuroni estrinseci [i corpi cellulari sono fuori al SNE, appartengono al sistema simpatico e parasimpatico]. Innervazione parasimpatica: Craniale: relativa ai nervi vaghi, innervano esofago, stomaco, tenue, no alle prime porzioni del crasso Caudale: attraverso i nervi pelvici porzioni distali di colon e retto Il parasimpatico ha effetto eccitatorio sulla motilit gastrointestinale e secretoria. L'innervazione simpatica parte dai segmenti toracici e lombari del midollo, si porta ai gangli celiaci e da qua partono le bre post-gangliari che vanno ai vari tratti del tratto GI; linnervazione simpatica meno importante di quella parasimpatica nel senso che la resezione delle bre simpatiche non comporta grossi effetti sul canale.

Riessi gastrointestinali: 1) Riessi intrinseci o locali: Riessi che si integrano totalmente nel SNE. [riesso peristaltico,
controllo della secrezione dei movimenti di rimescolamento]

2)Riessi che vanno dal tratto gastrointestinale ai gangli ortosimpatici e che ritornano a esso [riessi estrinseci brevi, riesso entero-gastrico, riessi colon-ileali] 3) Riessi che dal tratto gastrointestinale vanno al midollo spinale o al tronco dellencefalo e ritornano al tratto gastrointestinale. Il centro integratore collocato allinterno del SNC
[riessi estrinseci lunghi, riessi vago-vagale, riesso gastro-ileale]

Attivit elettrica della muscolatura liscia del tratto GI Cellule interstiziali pacemaker del Cajal [cascial]. Vi sono zone pacemaker nella zona muscolare. L'attivit contrattile nasce come attivit spontanea nelle cellule del Cajal e poi si trasmette alle cellule muscolari liscie. La modulazione del SNE viene esercitata soprattutto sulle cellule del Cajal. L'attivit ritmica legata ad unalternanza di contrazioni e rilasciamenti dovuta a oscillazioni chiamate onde lente. Le cellule del Cajal sono caratterizzate da unalternanza ritmica di depolarizzazioni e iperpolarizzazioni. Anche a riposo il potenziale non si mantiene stabile su un certo valore ma oscilla continuamente (slow waves). Sulle creste delle onde insorgono potenziali dazioni quando il potenziale di membrana supera il valore di -40 mV, questi potenziali sono legati [come nelle cellule pacemaker del cardiaco] da canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo L. Il valore soglia varia da una zona allaltra a seconda del numero di canali di tipo L. Una serie di stimoli [come la stimolazione del parasimpatico] determinano un aumento dellampiezza delle onde lente con aumento della probabilit che insorgano potenziali dazione che si associano nelle cellule muscolari liscie allevento contrattili grazie a giunzioni gap. La frequenza delle onde lente nellinterstizio (cajal) determine le onde lente nei vari tratti. A livello cardiaco abbiamo il NSA il quale scarica con frequenza maggiore e questo determina poi la frequenza cardiaca; similmente nel digerente abbiamo zone pacemaker principali che detta la frequenza delle onde lente e la frequenza con cui si instaurano le onde nei vari tratti

Zone pacemaker [frequenza onde lente]:


Corpo dello stomaco: 3/min
Tra stomaco e duodeno vi un network silente dove non si ha propagazione delle onde lente dal corpo dello stomaco al duodeno. Londa lenta insorge nelle cellule del Cajal, si trasmette alle cellule muscolari liscie attraverso gap junctions, ma il segnale si estinguerebbe subito se non ci fosse un NETWORK di cellule del Cajal. Non sono organizzati in nodi come nel cardiaco. Quindi sono importanti in quanto sono pacemaker e perch sono importanti nella distribuzione dellattivit elettrica.

Duodeno: 12/min Ileo terminale: 8-9/ min Colon prossimale: 6/min Colon sigmoideo: 10-12: min Le onde lente originano nelle Cellule del Cajal e si propagano alle muscolari liscie; e non viceversa. Infatti nelle cellule muscolari il segnale insorge con un minimo ritardo. Inoltre queste cellule hanno attivit autoritimica anche in coltura. Inoltre le onde lente non possono propagarsi se non vi sono cellule del Cajal

Genesi delle onde elettriche lente nelle CIC: Vi sono zone della cellula del Cajal ricche di mitocondri avvolti dal RE in vicinanza della membrana plasmatica. I mitocondri e lo spazio tra mitocondrio e membrana e parte della membrana formano la lunit pacemaker. In queste zone si generano ussi di correnti ("correnti unitarie") alla base delle onde lente, difatti londa lenta origina dalla somma di correnti unitarie. Genesi della corrente unitaria La corrente unitaria dovuta a ussi di calcio tra gli organelli dellunit pacemaker. Siamo di fronte a un'attivit elettroca che oscilla tra depolarizzazioni e ripolarizzazioni. 1) Attivazione di canali IP3 sensibili, presenti su RE. Questi canali si aprono e rilasciano calcio. 2) Il calcio attiva trasportatori del calcio sulla membrana mitocondriale che ricapta calcio. Questa captazione di calcio determina un abbassamento dei livelli di calcio nel citoplasma a contatto con questa struttura. 3) A questo punto si apre un canale cationico non selettivo sulla membrana attraverso cui entrano cationi. Si ha una corrente in ingresso con conseguente depolarizzazione.
La depolarizzazione determina lapertura di canali del Ca-voltaggio dipendenti in cellule pacemaker secondarie.

Quando parliamo di pressione ci riferiamo alla forza che si esercita su una supercie. La pressione arteriosa la forza che il sangue esercita perpendicolarmente sulla parete dei vasi; questa forza la possiamo anche denire pressione transmurale. La pressione transmurale la pressione esercitata all'interno del vaso meno la pressione esercitata dall'esterno sul vaso. Le forze dallesterno sono per in condizioni siologiche trascurabili. La forza che il sangue esercita sulla parete del vaso non uguale in tutte le fasi del ciclo cardiaco: durante la sistole il sangue passa dal ventricolo sotto pressione in aorta; e a destra e a sinistra nel piccolo e grande circolo le pressioni sono differenti. Esiste una pressione nell'aorta che corrisponde alla fase della sistole ventricolare, il sangue sotto pressione dal ventricolo viene spinto in aorta [meccanismo a volano con distensione
dellaorta].

Pressione sistolica: quando il ventricolo si svuota in aorta abbiamo un aumento di pressione che intorno a 120 mmHg. La pressione nel ventricolo si riduce in maniera tale da portarsi a valori inferiori in aorta, in questo caso il sangue in avanti come se fosse costretto a tornare indietro chiudendo la semilunare. Vi la diastole in cui il sangue non entra pi dal ventricolo in aorta ma laorta ritorna su stessa, premendo sul sangue e aumentando la pressione. Abbiamo cos la pressione diastolica che uguale a 80 mmHg. Pressione differenziale: Differenza tra pressione sistolica e pressione diastolica detta. Nelle malattie tiroidee vi un aumento della sistolica e una riduzione della diastolica, con innalzamento della differenziale. Quando vi una riduzione della capacit elastica (ateromasia) la struttura diventa rigida con aumento della pressione differenziale. Mancando la dilatazione, la pressione sistolica si innalza. L'aorta dell'anziano e dell'ateromasico si distende meno e facilita l'innalzamento della pressione. La pressione diastolica che dipende dal ritorno elastico dell'aorta risente dello stato della resistenza periferica. Quando aumento la resistenza periferica la diastolica si innalza. Ci sono soggetti che hanno aumento della pressione diastolica. Quando la diastolica aumenta oltre 90 mmHg sono soggetti ipertesi. Pressione media [integrale]: NON UNA MEDIA ARITMETICA. Cosa dire: la media integrale degli inniti valori che la pressione assume tra massima e minima. Si registrano tutti i punti tra massima e minima e ci calcoliamo l'area sottesa alla curva. Cosa fare: Si somma alla pressione diastolica 1/3 (0,33) della differenziale. La pressione in generale si mantiene costante: su un graco circadiano si vede che la pressione si alza durante le prime ore della mattina e si abbassa durante le fasi del sonno. Nell'iperteso landamento circadiano varia: difatti durante la notte vi sono valori pressori pi elevati; sulla frequenza cardiaca gioca un ruolo importante sia il simpatico che il parasimpatico.

Durante la giornata aumenta il tono adrenergico. Prima di andare a lavorare, abbiamo un aumento della frequenza. Quando uno si alza per andare a lavorare: Aumento di pressione arteriosa media per aumento della scarica simpatica Aumento della frequenza cardiaca Aumento di ACTH (ormone che stimola la surrenale a produrre cortisone) La pressione in generale si mantiene costante. Esiste un meccanismo rapido di intervento immediato prevalentemente nervoso;

1)

A breve termine:

vi sono barocettori. Nel nostro sistema cardiovascolare abbiamo recettori sensibili alla distensione provocata dalla pressione. I barocettori classici sono quelli intracardiaci e intratriali; alcuni tuttavia sono localizzati lungo i grandi vasi del corpo. Vi sono barocettori a livello dell'aorta e del seno carotideo. I barocettori sono terminazioni vagali che soccano nella parete del vaso. Abbiamo afferenze sia vagali sia afferenze che vanno al 9 paio di nervi cranici. Le informazioni che nascono dal seno carotideo e dallarco dellaorta vengono convogliate a livello bulbo-pontino. Vi sono afferenze che partono dai recettori periferici [barocettori] che scaricano e questa scarica si accompagna ad un aumento o a una riduzione delle scariche dei barocettori. Quando aumenta la pressione la parete del vaso del seno carotideo, dellaorta viene stirata di pi con maggiore distorsione delle distorsioni libere con aumento della frequenza di scarica. I barocettori stimolati inviano pi potenziali d'azione a livello bulbopuntino. A livello bulbopontino vi sono centri che ricevono queste informazioni. I centri che ricevono queste informazioni sono rappresentati dai nuclei del vago rappresentati da: 1. Nucleo dorsale del vago 2. Nucleo del tratto solitario 3. Nucleo ambiguo Il centro che contiene questi nuclei viene denito centro cardioinibitore. I nuclei del vago sono un punto di ricezione delle informazioni che vengono dai barocettori. Insieme ai nuclei del vago vi sono neuroni a livello bulbopuntino pacemaker che dichiariamo appartenenti ad un nucleo vasomotore [ un centro simpatico]. Sono nuclei di cellule che scaricano sostanze vasocostrittrici [noradrenalina] sulle arteriole periferiche. Il centro vasomotore strettamente connesso al centro cardioinibitore. C una cooperazione che contribuisce all'adattamento all'aumento pressorio. I barocettori determinano risposte che sono: 1. Distensione dei vasi 2. Aumento delle afferenze: laumento pressorio si accompagna a una stimolazione del cardioinibitore e in via riessa una diminuzione della frequenza cardiaca;

Risposta omeostatica: Ipertensione---> Aumento della scarica vagale----> Vasodilatazione periferica--->Bradicardia

A questa attivazione del centro cardioinibitore segue lazione del nucleo ambiguo sui neuroni pacemaker. Il nucleo ambiguo scarica GABA sui neuroni pacemaker con ridotta scarica vasocostrittrice da parte dei neuroni che fanno parte del centro vasomotore. La liberazione di GABA sui neuroni pacemaker a livello del centro vasomotore determina una riduzione della scarica vasocostrittrice che i neuroni simpatici determinano sulle arteriole periferiche. La riduzione della scarica vagale sulle arteriole periferiche determina un rilasciamento del muscolo arteriolare con vasodilatazione; allaumento della pressione viene ridotta la frequenza cardiaca con vasodilatazione periferica. Ogni volta che c' una stimolazione barocettiva: 1) il vago viene attivato centralmente 2) il simpatico viene inibito in maniera periferica. Il riesso barocettivo importante nella regolazione della frequenza cardiaca. Il prof. Malliani utilizzando tecniche di spettro di potenza sulle variazioni della frequenza cardiaca; ha studiato la bilancia simpatovagale: tutte le variazioni pressorie registrate dai barocettori inuenzano in maniera marcata lequilibrio cardiovascolare perch inuenzano il bilanciamento tra sistema simpatico e parasimpatico. Il vago e il simpatico inuenzano sia la frequenza cardiaca sia la resistenza perferica

Le cellule pacemaker non scaricano sempre allo stesso modo: tra un potenziale e laltro l'intervallo non costante (si tratta di ms). Quando studiamo ECG: registrazione dell'attivit elettrica; quando registriamo lattivit miocardica possiamo registrare un'onda 1. ONDA P: depolarizzazione atriale 2. COMPLESSO QRS: rappresenta la depolarizzazione ventricolare. Posso misurare la distanza le distanze tra i 2 segmenti R: misuro 256 depolarizzazioni del ventricolo, la distanza R-R ha una variazione ciclica. Durante un minuto vi sono 6 cicli [la distanza in un minuto varia 6 volte] questo perch il simpatico (vago) innerva il NSA. Accanto a questa frequenza di 6 cicli/min vi una frequenza pi veloce che si somma a questi 6 cicli. Questa frequenza la frequenza respiratoria; in un minuto vi sono tra i 12 e i 14 atti. La distanza R-R risente della frequenza respiratoria. Queste frequenze le possiamo denire in Hz: 60 cicli al secondo. 0,1 Hz sono 6 cicli e questi cicli sono la risultante del lavoro del simpatico sulla frequenza cardiaca. 0,25 Hertz indiche che il cuore subisce anche l'inuenza vagale. 3. ONDA T: ripolarizzazione atriale

4.ONDA U: In condizioni siologiche, il simpatico prevale sul parasimpatico nella regolazione della frequenza cardiaca. Quando ci sono condizioni siopatologiche che indicano una malattia cardiaca il rapporto simpatico/parasimpatico si altera e la patologia ha implicazione sulla funzione del riesso barocettivo. Per misurare questo rapporto ricorro a una metodica chiamata spettro di potenza su tracciato R-R. Di questo tracciato possiamo fare unanalisi matematica applicando la trasformata di Fourier che mi permette di considerare che in un tracciato posso analizzare in quante componenti si sdoppia la frequenza (2). Le due frequenze sono: 1) Frequenza dovuta allattivit simpatica (0.1 Hz) 2) Frequenza vagale (0.25 Hz) Da queste analisi si evince anche se il simpatico prevale sul vago (condizione siologica) o il contrario in caso di insufcienza cardiaca. Questo effetto a breve termine si differenzia dai meccanismi a lungo termine (funzioni renali che regolano il volume plasmatico).

2) Medio termine:
Aumenta lintroito di sale, si beve di pi, maggior riassorbimento di Na a livello renale; aumenta il volume extracellulare, il soggetto ha un picco pressorio. Difatto aumenta la diuresi (diuresi ipertensiva: aumentando il volume extracellulare, aumenta il carico ltrato, aumenta la quantit dacqua espulsa). Se l'aumento di sale continuo vi un aumento cronico del volume extracellulare e intervengono un meccanismo a lungo termine.

3) Lungo termine:
Vi una connessione tra funzione di regolazione di osmocettori e barocettori renali sulla funzione renale.

A livello renale abbiamo 2 sistemi: A) Osmorecettivi: la macula densa sensibile alle variazioni della quantit di sodio che arriva a livello della macula densa, sensibile alla quantit di sodio che arriva a livello del tubulo contorto distale. Se il sodio si abbassa la macula densa permette la produzione di renina a livello delle cellule iuxtaglomerulari delle cellule efferenti. La macula densa contribuisce insieme alle cellule iuxtaglomerulari dellarteriola afferente alla regolazione del volume plasmatico e alla regolazione della pressione arteriosa. B) Barocettivo: costituito dallarteriola afferente dove ci sono cellule iuxtaglomerulari [cellule della parete che fungono da barocettori, quando sono distese non producono renina, se sono poco distese producono renina]. Vi un sistema barocettivo che libera renina che agisce sull'angiotensinogeno di origine epatica. Langiotensinogeno viene

trasformato in angiotensina che da origine allangiotensina 2 che il pi potente stimolatore a livello della corteccia surrenale dellaldosterone. Pressione arteriola afferente ridotta----> Renina----> Aumento di Aldosterone attraverso langiotensina. Laldosterone agisce sul riassorbimento del sodio. La riduzione di pressione a lungo termine da una risposta renale caratterizzata dal fatto che l'aldosterone fa riassorbire maggiore quantit di Na, con maggior riassorbimento di acqua.

Forsan et haec olim meminisse iuvabit: Eleonora Pimentel Fonseca; Forse un giorno giover ricordare tutto questo

Nella registrazione dellECG registriamo l'attivit elettrica cardiaca. Studio i fenomeni di depolarizzazione e ripolarizzazione cardiaca che precedono gli eventi meccanici. L'ipotesi che stata vincente stata quella di Einthoven. Immagin di considerare il cuore all'interno di un triangolo. Agli apici del triangolo immagin che fossero il braccio di dx e sx e gamba di sx. Se immaginiamo che il nostro organismo pu essere rafgurato come un triangolo, lattivit elettrica del cuore inuenza tutto il nostro organismo. Quando registriamo lECG ci poniamo in 2 punti diversi: possiamo usare un elettrodo negativo sul braccio di destra e un elettrodo positivo su quello di sinistra. Misuriamo la differenza di potenziale tra braccio di dx e di sx in rapporto allattivit elettrica che si sviluppa nel cuore. Non studio contrazione e rilasciamento ma depolarizzazione e ripolarizzazione [fenomeni elettrici].

Guyton 63

I cibi possono essere digeriti anche senza la masticazione. Si ha la frantumazione del cibo per evitare di danneggiare la mucosa esofagea e gastrica, con formazione del bolo. Fasi della masticazione: 1. Cattura o incisione tramite denti incisivi 2. Spostamento indietro con la lingua 3. Elaborazione o masticazione tramite denti molari, lingua, guance tramite movimenti della mandibola sulla mascella 4. Formazione del bolo con la lingua 5. La deglutizione inizia con la lingua Il ciclo masticatorio dura 0,6-0,8 s; questo dipende dalla consistenza dei cibi. L'apertura pu avvenire in 1 o 2 tempi:Apertura lenta, Apertura rapida; la chiusura in 2 tempi: chiusura rapida e quando i denti incontrano la resistenza dei cibi inizia la fase lenta con sviluppo massimo di potenza Controllo della masticazione La masticazione inizia come attivit motoria volontaria [il comando viene dato dalla corteccia motoria primaria e supplementare (livello corticole) ai nervi motori e ai muscoli della masticazione che posizionano il cibo tra le arcate dentarie]. Dalla corteccia motoria abbiamo segnali che vanno al generatore del ritmo masticatorio [tronco dellencefalo], parte come atto motorio volontario ma prosegue come movimento ritmico che si basa su riessi. La ne della masticazione regolata anchessa in maniera volontaria. I riessi che generano il ritmo masticatorio sono da attribuire a recettori che si trovano nella mucosa orale e nel legamento parodontale [tessuto connettivo molle tra la radice del dente e losso alveolare] nei muscoli e nelle articolazioni. Questi recettori carpiscono la consistenza del bolo, e regola la velocit del ritmo masticatorio. Forza esercitata nel corso della masticazione: Pasto degli occidentali: 100-250N----> a livello degli incisivi [25 Kg] 300-650N---> a livello dei premolari e molari [90 Kg] La forza decresce al crescere della distanza tra i denti.

FASI DELLA DEGLUTIZIONE:


Passaggio del bolo dalla bocca a stomaco tramite esofago

1. Fase orale (volontaria): il bolo passa dalla bocca alla faringe. La deglutizione
a questo livello prevale sull attivit di fonazione, respirazione e masticazione. Determinata dalla spinta che la lingua esercita sul bolo verso la parte posteriore del cavo orale e la spinta verso il palato.

Guyton 63

2. Fase faringea (involontaria): passaggio del bolo attraverso la faringe


nell'esofago. Sia la componente muscolare faringea sia quella della porzione cervicale [6a vertebra cervicale- 2a vertebra toracica] esofagea di tipo striato; dunque non un'attivit di tipo miogeno ma avviene per via riessa. Vengono attivati meccanocettori che stimolano un centro della deglutizione [posto nel tronco del diencefalo] da cui partono segnali efferenti che vanno a 25 gruppi diversi dellorofaringe. Il riesso estrinseco lungo e riguarda nervi somatici e non di tipo viscerale: Leffetto della contrazione dei muscoli viscerali : 1. Elevazione del palato molle: chiusura delle comunicazioni verso le cavit nasali 2. Contrazione dei muscoli elevatori della laringe: si solleva la cartilagine tiroidea provocando labbassamento dellepiglottide 3. Contrazione dei muscoli costrittori della laringe: chiusura della glottide in modo serrato 4. Rilasciamento dello sntere esofageo superiore 5. Contrazione dei muscoli costrittori faringei: il bolo viene spinto verso lesofago da movimenti peristaltici della faringe.

3. Fase esofagea (involontaria):


Il passaggio qui avviene per via miogena in quanto i 2/3 dellesofago sono formati da muscolatura liscia e di consengua si tratta di un riesso peristaltico innescato dallo stimolo locale. Vi sono due tipi di peristalsi: 1) La primaria interviene come proseguimento della peristalsi esofagea, 2) la secondaria interviene solo se vi materiale nel lume dell'esofago. Si ha rilasciamento dello sntere esofageo inferiore. Da un punto di vista pressorio, lungo lesofago abbiamo che: 1. lo sntere esofageo inferiore si rilascia 2. il segmento propulsivo peristaltico responsabile delle progressive variazioni di pressione 3. la pressione nel fondo gastrico: alla deglutizione si associa una distensione dello stomaco per accogliere il cibo che stato deglutito.

Guyton 63

MOTILIT GASTRICA:
Dal punto di vista della motilit gastrico abbiamo un:

Serbatoio (contrazioni toniche, non vi sono contrazioni e rilasciamenti):


fondo e terzo superiore del corpo [accoglie il materiale]; consente un accumulo di volumi notevoli di materiale ingerito. Innanzitutto, la motilit garantisce che lo stomaco si rilasci quando arrivi il cibo [evitando che si innalzi troppo la pressione nello stomaco] per evitare che si alzi troppo la pressione nello stomaco; d'altra parte necessaria una pressione afnch il bolo passi nel duodeno. Abbiamo tre tipi di rilasciamenti del tono della parete del serbatoio gastrico: Ricettivo: parte con la deglutizione. un riesso anticipatorio: lo stomaco si rilascia prima che arrivi il materiale deglutito; questo rilasciamento innescato da meccanocettori faringei i quali inviano bre nervose afferenti al complesso dorsale del vago da cui partono afferenze che tramite il vago vanno ai motoneuroni inibitori del SNE con rilasciamento della muscolatura. A feedback: Adattativo: fa seguito all'ingresso del cibo nello stomaco. Sono stati introdotti 600 ml di acqua nello stomaco ed stata misurata la pressione con un catetere: 1) In condizioni siologiche laumento di pressione modesto 2) Se si effettua una vagotomia [resezione del vago] la pressione aumenta notevolmente, il che implica che il rilasciamento adattativo mediato dal riesso vago-vagale lungo.

Pompa antrale (contrazioni di tipo fasico, attivit di tipo miogeno):


2/3 inferiori del corpo, antro e piloro. Assicura lo sminuzzamento del materiale e la propulsione verso il duodeno attraverso il piloro; materiale di diametro superiore ai 7 mm non attraversa il piloro. L'attivit motoria origina in una zona pacemaker che si trova nella grande curvatura nella regione pi prossimale dello stomaco e poi prosegue come attivit contrattile ritmica. La pompa antrale caratterizzata da contrazioni ad anello che partono dalla zona pacemaker e interessano gli anelli di muscolatura circolare e proseguono poi lungo tutto lo stomaco distale. Nella zona pacemaker insorgono potenziali dazione simili a quelli cardiaci, con durata per pi lunga [scala di 5 sec, a livello cardiaco siamo sui 220 sec]. Abbiamo due contrazioni ad anello che si susseguono dopo 2-3 secondi; vi una contrazione primaria e secondaria. La contrazione primaria associata alla fase di depolarizzazione rapida iniziale, mentre la contrazione secondaria associata alla fase di plateau. Nel caso dello stomaco, le onde lente corrispondono sempre a potenziali d'azione ma la contrazione secondaria si instaura solo se nella fase di plateau si superano i -35 mV. Il potenziale

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a livello del piloro ha potenziali a punta nella fase di plateau e questo assicura una contrazione fasica del piloro. Quando parte la contrazione primaria il contenuto gastrico viene spinto verso il piloro con una spinta a otti verso il duodeno; quando la contrazione primaria raggiunge il piloro questo comporta una completa chiusura dello sntere pilorico; il materiale che viene spinto quando arriva la contrazione secondaria effettua una retropulsione; attraverso la pompa antrale si hanno movimenti di spinta verso il piloro [propulsione] e di retropulsione in quanto raggiunto il piloro dalla contrazione primaria si chiude e quindi il materiale urta verso il piloro, aumenta la pressione e si ha la retropulsione. Regolazione dello svuotamento gastrico: A. Consistenza dei cibi: i cibi liquidi non rimangono per molto nello stomaco, i solidi possono impiegare anche ore per lasciare lo stomaco B. Fattori gastrici: 1. Aumento del volume gastrico, distensione delle pareti gastriche (SNE) 4. Gastrina prodotta dalla mucosa antrale con aumento del tono dello sntere pilorico.

C. Fattori duodenali: 1. Effetti inibitorio dei riessi entero-gastrici [segnalano che c materiale nel duodeno, con rallentamento dello svuotamento gastrico]:
Attraverso SNE [riessi intrinseci] Riessi mediati dal sistema nervoso ortosimpatico [riessi estrinseci corti]

2. Fattori monitorati dal duodeno in grado di evocare riessi entero-gastrici inibitori


Acidit del chimo duodenale Distensione del duodeno Osmolarit del chimo duodenale Presenza nel chimo di prodotti della digestione proteica e lipidica

3. Feedback ormonale: CCK, secretina, GIP

Motilit dell'intestino tenue:


1. Motilit interdigestiva Peristalsi Segmentazione Movimenti dei villi Complesso motorio migrante: Parte a livello dellantro e prosegue per tutto lintestino tenue no allileo terminale. La funzione ripulire lintestino tenue. Se osserviamo un singolo segmento si possono distinguere 3 fasi:

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1. Fase 1: ileo siologico; assenza di attivit motoria. Fronte di attivit: 2. Fase 2: contrazioni di tipo fasico, questa pi irregolare 3. Fase 3: cicli di contrazioni e rilasciamento regolari di tipo peristaltico che spostano il contenuto luminale in senso aborale. Ciascun tratto caratterizzato da unalternanza delle 3 fasi. 2. Movimenti digestivi: 3. Propulsione di massa: Adattamento per la rapida eliminazione di agenti tossici o dannosi Contrazioni forti e di lunga durata della muscolatura circolare con durata di 18-20 secondi, con 1 cm/s.

Funzioni dei vari tratti del crasso:


Colon cieco e ascendente: 30 min. Colon trasverso: ci sta per 3 ore Colon discendente: 18 ore Retto: 24 ore Ano: 48 ore La funzione del crasso elaborare le feci e riassorbire lacqua. Siamo di fronte a movimenti di peristalsi e retroperistalsi. Ascendente: trattamento del chimo proveniente dall'ileo terminale (peristalsi anterograda e retrograda) Trasverso: accumulo e disidratazione delle feci (si hanno le austrazioni: sono movimenti di segmentazione; si ha una forte contrazione della muscolatura circolare tanto che in alcuni tratti si pu avere chiusura del canale. Questa contrazione della muscolatura circolare accompagnata anche da una contrazione della muscolatura longitudinale. Il lume si restringe moltissimo e il contenuto viene spinto nelle regioni adiacenti che si rigonano, formando austra. Tuttavia sono un fenomeno dinamico, nel senso che si spostano da un punto allaltro) Discendente: non vi un accumulo a lungo termine. Vi sono movimenti di massa. condotto di transito in cui non vi un accumulo e ritenzione a lungo termine delle feci (movimenti di massa). Regione retto sigmoidea e sntere anale interno: importante per la ritenzione delle feci

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APPUNTI: DEGLUTIZIONE La deglutizione consiste in una sequenza di contrazioni muscolari che trasportano il cibo dalla cavit orale allo stomaco. Gli eventi preparatori della deglutizione (gli unici che possono avere un qualche interesse stomatognatico) consistono nello spostare il bolo in posizione centrale tra la parte anteriore della lingua ed il palato rigido. La tappa seguente quella della chiusura delle labbra (se non gi avvenuta), mentre la punta della lingua viene premuta verso il palato rigido. La mandibola viene ancorata ed il palato molle elevato per occludere il rinofaringe ed aprire le fauci, evitando cos il reusso degli alimenti all'interno del naso. Un progressivo piegarsi a forma di arco verso l'indietro del corpo della lingua contro il palato molle, sospinge il bolo verso la faringe.Succesivamente, la parte posteriore della lingua si sposta in avanti in modo tale da permettere al bolo di penetrare nella faringe. A questo punto la respirazione viene momentaneamente interrotta. La laringe si alza bruscamente e l'epiglottide si chiude in modo tale da ostruire la via aerea. L'elevazione della laringe si accompagna ad uno spostamento verso l'avanti dell'osso ioide. Contemporaneamente all'elevazione dello ioide vi un'azione di rilasciamento dello sntere faringo-esofageo. L'elevazione dello ioide consentita dall'ancoraggio della mandibola da parte dei suoi muscoli elevatori; la contrazione degli abbassatori inseriti sullo ioide quella che ne promuove l'innalzamento. I muscoli abbassatori della mandibola ad inserzione iodea, quindi, sono attivi sia nella apertura della mandibola che nella deglutizione. I diversi effetti meccanici sono dovuti all'azione dei muscoli ad inserzione ioidea e sternale: se contratti, l'osso ioide sso e la contrazione dei muscoli ioidei superiori promuove abbassamento della mandibola (masticazione); se rilasciati, l'osso ioide mobile e la contrazione dei muscoli ioidei superiori ne promuove, a mandibola ssa, l'innalzamento (deglutizione). I muscoli ioidei inferiori sarebbero quindi da considerarsi muscoli masticatori, anche se non prendono diretto rapporto con le parti mobili dell'apparato stomatognatico. Durante la deglutizione si ha frequentemente un contatto interdentario in intercuspidazione. Tale contatto ha una durata considerevolmente maggiore di quella che intercorre alla ne dell'atto masticatorio: mediamente circa 680 msec per il primo e 195 per il secondo. Normalmente, il bolo viene completamente ingurgitato nel corso di due o tre movimenti deglutitori. L'intensit della contrazione dei muscoli masticatori durante la deglutizione varia molto anche nello stesso soggetto e da un lato all'altro: di norma il lato di masticazione preferenziale, dove la forza di contrazione maggiore durante la masticazione, anche quello di maggiore attivit durante la deglutizione. Negli atti deglutitori pi marcati sono chiaramente distinguibili due fasi di contrazione del massetere. La durata dell'atto deglutitorio varia da meno di un secondo a quasi due secondi. Nel caso di un bolo solido, quindi, la deglutizione pu essere suddivisa in tre fasi: prima fase: la lingua volge la punta in contatto con la mucosa palatina dei denti anteriori e si apre a doccia no a collabire con le pareti delle arcate dentarie. I denti si distanziano un po' e le guance vengono contratte; seconda fase: la lingua si contrae e si inarca dall'avanti all'indietro, facendo scivolare posteriormente il bolo nel canale formato dalla lingua stessa. In molti casi alla ne di questa fase si ha una leggera separazione delle arcate dentarie, che consente una maggiore apertura della cavit orale posteriormente e contribuisce all'instaurarsi di un leggero gradiente pressorio (3-4 mm Hg) fra la parte anteriore e quella posteriore della cavit orale; terza fase: la laringe si chiude, impedendo il passaggio del contenuto orale in trachea; segue un'ultima contrazione della lingua che spinge violentemente il bolo in esofago. Nell'atto del bere (come pure nella deglutizione della saliva) la successione degli eventi diversa. Si ha una maggiore azione delle guance che tendono a creare una maggior

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negativit all'interno della cavit orale, mentre la lingua non poggia con continuit sulla volta del palato, ma anzi forma un canale. Il trasporto del contenuto avviene solo per negativit e per gravit. Una pi tardiva chiusura della laringe (dovuta forse ad una minore stimolazione meccanica dei recettori dell'istmo delle fauci e responsabile, forse, del pi facile ingresso di liquidi che non di solidi in trachea) consente un mantenimento pi lungo della debole pressione negativa che consente l'effetto di aspirazione sopra descritto. In alcuni casi, movimenti della lingua di tipo simil-peristaltico possono facilitare il trasporto di liquidi. Nel neonato, la deglutizione si svolge con una meccanica ancora diversa, che prende il nome di "comportamento deglutitorio di tipo infantile". Il seno materno viene circondato dal labbro superiore e dalle gengive del poppante superiormente, mentre inferiormente la lingua che si distende sopra alla gengiva inferiore e protrude tra capezzolo e labbro inferiore. La spremitura del latte avviene grazie ad onde pressorie determinate da movimenti ritmici della lingua, a sua volta sostenuta dalla mandibola.

RESPIRAZIONE L'apparato stomatognatico non partecipa normalmente alla respirazione, essendo l'ingresso d'elezione delle vie aeree rappresentato dalle cavit nasali. Le attivit siologiche dell'apparato stomatognatico, per, inuenzano vistosamente la meccanica respiratoria, come nel caso della fonazione e, soprattutto, della masticazione e, ancor pi, della deglutizione. Durante la fonazione e la masticazione, il ritmo respiratorio viene perlopi rallentato e la espirazione prolungata. La modicazione pi vistosa, comunque, si ha durante la deglutizione, quando la ventilazione viene interrotta da potenti riessi che tendono a ridurre il gradiente pressorio fra trachea ed istmo delle fauci, facilitando cos l'azione sigillante dell'epiglottide. La respirazione orale comune nella iperventilazione da sforzo (affanno), ma ci non crea normalmente problemi alla integrit o alla armonia funzionale dell'apparato stomatognatico. Una respirazione orale abituale, una volta instauratasi, pu comportare danni quali crescita in post-rotazione della mandibola per estrusione dei denti lateroposteriori, alterazioni della postura linguale, iposviluppo del palato ed altro ancora.

Funzioni del rene 1. Escrezione dei prodotti del metabolismo azotato: urea, ammoniaca 2. Escrezione dei farmaci 3. Bilancio idroelettrolitico [omeostasi cellulare, natremia, calemia nel sangue] 4. Controllo della pressione arteriosa. Vi un controllo a breve termine operato dai barocettori del seno aortico e carotideo; a lungo termine il rene interviene con il rilascio di renina
[sistema renina-angiotensina-aldosterone]. Esistono meccanismi di rilascio di renina che sono dipendenti dalla sistema noradrenergica renale. Possiamo avere rilascio di renina sia attraverso meccanismi nervosi con latenze brevi [stimolazione ortosimpatica], sia con latenze lunghe [concentrazioni di Na e Cl a livello della macula densa]. La renina viene secreta o quando diminuisce la concentrazione di Na e Cl a livello della macula densa oppure quando vi stimolazione ortosimpatica [il rilascio avviene attraverso il sistema renina-angiotensina, con effetti costrittori molto rapidi che intervengono con latenze brevi].

5. Controllo del pH ematico: il pH intorno a 7.40. Nel controllo del pH, il rene interviene come terzo meccanismo in ordine temporale. Se ci sono variazioni di pH: A. il primo meccanismo dato da tamponi intra e extracellulari (fosfati e bicarbonati); questo meccanismo di controllo di pH ha bassa latenza [meno di un secondo]. Il secondo meccanismo di controllo dato dal controllo della frequenza respiratoria; di fronte ad una condizione di acidosi (con aumento della CO2 segnalato ai chemocettori del glomo aortico e carotideo e attraverso la scarica dei chemocettori di membrana) abbiamo aumento della frequenza respiratoria con aumento della CO2 e secondo l'equazione di Henderson-Asselbach ripristiniamo il pH. [Latenza di qualche secondo] Il rene interviene variando l'eliminazione e il riassorbimento di ioni H e HCO3. Interviene con latenze di qualche minuto.

B.

C.

Se ci trovassimo di fronte ad una situazione acidosi metabolita (ph a 7.37) il rene interviene incrementando la secrezione tubulare di ioni H+ con meccanismo di antiporto Na-H (l'H+ viene eliminato e il Na riassorbito a livello del tubulo contorto prossimale). A livello del tubulo contorto distale meccanismi di secrezione di K+ si realizzano attraverso una pompa idrogenionica e attraverso un antiporto H+ [secreto]- K [riassorbito]. In caso di alcalosi il rene interviene aumentando la secrezione di HCO3- per riportare il pH a valori normali. 6. Funzione endocrina [prepro- prorenina- Renina-Eritropoietina] 7. Metabolismo del calcio (2,1-2,5 mM) e Fosforo (1-1.45 mM)

Controllo del bilancio idroelettrolitico. L'acqua corporea rappresenta il 60% del peso corporeo nell'uomo (42L in un uomo di 70Kg); nelle donne il quantitativo dacqua leggermente minore. Nei neonati e bambini la quantit di acqua maggiore (80% del peso corporeo). Il 60% cos distribuito: A. Il 6 % dell'acqua rappresentato nel plasma B. Il 27 % nel liquido extracellulare C. Il 67% si trova nelle cellule Il metabolismo cellulare produce 0.3 l/die. Vi una perdita dacqua: A. Attraverso la cute che costante [perspiratio insensibilis], B. Con lespirazione [350 ml in condizioni basali, 700 ml durante un esercizio sico] C. Con il sudore [100 ml in condizioni basali, 5L/die] D. Con le urine (1400 ml, durante un esercizio sico diminuisce la diuresi, pu arrivare no a 500 ml)

Le concentrazioni di K sono maggiori nella cellula (142-145 mEq/L) Le concentrazioni di Na sono maggiori fuori dalla cellula (142 mEq/L)

Il rene interviene nel controllo non solo dell'acqua corporea ma anche nel mantenimento di solfato e cloro. MECCANISMI FISIOLOGICI: Viene ingerita acqua, l'osmolarita da 285-290 milliosmoli/L diminuisce e aumenta la volemia (volume di sangue) con aumento della pressione arteriosa. [Nei soggetti ipotesi si consiglia di bere molto in quanto aumentando la volemia aumenta la pressione arteriosa. La secrezione dell'ormone ADH ad opera del nucleo sopraottico e paraventricolare (9aa) diminuisce con conseguente aumento della diuresi in quanto una ridotta secrezione di ADH diminuisce la permeabilit dell'acqua a livello del dotto collettore. L'ormone ADH agisce sia a livello cardiovascolare (aumentando le resistenze periferiche e quindi aumentando la pressione arteriosa: [ricorda che la pressione uguale a Gittata Cardiaca x resistenze periferiche [vedi leggi di Poiselle]. Un altro bersaglio dell'ADH sono le cellule epiteliali del dotto collettore. L'ADH tramite un recettore G-protein accoppiato attraverso un meccanismo cAMP-dipendente fa si che i canali dell'acquaporina-2 dal citosol migrino alla membrana. Unaumentata secrezione di ADH aumenta il riassorbimento di acqua e diminuisce la diuresi.

Se invece diminuzione volume ematico----> diminuisce la volemia----> diminuisce la perfusione renale (i reni ricevono il 22% della gittata cardiaca, sono perfusi da circa 1,2 L di sangue. Se vi stata riduzione della massa ematica, diminuisce la perfusione renale e di conseguenza diminuisce l'ultraltrato renale, diminuisce il carico di sodio e cloro). La diminuizione della natremia e del cloro a livello della macula densa induce secrezione di renina. La renina agisce sull'angiotensinogeno (prodotto dal fegato), si forma angiotensina 1 (decapeptide) che ad opera dellenzima convertente la trasforma in angiotensina 2 la quale esercita effetti vasocostrittori; aumenta la secrezione di ADH e aumenta il riassorbimento di sodio. Aumentando il riassorbimento di sodio, aumenta il riassorbimento di acqua; aumentando la secrezione di ADH aumento del riassorbimento di acqua ed abbiamo effetto vasocostrittore esercitato sia dallangiotensina 2 sia dallormone ADH; essendo aumentate le resistenze periferiche e il riassorbimento di Na e H2O e la diminuzione del volume ematico viene abbondamentemente compensata. Appena assumiamo acqua losmolarit diminuisce e nel giro di 60 minuti; max 180 minuti losmolarit dellurina ritorna a valori normali e losmolarit si modica di poco, la velocit di usso urinario aumenta per poi ritornare a valori basali; nella vescica si raccoglie circa 0.8 mL di urina/min in relazione alla perfusione ematica che di 1.2 L/min (22% della gittata cardiaca); da tener presente che la ltrazione non riguarda 1.2L di sangue ma 660 mL di plasma, in quanto viene ltrata solo la componente acquosa [plasma]; essendo lematocrito il 45% viene ltrato il 55% di 1.2 L (componente acquosa). Il rene interviene anche nellomeostasi del pH: Se si abbassa il pH: Aumenta la scarica dei chemocettori del glomo aortico e carotideo, aumenta la frequenza respiratoria, per eliminare la CO2 [abbasserebbe ulteriormente il pH] aumenta la ventilazione polmonare e alveolare, di conseguenza si ha una diminuzione della CO2 plasmatica il pH sale. Se il pH ematico si abbassato aumenta l'escrezione di H e aumenta il riassorbimento di HCO3.

Se assumiamo un intake proteico aumentato rispetto ai fabbisogni normali; se c aumento di intake proteico vi una maggiore produzione di urea (idrosmolarit) con abbassamento del pH che viene compensato da tamponi extracellulari (in primis bicarbonato) ed extracellulari (emoglobina e solfato). Quando vi una diminuzione della concentrazione di ossigeno (Ipossia da alta quota), l'ossigeno se ci spostiamo dal mare in montagna ha una percentuale di ossigeno intorno al 21%, intorno a 3000 metri d'altezza la percentuale dossigeno la stessa, ma a una pressione barometrica non di 760 mmHg (e quindi 760 - 47 mmHg [pressione del vapore acqueo] = 713 mmHg) ma a una pressione nettamente inferiore rispetto a 760 mmHg e quindi eserciter una pressione intorno a 130-140 mmHg. La conseguenza immediata la stimolazione dellipossia di eritropoietina. Lipossia induce un fattore inducibile che porta a una diminuzione del catabolismo dell'eritropoietina; aumenta la produzione di eritropoietina e aumenta la concentrazione di emoglobina (non sar 14, 15 mg/100 ml ma potrebbe arrivare a valori superiori) aumenta l'ematocrito e l'ossigenazione a livello tissutale. Logiche di funzionamento renale L'unit anatomo-funzionale del rene il nefrone. Ogni rene ha 1.200.000 [1 milione e 200 mila] nefroni. Tutte le funzioni del rene sono ascrivibili allunit anato-funzionale Il rene ltra, secerne e assorbe sostanze.

A. Filtrazione del glomerulo


La funzione di ltrazione una funzione glomerulare che non comporta consumo di ATP. La ltrazione glomerulare un lavoro fatto a livello glomerulare senza dispendio energetico in quanto vi un gioco pressorio tra: 1. Pressioni idrauliche endocapillari, 2. Pressioni osmotiche delle proteine plasmatiche che oscilla intorno a 25 mmHg 3. Pressione idraulica endocapsulare della capsula di Bowmann che si origina tra foglietto viscerale e parietale della capsula di Bowman. Questo valore si oppone alla pressione idraulica endocapillare cos come si oppone la pressione oncotica. Il lavoro di ltrazione viene fatto dal cuore e la pressione arteriosa [pressione idraulica endocapillare] che permette la ltrazione del plasma e la formazione di inulina nellultraltrato. Il glomerulo non fa altro che operare una selezione a mo' di setaccio molecolare delle sostanze che devono essere ltrate ma il lavoro di ltrazione fatto dal cuore. In quali circostanze il rene lavora? A. Il 70% dell'acqua e dei soluti ltrati a livello glomerulare vengono riassorbiti nel tubulo contorto prossimale; B. secrezione di sostanze da eliminare (antibiotici, urea, acido urico). Queste operazioni di secrezione e di riassorbimento comportano dispendio energetico da parte del rene.

Le sostanze prima vengono ltrate e poi riassorbite a livello del tubulo contorto prossimale con dispendio energetico. Non pi conveniente non ltrare glucosio e amminoacidi? Difatto, questa operazione non viene realizzata (avremmo una forteinsufcienza cardiaca). Se avessimo setacci molecolari tanto stretti da evitare la ltrazione di glucosio, amminoacidi, peptidi per evitare al rene di spendere energia. Lo svantaggio sarebbe che la pressione osmotica sarebbe elevata; se il glucosio non venisse ltrato, e rimane nel capillare glomerulare eserciterebbe una pressione osmotica molto elevata. La pressione oncotica invece che di 25 mmHg sarebbe di 50 mmHg il cuore si affaticherebbe in quanto per ltrare dovrebbe esercitare una pressione idraulica endocapillare nettamente superiore. La pressione idraulica endocapillare nella rete mirabile arteriosa (sono 6 capillari in parallelo tra di loro) di 45-50 mmHg.

B. Secrezione e assorbimento tubulo contorto prossimale


Rappresenta il vero e proprio dispendio energetico. 1) Lassorbimento del glucosio ltrato a livello del contorto prossimale attraverso un carrier Na-mediato con trasporto attivo secondario. Il sodio pompato all'esterno [con consumo di ATP] si combina al carrier del glucosio e permette il passaggio di glucosio dal lume alla cellula. Il glucosio COMPLETAMENTE riassorbimento (non vi glucosio nelle urine). 2) L'assorbimento dei solfati e fosfati. Assorbimento attivo secondario. Nefroni iuxtamidollari hanno il glomerulo tra zona corticale e midollare e hanno unansa di Henle molto sottile. Lurea viena riassorbita nel 50%; laltra met passa dal dotto collettore allansa di Henle. La quantit ltrata di creatinina 1.8; la quantit riassorbita 0 (in alcuni testi si parla di una minima quota esplusa nel tubulo contorto prossimale).

I volumi di acqua si misurano tenendo conto dellacqua che abbiamo iniettato diviso la concentrazione che troviamo nel liquido (Q/C). La concentrazione totale dell'acqua uguale a 60% del peso. Di fatto si inietta acqua triziata che entra in circolo e viene misurata la quantit di volume con lo si fa con acqua triziata.

Acqua totale Liquido extracellulare Liquido intracellulare (maggior quantit di acqua) Volume del plasma Volume di sangue Liquido interstiziale

Acqua trizio e deuterio, antipirina inulina, tiosolfato Na 22; queste sostanze non entrano nella cellula Acqua corporea totale- volume del liquido extracellulare colorante blu di Evans Cromo 51; Volume del plasma/ (1-ematocrito) Volume liquido extracellulare - volume del plasma

La circolazione renale (22-23% della gittata cardiaca; pari a 1,2 L/minuto). Permette una perfusione della corticale del rene maggiore della midollare. Larteria renale si divide nellarteria interlobare, nellarteria arcuata, nell'arteria interlobulare, arteriola renale afferente la quale ha una pressione elevata (95-97 mmHg). Dallarteriola renale afferente si originano 5-6 capillari disposti in parallelo. Il vantaggio di avere una disposizione dei vasi in parallelo che le resistenze sono minori, con una buona perfusione ematica e valori di pressioni idraulica elevati. La pressione idraulica nei glomeruli elevata. La pressione idraulica capillare in un distretto capillare scheletrico intorno a 30-32 mmHg SCAMBI CAPILLARI: La pressione endocapillare intorno a 30 mmHg, questo valore per molto variabile in quanto la pressione in un capillare in funzione delle resistenze pre-capillari e postcapillari, difatti le arteriole e le metarteriole hanno un determinato tono muscolare vascolare. Tuttavia vi sono capillari che hanno una pressione idraulica di 20 mmHg; se gli snteri precapillari sono in stato di contrazione abbiamo un aumento di pressione a monte e una diminuzione della pressione a valle della resistenza. I valori di pressione endocapillare sono molto variabili e dipendono dallo stato di contrazione degli snteri pre-capillari e delle metarteriole nonch delleresistenze venulari. I valori in qualsiasi distretto sono in ogni caso inferiori alla pressione idraulica dei capillari glomerulari. Le resistenze vascolari non sono elevate, a valle delle resistenze la perfusione ematica elevata e anche le pressioni saranno elevate.

Zona Corticale Midollare ext Midollare interna

% peso 70 20 10

% FER totale 92,5 (perfusione elevatissima;) 6,5 1,0

FER= usso ematico renale Perch la corticale ha questa perfusione cos elevata? Nella corticale si trovano i glomeruli si trovano; i nefroni iuxtamidollari si trovano nellinterfaccia ta corticale e midollare. La funzione dei glomeruli quella di ultraltrare il sangue; la perfusione della corticale DEVE essere elevata. Inoltre, fondamentale che la perfusione della midollare sia scarsa; se fosse elevata verrebbe alterato il gradiente di osmolarit generato dall'ansa di Henle dei nefroni iuxtamidollari. I nefroni corticali hanno unansa di Henle molto piccola in quelli iuxtamidollari molto pi sviluppata e va in profondit nella midollare. Nellessere umano, la percentuale di nefroni iuxtamidollari intono al 15%. Nel ratto e nella volpe del deserto [difcolt nellapprovvigionamento dellacqua] nella midollare vi un'iperosmolarita di 10.000 milliosmoli con una quantit di nefroni iuxtamidollari maggiori; nell'essere umano nella midollare losmolarit intorno a 1.200 milliosmoli. Da questo deduciamo che maggiore liperosmolarit della midollare, maggiore la percentuale di nefroni iuxtamidollari. Dallarteriola renale efferente non vi un sistema vascolare venoso ma vi sono i vasa recta i quali vanno in profondit verso la midollare. Se la perfusione della midollare fosse molto elevata, avremmo un forte drenaggio dei soluti, lansa di Henle crea uniperosmolarit e i vasa recta con perfusione abbondante drenerebbero i soluti e attenuerebbero l'iperosmolarit generata dall'ansa di Henle. La perfusione renale pari a 5 ml/ gr./ min essa serve a garantire una ltrazione glomerulare e un rapido allontanamento di sostanze tossiche prodotte dal metabolismo o ingerite. Il grosso apporto ematico serve ad assicurare una veloce, rapida ed efciente ltrazione glomerulare. L'estrazione di O2 a livello renale di 14 ml di O2/lt La perfusione del cervello pari a 0,5 ml di O2 /gr./ min. [10 volte minore] L'estrazione di O2 del cervello pari a 60 ml di O2 lt.

Nel cuore l'estrazione di O2 114 ml/ gr/ min

1) Nei capillari del glomerulo renale la pressione intorno a 45 mmHg. 2) La pressione oncotica delle proteine plasmatiche tende invece ad aumentare. Questo valore intorno ai 25 mmHg, anche se essa molto variabile in quanto dipende dalle proteine plasmatiche che circa 7 g/100 ml. Se ho un intake proteico minore il valore della pressione oncotica diminuir ovviamente.
NB: la pressione oncotica dipende essenzialmente dall'albumina. In un grammo di proteine su 7 grammi di proteine 4,2-4,5 sono molecole di albumina.

FILTRAZIONE GLOMERULARE: Non vi lavoro da parte del rene. Si forma un ultraltrato che dato dal 20% della perfusione renale. La quantit di sangue che perfonde i reni 1.2 L; di cui il 55% costituito dal plasma e il 45% dalle cellule. Viene ltrato solo il plasma; quindi di 1.2 L di sangue bisogna considerare solo lacqua plasmatica che 660 mL. Quello che si raccoglie nellultraltrato (capsula di Bowman) il 20% di 660 mL. Lultraltrato di 120-125 mL/min. Il valore di 125 mL/minuto rappresenta il 20% di 660 mL. 125 mL di plasma ogni minuto vengono ltrati e raccolti nella capsula di Bowmnan. Di questi 125 mL pi del 19% sono riassorbiti e poco meno dell1% si raccoglie in vescica. La quantit di urina che si raccoglie in vescica poco meno di 1 ml/minuto. Esistono 3 setacci molecolari che la pressione idraulica endocapillare per permettere il passaggio delle molecole ultraltrate: 1. Endotelio fenestrato capillare [canali di circa 500 Angstrom; i chilomicroni passano nellendotelio in quanto lendotelio discontinuo] 2. Membrana basale dell'endotelio fenestrato 3. Epitelio del foglietto viscerale della capsula di Bowmann. Il ltro di selettivit dato non solo dalle dimensioni dei pori ma anche dalla carica elettrica. Nella membrana basale abbiamo molte sialoproteine che hanno carica negativa; al pH del sangue sono in forma di anioni proteici con cariche negative; questo contribuisce ad evitare il passaggio di proteine nella capsula di Bowmann, in quanto oltre al setaccio molecolare vi una repulsione elettrica. La velocit di ltrazione glomerulare (VFG) data da un coefciente di ltrazione che dipende dallarea di supercie per la pemeabilit capillare [che funzione del numero di pori].

307. VFG [125 ml/min]= kf x (P endocapillare - P capsula di Bowmann - (pressione oncotica capillare e pressione oncotica della capsula di Bowmann). Il delta pressorio dato dalla pressione idraulica endocapillare che spinge i soluti e lacqua a fuoriuscire dal capillare e a raccogliersi nella capsula di Bowman e a questa forza si oppone la pressione oncotica delle proteine plasmatiche (25-30 mmHg). A. Le proteine plasmatiche esercitano un richiamo di liquidi dallesterno verso linterno del capillare; la pressione oncotica si oppone alla pressione di ltrazione. B. La pressione oncotica della capsula di Bowman favorirebbe la ltrazione in quanto le proteine nella capsula di Bowmann richiamerebbero liquido al di fuori del capillare; questo valore della capsula di Bowmann lo possiamo trascurare. La pressione netta di ltrazione a livello glomerulare data da: Kf x pressione idraulica endocapillare - pressione oncotica delle proteine plasmatichepressione idraulica della capsula di Bowmann. Man mano che si forma liquido nel foglietto viscerale (parietale della capsula di Bowman), questo liquido esercita una pressione idraulica che tende a opporsi alla ltrazione glomerulare.

Frazione di ltrazione renale (FFR) FFR= VFG/FRP = 125/600ml 0.16 - 0.20 (il 20% di 600 mL di plasma viene ltrato). La frazione di ltrazione renale il rapporto tra volume di sangue che perfonde il rene e il liquido nella capsula di Bowmann. Se il rapporto aumenta signica che il rene ltra di pi; invece di avere 125 mL abbiamo 130 mL. Se il rapporto diminuisce la pressione oncotica aumenta nel capillare; man mano che esce plasma che va nella capsula di Bowman le proteine si concentrano Valori: 1) La pressione netta di ltrazione 10 mmHg: la pressione che permette la formazione di 125 ml/min pari a 10 mmHg. 2) Il valore della pressione idraulica 45-50 mmHg. 3) Pressione oncotica tra 25 e 30 mmHg 4) Pressione della capsula di Bowmann 10-15 mmHg La ltrazione avviene lungo tutta la distanza del capillare. Man mano che avviene la ltrazione di 10 mmHg lacqua passa e le proteine nel capillare si concentrano. Man mano che avviene la ltrazione lungo il capillare, la ltrazione e le proteine plasmatiche si concentreranno. La pressione oncotica via via va aumentando in quanto le proteine si concentrano; nella porzione terminale del capillare il valore di pressione oncotica pu eguagliare il valore di pressione idraulica e possiamo immagginare che non ci sia ltrazione.

Perch le resistenze in parallelo sono minori di quelle in serie? Nella formula di, il denominatore aumenta e la resistenza diminuisce. Inoltre, la perfusione dei capillari pi elevata, la pressione idraulica maggiore e si pu realizzare la ltrazione.

Le cellule che secernono renina intorno larteriola afferente sono innervate dal sistema ortosimpatico, vi sono terminali sia con stimolazioni di tipo che 1 adrenergiche. Larteriola renale afferente ha uninnervazione ortosimpatica con rilascio di noradrenalina che interagisce con recettori 1. Durante la stimolazione ortosimpatica e il rilascio di noradrenalina e linterazione con i recettori 1abbiamo aumento cAMP intracellulare; questo rappresenta un meccanismo veloce attraverso cui il rene rilascia renina. Esiste un meccanismo di rilascio di renina che si basa sulla stimolazione ortosimpatica. Anche ladrenalina ha un effetto sinergico. La renina secreta come prepro-renina pro-renina renina La renina agisce sull'angiotensinogeno dando luogo alla formazione di angiotensina 1 (decapeptide senza effetti vasocostrittori). L'angiotensina 1 ad opera dellenzima convertente [toglie 2 amminoacidi] viene convertito in angiotensina 2 che pu trasformarsi in angiotensina 3 che ha il 50% delle propriet vasocostrittrici dellangiotensina 2. Langiotensina 2 importante per aumentare le resistenze vascolari. Langiotensina 3 ha meno effetti costrittori ma potenti effetti sulla stimolazione del rilascio di aldosterone, il quale aumenta la concentrazione dei canali ENAC [canali del sodio], aumenta l'attivit della pompa Na-K, aumenta il riassorbimento di Na e lescrezione di K. Una stimolazione ortosimpatica induce un forte rilascio di renina. Il rene interviene nel controllo della pressione arteriose a lungo termine. Difatto il rene interviene nel controllo della pressione arteriosa con latenze brevi [se consideriamo linnervazione beta1, nello stesso tempo interviene con latenze maggiori se prendiamo in considerazione 3 aspetti].

363. Feedback tubulo-glomerulare [mantenimento della pressione idraulica del


capillare costante]:

Possiamo avere variazioni di pressione arteriosa. Sia la ltrazione glomerulare che renale rimangono costanti al variare in un ampio range di pressione. Se la pressione varia la perfusione renale costante e nello stesso tempo la pressione a livello glomerulare tende a mantenersi stabile. Come avviene questo? La diuresi pressoria che si realizza dovuta al fatto che i meccanismi di controllo della pressione di ltrazione glomerulare che sono stabili in un range pressorio che va da 80 a 170 funzionano solo per i nefroni corticali (85-87%). I nefroni iuxtamidollari [ansa di Henle che va molto in profondit nella midollare] questo discorso non viene applicato. Vi sono 3 meccanismi:
FEEDBACK TUBULO-GLOMERULARE
A) Effetto Bayliss (tono miogeno di base) B) Pressione di filtrazione NaCl MACULA DENSA (Epitelio tubulo distale) Secrezione RENINA Angiotensina I Angiotensina II Attivazione simpatica Vasocostrizione art. renale efferente
( AT1-R)

Secrezione ADH
Acquaporina 2 (V2-R) Vasocostrizione (V1-R)

Pressione di filtrazione C) Pressione di filtrazione NaCl MACULA DENSA Secrezione Adenosina

PGE2-PGI2

Vasodilatazione a.renale efferente

Vasodilatazione a.r.eff. (recettore A2A)

Vasocostrizione art. renale afferente (recettore purinico A1A) Pressione di filtrazione

A. Effetto Bayliss [tono miogeno di base]: la pressione endocapillare rimane stabile nei nefroni corticali. Nelle cellule muscolari liscie che circondano larteriola renale efferente sono probabilmente dei canali ionici strecht-activated [attivati dal complesso membranacitoscheletro]; questi canali si aprono quando le cellule sono distese in seguito allaumento della pressione. Se la pressione sistolica arriva a 140 mmHg, le cellule muscolari liscie si distendono, si aprono i canali del calcio, entra il calcio e le cellule muscolari liscie si contraggono. Se larteriola renale afferente si contrae, la pressione a valle diminuisce. Questo tono prescinde quindi dallinnervazione; anche nei reni denervati vi questo controllo di base. Al variare della pressione sistemica la pressione tende a mantenersi costante.

B. Se vi un calo di pressione arteriosa, la ltrazione glomerulare sar minore e diminuisce il carico di NaCl ltrato. Il 70% di riassorbimento di soluti si ha a livello del tubulo contorto prossimale. Nel tubulo contorto distale la quantit di NaCl sar minore, che viene percepita dalla macula densa. La macula costituita da cellule aggregate nel punto in cui larteriola renale efferente e quella affarente formano un angolo e nel punto in cui il tubulo distale tende ad avvicinarsi alla forcina che si viene a creare tra arteriola renale afferente ed efferente. Le cellule della macula densa percepiscono il calo di NaCl e mandano un segnale alle cellule che producono renina. Langiotensione II pu determinare ipertensione a genesi renale, che si verica ogni volta che vi una stenosi dellarteria renale per cui vi un ipoafusso a livello renale con riduzione della ltrazione glomerulare e un eccessiva produzione di renina e angiotensina II; si danno inibitori dellenzima convertente. Langiotensina tecnicamente dovrebbe determinare vasocostrizione sia dellarteriola renale afferente che in quella efferente. Ma langiotensina determina vasocostrizione IN MAGGIOR MISURA a livello dellarteriola efferente semplicemente perch vi sono pi recettori per langiotensina II. Langiotensina II stimola la secrezione di ADH che agisce sulle cellule epiteliali del tubulo collettore attraverso il recettore V2-R ma esercita anchesso un effetto vasocostrittrice. La costrizione dellarteriola renale efferente fa si che la pressione nei capillari aumenta e la pressione di ltrazione si manteine stabile.

FEEDBACK TUBULO-GLOMERULARE
A) Effetto Bayliss (tono miogeno di base) B) Pressione di filtrazione NaCl MACULA DENSA (Epitelio tubulo distale) Secrezione RENINA Angiotensina I Angiotensina II Attivazione simpatica Vasocostrizione art. renale efferente
( AT1-R)

Secrezione ADH
Acquaporina 2 (V2-R) Vasocostrizione (V1-R)

Pressione di filtrazione C) Pressione di filtrazione NaCl MACULA DENSA Secrezione Adenosina

PGE2-PGI2

Vasodilatazione a.renale efferente

Vasodilatazione a.r.eff. (recettore A2A)

Vasocostrizione art. renale afferente (recettore purinico A1A) Pressione di filtrazione

C) Pressione di ltrazione: Questo meccanismo non pienamente conosciuto. Quando la pressione arteriosa aumenta, la pressione di ltrazione in un primo momento aumenta in quanto ipotizziamo un aumento della pressione arteriosa. Aumenta la pressione sistemica arteriosa----> aumenta l'ultraltrato [carico di NaCl]---> una parte riassorbita a livello del tubulo contorto prossimale. Sia in condizione ipoafusso che iperafusso in entrambi i casi vi un assorbimento obbligatorio di circa il 60-70% di NaCl. Se c stato un aumento della pressione di ltrazione aumentato il carico di NaCl. Del carico di NaCl 60-70% assorbito nel tubulo contorto prossimale; il 30% viene assorbito successivamente. Laumento di NaCl viene avvertito dalla macula densa attraverso un meccanismo di simporto Na-K. Esistono trasportatori nella porzione spessa dellansa di Henle ascendente [si ipotizza che esistano anche nel tubulo contorto distale], dal lume del dotto portano a livello della macula densa Na, K e 2 Cl. La macula percepisce questo aumento di NaCl e da come risposta una secrezione di prostaglandine vasodilatatorie sistemiche a livello delle arteriole renali efferenti. Vi anche secrezione di adenosina che determina vasodilatazione dellarteriola renale efferente e una vasocostrizione di quella afferente. Il risultato una diminuzione della pressione di ltrazione.

Clearance renale:
Clearance signica depurazione. Una delle funzione principali del rene quella di depurare l'organismo; questa funzione legata alla ltrazione e alla secrezione tubulare. Se una sostanza ltrata e secreta dallepitelio tubulare la capacit depuratoria maggiore. La clearance rappresente il volume di sangue che viene depurato di una determinata sostanza dal rene nell'unit di tempo.

ClX =

UX.V PX

Cl= quantit di sostanza nelle urine X volume urinario (1)/ concentrazione plasmatica della sostanza

1) Inulina (o si pu usare iposolto di sodio. Viene solo ltrata ma non viene n riassorbita n secreta e serve a valutare la velocit di ltrazione glomerulare. Si inietta endovena e si mantiene costante la concentrazione di 1 mg/ml. Si raccoglie linulina presente in vescica e si vede che in 1 minuto troviamo 125 mg di inulina. Ergo 125 mL di plasma sono stati depurati da inulina nell'unit di tempo. 2) Urea: ha un basso peso molecolare; ltra attraverso il setaccio molecolare. L'urea ltrata viene riassorbita per un 40-50%; la clearance dellurea la met della ltrazione glomerulare. Il valore numerico della clearance rappresenta il volume depurato di una sostanza. Se parliamo dell'urea il volume di 50 mL, 60 mL vengono depurati. 3) Glucosio: viene completamente ltrato e riassorbito. La clearance del glucosio 0 [nessun mL viene depurato dal glucosio]. Dopo pranzo la glicemia sar intorno a 140 ma non vi glucosio nelle urine. Se abbiamo glucosio nelle urine questo implica una glicemia di almeno 180-200 mg/mL. 4) Acido paraamminoippurico (PAI): viene ltrata e quasi completamente secreto; nel sangue venoso lo troviamo all'8%. La clearance del PAI misura il usso renale plasmatico in quanto il PAI viene ltrato e completamente secreto. La capacit depuratoria forte.

Se la concentrazione di una sostanza 7 mg/100 ml e nellurina ne troviamo 14 questo indica che sono stati depurati 200 ml di sangue. La clearance del glucosio 0 in quanto tutto il glucosio ltrato viene riassorbito; lurea ha una clearance del 50%; la penicillina viene ltrata e anche secreta. La clearance esprime non la concentrazione della sostanza bens il volume!

Fenomeni di riassorbimento e secrezione [tubulo contorto prossimale]:


A livello del tubulo contorto prossimale vi lassorbimento obbligatorio di Na, Cl, amminoacidi, peptidi, solfati; questo assorbimento si verica sempre e comunque. Se introduciamo un litro di acqua oligominerale diminuiamo losmolarit plasmatica e aumentiamo la clearance; dopo 90 minuti abbiamo eliminato il 90% dellacqua. Laumento o la diminuzione del riassorbimento di acqua avviene a livello del dotto collettore in relazione alle variazioni di rilascio di ADH; se introduco 1 litro dacqua la elimino in 1 ora e mezza perch a livello della porzione distale del tubulo renale che diminuisce il riassorbimento di acqua e aumenta la diuresi [riassorbimento facoltativo dellacqua che funzione dellosmolarit plasmatica. Se 310 milliosmoli (normalmente a 285-290 milliosmoli) a livello del dotto collettore vi un aumentato riassorbimento di acqua per far si che losmolarit ritorni a valori siologici, ma non a livello del tubulo contorto prossimale].

A. Nel tubulo contorto prossimale, il sodio per il 60-70% entra nella cellula attraverso un gradiente di concentrazione per via transcellulare e paracellulare. L'ingresso di sodio dal lume favorito dal gradiente di concentrazione e dal campo elettrico, in quanto linterno della cellula ha cariche negative. Il passaggio di sodio determina passaggio di cloro e acqua; il riassorbimento di acqua avviene sempre attraverso canali di acquaporina-1 ed la conseguenza del riassorbimento prima del sodio e poi del cloro. Successivamente il sodio entrato viene pompato dallinterstizio da una pompa sodiopotassio.

La membrana del tubulo contorto prossimale presenta orletto a spazzola e qui presente anidrasi carbonica. B. Secrezione di H e riassorbimento di Na attraverso l'antiporto Na-H [cio il sodio oltre ad entrare per via paracellulare entra nella cellula anche attraverso lantiporto Na che entra H che esce]. C. H secreto attraverso lantiporto si combina con HCO3- che si scinde in HCO3- e H+. LHCO3- si ricombina con H e si forma acido carbonico il quale ad opera dell'anidrasi carbonica che si trova sullorletto a spazzola scinde lacido carbonico in CO2 e H2O. La CO2 entra nella cellula si combina con acqua citosolica si riforma acido carbonico, l'anidrasi endocellulare scinde lacido carbonico in H+ e HCO3-; lH viene secreto e HCO3- viene riassorbito in antiporto con il cloro o in simporto con il Na. DEDUZIONI: 1. Il pH nel tubulo contorto si abbassa di poco [arriva di solito a 6,9; da tenere a mente che il pH pu arrivare no a 4,5], in quanto lH secreto si ricombina con HCO3-, si forma acido carbonico che lanidrasi carbonica scinde in CO2 e H2O. 2. Riassorbimento di ioni HCO3- che lo stesso che si formato a livello endocellulare, non quello ltrato; in quanto quello ltrato ad opera dellanidrasi carbonica si scisso in CO2 e H2O. A livello luminale, H si possono combinare e dare luogo alla formazione di ione ammonio che viene secreto. Lo ione ammonio si forma da glutammina che attraverso deaminazione forma ammoniaca; lammoniaca si combina con H e si forma ione ammonio che viene secreto in scambio con il sodio. Le deaminasi renali a differenza di quelle epatiche sono attivate dallabbassamento del pH, se il pH endocellulare si abbassa si forma pi ammoniaca, la quale serve a tamponare ioni H endocellulari e poi lo ione ammonio viene secreto. Successivamente, essenzialmente nel tubulo distale vi secreziome di ammoniaca dalla cellula nel lume attivata dalle deaminasi e questa ammoniaca che viene secreta uno dei meccanismi di tamponamento degli H+ a livello del distale dove il pH molto pi acido. Il pH nel tubulo contorto prossimale intorno a 6,9; nel tubulo distale viene accentuata la secrezione di ammoniaca secreta al ne di tamponare gli eccessi di ioni H+. La maggior quota di ioni bicarbonato viene riassorbita a livello del tubulo contorto prossimale. Assorbimento di dipeptidi. Si parla di riassorbimento terziario: 1.Pompa Sodio-potassio
1

2.Scambiatore Na-H+: il sodio entra e l'H viene riversato nel lume; lelevata concentrazione di H stimola 3 lassorbimento attraverso il meccanismo di simporto dei peptidi [vengono ltrati per basso peso molecolare, ma devono essere recuperati]. Il meccanismo di assorbimento legato a un meccanismo di trasporto terziario, il trasporto Lume attivo terziario conseguenza del trasporto attivo secondario che la conseguenza di

quello primario. I peptidi meccanismo di riassorbimento attivo secondario e quest'ultimo conseguenza del primario. Riassorbimento di piccole proteine a basso peso molecolare avviene attraverso pinocitosi: qui c' consumo di ATP, le cellule epiteliali renali ricavano ATP anche dalla -ossidazione attraverso una captazione di acidi grassi Na-dipendenti dalla porzione basolaterale allinterno della cellula. Le cellule tubulari sono ricche in mitocondri sintomo di un grosso dispendio di energia. Bumetanide: inibisce il riassorbimento di sodio, ha un effetto di tipo diuretico, in quanto se il Na non viene riassorbito nel tubulo contorto prossimale esercita un effetto osmotico, con aumento di diuresi. Nel tubulo contorto prossimale vi anche assorbimento di acido urico (per il 90% riassorbito) e solo il 10% viene secreto, oltre a fosfato, lattati, solfati. Il simporto in questo caso con 3 atomi di sodio. Una quota di sodio viene assorbita in simporto con il glucosio. L'assorbimento del glucosio avviene attraverso un simporto con il sodio. Una buona parte di sodio riassorbito parte del sodio che viene assorbito anche attraverso il simporto con il glucosio, anche l'assorbimento di solfati e fosfati comporta un assorbimento di Na; tutti questi sono fenomeni legati a trasporti attivi [conseguenza della pompa Na-K] secondari.

Cap.27 Differenza tra soglia renale plasmatica e PM del glucosio. La quantit di glucosio nellultraltrato comincia ad aumentare per valori di glicemia superiori a 180 mg. Se la glicemia invece di 80-100 mg/100 ml (1mg/l) e raggiungere valori no a 180/100 ml nelle urine non avremmo presenza di glucosio. Man mano che aumenta la glicemia aumenta la ltrazione del glucosio, di conseguenza nellultraltrato avremmo quantit di glucosio sempre maggiore rispetto all'aumento della glicemia. Il surplus di glucosio ltrato viene riassorbito e quindi nelle urine non troviamo glucosio. Questo succede se la glicemia aumenta no a 180 mg/100 ml. Al valore di 200, si possono osservare tracce sempre maggiori di glucosio nelle urine. Questo aumento non lineare; se la glicemia passa da 180 a 200 mg/ml o da 180 a 210 non abbiamo un incremento lineare (20 o 40 mg) del glucosio nellultraltrato ma abbiamo tracce di glucosio via via sempre maggiori. Per aumenti di glicemia superiori a 300 mg/100 mL vi sar un rapporto lineare tra incrementi di glicemia e quantit di glucosio nelle urine. Nel range glicemico da 180 a 300 vi il display: tracce di glucosio sempre maggiori ma non linearmente maggiori. Il valore 300 mg/ml rappresenta quel valore a cui corrisponde il trasporto tubulare massimo del glucosio (TtMG). Ricapitolando: Fino a 180 di glicemia non c glucosio nellultraltrato. Da 180 a 300 vi sono tracce di glucosio via via crescenti nellultraltrato. Da 300 mg/ml di glicemia gli incrementi di glucosio assumono un andamento lineare; ma a questo valore lineare bisogna aggiungere le tracce di glucosio presenti da 180 a 300 mg/ml. 350 di glicemia, 100 ml lultraltrato. Nelle urine vi 350-300= 50; a cui aggiungere le tracce di glucosio da 180 a 300. Perch vi questa discrepanza? Al valore di 300 mg/100 ml corrisponde una quantit di glucosio nellultraltrato pari a 375 mg se lultraltrazione come di regola 125 mg. Da dove viene fuori questo valore di 375 mg/min? 300 mg di glucosio : 100 ml [ultraltrato] = x : 125 ml? X[trasporto tubulare del glucosio] = 375 mg/min Quindi, se la glicemia 300 mg, troveremo nellultraltrato 375 mg di glucosio!

Perch accade questo? Abbiamo 2 trasportatori del glucosio Na-dipendenti che si trovano nel tubulo contorto prossimale: A. alcuni hanno una grossa capacit di trasportare glucosio ma una bassa afnit B. altri hanno una bassa capacit di trasportare glucosio ma alta afnit. Oltretutto, vi una diversa morfologia del sistema glomerulo-tubulo prossimale. A. Se il glomerulo piccolo e il tubulo contorto prossimale sviluppato, la quantit ltrata che funzione del glomerulo piccola. Se il glomerulo piccolo, ltra meno; se ha un tubulo contorto prossimale molto lungo avr molti trasportatori. Dunque la quantit ltrata scarsa e la capacit di trasportare glucosio dal lume della cellula [Trasporto massimo] sar elevato. B. Se il glomerulo sviluppato e il tubulo contorto prossimale sviluppato avremo quantit ltrata e riassorbita elevata. C. Se il glomerulo sviluppato e il tubulo contorto prossimale breve, vi sar un numero ridotto di trasportatori. Vi una discrepanza dimensionale tra glomerulo e tubulo contorto prossimale che pu spiegare la discrepanza tra la soglia renale del glucosio e il TM. Ci saranno popolazioni di glomeruli e tubuli contorti prossimali che avranno una soglia renale del glucosio che coincide con il valore di 300 mg, ma ci sono altri glomeruli che hanno una soglia renale di 130 mg. Facendo una media integrata abbiamo questa discrepanza [display] tra soglia renale e TM. La soglia renale del glucosio rappresenta quel valore al di sopra del quale tracce di glucosio le troviamo nelle urine; questo valore non coincide con la massima capacit di trasporto degli ioni. Il trasporto tubulare massimo del glucosio di 375 mg/min. Questo valore corrisponde ad un valore di glicemia di 300 mg/100 ml. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Produciamo 80 mEq di H a fronte di un pH di 7,4 che corrisponde a 40 nanomolari di H. L'organismo produce nellarco delle 24h una quantit enorme di H+ che aumenta se abbiamo un intake proteico elevato. A livello del tubulo contorto prossimale il pH scende di poco in quanto vi secrezione di H + con secrezione di Na e gli H+ interagiscono con gli HCO3- e danno luogo alla formazione di acido carbonico che lanidrasi carbonica dellorletto a spazzola scinde in CO2 e H2O.

A livello del tubulo contorto distale, il pH della pre-urina tende ulteriormente ad acidicarsi; il pH pu arrivare no a 4,5. Nel tubulo contorto distale abbiamo una secrezione di H+ che poco collegato all'antiporto sodio ma dovuta essenzialmente: 1. all'uniporto H+ secreto [pompa ATP dipendente che estrude H+] 2. antiporto H+ secreto nel lume-K che viene riassorbito. Dato che il bicarbonato stato riassorbito e lanidrasi carbonica assente, lH+ rimane nel lume ed acidica. La capacit di secernere H+ da parte dellepitelio tubulare distale non pu superare il valore di pH di 4,5 o 4,3. Se il pH ancora pi acido, le pompe idrogenioniche [uniporto e antiporto con il potassio] smettono di funzionare, in quanto il gradiente contro cui devono operare troppo elevato per cui l'H+ non viene secreto. Cap.30 Difatto questo evento minimizzato da sistemi tampone: 1. Fosfato bibasico (Na2HPO4): questo il fosfato residuo del tubulo contorto prossimale in quanto pure nel tubulo contorto prossimale vi un riassorbimento di fosfato e solfato; quello che non stato assorbito nel prossimale serve a tamponare gli H+ secreti con uniporto e antiporto con il K. Il composto si scinde in Na + NaHPO4 il quale si combina con H+ e diventa fosfato monobasico (NaHPO4). Il fosfato in questo modo ha tamponato leccesso di H+ e le pompe possono continuare a funzionare. Il tampone fosfato bibasico importante a livello intracellulare, il tampone bicarbonato pi importante a livello extracellulare (hanno pK diverso). 2. Secrezione di ammoniaca (NH3). Quando il pH endoluminale acido per cui difcoltoso per le pompe estrudere H+, lH+ si accumula nella cellula, si abbassa il pH endocellulare, vengono attivate le deaminasi dalla glutammina, si forma pi ammoniaca che diffonde nel lume, si combina con H+, si forma NH4 che si combina con il Cl e si forma cloruro d'ammonio e il pH tamponato e le pompe idrogenioniche possono riprendere a funzionare in maniera adeguata. Nel tubulo distale vi sono: A. Cellule principali B. Cellule intercalate A e B. Le cellule intercalate di tipo A sono cellule che secernono nel lume H+ con una pompa protonica idrogenionica e H+ con antiporto del potassio. Sia la pompa che lantiporto H-K in condizioni normali sono in membrane vescicolari nel citosol. Quando il pH endocellulare si abbassa si realizza una traslocazione o unattivazione. Ed cosi che il terzo meccanismo di compenso del pH quello renale. Questa traslocazione nel lume comporta un aumentato riassorbimento di ioni bicarbonato. Se ci troviamo in una situazione di alcalosi metabolica (pH 7,45) si ha diminuita secrezione di H+ e aumenta il riassorbimento degli ioni bicarbonato che avviene in simporto con il cloro oppure in antiporto con il sodio. Le cellule intercalate possono aumentare la secrezione di H+ traslocando le pompe idrogenioniche e lantiporto H+-K verso la membrana luminale in condizione di acidosi, viceversa se siamo in condizioni di alcalosi le pompe H+ traslocano verso la porzione basolaterale e la secrezione di HCO3- aumenta dal lato luminale.

Ogni volta che vi acidosi metabolica, la calemia (concentrazione di K nel sangue) aumenta, in quanto lH+ fuoriesce, il potassio viene riassorbito attraverso lantiporto H+ K. Nel tubulo contorto distale avviene la secrezione di H+ nel lume e il riassorbimento di Na, questi due eventi sono aldosterone-dipendenti. ANSA DI HENLE: Gradiente di osmolarit: dalla corticale alla midollare vi un gradiente che va da 300 a 1200 milliosmoli. A. Il gradiente di iperosmolarit tra corticolare e midollare del rene determinato dallansa di Henle dei nefroni iuxtamidollari. La funzione dell'ansa di Henle creare una iperosmolarit della midollare. Questa funzione viene svolta specicamente dalle anse di Henle dei nefroni iuxtamidollari. Questo gradiente di osmolarit non potrebbe essere ben creato dai nefroni corticali in quanto vero che non tutti hanno il glomerulo solo in supercie, ma ad ogni modo non hanno un ansa di Henle bensviluppata. B. Funzione di vasa recta: diminuire una dispersione di un gradiente di concetrazione creato dall'ansa di Henle. I vasa recta originano esclusivamente dall'arteriola renale efferente dei nefroni iuxtamidollari. Mentre larteriola renale efferente dei glomeruli corticali circonda il tubulo contorto distale e lansa di Henle, nei nefroni iuxtamidollari l'arteriola renale efferente segue il decorso dellansa di Henle e assume un andamento a forcina. La funzione di diminuire la dispersione del gradiente di concentrazione resa possibile dall'andamento dei vasa recta (struttura a forcina), questa funzione dei vasa recta dovuta al fatto che la perfusione della midollare molto scarsa. Se cos non fossa e la perfusione della midollare fosse abbondante, disperderemmo il gradiente di concentrazione corticomidollare dell'ansa di Henle.